DE3508355C2 - - Google Patents
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- DE3508355C2 DE3508355C2 DE3508355A DE3508355A DE3508355C2 DE 3508355 C2 DE3508355 C2 DE 3508355C2 DE 3508355 A DE3508355 A DE 3508355A DE 3508355 A DE3508355 A DE 3508355A DE 3508355 C2 DE3508355 C2 DE 3508355C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen,
billigen und einfachen Erzeugung von 5-Fluoruracil durch
direkte Fluorierungsreaktion von Uracil.
5-Fluoruracil wird in großen Mengen als Anti-Tumormittel
gebraucht und außerdem als Zwischenprodukt für die Erzeugung
anderer Anti-Tumor-Wirkstoffe verwendet. Es besteht
deshalb ein Bedürfnis nach einem einfachen und billigen
Verfahren zur technischen Herstellung von 5-Fluoruracil.
Bisher wurde zu diesem Zweck ein Verfahren angewendet, bei
dem Uracil in Wasser mit elementarem Fluor umgesetzt wird,
das mit einem inerten Gas verdünnt ist. Dieses Verfahren
hat den erheblichen Nachteil, daß eine sehr geringe Uracilkonzentration
in dem Wasser angewendet werden muß, wenn das
Verfahren mit einer guten Ausbeute durchgeführt werden
soll, wobei ein sehr geringer Wirkungsgrad erreicht wird.
Wenn andererseits der Wirkungsgrad verbessert werden soll,
wird mit dem verbliebenen, nicht umgesetzten Uracil ein
polyfluoriertes Nebenprodukt, wie 5,5-Difluor-6-hydroxy-6-
hydrouracil erhalten, das die Reinheit des Produktes und
damit eines der wichtigsten Erfordernisse für die
medizinische Verwendung beeinträchtigt. Zur Lösung dieser
Schwierigkeiten wurden bereits verschiedene Vorschläge gemacht,
in denen die folgenden Lösungsmittel verwendet
werden: (1) Essigsäure; vgl. JP-PS 50-25 476, (2) Trifluoressigsäure;
vgl. JP-OS 51-1 49 287, (3) eine wäßrige Lösung
von Ameisensäure; vgl. JP-OS 55-81 818, (4) eine konzentrierte
wäßrige Flußsäurelösung; vgl. JP-OS 52-13 394 und GB
15 82 308, (5) ein Lösungsgemisch aus Fluorwasserstoff und
einer aliphatischen Carbonsäure; vgl. JP-OS 53-59 681. In DD
94 373 werden außerdem Pyridin, Fluorwasserstoff, Eisessig
und Gemische von Pyridin und Freon II als Lösungsmittel
verwendet. In DE-OS 21 49 504 wird ein Verfahren zur
Herstellung von 5-Fluoruracil mit elementarem, mit einem
Inertgas verdünntem Fluor oder einem Hypofluorit beschrieben.
Gegebenenfalls werden Lösungsmittel wie Wasser, ein
Hydrat eines Perfluorketons oder Trifluoressigsäure
eingesetzt.
Alle diese Verfahren sind jedoch im technischen Maßstab
nicht sicher durchzuführen. Essigsäure, Ameisensäure und
andere aliphatische Carbonsäuren haben den Nachteil, daß
sie mit elementarem Fluor reagieren können, was je nach
Steuerung des Verfahrens zu Entzündung oder Explosion führen
kann. Neben den Sicherheitsproblemen bestehen auch
wirtschaftliche Nachteile, da diese Säuren in großer Menge
gebraucht werden. Fluorwasserstoff und konzentrierte Flußsäure
sind andererseits stark toxisch, so daß auch ihre
Verwendung in großen Mengen gefährlich ist. Trifluoressigsäure
ist teuer und ihre Verwendung deshalb wirtschaftlich
nachteilig, auch wenn mit ihr keine Explosionsgefahr
besteht.
Im wesentlichen sind bei der Herstellung von 5-Fluoruracil
folgende drei Probleme zu lösen:
- 1. Auswahl eines Reaktionslösungsmittels, das im Handel erhältlich und billig ist, im Kontakt mit elementarem Fluor nicht entflammbar ist und einen hohen Wirkungsgrad der Fluorierungsreaktion ermöglicht und dabei gleichzeitig als Absorptionsmittel für gasförmigen Fluorwasserstoff wirkt.
- 2. Auswahl eines Reaktionslösungsmittels, das nur sehr geringe Löslichkeit für das Endprodukt, 5-Fluoruracil, jedoch ausreichende Löslichkeit für das bei der Umsetzung von Uracil und elementarem Fluor entstehende Zwischenprodukt aufweist. Mit anderen Worten muß das Reaktionslösungsmittel derart ausgewählt werden, daß die Umsetzung zwischen dem Uracil und dem elementaren Fluor durch Auflösung des bei der Umsetzung entstehenden Zwischenproduktes glatt verläuft, während nach der Wärmebehandlung des Zwischenproduktes das Endprodukt, 5-Fluoruracil, aus der Lösung ausfällt, wodurch die leichte Abtrennung des Endproduktes ermöglicht wird.
- 3. Auswahl eins Reaktionslösungsmittels, das keinen schädlichen Einfluß auf die Wärmebehandlung des von der Umsetzung von Uracil und elementarem Fluor stammenden Zwischenproduktes hat und die Umwandlung des Zwischenproduktes in das Endprodukt, 5-Fluoruracil, bei verhältnismäßig niedriger Temperatur ermöglicht.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine wäßrige
Phosphorsäurelösung die vorstehenden drei Erfordernisse
erfüllt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von 5-Fluoruracil durch Umsetzung von Uracil mit
elementarem Fluor in einem Temperaturbereich von -10 bis
+35°C und anschließendem Erhitzen auf 40 bis 185°C,
dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung
- a) in wäßriger 50- bis 95gew.-%iger Phosphorsäurelösung stattfindet,
- b) pro Gramm Uracil 2 bis 20 ml wäßrige Phosphorsäurelösung und
- c) pro Mol Uracil 1,0 bis 4,0 Mol Fluor eingesetzt werden.
Im Verfahren der Erfindung wird 5-Fluoruracil mit hoher
Reinheit und hoher Ausbeute erhalten. Die wäßrige Phosphorsäurelösung
wirkt als Absorptionsmittel für das bei der Umsetzung
von elementarem Fluor und Uracil entstehende Nebenprodukt,
nämlich gasförmiger Fluorwasserstoff. Dadurch wird
der Dampfdruck des Fluorwasserstoffgases erheblich vermindert.
Wäßrige Phosphorsäurelösung ist außerdem sehr billig.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich deshalb
insbesondere zur Verwendung im technischen Maßstab. Das 5-
Fluoruracil scheidet sich aus der wäßrigen Phosphorsäurelösung
nach der Wärmebehandlung der Reaktionslösung in
kristalliner Form ab. Dadurch wird leichte Abtrennung des
5-Fluoruracils durch Filtration möglich. Das 5-Fluoruracil
kann durch Umkristallisation, z. B. aus Wasser, hochrein erhalten
werden. Diese Vorteile waren aufgrund des Standes
der Technik nicht vorhersehbar.
Das Uracil wird im Verfahren der Erfindung in der wäßrigen
Phosphorsäurelösung suspendiert und unter Rühren mit
elementarem Fluor umgesetzt. Zur selektiven Fluorierung ist
die Verwendung eines Gemisches aus elementarem Fluor mit
einem Inertgas zur Verdünnung des Fluors bevorzugt. Die
Verdünnung kann beispielsweise durch Verwendung von bis zu
200 Volumenteilen Inertgas, wie Stickstoff, Helium, Argon,
Tetrafluormethan, Schwefelhexafluorid oder Kohlendioxid
erreicht werden. Für einen selektiven Reaktionsverlauf kann
die Konzentration des verdünnten elementaren Fluors im Verlauf
des Verfahrens geändert werden.
Die Umsetzung zwischen dem Uracil in der wäßrigen Phosphorsäurelösung
und dem elementaren Fluor kann im Hinblick auf
die Art der Zuführung des elementaren Fluors entweder
kontinuierlich durch Durchleiten des Gases oder als
Chargenverfahren erfolgen. Bei niedriger Reaktionstemperatur
unter etwa 0°C bereitet ausreichendes Rühren
infolge der hohen Viskosität der Aufschlämmung von Uracil
in der wäßrigen Phosphorsäurelösung manchmal Schwierigkeiten.
In einem solchen Fall kann die Viskosität der Aufschlämmung
durch Zumischen eines Lösungsmittels in einer
Menge unter 20 Gewichtsprozent zu der Aufschlämmung wesentlich
vermindert werden, wenn ein Lösungsmittel mit
geringerer Viskosität als die wäßrige Phosphorsäurelösung
verwendet wird, das mit dieser mischbar ist. Beispiele für
geeignete Lösungsmittel sind Nitrile, Ether, Ketone,
Alkohole und Carbonsäuren. Die für das Verfahren der
Erfindung wertvollen Eigenschaften der wäßrigen
Phosphorsäurelösung werden durch die Zugabe eines
Lösungsmittels nicht verschlechtert, wenn die Menge an
Lösungsmittel unter 20 Gewichtsprozent der Aufschlämmung
liegt.
Im Hinblick auf die Menge des elementaren Fluors, die im
Verhältnis zur Menge Uracil eingesetzt wird, soll das Molverhältnis
elementarer Fluor zu Uracil 1,0 bis 4,0
betragen, um vollständige Fluorierung zu erreichen. Wenn
das Molverhältnis elementarer Fluor zu Uracil unter 1,0
liegt, bleibt eine Menge nicht umgesetztes Uracil zurück.
Bei einem Molverhältnis über 4,0 entstehen dagegen
perfluorierte Nebenprodukte. In beiden Fällen ist das 5-
Fluoruracil von geringerer Reinheit. Bei der Umsetzung von
Uracil und elementarem Fluor in der wäßrigen Phosphorsäurelösung
wird das Ende der Umsetzung durch das Entstehen
einer klaren Lösung aus der Aufschlämmung des Uracils in
der Phosphorsäure angezeigt. Die bis zur vollständigen
Umsetzung erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur,
der Konzentration des elementaren Fluors und
der Konzentration der Phosphorsäure in der wäßrigen
Phosphorsäurelösung ab. Die Reaktionsdauer kann deshalb
durch Änderung der genannten Parameter eingestellt werden.
Die Reaktionslösung wird nach Beendigung der Fluorierungsreaktion
im erfindungsgemäßen Verfahren erhitzt. Die Temperatur,
auf die die Reaktionslösung erhitzt wird, liegt im
Bereich von 40 bis 185°C. Dieser Bereich ist zur wirksamen
Durchführung der Umsetzung und zur Erzeugung von 5-Fluoruracil
mit hoher Reinheit notwendig. Bei einer Temperatur
unter 40°C ist für die Umwandlung des Zwischenproduktes in
5-Fluoruracil zu lange Zeit erforderlich. Wenn die Temperatur
über 185°C liegt, wird das erhaltene 5-Fluoruracil
deutlich verfärbt.
Nach dem Erhitzen wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur
abgekühlt und das entstandene, ausgefällte
kristalline Produkt abfiltriert. Es wird rohes 5-Fluoruracil
erhalten, das beispielsweise durch Umkristallisieren
aus wäßriger Lösung oder durch Sublimation zu hochreinem 5-
Fluoruracil gereinigt werden kann.
In einen mit Gaseinlaßrohr ausgerüsteten 50 ml fassenden Kolben
werden 1,0 g Uracil eingewogen und mit 5 ml 85prozentiger
wäßriger Phosphorsäurelösung versetzt. Die Fluorierung des
Uracils wird durch Hindurchleiten eines Stroms von elementarem
Fluor, verdünnt auf eine Konzentration von 10% mit Helium,
unter Rühren mit einem Magnetrührer bis zum Erhalt
einer klaren Lösung durchgeführt. Die Temperatur des Kolbeninhalts
wird auf 15°C gehalten.
Nach vollständiger Fluorierung wird die Reaktionslösung auf
80°C erhitzt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 0,81 g (69%) reines 5-Fluoruracil vom F. 282,0 bis
282,4°C (Zers.) (bekannter F. 282 bis 283°C (Zers.), vgl.
J. Am. Chem. Soc. Bd. 79 (1957), S. 4560)
¹H-NMR (in DMSO-d₆, D₂O-Austausch) δ = 7,70 (d, J = 6,0 Hz).
Die Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie stimmt mit
einer Bezugsprobe überein.
In einen 50 ml fassenden Teflon-Becher werden 1,002 g Uracil
eingewogen und mit 5 ml 85% wäßriger Phosphorsäurelösung versetzt.
Das Uracil wird durch Rühren mit einem Magnetrührer
aufgeschlämmt. Dann wird der Becher mit der Aufschlämmung in
einen mit einem Gaseinlaß ausgerüsteten, 1 Liter fassenden,
abtrennbaren Kolben (1,4 Liter gesamtes Innenvolumen) gestellt.
Der abnehmbare Kolben wird unter Kühlung mit Eiswasser
evakuiert. Danach wird zur Fluorierung des Uracils elementares
Fluor, verdünnt mit Helium auf 20% Konzentration,
in den Kolben eingeleitet, bis in diesem Normaldruck erreicht
ist. Die Temperatur des Kolbens wird auf 15°C gehalten. Die
Aufschlämmung wird mit dem Magnetrührer 8 Stunden gerührt.
Nach vollständiger Fluorierung wird der Teflon-Becher aus dem
Kolben entnommen und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 0,879 g (75,6%) 5-Fluoruracil.
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 10 ml 85prozentige
wäßrige Phosphorsäurelösung verwendet werden. Die Ausbeute
beträgt 0,785 g (67,5%) 5-Fluoruracil.
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß 1,003 g Uracil
verwendet werden, die Reaktionstemperatur auf 0°C gehalten
wird und die Umsetzung 24 Stunden lang durchgeführt wird. Die
Ausbeute beträgt 0,836 g (71,8%) 5-Fluoruracil.
Beispiel 4 wird mit 0,998 g Uracil, einer Reaktionstemperatur
von 20°C und einer Reaktionsdauer von 4 Stunden wiederholt.
Die Ausbeute beträgt 0,782 g (67,5%) 5-Fluoruracil.
Beispiel 5 wird mit 0,999 g Uracil, 4,5 ml 90% wäßriger Phosphorsäure,
einer Reaktionstemperatur von 5°C und einer Reaktionszeit
von 8 Stunden wiederholt. Die Ausbeute beträgt
0,834 g (71,9%) 5-Fluoruracil.
Beispiel 2 wird mit 1,001 g Uracil, einer Reaktionstemperatur
von 5°C und 4 Stunden Erhitzen wiederholt. Die Ausbeute
beträgt 0,946 g (81,4%) 5-Fluoruracil.
Beispiel 7 wird wiederholt, wobei jedoch das Erhitzen 2 Stunden
lang durchgeführt wird. Die Ausbeute beträgt 0,936 g
(80,6%) 5-Fluoruracil.
Beispiel 2 wird mit 1,000 g Uracil, einer Reaktionstemperatur
von 5°C und 2,5 Stunden Erhitzen auf 60°C wiederholt. Die Ausbeute
beträgt 0,943 g (81,3%) 5-Fluoruracil.
In einen Teflon-Becher werden 0,999 g Uracil eingewogen und
mit 5 ml 85prozentiger, wäßriger Phosphorsäurelösung versetzt und aufgeschlämmt.
Der Becher wird in einen abnehmbaren Kolben mit
einem Inhalt von 1,4 Liter gestellt. Nach dem Evakuieren des
Kolbens wird mit Helium auf eine Konzentration von 20% verdünntes
elementares Fluor eingeleitet, bis Normaldruck im
Kolben erreicht ist. Die Umsetzung von Uracil und elementarem
Fluor wird im Verlauf von 8 Stunden durchgeführt, wobei die
Temperatur im Kolben auf 5°C gehalten wird. Dann wird das Gemisch
5 Minuten auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Kolbens
auf Raumtemperatur haben Phosphorsäurelösung und ausgeschiedene
Kristalle eine tiefbraune Farbe. Nach dem Abfiltrieren
der Kristalle werden diese in Wasser gelöst und die
erhaltene Lösung durch eine Aluminiumoxid-Säule geführt, wobei
die gefärbten Verunreinigungen entfernt werden. Die erhaltene
wäßrige Lösung wird eingedampft und die zurückbleibenden
farblosen Kristalle durch Sublimation bei 180 bis 200°C
gereinigt. Ausbeute: 0,980 g (84,5%) 5-Fluoruracil.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil durch Umsetzung
von Uracil mit elementarem Fluor in einem Temperaturbereich
von -10 bis +35°C und anschließendes Erhitzen
auf 40 bis 185°C,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung
dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung
- a) in wäßriger 50 bis 95 Gew.-%iger Phosphorsäurelösung stattfindet,
- b) pro Gramm Uracil 2 bis 20 ml wäßrige Phosphorsäurelösung und
- c) pro Mol Uracil 1,0 bis 4,0 Mole Fluor
eingesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Fluor durch Inertgas verdünnt wird.
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8364 | No opposition during term of opposition | ||
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