DE3504221C2 - Mittel zur passiven Immunisierung von Säugern - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur passiven Immunisierung
von Säugern.
Aus der Immunologie ist allgemein bekannt, daß aus verschiedenen
Antikörpertypen wie IgA, IgM und IgG bestehende
Serumglobulinfraktionen zur Bekämpfung der entsprechenden
Antigene verwendet werden können, wodurch
deren schädliche Wirkungen neutralisiert werden. Die
verschiedenen Antigene umfassen karzinogene Antigene,
Bakterien- und Virenarten, bioregulatorische Faktoren
pflanzlicher und tierischer Herkunft sowie Toxine und
Gifte.
Normalerweise neutralisiert das Immunsystem eines Tiers
nach Einwirkung eines fremden Antigens die bioregulatorischen
und/oder schädlichen Wirkungen dieses Antigens.
Die Einwirkung fremder Antigene auf das Immunsystem
eines Säugers kann entweder natürlich erfolgen oder das
Antigen kann auf den Säuger dadurch einwirken, daß es
diesem absichtlich in Form eines Impfstoffes verabreicht
wird. Wird ein Tier mit einer Antigensubstanz geimpft,
kommt es zu einer Immunreaktion, bei der das Tier Immunkörper
erzeugt. Dieser Vorgang wird allgemein als aktive
Immunisierung des der Wirkung des Antigens ausgesetzten
Säugers bezeichnet. Die durch die aktive Immunisierung
von einer Tierart erzeugten Antikörper sind in bezug
auf diese homologe Antikörper.
Es ist bekannt, daß ein in einer Art erzeugter Antikörper
zur Neutralisierung der Wirkungen des entsprechenden
Antigens in anderen Arten verwendet werden
kann. Die passive Immunisierung erfolgt, wenn ein Individuum
von einer Art einen Immunschutz von Antikörpern
empfängt, die in einem Individuum einer anderen
Art erzeugt wurden. Dies erfordert den Transfer von
Antikörpern von einem Spender auf einen Empfänger. Sind
der Spender und der Empfänger von derselben Art, sind
die Antikörper homolog, gehören jedoch der Spender
und der Empfänger verschiedenen Arten an, sind die
Antikörper als heterolog zu bezeichnen.
Obwohl bekannt ist, daß die passive Immunisierung eine
wirksame Methode zur Verhinderung und Behandlung von
Krankheiten gewährleistet, ist ihr Einsatz in der Humanmedizin
jedoch beschränkt, da homologe menschliche
Antikörperformulierungen nicht allgemein zugänglich
sind. Andererseits kann die passive Immunisierung von
Menschen mit heterologen Antikörpern, die in einer
Tierart als Spender erzeugt wurden, nur in Notfällen
eingesetzt werden, da die Verwendung von heterologen
Antikörpern gefährlich sein kann. Beispiele für Fälle,
in denen heterologe Antikörper zur Behandlung von Menschen
verwendet werden können, ist der Einsatz von
in Pferden erzeugten Schlangen- und Bienengiftimmunsera.
Diese Antikörper neutralisieren die Schlangen- und
Bienentoxine unter Beseitigung und/oder Verminderung
ihrer schädlichen Wirkungen.
Die passive Immunisierung des Menschen mit heterologen
Antikörpern ist nicht sicher, da Antikörper nichtmenschlicher
Herkunft für das menschliche Immunsystem fremd
sind. Die Behandlung des Empfängerimmunsystems mit dem
Fremdspenderantikörperprotein verursacht im Empfänger
eine Immunreaktion gegen den Fremdantikörper. Die Immunreaktion
verursacht die Serumkrankheit, die zum anaphylaktischen
Schock und zum Tod führen kann. Trotz der
bekannten günstigen Verwendung heterologer Antikörper
kann daher diese Behandlungsmethode aus Sicherheitsgründen
nicht allgemein angewandt werden.
Es ist bekannt, daß Geflügelarten wie Hühner, Truthühner
und Enten im Blut und in den Eiern gegen Faktoren,
die Vogelerkrankungen hervorrufen, sowie gegen andere
Antigene Antikörper erzeugen. So z. B. haben LeBacq-
Verheyden et al., Immunology, 27: 683 (1974), und
Nestle, G. A., et al., J. Med., 130: 1337 (1969), Hühnerimmunoglobuline
quantitativ analysiert. Polson, A.,
et al., Immunological Communications, 9: 495-514 (1980),
immunisierten Hennen gegen verschiedene Proteine und
natürliche Proteingemische und stellten im Dotter der
Eier IgY-Antikörper fest. Fertel, R., et al., Biochemical
and Biophysical Research Communications, 102:
1028-1033 (1981), immunisierten Hennen gegen Prostaglandine
und entdeckten Antikörper im Eidotter. Jencenius
et al., Journal of Immunological Methods, 46: 363-68
(1981), beschrieben ein Verfahren zur Isolierung von
Eidotter-IgG zum Einsatz in der Immunodiagnostik.
Polson, A., et al., Immunological Communications, 9:
475-493 (1980), beschreiben Antikörper, die aus dem
Dotter von Hennen isoliert wurden, die gegen eine Reihe
von Pflanzenviren immunisiert worden waren.
Alle diese Druckschriften betreffen jedoch nur Untersuchungen
über Geflügelimmunoglobuline, die vom Immunsystem
als Reaktion auf verschiedene Antigene erzeugt
werden, von denen nicht alle in spezifischer
Weise Krankheiten bei Säugern hervorrufen. Wie bereits
ausgeführt schlagen Polson (siehe die beiden Druckschriften
aus dem Jahre 1980) bzw. Jencenius (ibidem) die
Verwendung von Geflügelantikörpern anstelle von Säugerantikörpern
als Mittel für die Diagnostik vor.
Polson, Immunological Communications, 475-493 (1980),
gibt auf Seite 491 an, daß es möglich sein könnte,
frisch ausgebrütete Küken passiv gegen Erkrankungen
zu schützen, denen ihre Mütter nicht ausgesetzt waren,
und zwar indem man die Küken mit Dotter-IgY aus Hennen
injiziert, die gegen diese Krankheiten hyperimmunisiert
worden waren. Abgesehen davon, daß diese Annahme
rein spekulativ ist, betrifft sie lediglich die homologe
passive Immunisierung einer Art mit von derselben
Art, wenngleich auch aus einem anderen Individuum erhaltenen
Antikörpern.
Jencenius et al., Journal of Immunological Methods:
46, ibidem, stellen sogar auf Seite 67 fest, daß man
sogar vermuten könne, daß mit großen Mengen an raffiniert
verpackten Antikörpern ausgestattete Eier aus
entsprechend immunisierten Hühnern eine wirksame und
ungefährliche Therapie für bestimmte Darminfektionen
sein könnten, wenn Maßnahmen zur Reduzierung des Antikörperabbaus
durch proteolytische Darmenzyme getroffen
werden könnten. Die Autoren verfahren dabei in
Analogie zur Idee von der Behandlung von Infektionen
mit Milch aus immunisierten Tieren und zitieren
die Arbeit von Campbell et al., Journal of Immune
Milk, 1: 3 (1964). Die Vermutung von Jencenius et al.
ist, wie die Autoren selbst einräumen, rein spekulativ.
Außerdem wird zusammen mit der Vermutung die Warnung
ausgesprochen, daß die Antikörper durch proteolytische
Darmenzyme abgebaut werden könnten.
Der phylogenetische Abstand zwischen Vögeln und Säugern
hat jedoch die Wahl von Hühnern und anderen Geflügelarten
für die Erzeugung von Antikörpern gegen
Säugerkrankheiten als unsinnig erscheinen lassen.
Für die Erzeugung von Antikörpern für immuntherapeutische
Produkte zur Behandlung von Säugern kommt offensichtlich
nur ein anderer Säuger mit enger biogenetischer
Verwandtschaft in Frage. So z. B. wäre es
nicht sinnvoll, Menschen mit einer parenteral zu verabreichenden
Dosierungsform von Hühnerantikörpern zu
behandeln, da das Hühnerprotein dem menschlichen Immunsystem
fremd ist und bei wiederholter Verwendung
allergische Reaktionen hervorrufen würde. In der Tat
gibt es in der Fachliteratur keine Anhaltspunkte dafür,
daß aus Vogeleiern stammende Antikörper zur Verhinderung
oder Behandlung von Säugerkrankheiten verwendet
worden wären.
Die GB 20 57 451 bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung eines immunologischen Präparates, wobei
man Hühner gegen ein Antigen immunisiert, die Eier der
Hühner, die so immunisiert sind und Antikörper gegen
dieses Antigen enthalten, sammelt, die Antikörper vom
Dotter der Eier trennt, den Lipidgehalt des Eidotters
abtrennt, die Antikörper im Eidotter durch Mischen des
Eidotters mit einem wasserlöslichen, linearen, fadenförmigen
ungeladenen polymeren Fällungsmittel undispergierbar
macht und die durch das Abtrennen vom Überstand
erhaltenen undispergierten Antikörper gewinnt.
In der US-PS 31 28 230 hingegen wird ein Verfahren
zur Herstellung einer gesteuerten bakteriellen Antikörperpotenz
bei einem minimalen Agglutinationstiter von 1 : 40 in
einem bakteriellen Antikörper enthaltenden immunologischen
Milchprodukt, erhalten durch Melken von laktierenden Säugern,
die vorgängig durch eine abgestufte Reihe von subkutanen,
in vorher festgelegten Intervallen verabreichten Injektionen
einer gemischten Bakterienvakzine, enthaltend eine Gesamtmenge
von 1200 Millionen abgetöteter Organismen der folgenden
Spezies pro Kubikzentimeter
Escherichia coli (Colibakterie) | |
200 Millionen | |
Streptococcus (viridans, hämolytisch und nichthämolytisch) | 200 Millionen |
Diplococcus pneumoniae (Pneumococcus) | 200 Millionen |
Staphylococcus aureus | 300 Millionen |
Staphylococcus albus | 300 Millionen |
immunisiert worden waren, bis sowohl das Blutserum als auch
die von den immunisierten laktierenden Säugern erhaltene
Milch einen bakteriellen Antikörperagglutinationstiter von
nicht weniger als 1 : 40 aufweisen, beschrieben, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man von dem genannten immunisierten
laktierenden Säuger eine bestimmte Menge Milch sammelt,
davon eine Probe auswählt und diese Milchprobe in den Magen
eines Geflügelwirts eintropft, der ein diagnostisches Agglutinationstitermedium
darstellt, wobei der Geflügelwirt seronegativ
gegenüber den bakteriellen Bestandteilen der gemischten
Bakterienvakzine ist, anschließend dem Geflügelwirt Blut entnimmt
und das Serum vom Blut abtrennt, das Geflügelserum
zwecks Agglutination der bakteriellen Bestandteile der gemischten
Bakterienvakzine titriert und für immunologische
Zwecke Milchmengen auswählt, wobei eine daraus erhaltene
Milchprobe einen Agglutinationstiter von nicht weniger als
1 : 40 im Serum des seronegativen Geflügelwirts produziert.
Ein älterer Vorschlag beschreibt ein Verfahren zur passiven
Immunisierung eines Säugers, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man aus der Milch eines domestizierten Boviden, der gegen
einen Antigenstoff immunisiert worden war, einen gereinigten
heterologen Antikörper injiziert, wobei der Säuger
eine Zeit lang mit der Milch dieses Boviden gefüttert wurde.
In diesem Vorschlag wird auch ein Verfahren zur passiven
Immunisierung eines Säugers beschrieben, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man aus den Eiern einer Geflügelart, die
gegen ein Antigen immunisiert worden war, einen gereinigten
heterologen Antikörper parenteral injiziert, wobei der Säuger
eine Zeit lang mit den Eiern dieser Geflügelart gefüttert
wurde.
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur passiven heterologen
Immunisierung von Säugern, enthaltend einen verstärkten Antikörpertiter
aus dem Ei von Geflügel, wobei der verstärkte
Antititer ausreicht, bei wiederholter oraler Aufnahme durch
den Säuger Antikörpertoleranz zu erzeugen. Besonders bevorzugt
ist erfindungsgemäß ein Mittel, enthaltend Antikörper,
die zumindest gegen ein Antigen gerichtet sind, das auf den
Säuger einzuwirken imstande ist und gegen dieses Antigen das
Geflügel immunisiert worden ist, insbesondere ein Mittel,
enthaltend Antikörper enthaltendes Ei oder Antikörper enthaltende
Bestandteile vom Ei. Außerdem ist eine besonders bevorzugte
Ausführungsform dieser Erfindung ein Mittel, enthaltend
einen verstärkten Antikörpertiter aus Bovidenmilch, wobei der
Antikörper zumindest gegen ein Antigen gerichtet ist, das auf
den Säuger einzuwirken imstande ist und gegen dieses Antigen
der Bovide immunisiert worden ist.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Impfstoff, enthaltend
den verstärkten Antikörpertiter, wobei der Antikörper
aus dem Serum oder dem Ei des Geflügels zur parenteralen Verabreichung
zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
aufbereitet worden ist, zur Verwendung für die Säuger, die
nach wiederholter oraler Aufnahme des Mittels den erforderlichen
Toleranzgrad bereits erreicht haben. Bevorzugt ist
ein Impfstoff, enthaltend zusätzlich den Antikörper aus dem
Serum oder der Milch von Boviden, aufbereitet zur parenteralen
Verabreichung zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
zur Verwendung für die Säuger, die nach wiederholter
oraler Aufnahme des Mittels den erforderlichen Toleranzgrad
bereits erreicht haben.
Das Unvermögen des Immunsystems eines Tieres, auf Fremdprotein
zu reagieren, ist eine Krankheit, die als Immuntoleranz bekannt
ist. Außerdem ist dem Immunologen bekannt, daß Säuger
einer bestimmten Art keine Toleranz mit Antikörpern von verschiedenen
Tierarten, andere Säugerarten eingeschlossen, aufweisen.
Es ist daher offensichtlich, daß artfremde heterologe
Antikörper nicht mit Sicherheit zur Behandlung von Säugern
verwendet werden können. Der erfindungsgemäße Vorschlag stellt
nun bezüglich dieser allgemein anerkannten Ansicht der heterologen
Immunologie eine Ausnahme dar. Es wurde nämlich gefunden,
daß das Immunsystem eines Säugers für die in Serum- oder Eiprodukten
von Geflügel gefundenen heterologen Antikörper Toleranz
erlangen kann. Diese stellt sich bei Säugern ein, die
zuvor mit einem Futter ernährt worden waren, das Antikörper
aus der heterologen Geflügelart enthielt. Individuen, die nicht
mit einem Futter ernährt worden waren, das Antikörper aus heterologen
Geflügel enthielt, zeigten keine Toleranz mit dem
nachfolgend verabreichten Geflügelantikörper.
Ein Hauptmerkmal der Erfindung ist somit, daß der heterologe
Antikörper, der aus den Serum- oder Eiprodukten von Geflügel
gewonnen wird, das spezifisch gegen verschiedene Antigene
immunisiert worden war, passiv einer Säugerart oral, intraperitoneal
(d. h. intravenös oder intramuskulär) verabreicht werden
kann, ohne Serumkrankheit oder anaphylaktische Reaktionen
hervorzurufen.
Wie bereits oben erläutert, kommt die Toleranz
des Immunsystems, welche die notwendige Voraussetzung
für die Verabreichung heterologischer Antikörper ist, unter
natürlichen Bedingungen nicht vor und muß erst in einem
Säuger über eine gewisse Zeit durch Füttern mit einem Geflügelantikörper
enthaltendem Stoff erzeugt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Mittel kann jeder beliebige
Säuger behandelt werden. Dazu zählen domestizierte
Säuger wie Kaninchen, Kühe, Pferde, Ziegen, Schafe
und andere in der Landwirtschaft verwendete Tierarten.
Nicht domestizierte Säuger wie Affen können ebenfalls
auf diese Weise behandelt werden. Schließlich ist die Erfindung
auch auf die passive heterologe Immunisierung
des Menschen anwendbar.
Es kann jedes Antigen oder Antigengemisch verwendet
werden. Das Antigen kann ein Bakterien-, Virusantigen,
ein zelluläres Antigen oder ein anderer Stoff sein,
auf den das Immunsystem einer Geflügelart
reagiert und das in diesen
einen Zustand der Immunsensibilität induziert. Die Antigene
sind vorzugsweise solche, die verschiedene Säugerkrankheiten
hervorrufen, wie durch Mikroorganismen
oder Viren ausgelöste Infektionen, toxische Erkrankungen
und andere. Geeignete Beispiele für Bakterienantigene
sind Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophiia,
Streptococcus equisimili, Streptococcus dysgalactiae,
Streptococcus uberis, Streptococcus bovis, Pasteurella
multocida, Pasteurella haemolytica. Moraxella
bovis, Actinobacillus lignieresi, Corynebacterium renale,
Fusobacterium necrophorum, Bacillus cerus, Salmonella
dublin, Salmonella heidelberg, Salmonella paratyphi,
Yersinia enterocolitica, Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes,
Aerobacter aerogenes, Escherichia coli, Salmonella enteritidis,
Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium,
Haemophilus influenzae, Streptococcus viridans,
Proteus vulgaris, Shigella dysenteriae, Streptococcus
Gruppe B, Diploccoccus pneumoniae, Streptococcus mutans,
Corynebacterium, Acne, Typ 1 und 3 u. a., Neisseria
gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, Haemophilus
vaginalis, Gruppe b, Streptococcus ecoli, Microplasma
hominis, Hemophilus dycreyi, Granuloma inguinale,
Lymphopathia venereum, Treponema pallidum, Brucella
abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella
canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis,
Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella
ovis, Chlamydia psittaci, Actinobacillus equuli,
Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Corynebacterium
equi, Corynebacterium pyogenes, Actionbaccilus
seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Clostridium
tetani u. a.
Geeignete Virusantigene sind Equine herpes virus, Equine
arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MD virus, Herpes
virus (humonis-Typ 1 und 2) u. a.
Typische Polypeptide sind Proteine, die Säuger affizieren,
bei denen eine passive Immunisierung angezeigt ist.
Sie umfassen bioregulatorische Faktoren, Hormone, Enzyme,
Schlagen-, Bienengifte, Toxine und andere Insekten-
und Reptiliengifte.
Zur Entwicklung einer Toleranz für Geflügel- und
Bovidenantikörperproteine in einem Säuger wird dieser
mit einem Stoff gefüttert, der eine erhebliche Toleranz
induzierende Menge an Antikörpertiter gegen das
Antigen aufweist, erhalten aus dem als Nahrungsmittel
dienenden Produkt einer gegen das Antigen immunisierten
Geflügel- und domestizierten Bovidenart, bis der
Säuger eine hohe Antikörpertoleranz entwickelt hat. Normalerweise
erfolgt dies durch Verabreichung eines Futters
bzw. einer Diät, die Eimaterial oder Milch enthält und
periodisch wenigstens während ca. zwei Wochen bis zu mehreren
Monaten aufgenommen werden muß. Bei jüngeren Tieren
oder Menschen beträgt die Minimaldauer lediglich
10 bis 14 Tage. Bei älteren Menschen und Tieren kann
die minimale Verabreichungsdauer zur Erzielung der erforderlichen
Verträglichkeit bis zu mehreren Monaten
betragen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der
Antikörpertiter im Material durch vorgängige Immunisierung
der Geflügelart über das normale Niveau angehoben.
Die Toleranz des Immunsystems eines Säugers für einen
fremden Antikörper läßt sich einfach dadurch nachweisen,
daß sich bei diesem Säuger, der mit Eimaterial oder
Milch gefüttert wurde, bei wiederholter intravenöser
oder intramuskulärer Injektion von gereinigtem Geflügel-
oder Bovidenantikörper es nicht zu einer induzierten
Serumkrankheit oder zu einem anaphylaktischen Schock
kommt. Daß es zum Aufbau der Toleranz gekommen ist, läßt
sich mit Sicherheit durch langsame Steigerung der Dosis
des Geflügel- und Bovidenantikörpers nachweisen. Fehlende
Toleranz geht nämlich Hand in Hand mit Immunreaktionen
im Säuger an der Injektionsstelle. Ist dies der Fall,
muß die Behandlung unterbrochen bzw. abgebrochen werden.
Erfolgt die Verabreichung oral, verursacht die fehlende
Toleranz gastrointestinale Beschwerden.
Das an den Säuger verfütterte bzw. verabreichte Geflügelmaterial
sollte normale Eier darstellen bzw. kann
einen erhöhten Titer gegenüber dem jeweiligen Antigen
aufweisen. Das Material kann entweder ganze Eier oder
Fraktionen davon darstellen, wie Eidotter, in dem sich
gewöhnlich der Hauptanteil der Geflügelantikörper konzentriert.
Außerdem sollte das Material unter Bedingungen
verfüttert bzw. verabreicht werden, unter denen der
im Material enthaltene Geflügelantikörper seine immunogene
Wirkung nicht verliert und insbesondere nicht denaturiert
wird. Wenn somit Eier dem Säuger verfüttert
bzw. ihm verabreicht werden, sollten sich diese in einem
Zustand befinden, in dem das Protein nicht denaturiert
ist.
Es ist bekannt, daß die meisten Geflügeleier gegen einen
Wirt von natürlich vorkommenden, Geflügel affizierenden
Antigenen Antikörper enthalten. Erfindungsgemäß können
derartige Eier an den Säuger zur Induzierung der Toleranz
verfüttert werden. Andererseits kann der Antikörpertiter
in den an den Säuger verfütterten Eiern über
dem von normalerweise in Geflügeleiern vorkommenden Antikörpern
liegen. In einem solchen Falle sind die Antikörper
in den meisten Fällen immunologisch reaktionsfähig
in bezug auf die Antigene, welche Krankheiten hervorrufen,
die für den Säuger spezifisch sind, nicht jedoch
für die betreffende Geflügelart. Obwohl die im Dotter
von nichtimmunisierten Geflügelarten natürlich vorkommenden
Antikörper keine spezifische Wirkung gegen Antigene
ausüben, welche bei Säugern Krankheiten hervorrufen,
dienen sie dennoch zur Induzierung der Immuntoleranz.
Das an den Säuger zusätzlich zu verfütternde Bovidenmaterial sollte
normale Milch sein bzw. kann einen erhöhten Titer gegenüber
dem jeweiligen Antigen aufweisen. Die Milch
sollte unter Bedingungen verfüttert werden, unter denen
der im Material enthaltene Bovidenantikörper seine immunogene
Wirkung nicht verliert und insbesondere nicht
denaturiert wird. Wird somit an den Säuger Milch verfüttert,
sollte diese sich nicht in einem Zustand befinden,
in dem das Protein denaturiert vorliegt.
Erfindungsgemäß versteht man unter "erhöhtem Titer" gegen
Antigene wirkende Geflügelantikörpertiter, die wenigstens
um 100% über dem normalen Background-Niveau
an Geflügelantikörpertitern gegen dasselbe Antigen liegen.
Die Geflügelarten, die erfindungsgemäß für die Bereitstellung
von Eiern in Frage kommen, umfassen Hühner,
Truthühner, Enten, Gänse und dergleichen, insbesondere
jedoch Hühner.
Die für die Bereitstellung von Antikörpern wünschenswerten
Boviden sind insbesondere solche der Gattung
Bos, vorzugsweise Kühe, Schafe und Ziegen, insbesondere
jedoch Kühe.
Hat man beim Säuger einmal die erforderliche Verträglichkeit
erreicht, so ist dieser bereit für die Verabreichung
von Geflügel- und Bovidenantikörpern, die gegenüber
dem jeweiligen Antigen immunreaktiv sind. Die
Verabreichung der Geflügelantikörper kann auf verschiedene
Weise erfolgen, vorzugsweise jedoch oral oder durch
parenterale, wie intravenöse, intraperitoneale oder
intramuskuläre Injektion. Die orale Verabreichung der
Antikörper kann wirksam zur Behandlung von Erkrankungen
des Mundes und des Gastrointestinaltrakts eingesetzt
werden. Die bevorzugte Methode zur Immunisierung mit
Bovidenantikörpern erfolgt durch intramuskuläre oder
intravenöse Injektion während einer für die Erzielung
einer wirksamen Behandlung für die jeweilige Erkrankung
ausreichenden Zeitdauer. Die Antikörper werden direkt
oder im Gemisch mit einem üblichen pharmazeutisch verträglichen
flüssigen oder festen Träger verabreicht.
In der Regel werden die heterologen Antikörper durch
parenterale Injektion in Form einer flüssigen Formulierung
verabreicht.
Die vorgängig im Säuger aufgebaute Immuntoleranz
als Ergebnis der Verfütterung von Eimaterial bewirkt
eine sichere und wirksame passive Immunisierung unter
Verwendung von Geflügel- und gegebenenfalls Bovidenantikörpern.
Die Antikörper werden vorzugsweise nach bekannten Methoden
gereinigt, wie z. B. durch Ausfällung, Extraktion,
Chromatographie, Fraktionierung und dergleichen. Unter
"gereinigt" versteht man jede Art von Geflügel- oder Bovidenantikörpern,
die im wesentlichen frei ist von anderen
möglicherweise immunogenen Protein- oder Nichtproteinkomponenten
aus Geflügel oder Boviden. Derartige
Komponenten können, ohne darauf beschränkt zu sein,
andere Proteine, wie z. B. Antikörper, Zellen, Zellfragmente,
Membranfragmente, Lipide, Nucleinsäuren,
Organellen und dergleichen, umfassen.
Die dem Säuger nach Aufbau der Toleranz zu verabreichenden
Geflügelantikörper können aus Geflügelserum
oder vorzugsweise aus Geflügeleiern gewonnen werden.
Sie werden unmittelbar als solche oder im Gemisch mit
einem üblichen pharmazeutisch verträglichen flüssigen
oder festen Träger verabreicht. In der Regel erfolgt
jedoch die Verabreichung durch parenterale Injektion
in Form einer flüssigen Formulierung. Die Antikörper
können auch in feinverteilter Form in einem organischen
Matrixmaterial bereitet und dann unmittelbar dem Säuger
injiziert werden.
Die Verabreichung der Antikörper hat in einer Menge zu
erfolgen, die für die jeweilige Erkrankung des Säugers
immunologisch wirksam ist. So z. B. kann der Fachmann
leicht die Menge an Geflügelantikörpern ermitteln, die
dem Säuger passiv verabreicht wurde, der von einer bestimmten
Erkrankung affiziert wurde, wie z. B. von einem
Schlangenbiß oder einem Bienenstich oder anderen Insektenstichen
oder Reptilienbissen. Typische passive Immunisierungen
dieses Typs bewegen sich innerhalb eines
Bereiches von 0,25 mg/kg bis 1,00 mg/kg pro Verabreichung.
Dauer und Intensität der Behandlung hängen von der jeweiligen
Krankheit bzw. dem Zustand des Säugers ab. Diese Bedingungen
umfassen nicht nur Palliativbehandlungen wie die
Behandlung der jeweiligen Infektion, Krankheit oder des
jeweiligen Vergiftungszustandes, sondern auch Präventivmaßnahmen
wie Kariesbekämpfung. Für die Präventivbehandlung
von Infektionserkrankungen werden ca. 0,25 mg/kg bis
1,00 mg/kg, vorzugsweise 0,5 mg/kg bis 0,75 mg/kg, verabreicht.
Die Geflügelart, von der das dem Säuger verfütterte Eimaterial
stammt, kann dasselbe Geflügelindividuum sein (oder
auch nicht), von dem die Antikörper (vorzugsweise in gereinigter
Form) erhalten werden, die dem (jetzt tolerant
gemachten) Säuger verabreicht werden.
Es folgt ein Beispiel für das Vorgehen bei der Immunisierung
von Geflügel und Boviden:
- 1. Antigenselektion.
- 2. Sensibilisierung der Geflügelart bzw. des Boviden durch primäre Immunisierung.
- 3. Testen des Geflügelserums bzw. der Geflügeleier oder des Bovidenserums zum Nachweis der Induzierung der Sensibilität.
- 4. Verabreichung von Boostern in geeigneter Dosierung zur Induzierung und Aufrechterhaltung eines Antikörper produzierenden Zustandes.
- 5. Testen der Antikörpermenge im Eidotter bzw. in der Milch.
- 6. Sammeln der Eier vom Geflügel bzw. der Milch des Boviden während seines immunisierten Zustandes.
Nachfolgend wird auf die einzelnen Stufen näher eingegangen.
In Stufe 1 kann jedes Antigen oder jedes Antigengemisch
verwendet werden. Die Antigene können ein Bakterien-,
Virusantigen, ein zelluläres Antigen oder ein anderer
Stoff sein, auf den das Immunsystem einer Geflügelart
oder eines Boviden reagiert. Kritisch an der Stufe 1
ist, daß das Antigen im Tier einen Zustand der Immunsensibilität
zu induzieren vermag. Das Antigen kann nach jedem
beliebigen Verfahren verabreicht werden, das Sensibilisierung
auslöst. Vorzugsweise werden polyvalente
Antigene verwendet.
In Stufe 2 ist die bevorzugte Immunisierungsmethode die
intramuskuläre Injektion. Es kommen jedoch auch andere
Methoden in Frage wie intravenöse Injektion, intraperitoneale
Injektion, orale Verabreichung, Rectalsuppositorien
u. a., unter der Bedingung, daß die Behandlungsweise
für die Induzierung der Sensibilität ausreichend
ist. Eine bevorzugte Immunisierungsmethode besteht darin,
daß man eine Antigensubstanz in ein in feinverteilter
Form vorliegendes biologisch abbaubares und verträgliches
Matrixmaterial einarbeitet und intramuskulär der
Geflügelart oder dem Boviden injiziert. Die Dosierung
beträgt normalerweise 1×10⁶ bis 1×10²⁰ Zellen, vorzugsweise
10⁸ bis 10¹⁰ Zellen, insbesondere 2×10⁸ Zellen.
Stufe 3 dient zur Feststellung, ob die Geflügel- oder
Bovidenart für das jeweilige Antigen sensibilisiert
worden ist. Für den Sensibilitätstest steht eine Reihe
von in der Immunologie bekannten Methoden zur Verfügung
(s. Methods in Immunology and Immunochemistry, William,
C. A., WM Academic Press, London (Vol. 1-5) (1977)).
Beispiele dafür sind Hautsensibilitäts- und Serumtests
auf Anwesenheit von Antikörpern bezüglich der stimulierenden
Antigene und Tests zur Ermittlung der Fähigkeit
von Immunzellen des Säugers auf das Antigen zu reagieren.
Der jeweils zu verwendende Testtyp hängt weitgehend
von der Art des verwendeten Antigens ab. Die bevorzugte
Methode besteht in der Verwendung eines polyvalenten
Impfstoffes aus einem Mehrfachmaterial als Antigen und
im Test auf Anwesenheit von agglutinierenden Antikörpern
im Geflügel- oder Bovidenserum vor und nach dem
Immunitätstest mit dem Impfstoff. Das Auftreten von
Ei- oder Milchantikörpern nach der Immunisierung mit
einem Impfstoff zeigt die Sensibilität an.
Ist dieser Punkt erreicht, kann mit Stufe 4 fortgesetzt
werden. Die für die Induzierung der Sensibilität erforderliche
minimale Antigendosis hängt vom verwendeten Antigen ab.
Stufe 4 umfaßt die Induzierung und Aufrechterhaltung des Antikörper
produzierenden Zustandes. Ist die Geflügel- oder
Bovidenart einmal sensibilisiert, so wird dieser Zustand
durch wiederholte Boosterverabreichung bei entsprechender
Dosierung innerhalb eines bestimmten Zeitintervalls wiederholt.
Die Zeitintervalle für die Verabreichung hängen von der
Art des Antigens ab. Ein 2-Wochen-Intervall für die Booster-
Verabreichung ist optimal für polyvalente Antigene. Die
Booster-Verabreichungen dürfen nicht einen Zustand der Immuntoleranz
induzieren. Dies würde die Geflügel- oder
Bovidenart dazu veranlassen, vom Antikörper produzierenden
Zustand in den Zustand der Immuntoleranz für das Antigen
überzugehen. In diesem Fall würde das Tier aufhören, Antikörper
zu produzieren.
Es ist zum Beispiel auch möglich, eine Kombination verschiedener
Immunisierungsverfahren einzusetzen, wie zum Beispiel
intermuskuläre Injektion für die primäre Immunisierung und
intravenöse Injektion für die Boosterinjektionen usw.
Zur Sensibilisierung und Induzierung des Antikörper produzierenden
Zustandes können vom Fachmann verschiedene Kombinationen
von Immunisierungsmethoden verwendet werden.
Stufe 5 betrifft das Testen von Proben des als Nahrungsmittel
dienenden Produkts aus dem immunisierten Tier, während
sich dieses im Antikörper produzierenden Zustand befindet,
zur Ermittlung der Antikörpermenge im genannten Produkt. Die
Antikörpermenge kann durch die bekannten Techniken oder Radioimmun-
und Enzymanalyse festgestellt werden.
Stufe 6 betrifft das Sammeln der Eier und der Milch aus dem
immunisierten Tier. Die Eier können in der erfindungsgemäßen
Fütterungsstufe oder zur Gewinnung von gereinigten Antikörpern
in der erfindungsgemäßen Verabreichungsstufe verwendet
werden.
Wenn der in der Verabreichungsphase zu verabreichende Antikörper
aus Geflügel- oder Bovidenserum gewonnen wird, können
bekannte Isolierungs- und Reinigungstechniken verwendet
werden.
Nach der Sterilisierung des Antikörpers durch Filtration werden
dem Säuger nach den oben beschriebenen Methoden während
einer Zeitdauer Antikörper verabreicht, die eine wirksame Behandlung
der betreffenden Krankheit gewährleistet. Die Injektionsstelle
sollte nicht anschwellen oder andere Anzeichen für
eine Immunreaktion gegen den injizierten Antikörper zeigen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung des erfindungsgemäßen
Mittels werden die Stufen der Fütterung und/oder Verabreichung mit einem
Stoffgemisch durchgeführt. Verfüttert werden kann zum Beispiel
ein Stoff oder ein Stoffgemisch mit einem erhöhten
Antikörpertiter gegen das jeweilige Antigen sein, erhalten
aus dem Ei einer gegen das Antigen immunisierten Geflügelart,
zusammen mit einem Stoff mit erhöhtem Antikörpertiter
gegen das Antigen, erhalten aus der Milch eines gegen das
Antigen immunisierten Boviden. Bezüglich der Herstellung
von erhöhte Antikörpertitermengen enthaltender Immunmilch
sei z. B. auf US-PS 3 128 230 und US-PS
3 376 198 verwiesen.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform
wird dem Säuger ein Gemisch aus gereinigten Antikörpern
verabreicht, wobei die eine Komponente dieses Gemisches ein
Antikörper ist, der aus einer gegen das jeweilige Antigen
immunisierten Geflügelart gewonnen wurde, und die andere
Komponente ein Antikörper ist, der aus einem gegen das jeweilige
Antigen immunisierten Boviden gewonnen wurde.
Besonders bevorzugt enthält ein Gemisch eine immunologisch
wirksame Menge eines Gemisches aus Antikörpern, von denen
ein erster Antikörper aus dem Ei einer gegen das jeweilige
Antigen immunisierten Geflügelart gewonnen und gegebenenfalls
stark gereinigt wurde, und ein zweiter Antikörper aus
der Milch eines gegen dieses Antigen immunisierten domestizierten
Boviden gewonnen und gegebenenfalls stark gereinigt
wurde.
Die beschriebenen Gemische können therapeutisch oder in Form
von Premix-Futtermitteln verwendet werden. Gemäß einer Ausführungsform
können dehydratisierte Immunmilch und dehydratisierte
Immuneierstoffe miteinander gemischt und entweder
auf der Fütterungsstufe oder, falls die Antikörper gereinigt
vorliegen, auf der Verabreichungsstufe verwendet
werden.
Die zur Immunisierung von Hühnern zwecks Erzeugung von Antikörpern
in den Eiern eingesetzten Methoden ähneln denen, die
zur Immunisierung von Säugern verwendet werden und sind dem
Fachmann allgemein bekannt. Das allgemein verwendete Verfahren
besteht in der Verabreichung eines Impfstoffes durch Injizieren
in den Brustmuskel. Eine bevorzugte Methode besteht
in der Verabreichung von 1 bis 5 mg Antigen in 1 ccm physiologische
Kochsalzlösung. Die Injektion wird einmal pro Woche
im Verlaufe von 4 Wochen wiederholt. Die maximalen Antikörpertiter
treten nach der vierten Injektion auf. Die Antikörpertiter
können durch Verabreichung von Booster-Injektionen
des Antigens in ein- bis zweiwöchigen Intervallen
aufrechterhalten werden.
Aus den in Tabelle 1 aufgeführten Bakterienstämmen wurde
ein Impfstoff bereitet:
ATCC No. | |
1. Strep. mutans | |
27351 | |
2. Strep. mutans | 27352 |
3. Strep. mutans | 27607 |
4. Strep. mutans | 27947 |
5. Strep. mutans | 31341 |
6. Strep. mutans | 31377 |
1. Die Bakterienkultur wurde mit 15 ml Medium wiederhergestellt
und über Nacht bei 37°C inkubiert.
2. War ein gutes Wachstum erreicht, wurde ca. die Hälfte der Bakteriensuspension zur Beimpfung von 1 l Bouillon verwendet, die bei 37°C inkubiert wurde. Der restliche Anteil der Suspension wurde in sterile Glycerinröhrchen gegossen und bei -20°C bis zu 6 Monate gelagert.
3. Nachdem sich in der Literkultur ein gut sichtbares Wachstum eingestellt hatte, wurden die Bakterienzellen durch Zentrifugieren der Suspension während 20 Minuten bei 140 000 m/sec² (14 000×g) zur Entfernung des Mediums abgeerntet. Das erhaltene Pellet wurde in steriler physiologischer Kochsalzlösung erneut suspendiert und 3mal zur Auswaschung des Mediums aus den Zellen zentrifugiert. Nach der dritten Zentrifugierung in physiologischer Kochsalzlösung wurde das Pellet erneut in einer geringen Menge doppelt destilliertem Wasser suspendiert.
4. Zur Abtötung durch Hitze wurde die medienfreie Bakteriensuspension in einem Glaskolben in einem Wasserbad von 80°C über Nacht behandelt. Zur Ermittlung der Lebensfähigkeit der Bakterien wurde eine kleine Menge der durch Hitze abgetöteten Bakterien auf eine Bouillonkultur überimpft. Die Bakterien müssen für die Verwendung im Impfstoff abgetötet sein.
5. Die durch Hitze abgetöteten Bakterien wurden lyophilisiert und in sterilen Ampullen bei -20°C gelagert.
6. Das Bakterienstammgemisch wurde zur Immunisierung von 10 erwachsenen Hennen verwendet. Die Immunisierung wurde wie folgt durchgeführt: 350 mg der trockenen Bakterien wurden mit 1 l steriler physiologischer Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 2,2×10⁸ Bakterienzellen/ml Kochsalzlösung (optische Dichte 1,0 bei 660 nm) gemischt. 1 ml dieses Gemischs wurde 14tägig in die Brust der Hühner injiziert.
2. War ein gutes Wachstum erreicht, wurde ca. die Hälfte der Bakteriensuspension zur Beimpfung von 1 l Bouillon verwendet, die bei 37°C inkubiert wurde. Der restliche Anteil der Suspension wurde in sterile Glycerinröhrchen gegossen und bei -20°C bis zu 6 Monate gelagert.
3. Nachdem sich in der Literkultur ein gut sichtbares Wachstum eingestellt hatte, wurden die Bakterienzellen durch Zentrifugieren der Suspension während 20 Minuten bei 140 000 m/sec² (14 000×g) zur Entfernung des Mediums abgeerntet. Das erhaltene Pellet wurde in steriler physiologischer Kochsalzlösung erneut suspendiert und 3mal zur Auswaschung des Mediums aus den Zellen zentrifugiert. Nach der dritten Zentrifugierung in physiologischer Kochsalzlösung wurde das Pellet erneut in einer geringen Menge doppelt destilliertem Wasser suspendiert.
4. Zur Abtötung durch Hitze wurde die medienfreie Bakteriensuspension in einem Glaskolben in einem Wasserbad von 80°C über Nacht behandelt. Zur Ermittlung der Lebensfähigkeit der Bakterien wurde eine kleine Menge der durch Hitze abgetöteten Bakterien auf eine Bouillonkultur überimpft. Die Bakterien müssen für die Verwendung im Impfstoff abgetötet sein.
5. Die durch Hitze abgetöteten Bakterien wurden lyophilisiert und in sterilen Ampullen bei -20°C gelagert.
6. Das Bakterienstammgemisch wurde zur Immunisierung von 10 erwachsenen Hennen verwendet. Die Immunisierung wurde wie folgt durchgeführt: 350 mg der trockenen Bakterien wurden mit 1 l steriler physiologischer Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 2,2×10⁸ Bakterienzellen/ml Kochsalzlösung (optische Dichte 1,0 bei 660 nm) gemischt. 1 ml dieses Gemischs wurde 14tägig in die Brust der Hühner injiziert.
Die von den immunisierten Hühnern stammenden Eier wurden
gesammelt und zur Antikörpergewinnung aus den Eidottern
der nachfolgenden Stufenbehandlung unterzogen:
- 1. Der Eidotter wurde vom Eiweiß abgetrennt und die Dottermembran aufgeschnitten und entfernt. Danach wurden 200 ml Dotter mit 800 ml Tris-Buffered Saline (TBS) verdünnt. TBS: Tris-Hydroxymethylaminomethan - gepufferte physiologische Kochsalzlösung: 0,14 NaCl, 0,01 M Tris-HCl, pH 7,4, 0,1% NaN₃.
- 2. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 20 Minuten langsam gerührt (der gesamte Vorgang wurde bei Zimmertemperatur durchgeführt).
- 3. Dottersuspension wurde bei 140 000 m/sec² (14 000×g) bei 20°C 30 Minuten lang zentrifugiert. Das Präcipitat wurde verworfen.
- 4. Dem Überstand wurden 100 ml Dextransulfat 10% (Gew./Vol) (Sigma) in TBS zugesetzt, wonach 5 Minuten langsam gerührt wurde.
- 5. Danach wurden 250 ml 1 M CaCl₂ zugesetzt, wonach die Lösung 30 Minuten lang zur Induzierung der Ausfällung des überschüssigen Dextransulfats inkubiert wurde.
- 6. Die Suspension wurde zentrifugiert und der Überstand zurückbehalten. Zur Extrahierung des mitgerissenen Proteins wurde das Sediment mit 2000 ml TBS gewaschen. Die beiden Überstände wurden dann miteinander vereinigt.
- 7. Die Überstände wurden zur Entfernung des Salzes intensiv gegen deionisiertes Wasser dialysiert.
Die vor und nach der Immunisierung aus den Eiern erhaltenen
Eiantikörper ließ man nach der Enzym-
Immunanalyse auf dem Bakterienimpfstoff reagieren,
um die Anwesenheit von Antikörpern in den Hühnereiern
zu ermitteln, die spezifisch auf S. mutans reagieren.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen, daß die Hühner,
die gegen Faktoren immunisiert worden waren, wie
z. B. S. mutans, die bei Säugern Krankheiten hervorrufen,
Eier erzeugen, die Antikörper enthalten, die spezifisch
auf diese Faktoren reagieren, und die aus
nichtimmunisierten Hühnern erhaltenen Eier diese Antikörper
nicht aufweisen.
Die Antikörpertiter gegen S. mutans lagen wenigstens
um 100% über den Vergleichstitern aus den nichtimmunen
Eiern.
Die aus dem Dotter der gegen die in Tabelle 1 aufgeführten
Stämme immunisierten Eier von Hennen gewonnenen
Antikörper wurden Kaninchen durch intramuskuläre Injektion
verabreicht. 5 mg von Hennendotter-IgG, gelöst in
1 cm³ physiologischer Kochsalzlösung, wurden in die Hinterbeine
von 5 Kaninchen injiziert. Eine zweite Injektion
erfolgte 14 Tage später. Vor und nach der Behandlung
wurden den Kaninchen Blutproben entnommen. Das Serum
der Kaninchenproben ließ man auf Hennendotter-IgG unter
Einsatz der Outcherlony-Geldiffusionsmethode zum Nachweis
des Vorhandenseins von Kaninchenantikörpern auf
Hennendotter-IgG reagieren. Die Anwesenheit von Kaninchenantikörpern
gegen Hennendotter-IgG lieferte den
immunologischen Beweis, daß die Behandlung eine immunologische
Sensibilisierung des Immunsystems der Kaninchen
gegen Hühner-IgG zur Folge hatte.
Die Ergebnisse dieses Experiments sind in Tabelle 3
zusammengefaßt. Das Symbol (+) bedeutet die Anwesenheit
und das Symbol (0) die Abwesenheit von Antikörpern
im Kaninchenserum gegen Hühner-IgG vor der Behandlung
(0 Wochen) und danach (1, 2, 3 Wochen).
Keines der fünf Kaninchen wies vor der Behandlung in
seinem Blut Antikörper gegen Hühner-IgG auf. Zwei Wochen
nach der Behandlung wiesen fünf Kaninchen in ihrem
Blut hohe Antikörpertiter gegen Hühner-IgG auf. Dieses
Experiment zeigt, daß die Behandlung der Kaninchen mit
Hühner-IgG, erhalten aus immunisierten Hühnern, eine
Immunsensibilisierung der Kaninchen bewirkte. Die nachfolgende
Behandlung der positive Titer aufweisenden
fünf Kaninchen durch intravenöse Injektion von 5 mg Antikörper
rief eine anaphylaktische Reaktion hervor und
führte zum Tod aller fünf Kaninchen.
Das Experiment bestätigte somit den derzeitigen Kenntnisstand,
wonach aus Geflügel gewonnene Antikörper
bei Verabreichung durch wiederholte Injektion bei Säugern
allergische Reaktionen hervorrufen.
Die nächste Stufe im Experiment illustrierte die Grundlage
der Erfindung. Es wurde an Kaninchen, wie oben
beschrieben, ein identisches Experiment durchgeführt.
Bei diesem Experiment wurden jedoch die fünf Kaninchen
während 30 aufeinanderfolgender Tage jeweils mit einem
Ei gefüttert, das von immunisierten Hühnern erhalten
worden war und in 50 cm³ Wasser gelöst wurde. Die Ergebnisse
dieses Experiments sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.
Das Symbol (+) bedeutet die Anwesenheit und das Symbol
(0) die Abwesenheit von Antikörpern im Kaninchenserum
gegen Ei-IgG vor der Behandlung (0 Wochen) und danach
(1, 2, 3 Wochen).
Keines der fünf Kaninchen wies in seinem Blut weder
vor noch nach der Behandlung Antikörper gegen Hühnerdotterantikörper
auf. Außerdem zeigten sich bei diesen
Kaninchen bei Verabreichung von Hühnerantikörpern, erhalten
aus immunisierten Hühnern, durch intravenöse
Injektion, keinerlei Krankheitserscheinungen. Diese
Experimente führten zu dem Schluß, daß die orale Aufnahme
von immunen Hühnereiern durch Kaninchen diese
für immunes Hühner-IgG tolerant macht.
Mit diesem Versuch soll der Nachweis erbracht werden,
daß die Behandlung eines Säugers mit Geflügelantikörpern
in der Tat zweckmäßig sein kann. Zu diesem Zwecke
wurde als Beispiel für einen Säuger die Ratte gewählt
und das Huhn als Beispiel für einen Geflügelantikörperproduzenten.
Beck et al., US-PS 4 324 782, verwendeten
ein Rattenmodell, um die Nützlichkeit eines aus Säugern
stammenden Antikörpers (Kuhmilch) zur Bekämpfung von
Ratteninfektionen durch Streptococcus mutans nachzuweisen.
Zweck des vorliegenden Experiments ist der Nachweis,
daß Hühnereierantikörper bei der Behandlung dieser
Erkrankungen denselben Zweck erfüllen wie Kuhantikörper.
Für diesen Versuch wurden ein Serotypenstamm von Streptococcus
mutans und drei Gruppen von keimfreien Versuchsratten
(10 Ratten pro Gruppe) verwendet. Gruppe 1
wurde mit regulärem kariogenem Futter Nr. 305 gefüttert,
Gruppe 2 mit Futter Nr. 305 plus immunes Hühner-IgG,
Gruppe 3 mit Futter Nr. 305 plus nichtimmunes Hühner-IgG.
Bei diesem Versuch wurden frisch entwöhnte, 20 Tage alte
Ratten in einen Versuchsisolator gebracht, mit virulentem
S. mutans infiziert und dann mit einem beliebigen
Futter versorgt. In einem Alter von 45 Tagen (Gesamtzeit
25 Tage) wurden die Tiere dann aus dem Versuch
herausgenommen. Am Ende des Versuchs wurden die Ratten
aus dem Isolator entfernt und gewogen. Danach wurden
die Mandibularmolaren entfernt und unter sterilen Bedingungen
vom Zahnfleisch befreit. Unmittelbar darauf
wurden diese in Reagenzgläser gegeben, die phosphatgepufferte
physiologische Kochsalzlösung (PBS) enthielten,
beschallt, verdünnt und als Plattenkulturen in drei Verdünnungen
in zweifacher Form sowohl auf Blut als auch
auf Mitis Salivarius ausgebracht (drei verschiedene
Verdünnungen). Die Ergebnisse dieses Experiments sind
in Tabelle 5 zusammengefaßt.
Das Hühner-IgG-Antikörper enthaltende Futter gegen S.
mutans bewirkte eine Verminderung sowohl der Karieskerben-
als auch der Plaque-Kerbenbildung (plaque
scores (CFU)). Der aus normalen Hühnereiern gewonnene
Geflügelantikörper (Hühner-IgG) zeigte eine geringere
Wirkung auf Karies und/oder Plaquekerben. Dieser Versuch
illustriert die Verwendung von Eiern von gegen
Streptococcus mutans immunisierten Hühnern zur Verminderung
von Zahnkaries und Plaquebildung im Rattenmodell.
Aus Kuhmilch und -serum nach üblichen biochemischen
Methoden gewonnenes gereinigtes IgG wurde durch Millipore-
Filtration sterilisiert. Drei Personen, die längere
Zeit hindurch Milch getrunken hatten, wurde 3 bis
4 Monate lang sterilisierter IgG-Antikörper bei einer
Dosierung von 5 bis 100 mg IgG injiziert. Nach der
Injektion zeigte keine der Injektionsstellen Anzeichen
für eine Schwellung oder andere Anzeichen für eine
Immunreaktion. Außerdem zeigten den behandelten Personen
entnommene Serumproben keine Anzeichen von Serumkrankheit.
Zur Illustration des Aufbaus von Antikörpertoleranz
in einem Säuger wurden vier Kaninchen 90 Tage lang
mit Kuhmilch, Futter und Wasser ernährt. Weiteren vier
Kaninchen wurden lediglich Futter und Wasser verabreicht.
Jedes mit Milch ernährte Kaninchen bekam täglich 300 ml
Wasser. Sämtlichen Kaninchen wurde 90 Tage nach Beginn
des Versuchs eine 5-mg-Dosis gereinigtes Kuhmilch-IgG
durch intramuskuläre Injektion verabreicht. Eine, zwei
und drei Wochen nach Injektion des Rinder-IgG wurden
aus der Ohrvene jedes Kaninchens Blutproben entnommen.
Die Immunreaktion der Kaninchen gegen den Rinder-IgG-
Antikörper wurde nach der Ouchterlony-Gelinfusionstechnik
getestet, mit der sich die Reaktion der Antikörper
in den Kaninchensera auf das zur Immunisierung
der Kaninchen verwendete Rinder-IgG-Antigen nachweisen
läßt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefaßt.
Die aus allen vier Kaninchen, die keine Milch erhalten
hatten, gewonnenen Sera ergaben dabei eine positive
Reaktion und zeigten Antikörper auf das Ringer-IgG.
Umgekehrt waren die aus den vier mit Milch gefütterten
Kaninchen erhaltenen Sera negativ.
Gruppe I: Die Kaninchen wurden 90 Tage vor der Immunisierung
mit Rinder-IgG mit Milch gefüttert.
Gruppe II: Die Kaninchen erhielten vor der Immunisierung
mit Rinder-IgG keine Milch.
Dieses Beispiel illustriert eine andere Ausführungsform
der Erfindung. Die Geflügelantikörperwirkung auf
Säuger kann durch gleichzeitige Verabreichung von aus
Säugern stammenden Antikörpern verbessert werden. So
z. B. ist die Verwendung von Geflügelantikörpern im Gemisch
mit Kuhmilchantikörper wirksamer bei der Behandlung
von Infektionen bei Säugern als die alleinige
Verwendung von Geflügelantikörpern.
Die normale Antikörperkonzentration in einem Liter Immunmilch
beträgt 0,05 bis 1 g IgG. Durch die Zugabe eines
Eies zu einem Liter Milch wird die Gesamtantikörperkonzentration
auf 1 bis 2 g angehoben.
Der Versuch aus Beispiel 3 wurde wiederholt, nur daß Kuhmilchantikörper
in Kombination mit äquivalenten Dosen mit
Hühnereiantikörpern und äquivalenten Dosen mit reinen Kuh-
oder Eiantikörpern verwendet wurden. Bezüglich der in Beispiel
3 beschriebenen Beispiele wurde eine vierte Gruppe mit Diät
Nr. 305 und zusätzlich 0,05% eines Immuneis IgG sowie 0,05%
Immunmilch IgG behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V,
Gruppe 4 angeführt.
Die Kombination von Hühner- und Kuhantikörpern zeitigte eine
größere Wirkung als die getrennte Verwendung von Kuh- oder
Eiantikörpern.
Claims (6)
1. Mittel zur passiven heterologen Immunisierung von Säugern,
enthaltend einen verstärkten Antikörpertiter aus dem Ei von
Geflügel, wobei der verstärkte Antititer ausreicht, bei wiederholter
oraler Aufnahme durch den Säuger Antikörpertoleranz
zu erzeugen.
2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend Antikörper, die zumindest
gegen ein Antigen gerichtet sind, das auf den Säuger
einzuwirken imstande ist und gegen dieses Antigen das Geflügel
immunisiert worden ist.
3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, enthaltend Antikörper enthaltendes
Ei oder Antikörper enthaltende Bestandteile vom Ei.
4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, enthaltend zusätzlich einen
verstärkten Antikörpertiter aus Bovidenmilch, wobei der Antikörper
zumindest gegen ein Antigen gerichtet ist, das auf den
Säuger einzuwirken imstande ist und gegen dieses Antigen der
Bovide immunisiert worden ist.
5. Impfstoff, enthaltend den verstärkten Antikörpertiter nach
den Ansprüchen 1 bis 3, wobei der Antikörper aus dem Serum
oder dem Ei des Geflügels zur parenteralen Verabreichung
zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen aufbereitet
worden ist, zur Verwendung für die Säuger, die nach wiederholter
oraler Aufnahme des Mittels nach den Ansprüchen 1
bis 3 den erforderlichen Toleranzgrad bereits erreicht haben.
6. Impfstoff nach Anspruch 5, enthaltend zusätzlich den Antikörper
aus dem Serum oder der Milch von Boviden aufbereitet
zur parenteralen Verabreichung zusammen mit den üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen zur Verwendung für die Säuger, die
nach wiederholter oraler Aufnahme des Mittels nach den Ansprüchen
1 bis 4 den erforderlichen Toleranzgrad bereits
erreicht haben.
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