DE3486043T2 - Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen. - Google Patents

Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen.

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DE3486043T2
DE3486043T2 DE8888116137T DE3486043T DE3486043T2 DE 3486043 T2 DE3486043 T2 DE 3486043T2 DE 8888116137 T DE8888116137 T DE 8888116137T DE 3486043 T DE3486043 T DE 3486043T DE 3486043 T2 DE3486043 T2 DE 3486043T2
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die EP-A-145 340 betrifft bestimmte 1H-imidazo-[4,5-c]-chinolin-Verbindungen. Pharmakologische Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen als Bronchienerweiterungsmittel und/oder als Antivirusmittel, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und bestimmte Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen sind in der EP-A-145 340 ebenfalls als Imidazochinolin offenbart und beansprucht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolinzwischenprodukte zur Verwendung bei der Synthese solcher Verbindungen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Backeberg et al, J. Chem. Soc., 972-977 (1938) haben als erste über ein Imidazo[4,5-c]chinolin-Ringsystem berichtet. Ihr Bericht über 4-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin und 2,4-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (benannt als 2-Methylchin(3:4:5':4')iminazol und 2: 2'-Dimethylchin(3:4:5':4')iminazol) hat sich jedoch angesichts der späteren Arbeit von Koenigs und Freund, Chemische Berichte 80, 143 (1947) als unrichtig erwiesen.
  • Ein weiterer Bericht von Backeberg, J. Chem. Soc., 1083-1089 (1938) über 2,4-Dimethyl-3-phenyl-3H-imidazo[4,5-c]-chinolin (benannt als 1'-Bhenyl-2:2'-dimethylchin(3:4:5': 4')iminazol) hat sich im Hinblick auf die obengenannte Arbeit von Koenigs und Freund ebenfalls als unrichtig erwiesen.
  • Der erste zuverlässige Bericht über ein 1H-imidazo[4,5-c]chinolin kommt von Bachmann et al., J. Org. Chem. 15, 1278- 1284 (1950), der 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin als mögliches Antimalariamittel synthetisierte.
  • Surrey et al, J. Am. Chem. Soc. 73, 2413 (1951) haben bestimmte 3-Nitro- und 3-Amino-4-dialkylamino-alkylaminochinoline als mögliche Antimalariamittel und antibakterielle Mittel synthetisiert.
  • Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87-92 (1968), synthetisierten die Verbindung [2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo- [4,5-c]chinolin als mögliches Krampfmittel und Herz/Kreislaufmittel.
  • Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), berichteten über mehrere 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
  • Abbasi et al., Monatsh. Chem. 111 (4), S. 963-969 (1980), berichteten über bestimmte 2H-3-hydroxyimidazo[4,5-c]-chinoline.
  • Berenyi et al, J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), berichteten über bestimmte 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
  • Das US-Patent Nr. 3 700 674 (Diehl et al) beschreibt bestimmte 4-Alkylamino-3-nitrochinoline als Herbizidverbindungen.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die 1H-imidazo[4,5-c]-chinoline der EP-A-145 340 sind nützlich als Bronchienerweiterungsmittel, und die 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine der EP-A-145 340 sind nützlich als Antivirusmittel. Die vorliegende Erfindung betrifft synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Insbesondere offenbart und beansprucht die EP-A-145 340 neue bronchienerweiternde Verbindungen der Formel I
  • in der R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Alkyl mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent wahlweise auf dem Benzolring substituiert ist durch eine oder zwei Einheiten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylalkanoat, wobei die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkanoateinheit zwei bis vier Kohlenstoffatome enthält, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn der Benzolring durch zwei dieser Einheiten substituiert ist, die Einheiten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub2; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Trifluormethyl, Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkanamidoalkyl, bei dem jeder Alkylrest aus einem bis vier Kohlenstoffatomen besteht, Benzylthio, Mercapto, Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Alkyl mit einem bis acht Kohlenstoffatomen; R&sub4; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkylamino mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, bei dem jeder Alkylrest ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, Phenylthio, Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Morpholino, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sub2; Mercapto, Alkylthio oder Benzylthio ist, R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist; und jedes R unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R-Substituenten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; und pharmazeutisch verwendbare Säureanlagerungssalze derselben. Einige der Verbindungen der Formel I sind auch nützliche Antivirusmittel.
  • Die EP-A-145 340 offenbart und beansprucht auch neue Verbindungen der Formel II.
  • in der R'&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei die Acyloxyeinheit Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Denzoyloxy ist, und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl oder Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent wahlweise auf dem Benzolring substituiert ist durch ein oder zwei Einheiten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn der Benzolring durch zwei der Einheiten substituiert ist, die Einheiten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R'&sub2; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff und Alkyl mit einem bis acht Kohlenstoffatomen; und jedes R' ist unabhängig von den anderen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, diese Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; und pharmazeutisch verwendbare Säureanlagerungssalze derselben.
  • In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel
  • in der jedes R&sub5; unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R&sub5;-Substituenten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub6; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und Cyclohexylmethyl; und R&sub7; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Wasserstoff.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel
  • in der jedes R&sub5; unabhängig von den anderen ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R&sub5;-Substituenten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub6; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und Cyclohexylmethyl; und R&sub7; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Wasserstoff.
  • Die EP-A-145 340 offenbart und beansprucht auch neue Verbindungen der Formel
  • in der R&sub1;&sub0; ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, bei dem die Acyloxyeinheit Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist, und die Alkyleinheit enthält ein bis sechs Kohlenstoffatome, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent wahlweise auf dem Benzolring substituiert ist durch eine oder zwei Einheiten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylalkanoat, bei dem die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkanoateinheit zwei bis vier Kohlenstoffatome enthält, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn der Benzolring durch zwei der Einheiten substituiert wird, die Einheiten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub8; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Trifluormethyl, Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und Alkanamidoalkyl, bei dem jeder Alkylrest ein bis vier Kohlenstoffatome enthält; R&sub9; ist Wasserstoff oder Methyl; und jedes R&sub5; ist unabhängig von den anderen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R&sub5;-Substituenten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Die EP-A-145 340 offenbart und beansprucht auch neue Verbindungen der Formel
  • in der R&sub1;&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Alkyl mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, bei dem die Acyloxyeinheit Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist, und bei dem die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent auf dem Benzolring wahlweise substituiert ist durch ein oder zwei Einheiten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylalkanoat, bei dem die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkanoateinheit zwei bis vier Kohlenstoffatome enthält, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn der Benzolring substituiert ist durch zwei dieser Einheiten, die Einheiten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub8; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Trifluormethyl, Hydroxyalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkanamidoalkyl, bei dem jeder Alkylrest aus einem bis vier Kohlenstoffatomen besteht, und Alkyl mit einem bis acht Kohlenstoffatomen; und jedes R&sub5; ist unabhängig von den anderen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R&sub5;-Substituenten zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel XX, XXI, XXII und XXIII sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und einiger Verbindungen der Formel II.
  • Einige der Verbindungen der Formel I sind Aryl- oder Alkylamine sowie jene, die in Form von Säureanlagerungssalzen verwendet werden können, wie zum Beispiel Hydrochloride, Dihydrogensulfate, Trihydrogenphosphate, Salpetersäuren, Methansulfonate und Salze von anderen pharmazeutisch verwendbaren Säuren. Alle anderen Verbindungen der Formel II können in Form solcher Säureanlagerungssalze verwendet werden. Pharmazeutisch verwendbare Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formeln I und II werden im allgemeinen hergestellt durch Umsetzen der jeweiligen Verbindung mit einer äquimolaren Menge einer relativ starken Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure wie zum Beispiel Methansulfonsäure in einem polaren Lösungsmittel. Die Isolierung des Salzes wird erleichtert durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das Salz unlöslich ist. Ein solches Lösungsmittel ist beispielsweise Diethylether.
  • Im allgemeinen können Alkyleinheiten, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten sein können, gerad- oder verzweigtkettig oder zyklisch sein.
  • R&sub1;(Formel I)-, R'&sub1;(Formel II)-, und R&sub6;(Formeln XX, XXI, XXII und XXIII)-Substituenten, die Alkyl sind, enthalten vorzugsweise ein bis acht Kohlenstoffatome, und besser noch etwa vier bis sechs Kohlenstoffatome.
  • R&sub2;(Formel I)-, R'&sub2;(Formel II)-, und R&sub8;(Formeln XXII und XXIII)-Substituenten, die Alkyl sind, enthalten vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatome.
  • Hydroxyalkyl-Substituenten, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten sein können, enthalten vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatome.
  • Die übrigen Substituenten, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten sein können und einen Alkylrest wie die Substituenten Alkoxy, Aminoalkyl, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino und Alkyl (ein anderes als R&sub1;, R'&sub1;, R&sub6;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub2;, R'&sub2; und/oder R&sub8; als Alkyl) enthalten, enthalten vorzugsweise ein oder zwei Kohlenstoffatome in jedem Alkylrest.
  • Die bevorzugten zyklischen Alkyleinheiten enthalten sechs oder sieben Kohlenstoffatome.
  • Die Halogensubstituenten, die in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sein können, sind ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom. Bevorzugte Halogensubstituenten sind Fluor und Chlor.
  • Vorzugsweise ist das n der Formeln I, II, XX, XXI, XXII und XXIII null oder eins. Am besten ist das n der Formeln I, II, XX, XXI, XXII und XXIII null.
  • Wenn R&sub1; von Formel I oder R'&sub1; von Formel II oder R&sub6; von Formel XXII oder XXIII substituiertes Benzyl, (Phenyl)ethyl oder Phenyl ist, ist der Benzolring vorzugsweise mono-substituiert. Am besten ist der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenyl-Substituent nichtsubstituiert. In der Weise, wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet der Begriff "(Phenyl)ethyl" 1- (Phenyl)ethyl oder 2-(Phenyl)ethyl.
  • Derzeit wird bevorzugt, daß R&sub1; von Formel I und R'&sub1; von Formel II Alkyl, Benzyl, (Phenyl)ethyl, Cyclohexylmethyl oder Hydroxyalkyl ist. Wenn R&sub1; von Formel I oder R'&sub1; von Formel II zyklisches Alkyl ist, ist es vorzugsweise Cyclohexylmethyl.
  • Wenn R&sub1; von Formel I und R'&sub1; von Formel II Hydroxyalkyl sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ein bis drei Hydroxy-Substituenten enthalten. Bevorzugte Hydroxyalkyl- Gruppen enthalten ein oder zwei Hydroxy-Substituenten.
  • Derzeit bevorzugte bronchienerweiternde Verbindungen der Formel I sind:
  • 1,8-Dimethyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-Methyl-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-Isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-Ethyl-2-methyl1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-Ethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, und
  • 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ol.
  • Derzeit bevorzugte Antivirusverbindungen der Formel II sind:
  • 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1,2,8-trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1Benzyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1-Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1, 8-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-cjchinolin-4-amin,
  • 1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1-n-Hexyl-2-methyl-1H-imidazo[4 ,5-c]chinolin-4-amin, und
  • 1-n-Hexyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin.
  • Die derzeit am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel II sind die drei letztgenannten.
  • Ferner sei darauf hingewiesen, daß Verbindungen der Formel II Antivirusmittel sind, die bevorzugt sind gegenüber jenen Verbindungen der Formel I, die Wirksamkeit gegen Viren zeigen.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R&sub1;, R&sub2;, R und n der obigen Definition entsprechen, und in denen R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist, werden hergestellt, wie es in den ersten drei Schritten des nachfolgenden Reaktionsschemas A beschrieben ist. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in der R&sub1;, R&sub2;, R und n der obigen Definition entsprechen, und in der R&sub4; Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Phenylthio, Alkylthio, Morpholino oder Hydroxy ist, werden hergestellt durch weitere Umsetzung der Zwischenprodukte der Formel VIII oder IX, wie es in letzteren Schritten des nachfolgenden Reaktionsschemas gezeigt ist. Reaktionsschema A
  • Viele Chinoline der Formel IV sind bekannte Verbindungen (siehe z. B. US-Patent 3 700 674 und darin erwähnte Veröffentlichungen). Diejenigen, die nicht darin beschrieben sind, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise aus 4-Hydroxy-3-nitrochinolinen, wie es in Schritt (1) des Reaktionsschemas erläutert ist. Schritt (1) kann durchgeführt werden, indem man das 4-Hydroxy-3-nitrochinolin von Formel III mit Phosphoroxychlorid umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in , -dimethylformamid und geht mit einer Erwärmung einher. Ein großer molarer Überschuß von Phosphoroxychlorid wird vorzugsweise vermieden. Die Verwendung eines Molverhältnis von etwa 1:2 von Phosphoroxychlorid zu dem 4-Hydroxy-3-nitrochinolin hat sich als besonders geeignet erwiesen. Einige Verbindungen der Formel V sind bekannt, wie zum Beispiel jene, in denen R&sub1; wahlweise substituiertes (Phenyl)ethyl, 6-Methoxy-8-chinolinyl, Dialkylaminoalkyl und Phenyl ist. Verbindungen der Formel V, in denen R&sub1; Cyclohexylmethyl oder Hydroxyalkyl ist, sind jedoch neu.
  • In Schritt (2) wird ein wahlweise substituiertes 3-Nitro-4- chlorchinolin der Formel IV, bei dem R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist, unter Erhitzen mit einem Amin der Formel R&sub1;NH&sub2; in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser oder Tetrahydrofuran umgesetzt, so daß man ein Chinolin der Formel V erhält, in der R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • Die Schritte (1) und (2) können kombiniert werden, so daß das 3-Nitro-4-chlorchinolin vor der Umsetzung mit dem Amin nicht isoliert werden muß. Eine solche Umsetzung ist nachfolgend in Beispiel 168 und Beispiel 249 (Schritt A) erläutert.
  • Verbindungen der Formel V werden in Schritt (3) katalytisch reduziert unter Verwendung eines Platinkatalysators, wie zum Beispiel Platin auf Holzkohle, so daß man Verbindungen der Formel VI erhält, in der R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist. Die Reduktion erfolgt herkömmlicherweise auf einer Parr-Vorrichtung in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol oder ein niederes Alkanol. Verbindungen der Formel VI, in der R&sub1; Cyclohexylmethyl oder Hydroxyalkyl ist, sind neu.
  • In Schritt (4) werden die Zwischenverbindungen der Formel VZ umgesetzt mit einem Dialkoxyalkylalkanoat wie zum Beispiel Diethoxymethylacetat, oder einer Carbonsäure, die die gewünschte R&sub2;-Gruppe einführen kann, oder einem Trialkylorthoester der Formel R&sub2; C(Oalkyl)&sub3;, bei der "alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen ist, oder der Kombination eines solchen Trialkylorthoesters und einer solchen Carbonsäure zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel VII, die eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist, in der R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist. Die Umsetzung von Schritt (4) erfolgt durch Erhitzen, z. B. auf etwa 130ºC, in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Alkansäure, die ein Kohlenstoffatom mehr besitzt als R&sub2;. Geeignete Säuren sind auch Halogenalkansäuren, Aminoalkansäuren, Hydroxyalkansäuren und dergleichen. Schwefelkohlenstoff kann in Gegenwart einer starken Base ebenfalls verwendet werden, so daß man Verbindungen erhält, in denen R&sub2; -SH ist. Die Verbindungen der Formel VII sind wirksam als bronchienerweiternde Mittel. Außerdem sind Verbindungen der Formel VII, in der R&sub4; Wasserstoff ist, besonders nützlich als Zwischenstufen zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, wie nachfolgend beschrieben.
  • Wenn R&sub4; H ist, erhält man in Schritt (5) eine neue Zwischenverbindung der Formel VIII durch Oxidation der Verbindung von Formel VII mit einem typischen Oxidationsmittel, das zur Herstellung von N-oxiden verwendet wird. Geeignete Oxidationsmittel sind Persäuren und Wasserstoffperoxid. Die Oxidationsreaktion erfolgt vorzugsweise in Eisessigsäure. Das Aufheizen wird im allgemeinen verwendet, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen.
  • Die Schritte (4) und (5) können kombiniert werden, so daß die Verbindung der Formel VII vor der Umsetzung mit dem Oxidationsmittel nicht isoliert werden muß. Eine solche Umsetzung ist nachfolgend in Beispiel 249 (Schritt C) erläutert.
  • In Schritt (6) wird das N-oxid der Formel VIII umgewandelt in die 4-Chlor-Zwischenverbindung von Formel IX durch Aufheizen in Gegenwart eines geeigneten Chlorierungsmittels wie zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid. Phosphoroxychlorid ist das bevorzugte Chlorierungsmittel, und vorzugsweise sollte es in Kombination mit N,N-dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet werden.
  • In Schritt (7) wird die 4-Chlor-Gruppe der Verbindung von Formel IX ersetzt durch Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Phenylthio, Alkylthio oder Morpholino durch Umsetzen der Verbindung der Formel IX mit einem Alkoxid, einem Alkylamin, einem Dialkylamin, Phenylthiol, einem Alkanthiol bzw. Morpholin, so daß man eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel X erhält. Die Umsetzung erfolgt durch Erhitzen der Reaktionspartner, im allgemeinen unter Rückfluß, in einem inerten Lösungsmittel. Um Verbindungen der Formel X herzustellen, wo R&sub4; -OH ist, wird eine Zwischenverbindung der Formel VIII mit Acetanhydrid erhitzt, wie in Schritt (8) gezeigt ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in der R&sub2; Alkanamidoalkyl ist, werden hergestellt durch Acylierung der Verbindungen, in denen R&sub2; Aminoalkyl ist. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; Alkylthio oder Benzylthio ist, werden hergestellt durch Alkylierung oder Benzylierung der entsprechenden Mercapto-Verbindung.
  • Bei Verbindungen, in denen R&sub1; von Formel I Hydroxyalkyl ist, ist die oben indem Reaktionsschema A dargestellte Synthese vorzugsweise modifiziert. Insbesondere ist es im allgemeinen notwendig, die Hydroxygruppe zunächst mit einer Acyloxygruppe wie zum Beispiel Alkanoyloxy oder Benzoyloxy für die Schritte (5) und/oder (6) zu blockieren oder zu schützen, und die blockierende Gruppe dann zu entfernen. Solche Blokkierreaktionen sind nachfolgend in den Beispielen 119-122, 124-127 und 134 erläutert.
  • Die Verbindungen der Formel II der Erfindung werden hergestellt wie es in dem nachfolgend dargestellten Reaktionsschema B beschrieben ist, in dem R', R'&sub1;, R'&sub2; der obigen Definition entsprechen. Reaktionsschema B
  • Im Reaktionsschema B ist die 4-Chlor-Gruppe einer Verbindung der Formel XI durch eine 4-Amino-Gruppe ersetzt, so daß man eine Verbindung der Formel 11 erhält. Die Herstellung von Verbindungen der Formel XI wurde bereits oben beschrieben in Zusammenhang mit Schritt (6) von Reaktionsschema A (bei dem Verbindungen der Formel VIII umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel IX herzustellen). Die Umsetzung nach Reaktionsschema B erfolgt in Gegenwart von Ammoniumhydroxid oder vorzugsweise Ammoniak. Die Zwischenverbindung der Formel XI wird im allgemeinen unter Druck 8-24 Stunden auf 125 bis 175ºC erhitzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geschlossenen Reaktionsapparat durchgeführt in Gegenwart von entweder Ammoniumhydroxid oder einer Lösung von Ammoniak in einem Alkanol, beispielsweise 15% Ammoniak in Methanol.
  • Für Verbindungen der Formel II, bei der R'&sub1; Hydroxyalkyl ist, können die oben in Zusammenhang mit Reaktionsschema A erörterten Blockierreaktionen verwendet werden, um eine Verbindung der Formel XI herzustellen, in der R'&sub1; eine geschützte Hydroxyalkylgruppe ist. Die Umsetzung mit Ammoniak, wie sie in Beispiel 191 beschrieben ist, liefert dann eine Verbindung der Formel II.
  • Die bronchienerweiternde Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde beurteilt durch Messung der Auswirkungen auf isolierte Luftröhrenspiralen. Dies ist ein wohlbekanntes und herkömmliches Testverfahren. Die bronchienerweiternde Wirksamkeit in vitro wurde folgendermaßen ermittelt: Es wurden weibliche Meerschweinchen geopfert, und es wurde jeweils die Luftröhre entfernt und in einen spiralförmigen Streifen geschnitten. Dieser Streifen wurde in ein Muskelbad von konstanter Temperatur (37ºC) gelegt, das ein Volumen von ungefähr 15 ml hatte. Das Bademittel war eine Krebs-Henseleit- Lösung. Die Bewegung des Luftröhrenstreifens wurde gemessen mit Hilfe eines isometrischen Wandlers, der an einen elektrischen Schreiber angeschlossen war. Das Bad wurde mit einem Gemisch aus 95% Kohlendioxid und 5% Sauerstoff belüftet. In den Streifen wurden Kontraktionen induziert durch Zugabe einer geeigneten Menge Histamin, Acetylcholin oder Bariumchlorid. Die Menge einer gegebenen Verbindung der Formel (gemessen in ug/ml), die erforderlich ist, um eine mehr als 75%ige Entspannung der medikamentös induzierten Kontraktion zu bewirken, gilt als wirksame Konzentration. Zum Vergleich benötigt ein bekanntes herkömmliches bronchienerweiterndes Mittel, Aminophylline, Konzentrationen von 50 ug/ml gegenüber Histamin, 100 ug/ml gegenüber Acetylcholin, und 10 ug/ml gegenüber Bariumchlorid, um eine Entspannung von mehr als 75% gegenüber der medikamentös induzierten Kontraktion zu bewirken.
  • Die Verbindungen der Formel I können Säugetieren verabreicht werden, um eine Bronchienerweiterung zu bewirken. Die Verbindungen können oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die übliche wirksame Dosis ist 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Vorzugsweise werden sie oral verabreicht.
  • Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureanlagerungssalze können mit herkömmlichen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln und Trägern kombiniert werden, um Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Suppositorien und dergleichen zu bilden, die nützliche bronchienerweiternde Zusammensetzungen darstellen.
  • Der verwendete pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Porzellanerde, Sucrose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure, und dergleichen. Flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein im Stand der Technik wohlbekanntes Zeitverzögerungsmaterial enthalten, wie zum Beispiel Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, wobei diese allein oder, beispielsweise, in Kombination mit einem Wachs verwendet werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel I haben auch Wirksamkeit gegen Viren, so zum Beispiel:
  • 1,8-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-Methyl-4-(4-morpholino)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1,8Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1,8-imethyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-Methyl-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 2-(3-aminopropyl)-1,8-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • N-(n-butyl)-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
  • 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin- 4-amin,
  • 1Ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 2-Benzylthio-1-methyl-1H-[4,5-c]chinolin,
  • 1-Isobutyl-2-mercapto-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, und
  • 4-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-im idazo[4,5-c]chinolin.
  • Die bevorzugten Antivirusverbindungen der Formel I sind:
  • 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
  • 1-Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, und
  • 1,2,8-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin.
  • Die Antiviruswirksamkeit solcher Verbindungen der Formel I und der Verbindungen der Formel II wird vorzugsweise gezeigt mit dem Verfahren, das allgemein beschrieben ist von Kern, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 14, 817-823 (1978).
  • Bei diesem Verfahren werden weibliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 300 Gramm, vorzugsweise 200 bis 250 Gramm, verwendet. Die bevorzugte Meerschweinchensorte ist Hartley. Die Meerschweinchen werden mit Pentobarbital oder Methoxyfluran betäubt, und werden dann mit 10- plaquebildenden Einheiten des Herpes simplex Virus Typ II mit einem Wattetupfer intravaginal infiziert. Herpes simplex Virus Typ I kann bei diesem Testverfahren ebenfalls verwendet werden. In physiologischer Kochsalzlösung oder Wasser werden Medikamente hergestellt unter Verwendung eines Tensids wie zum Beispiel "Tween 80" (ein Polyoxyethylensorbitanmonooleat, das erhältlich ist bei Emulsion Engineering, Inc., Elk Grove Village, Illinois). Wahlweise können die Verbindungen der Formel I und II formuliert sein in "PEG 400" (ein Polyethylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 400, erhältlich bei Union Carbide Corporation) oder in einer Polyethylenglycol-Creme. Die Medikamente werden intravaginal verabreicht, beispielsweise zweimal täglich für eine vorbestimmte Anzahl von Tagen, beispielsweise fünf Tage. Die Anwendung beginnt in einem vorbestimmten Abstand nach der Infizierung, beispielsweise eine Stunde nach der Infizierung. Die Replikation des Virus kann überwacht werden, indem man die Menge des mit Vaginaltupfern entnommenen Virus ermittelt, das beispielsweise am Tag 1, 2, 3, 5 oder 7 nach der Infizierung entnommen wird. Das Virus wird von dem Tupf er in 1 ml Zellwachstumsmedium (Medium 199, Gibco Laboratories, Grand Island, New York) eluiert, und anhand von Monolagen von Zellen wird der Virustiter ermittelt. Äußerliche Läsionen werden 10 Tage lang täglich notiert unter Verwendung der folgenden Skala: null, keine Läsion; 1, Rötung oder Schwellung; 2, ein paar kleine Bläschen; 3, mehrere große Bläschen; 4, große Geschwüre und Nekrosen; 5, Paralyse. Die prozentuale Hemmung der Entwicklung von Läsionen wird ermittelt durch einen Vergleich der unbehandelten, aber infizierten Kontrolltiere und der medikamentös behandelten Tiere. Ein Vergleich mit bekannten Medikamenten wie zum Beispiel Phosphonessigsäure und Acyclovir kann ebenfalls angestellt werden.
  • Bei dem Antivirusverfahren der Erfindung werden wirksame Verbindungen der Formel I und Formel II verwendet, um Herpes simplex Virus Typ I oder Typ II zu bekämpfen, indem man auf eine Population desselben eine Menge einer Verbindung aufträgt, die ausreicht, um diese Bekämpfung zu erreichen.
  • Das Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise in vivo eingesetzt zur Behandlung von Infektionen, die durch Viren verursacht sind, insbesondere bei Säugetieren. Unter "aktives" Virus versteht man ein nichtschlafendes Virus. Das Verfahren ist im allgemeinen wirksam, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung oder ihre Zusammensetzung örtlich (z. B. intravaginal oder auf die Haut) verabreicht wird, beispielsweise bei einer Infektion mit Herpes genitalis. Bei einigen Verbindungen der Formel I und Formel II kann eine Infektion mit Herpes genitalis auch durch orale Verabreichung behandelt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II, die in Beispiel 175, 176 und 189 beschrieben sind, verwendet werden, um eine Infektion mit Herpes genitalis durch orale Verabreichung zu behandeln. Verbindungen der Formel II sind auch im allgemeinen wirksam gegen Herpes-Infektionen bei intraperitonealer Verabreichung. Die bevorzugte Verabreichungsart der Verbindungen der Formeln I und II ist jedoch örtlich.
  • Die Antivirusverbindungen der Formel I und Formel II sind für die verschiedenen Verabreichungsarten in bekannten, pharmazeutisch verwendbaren Trägern wie zum Beispiel Wasser oder Polyethylenglycol allgemein formuliert, wobei die Verbindung der Formel I oder Formel II in einer Menge von weniger als etwa 10 Gew.-%, und vorzugsweise etwa 0,1-5 Gew.-% vorhanden ist. Solche Verbindungen der Formel I und Formel II werden vorzugsweise in Wasser mit einem Tensid wie dem obenerwähnten "Tween 80" oder Cellulose verabreicht. Eine 5%ige Konzentration des Tensids hat sich im allgemeinen als nützlich erwiesen bei örtlich, oral und intraperitoneal zu verabreichenden Formulierungen. Die derzeit bevorzugte Antivirusformulierung zur örtlichen Verabreichung ist eine Creme, die 1 Gew.-% der bevorzugten Antivirus-Verbindung 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in mikronisierter Form (d. h. mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 1-2 um im Durchmesser) enthält; 0,2 Gew.-% Methylparaben; 0,02 Gew.-% Propylparaben; 5 Gew.-% "Avicel CL-611" (eine kolloidale Form von mikrokristalliner Cellulose, die zusammen mit Natriumcarboxymethylcellulose verarbeitet wurde; erhältlich bei FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania); und 93,78 Gew.-% Wasser. Die Formulierung wird hergestellt durch Trockenmischen der Antivirus-Verbindung mit dem "Avicel CL-611", und dann Kombinieren dieses Gemisches mit einer Lösung, die das Methylparaben und Propylparaben in Wasser enthält.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sollen diese nicht einschränken.
    • Beispiel 1 Herstellung einer Verbindung der Formel V
  • Einer gerührten Lösung von 50,0 g (0,24 mol) 4-Chlor-3-nitrochinolin in 300 ml Tetrahydrofuran wurde in kleinen Portionen 52,7 g (0,72 mol) Isobutylamin zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde auf seine Rückflußtemperatur erhitzt und dann in vacuo verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt. Der Feststoff wurde in einem Liter Wasser suspendiert und durch allmähliche Zugabe von konzentrierter Salzsäure (bis zu einem pH-Wert von 3 bis 4) gelöst, wobei die Lösung anschließend filtriert wurde. Das Filtrat wurde basischgestellt (auf einen pH-Wert von 9 bis 10) durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid, so daß man hellgelbes 4- (Isobutylamino)-3-nitrochinolin erhielt, Schmelzpunkt: 119- 121ºC. Die Strukturbestimmung wurde gestützt durch Infrarotspektralanalyse.
    • Beispiel 2 Wahlweise Herstellung einer Verbindung der Formel V
  • Einer gerührten Lösung von 40%igem wäßrigem Methylamin wurden in kleinen Portionen 30,0 g (0,144 mol) 4-Chlor-3-nitrochinolin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 0,75 Std. auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 300 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann in 300 ml Wasser suspendiert. Durch Ansäuern mit 6N Salzsäure auf einen pH- Wert von 3 bis 4 wurde der meiste Feststoff gelöst. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 10 basischgestellt, so daß man einen gelben Niederschlag erhielt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man gelbes 4-Methylamino-3-nitrochinolin erhielt, Schmelzpunkt: 168-170ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub9;N&sub3;O&sub2;: %C, 59,1; %H, 4,5; %N, 20,7;
  • Gefunden: %C, 59,0; %H, 4,2; %N, 20,8.
  • Mit Hilfe der Verfahren von Beispiel 1 und 2, und beginnend mit den angegebenen substituierten Chinolinen und primären Aminen, wurden die folgenden Verbindungen der Formel V hergestellt (Tabelle I):
    • Tabelle I
  • Beisp. Nr. Chinolin Ausgangsmaterial von Formel IV Ausgangsmaterial Primäres Amin Zwischenverbindung von Formel V (Schmelzpkt. in ºC)
  • 3 4,6-Dichlor-3-nitrochinolin Methylamin 6-Chlor-4-methylamino-3-nitrochinolin
  • 4 4-Chlor-3-nitro-chinolin Ethanolamin 4-(2-Hydroxyethylamino)-3-nitrochinolin (204-207)
  • 5 4-Chlor-3-nitrochinolin 2,3-Dihydroxypropylamin 4-(2,3-Dihydroxypropylamino)-3-nitrochinolin (209-211)
  • 6 4-Chlor-3-nitrochinolin Ethylamin 4-Ethylamino-3-nitrochinolin (145-148)
  • 7 4-Chlor-6-methyl-3-nitrochinolin Methylamin 6-Methyl-4-methylamino-3-nitrochinolin (168-171)
  • 8 4-Chlor-6-methyl-3-nitrochinolin Isobutylamin 4-Isobutylamino-6-methyl-3-nitrochinolin (108-110)
  • 9 4-Chlor-6-fluor-3-nitrochinolin Methylamin 6-Fluor-4-methylamino-3-nitrochinolin (198-202)
  • 10 4,7-Dichlor-3-nitrochinolin Isobutylamin 7-Chlor-4-isobutylamino-3-nitrochinolin (nicht gemessen)
  • 11 4-Chlor-3-nitrochinolin Anilin 3-Nitro-4-phenylaminochinolin (129-132)
  • 12 4-Chlor-3-nitrochinolin 4-Methoxyanilin 4-(4-Methoxyphenylamino-3-nitrochinolin (136-138)
  • 13 4-Chlor-3-nitrochinolin 4-Fluoranilin 4-(4-Fluorphenylamino)-3-nitrochinolin (147-151)
  • 14 4-Chlor-3-nitrochinolin Ammoniak 4-Amino-3-nitrochinolin (263-265)
  • 15 4-Chlor-3-nitrochinolin n-Butylamin 4-(n-Butylamino)-3-nitrochinolin (81-83)
  • 16 4-Chlor-3-nitrochinolin 3-Hydroxypropylamin 4-(3-Hydroxypropylamino)-3-nitrochinolin (159-162)
  • 17 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin 2,3-Dihydroxy-propylamin 4-(2,3-Dihydroxypropylamino)-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin (187-189)
  • 18 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin Ammoniak 4-Amino-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin (143-158)
  • 19 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin Methylamin 6-Fluor-2-methyl-4-methylamino-3-nitrochinolin (182-184)
  • 20 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin Benzylamin 4-Benzylamino-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin (171-174)
  • 21 4-Chlor-3-nitrochinolin 2-(N,N-dimethylamino)ethylamin 4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]-3-nitrochinolin (124-145)
  • 22 4-Chlor-3-nitrochinolin Ethyl-4-aminophenylacetat Ethyl-4-(3'-nitro-4'-chinolinyl)-aminophenylacetat (104-106)
  • 23 4-Chlor-3-nitrochinolin 4-Chlorbenzylamin 4-(4-Chlorbenzylamino)-3-nitrochinolin (nicht gemessen)
  • 24 4-Chlor-3-nitrochinolin 2-Methoxyethylamin 4-(2-Methoxyethylamino)-3-nitrochinolin (115-118)
  • 25 4-Chlor-6-methyl-3-nitrochinolin n-Butylamin 4-(n-Butylamino)-6-methyl-3-nitrochinolin (nicht gemessen)
    • Beispiel 26 Herstellung einer Verbindung der Formel VI
  • Einer Lösung von 57,3 g (0,23 mol) 4-(Isobutylamino)-3-nitrochinolin (aus Beispiel 1) in 600 ml Ethanol wurden 2 g Platin auf Holzkohle zugesetzt, und das entstehende Gemisch wurde drei Stunden auf einer Parr-Vorrichtung hydriert. Durch Filtrieren und anschließend Verdampfen in vacuo erhielt man einen Rückstand, der sich allmählich zu einem gelben festen 3-Amino-4-(isobutylamino)chinolin verfestigte.
  • Mit Hilfe des Verfahrens von Beispiel 26 und beginnend mit den angegebenen Zwischenverbindungen von Formel V, wurden die in Tabelle II gezeigten Zwischenverbindungen der Formel VI hergestellt. In denjenigen Fällen, wo Hydrochlorid aufgeführt ist, wurde dies dadurch erhalten, daß man zunächst Chlorwasserstoff durch eine Ethanollösung des freien Amins hindurchperlen ließ und dann das feste Produkt durch Filtrieren abtrennte.
    • Tabelle II
  • Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel V (Beispiel Nr.) Zwischenverbindung der Formel VI (Schmelzpunkt in ºC)
  • 27 2 3-Amino-4-(methylamino)chinolinhydrochlorid (294-296)
  • 28 3 3-Amino-6-chlor-4-(methylamino)chinolin (nicht gemessen)
  • 29 4 3-Amino-4-(2-hydroxyethylamino)chinolindihydrochlorid (282-283)
  • 30 5 3-Amino-4-(2,3-dihydroxypropylamino)chinolinhydrochlorid (201-204)
  • 31 6 3-Amino-4-(ethylamino)chinolinhydrochlorid (226-229)
  • 32 7 3-Amino-6-methyl-4-(methylamino)chinolinhydrochlorid (> 300)
  • 33 8 3-Amino-4-isobutylamino-6-methylchinolin (nicht gemessen)
  • 34 9 3-Amino-6-fluor-4-(methylamino)chinolin (nicht gemessen)
  • 35 10 3-Amino-7-chlor-4-(isobutylamino)chinolin (nicht gemessen)
  • 36 11 3-Amino-4-phenylaminochinolin (nicht gemessen)
  • 37 12 3-Amino-4-(4-methoxyphenylamino)chinolin (nicht gemessen)
  • 38 13 3-Amino-4-(4-fluorphenylamino)chinolin (nicht gemessen)
  • 39 14 3,4-Diaminochinolin (170-174)
  • 40 15 3-Amino-4-(n-butylamino)chinolin (80-83)
  • 41 16 3-Amino-4-(3-hydroxypropylamino)chinolin (nicht gemessen)
  • 42 17 3-Amino-4-(2,3-dihydroxypropylamino)-6-fluor-2-methylchinolin (gelbbrauner Feststoff) (nicht gemessen)
  • 43 18 3,4-Diamino-6-fluor-2-methylchinolin (nicht gemessen)
  • 44 19 3-Amino-6-fluor-2-methyl-4-methylaminochinolin (123-131)
  • 45 20 3-Amino-4-benzylamino-6-fluor-2-methylchinolin (nicht gemessen)
  • 46 21 3-Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]chinolin (nicht gemessen)
  • 47 22 Ethyl-4-(3-amino-4-chinolinyl)aminophenylacetat (nicht gemessen)
  • 48 23 3-Amino-4-(4-chlorbenzylamino)chinolin (nicht gemessen)
    • Beispiel 49 Herstellung einer Verbindung der Formel VII
  • Rohes 3-Amino-4(methylamino)chinolin (0,207 mol), das nach dem Verfahren von Beispiel 26 erhalten wurde, wurde mit 500 ml Eisessigsäure und 76 ml Triethylorthoacetat gemischt, und das entstehende Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Verdampfen erhielt man einen Rückstand, der in 800 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basischgestellt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen, so daß man 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolin erhielt. Wenn eine Probe dieses Produktes aus Diethylether auskristallisiert wurde, hatte sie einen Schmelzpunkt von 194-196ºC.
  • Analyse:
  • Errechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;: %C, 73,1; %H, 5,6; %N, 21,3;
  • Gefunden: %C, 73,4; %H, 5,7; %N, 21,5.
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 49, und beginnend mit den angegebenen Zwischenverbindungen, Carbonsäuren und Trialkylorthoestern, wurden die in Tabelle III gezeigten Verbindungen der Formel VII hergestellt.
    • Tabelle III
  • Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel VI (Beispiel Nr.) Orthoester; Carbonsäure Verbindung der Formel VII (Schmelzpunkt in ºC)
  • 50 26 Triethyl-orthoformat; Ameisensäure 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (92-95)
  • 51 28 Triethylorthoacetat, Essigsäure 8-Chlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin (nicht gemessen)
  • 52 29 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (170-172)
  • 53 30 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (232-234)
  • 54 31 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-Ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (126-129)
  • 55 32 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1,8-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolinhydrat (180-184)
  • 56 32 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1,2,8-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (220-221)
  • 57 31 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-Ethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (80-82)
  • 58 33 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-Isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (160-163)
  • 59 34 Triethylorthoformat; Ameisensäure 8-Fluor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolinhydrat (201-205)
  • 60 35 Triethylorthoformat; Ameisensäure 7-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 61 36 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (137-139)
  • 62 37 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (150-152)
  • 63 38 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (191-193)
  • 64 37 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (174-176)
  • 65 38 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(4-fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (159-161)
  • 66 39 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1H-imidazo[4,5-c]-chinolinhydrat (> 250)
  • 67 40 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(n-Butyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 68 41 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(3-Hydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 69 27 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (143-145)
  • 70 30 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (228-230)
  • 71 26 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolinhydrat (85-88)
  • 72 34 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1,2-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (234-239)
  • 73 47 Triethylorthoformat; Ameisensäure Ethyl-4-(1-1H-imidazo[4,5-c]-chinolinyl)phenylacetat (105-109)
    • Beispiel 74 Herstellung einer Verbindung der Formel VIII
  • Einer Lösung von 9,3 g (0,0413 mol) 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 50) in 150 ml Essigsäure wurden 1,5 Äquivalente (0,062 mol) von 30%igem Wasserstoffperoxid zugegeben. Das Gemisch wurde einen Tag auf 65-70ºC erhitzt und wurde dann verdampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, und das entstehende Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, dann verdampft, so daß man einen Rückstand erhielt, der sich allmählich zu einem gelben festen 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid verfestigte. Dieses Produkt wurde zweimal aus Ethylacetat auskristallisiert, so daß man einen grünen Feststoff erhielt, Schmelzpunkt: 211-213 ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: %C, 69,7; %H, 6,3; %N, 17,4;
  • Gefunden: %C, 69,7; %H, 6,3; %N, 17,1.
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 74 und beginnend mit den angegebenen Zwischenverbindungen, wurden die in Tabelle IV gezeigten Verbindungen der Formel VIII hergestellt.
    • Tabelle IV
  • Beisp. Nr. Verbindung der Formel VII (Beispiel Nr.) Verbindung der Formel VIII (Schmelzpkt. in ºC)
  • 75 51 8-Chlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
  • 76 128 (Teil C) 1-Benzyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (241-251)
  • 77 129 (Teil C) 1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (224-226, dec.)
  • 78 54 1-Ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (220-222)
  • 79 55 1,8-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (265-268)
  • 80 56 1,2,8-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
  • 81 57 1-Ethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
  • 82 58 1-Isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
  • 83 59 8-Fluor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
  • 84 60 7-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
  • 85 61 1-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (222-225)
  • 86 62 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (245-247)
  • 87 63 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (245-248)
  • 88 64 1-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (211-213)
  • 89 65 1-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (257-259)
  • 90 66 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
  • 91 170 2-Methyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (204-206)
  • 92 49 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (234-237)
  • 93 69 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (241-244)
  • 94 73 Ethyl-4-(1-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid)phenylacetat (nicht gemessen)
  • 95 71 1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (214-216)
  • 96 72 1,2-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
    • Beispiel 97 Herstellung einer Verbindung der Formel IX
  • Ein Gemisch aus 9,95 g (0,0412 mol) 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 74) und 100 ml Phosphoroxychlorid wurde 2,5 Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt und unter Rühren in Eis gegossen. Nach dem Basischstellen (auf pH=9-10) mit 50%iger Natronlauge wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumchlorid und Natriumhydrogencarbonat getrocknet und dann verdampft, so daß man einen festen Rückstand erhielt. Eine Probe des Rückstands wurde aus Diethylether auskristallisiert, so daß man 4-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 134- 136ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;ClN&sub3;: %C, 64,7%; %H, 5,4; %N, 16,2;
  • Gefunden: %C, 64,3; %H, 5,3; %N, 16,3.
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 97 und beginnend mit den angegebenen Verbindungen der Formel VIII wurden die Verbindungen der Formel IX hergestellt.
    • Tabelle V
  • Beisp. Nr. Verbindung der Formel VIII (Beispiel Nr.) Verbindung der Formel IX (Schmelzpkt. in ºC)
  • 98 92 4-Chlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (198-200)
  • 99 75 4,8-Dichlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 100 76 1-Benzyl-4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (160-167)
  • 101 77 4-Chlor-1-cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (176-179)
  • 102 78 4-Chlor-1-ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (170-172)
  • 103 79 4-Chlor-1,8-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (233-237)
  • 104 80 4-Chlor-1,2,8-trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (243-247)
  • 105 81 4-Chlor-1-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 106 82 4-Chlor-1-isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (202-205)
  • 107 83 4-Chlor-8-fluor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 108 84 4,7-Dichlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 109 85 4-Chlor-1-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 110 86 4-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (210-212)
  • 111 87 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (295-297)
  • 112 88 4-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (211-213)
  • 113 89 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (248-250) -
  • 114 131, Teil D 4-Chlor-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (176-188)
  • 115 93 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (179-181)
  • 116 165, Teil B 1-Benzyl-4-chlor-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (216-218)
  • 117 95 4-Chlor-1-isobutyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (152-155)
  • 118 96 4-Chlor-1,2-dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
    • Beispiel 119
  • Einem gerührten, kalten (5ºC) Gemisch von 29,1 g (0,136 mol) 1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 52) und 500 ml Pyridin wurden in kleinen Portionen 23,9 g (0,17 mol) Benzoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch ließ man sich langsam auf 20ºC erwärmen, und es wurde dann achtzehn Stunden bei 20ºC gerührt. Die Lösung wurde verdampft, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus einem 50:50 Gemisch aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert. Durch Auskristallisieren aus Ethylacetat und dann aus Ethanol erhielt man weiße Kristalle von 1-(2-Benzoyloxyethyl)- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt: 149-151ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;: %C, 71,9; %H, 4,8; %N, 13,2; gefunden: %C, 71,8; %H, 4,6; %N, 13,2.
    • Beispiel 120
  • Ein Gemisch aus 67,5 g (0,213 mol) 1-(2-Benzoyloxyethyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 119), 36,3 g (0,32 mol) 30%igem Wasserstoffperoxid und 450 ml Eisessigsäure wurde zwei Tage unter Rühren auf 65ºC erhitzt. Die Lösung wurde dann in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit wäßriger Natronlauge und Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol auskristallisiert, so daß man ein gelbbraunes festes 1-(2-Benzoyloxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5- oxid erhielt.
    • Beispiel 121
  • Ein Gemisch aus 50 g (0,15 mol) 1-(2-Benoyloxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 120) und 200 ml Phosphoroxychlorid wurde zwei Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde dann teilweise in vacuo verdampft. Das Gemisch wurde dann über Eis gegossen, und die Lösung wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert. Das Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen erhielt man einen Feststoff, der aus einer 50:50 Lösung von Methanol und Dichlormethan auskristallisierte, so daß man weißes 1- (2-Benzoyloxyethyl)-4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 186-190ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub2;: %C, 64,9; %H, 4,0; %H, 12,0; Gefunden: %C, 64,8; %H, 3,8; %H, 12,1.
    • Beispiel 122
  • Ein Gemisch aus 25,3 g (0,072 mol) 1-(2-Benzoyloxyethyl)-4- chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 121) und 500 ml 10%igem Ammoniak in Methanol wurde drei Tage bei 20ºC gerührt und gefiltert und dann zu einem geringen Volumen verdampft. Der Brei wurde mit Diethylether gemischt, und der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ether gewaschen und aus Methanol auskristallisiert, so daß man weiße Kristalle von 4-Chlor-1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin erhält, Schmelzpunkt: 185-187ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O: %C, 58,2; %H, 4,1; %H, 17,0; Gefunden: %C, 58,0; %H, 4,0; %H, 17,3.
    • Beispiel 123
  • Einer Lösung von 3,0 g (0,013 mol) 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 50) in 150 ml Ethanol wurde Chlorwasserstoffgas zugesetzt. Nach etwa 1-stündigem Rühren wurde der Feststoff 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolinhydrochloridhydrat durch Filtrieren abgetrennt und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man schmutzigweiße Kristalle erhielt, Schmelzpunkt: 227-229ºC. Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4; H&sub1;&sub5;N&sub3;·HCl·H&sub2;O: %C, 60,1; %H, 6,5; %H, 15,0;
  • Gefunden: %C, 60,2; %H, 6,2; %N, 15,4.
    • Beispiel 124 Teil A
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 119 wurde Benzoylchlorid umgesetzt mit 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 70), so daß man 1-(2,3-Dibenzoyloxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt.
    • Teil B
  • Das Rohprodukt aus Teil A wurde nach dem Verfahren von Beispiel 120 mit Wasserstoffperoxid umgesetzt, so daß man 1- (2,3-Dibenzoyloxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid als blaßgelben Feststoff erhielt, wobei der Schmelzpunkt des Rohstoffes 73-82ºC war.
    • Teil C
  • Das Produkt aus Teil B wurde nach dem Verfahren von Beispiel 121 mit Phosphoroxychlorid umgesetzt, so daß man 4-Chlor-1- (2,3-dibenzoyloxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 162-165ºC, nach dem Auskristallisieren aus Ethanol. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;: %C, 66,7; %H, 4,1; %H, 8,6; gefunden: %C, 66,3; %H, 3,9; %N, 8,4.
    • Teil D
  • Durch Hydrolyse des Produktes aus Teil C nach dem Verfahren von Beispiel 122 erhält man 4-Chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin.
    • Beispiel 125 Teil A
  • 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 70) wurde mit überschüssigem Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man 1-(2,3-Diacetoxypropyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin erhielt.
    • Teil B
  • Das Produkt von Teil A wurde nach dem Verfahren von Beispiel 120 mit Wasserstoffperoxid umgesetzt, so daß man 1-(2,3-Diacetoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid als bräunlich-gelben Feststoff erhielt, wobei der Schmelzpunkt des Rohproduktes 84-96ºC betrug.
    • Teil C
  • Das Produkt von Teil B wurde nach dem Verfahren von Beispiel 121 umgesetzt mit Phosphoroxychlorid, so daß man 4-Chlor-1- (2,3-Diacetoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt.
    • Teil D
  • Das Produkt von Teil C wurde nach dem Verfahren von Beispiel 122 hydrolysiert, so daß man 4-Chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Durch Auskristallisieren aus Ethanol erhielt man das Produkt, Schmelzpunkt: 223-225 ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;: %C, 56,2, %H, 4,4; %H, 15,1; Gefunden: %C, 55,8, %H, 4,3; %N, 15,1.
    • Beispiel 126
  • Einer gerührten Lösung von 4,0 g (0,0117 mol) 1-(2,3-Diacetoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 125, Teil B) in 50 ml Methanol wurden etwa 12 Tropfen 25%iger Natriummethoxidlösung zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Methanol gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man 1- (2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid erhielt, Schmelzpunkt: 240-242ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;: 60,2; %H, 5,1; %H, 16,2; Gefunden: %C, 60,0; %H, 5,0; %H, 15,8.
    • Beispiel 127
  • Überschüssiges Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt mit 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-methyl- 1H-imidazo-[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 53), so daß man 1- (2,3-Diacetoxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Dieses Produkt wurde nach dem Verfahren von Beispiel 120 mit Wasserstoffperoxid umgesetzt, so daß man 1-(2,3-Diacetoxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid als gelben Feststoff erhielt. Dieses Rohprodukt wurde nach dem Verfahren von Beispiel 121 mit Phosphoroxychlorid umgesetzt, so daß man das Produkt 4-Chlor-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Dieses Produkt wurde in mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, und die Lösung wurde drei Tage gerührt. Als Produkt erhielt man 4- Chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolin.
    • Beispiel 128 Teil A
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden Benzylamin und 4-Chlor-3-nitrochinolin umgesetzt, so daß man 4- Benzylamino-3-nitrochinolin erhielt. Die Strukturbestimmung für das Rohprodukt (Schmelzpunkt 178-196 ºC) wurde durch Infrarotspektralanalyse bestätigt.
    • Teil B
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 42,2 g (0,15 mol) 4-Benzylamino-3-nitrochinolin reduziert, so daß man 3-Amino- 4-(benzylamino)chinolin als gelbbraunen Feststoff erhielt.
    • Teil C
  • Das Produkt aus Teil B wurde mit 48,7 g (0,5 mol) Diethoxymethylacetat versetzt, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für eine Stunde erhitzt, und dann 0,5 Std. auf der Rückflußtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit einem gerührten Überschuß von konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit Wasser, 10:1 Diethylether:Ethanol und 1:1 Hexan:Diethylether gewaschen. Durch Auskristallisieren aus Isopropanol erhielt man blaßgelbe Nadeln von 1-Benzyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt 179-181ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;: %C, 78,7; %H, 5,1; %N, 16,2; Gefunden: %C, 78,6; %H, 4,8; %H, 16,3.
    • Beispiel 129 Teil A
  • Ein Gemisch aus 26,1 g (0,125 mol) 4-Chlor-3-nitrochinolin, 16,4 g (0,1275 mol) 95%igem Cyclohexylmethylamin und 16,5 g (0,125 mol) 95%igem Diisopropylethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wurde 0,5 Std. auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Methanol aufgeschlämmt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Durch Auskristallisieren aus Methanol erhielt man gelbe Plättchen von 4-Cyclohexylmethylamino-3-nitrochinolin, Schmelzpunkt: 140-142ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;: %C, 67,3; %H, 6,7; %H, 14,7; Gefunden: %C, 67,3; %H, 6,6; %H, 14,7.
    • Teil B
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26, wurden 17 g (0,60 mol) 4-Cyclohexylmethylamino-3-nitrochinolin reduziert, so daß man 3-Amino-4-cyclohexylmethylaminochinolin erhielt.
    • Teil C
  • Das Rohprodukt aus Teil B wurde 2,5 Std. in 250 ml 98%iger Ameisensäure unter Rückfluß erhitzt, so daß man 1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als blaßgelben Feststoff erhielt.
    • Beispiel 130
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 4- Chlor-3-nitrochinolin mit 4-Chlorbenzylamin umgesetzt, so daß man gelbes festes 4-(4-Chlorbenzylamino)-3-nitrochinolin erhielt, wobei der Schmelzpunkt des Rohproduktes 168-173ºC betrug.
    • Beispiel 131 Teil A
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 4- Chlor-3-nitrochinolin umgesetzt mit 2-(Phenyl)ethylamin, so daß man gelbes festes 3-Nitro-4-[2- (phenyl)ethylamino]chinolin erhielt, wobei der Schmelzpunkt des Rohproduktes 174-180ºC war.
    • Teil B
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26 wurde 3-Nitro-4[2-(phenyl)ethylamino]chinolin aus Teil A reduziert, so daß man 3-Amino-4-[2-(phenyl)ethylamino]chinolin erhielt.
    • Teil C
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 49 wurde 3- Amino-4-[2-(phenyl)ethylamino]chinolin mit Triethylorthoformat und Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1-[2- (phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 105-108ºC.
    • Teil D
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 74 wurde 1-[2- (Phenyl)ethylamino]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin umgewandelt zu gelbem festem 1-[2-(Phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin- 5-oxid, wobei der Schmelzpunkt des Rohproduktes 73-95ºC betrug.
    • Beispiel 132
  • Einer Lösung von 4,0 g (0,0155 mol) 1-Isobutyl-2-mercapto- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 165, Teil B) in 40 ml Methanol wurden 3,7 g 25%iges Natriummethoxid in Methanol zugesetzt, und anschließend wurden 2,4 g (0,0171 mol) Methyliodid zugegeben. Die Lösung wurde 0,5 Std. auf einem Dampfbad erhitzt und dann verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumchlorid getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, und das Gemisch wurde Chlorwasserstoff gesättigt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ether gewaschen und aus einem Gemisch von Ethanol und Ether auskristallisiert, so daß man 1-Isobutyl- 2-methylthio-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrochlorid erhielt, Schmelzpunkt: 214-216ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;S·CHl: %C, 58,5; %H, 5,9; %N, 13,7; Gefunden: %C, 57,9; %H, 5,7; %H, 13,7.
    • Beispiel 133
  • Eine Probe von 2-(3-Aminopropyl)-1,8-dimethyl-1H-imidaza[4,5-c]chinolindihydrogenchlorid (aus Beispiel 148) wurde in Wasser gelöst. Überschüssiges Natriumhydroxid wurde zugegeben, um die Salzsäure zu neutralisieren, und dann wurde überschüssiges Essigsäureanhydrid zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser auskristallisiert, so daß man 2-(3- Acetamidopropyl)-1,8-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 213-215ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O: %C, 68,9; %H, 6,8; %N, 18,9: Gefunden: %C, 68,8; %H, 6,8; %H, 19,0.
    • Beispiel 134
  • Ein Gemisch aus 2,7 g (0,0080 mol) 1-(2,3-Diacetoxypropyl)- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 125, Teil B) und 50 ml Essigsäureanhydrid wurde eine Stunde auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 65 ml Methanol gemischt. Das Gemisch wurde mit 25% Natriummethoxid in Methanol basischgestellt (auf pH = 9-10). Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen und zweimal aus Methanol auskristallisiert. Das Produkt war 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-hydroxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrat, Schmelzpunkt: 214-217ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;·0,50 H&sub2;O: %C, 58,2; %H, 5,3; %N, 15,7; Gefunden: %C, 57,7; %H, 4,9; %N, 15,5.
    • Beispiel 135
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 134 wurde 1,2- Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 92) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man 1,2-Dimethyl-4- hydroxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: > 300ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: %C, 67,7; %H, 5,2; %N, 19,7; Gefunden: %C, 67,1; %H, 5,1; %N, 19,5.
    • Beispiel 136
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 134 wurde 1-(4- Methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 86) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man 4-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt.
  • Schmelzpunkt: > 300ºC nach dem Auskristallisieren aus N,N- dimethylformamid. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: %C, 70,1; %H, 4,5; %H, 14,4; Gefunden: %C, 70,0; %H, 4,4; %N, 14,5.
    • Beispiel 137
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 134 wurde das durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 120 hergestellte 1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man 4-Hydroxy-1-(2- hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt.
  • Die Verbindung 4-Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-[4,5-c]chinolin hatte einen Schmelzpunkt > 300ºC nach dem Auskristallisieren aus N,N-dimethylformamid.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;: %C, 62,9; %H, 4,8; %N, 18,7; Gefunden: %C, 62,7; %H, 4,7; %N, 18,3.
    • Beispiel 138
  • Ein Gemisch aus 2,2 g (0,0115 mol) 3,4-Diamino-6-fluor-2-methylchinolin (aus Beispiel 43) und 50 ml 95%iger Ameisensäure wurde zwei Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt und dann verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 bis 10 basischgestellt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Auskristallisieren aus Ethanol erhielt man weißes, festes 8-Fluor- 4-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrat, Schmelzpunkt > 250ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub8;FN&sub3;·H&sub2;O: %C, 60,3; %H, 4,6; %H, 19,2; Gefunden: %C, 60,1; %H, 4,7; %H, 18,5.
    • Beispiel 139
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 138 wurde 3- Amino-4-(2,3-dihydroxypropylamino)-6-fluor-2-methylchinolin (aus Beispiel 42) mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1- (2,3-Dihydroxypropyl)-8-fluor-4-methyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolinhydrat erhielt, Schmelzpunkt 237-239ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;FN&sub3;O&sub2;·H&sub2;O: %C, 57,3; %H, 5,5; %H, 14,3; Gefunden: %C, 57,6; %H, 5,4; %N, 14,4.
    • Beispiel 140
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 138 wurde 3- Amino-4-benzylamino-6-fluor-2-methylchinolin (aus Beispiel 145) mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1-Benzyl-8- fluor-4-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrat erhielt, Schmelzpunkt: 178-181ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;FN&sub3;·0,25 H&sub2;O: %C, 73,1; %H, 4,9; %N, 14,2; Gefunden: %C, 73,0; %H, 4,7; %N, 14,3.
    • Beispiel 141
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 138 wurde 3- Amino-6-fluor-2-methyl-4-methylaminochinolin (aus Beispiel 44) mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1,4-Dimethyl-8- fluor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 184- 186ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;FN&sub3;: %C, 67,0; %H, 4,7; %N, 19,5; Gefunden: %C, 66,6; %H, 4,4; %N, 19,7.
    • Beispiel 142
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 138 wurde 3- Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]chinolin (aus Beispiel 46) mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1-[2-(N,N- dimethylamino)ethyl]1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Das Produkt wurde in Ethanol gelöst, und Chlorwasserstoff wurde in die Lösung eingeleitet. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert. Das Produkt war 1-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolintrihydrochloridhydrat, Schmelzpunkt > 250ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;·3 HCl·H&sub2;O: %C, 45,8; %H, 5,5; %N, 15,3; Gefunden: %C, 46,0; %H, 5,2; %H, 15,5.
    • Beispiel 143
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 4- Chlor-3-nitrochinolin mit 4-Aminophenyl-Essigsäure in N,N- dimethylformamid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt, so daß man N-(3-nitro-4-chinolinyl)-4-amino-phenylessigsäure erhielt. Diese Säure wurde nach dem Verfahren von Beispiel 26 reduziert, so daß man N-(3-amino-4-chinolinyl)-4-aminophenylessigsäure erhielt. Dieses Diamin wurde dann nach dem Verfahren von Beispiel 136 mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1-(4-carboxymethylphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Durch Auskristallisieren aus Methanol erhielt man einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 236-240ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: %C, 71,3; %H, 4,3; %N, 13,9; Gefunden: %C, 70,8; %H, 4,3; %H, 13,7.
    • Beispiel 144
  • Ein Gemisch aus 4,5 g (0,020 mol) 3-Amino-6-methyl-4- (methylamino)chinolinhydrochlorid (aus Beispiel 32), 3,8 g (0,050 mol) Glycolsäure und 75 ml 4N Salzsäure wurde zwei Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, und 50%iges wäßriges Natriumhydroxid wurde dann zugegeben, um die Lösung leicht basisch zu machen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde wieder in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Ammoniumhydroxid ausgefällt, so daß man 1,8-Dimethyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolinhydrochloridhydrat erhielt. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O·HCl·H&sub2;O: %C, 55,4; %H, 5,7; %H, 14,9; Gefunden: %C, 55,2; %H, 5,6; %H, 15,5.
    • Beispiel 145
  • Ein Gemisch aus 4,5 g (0,0201 mol) 3-Amino-6-methyl-4- (methylamino)chinolinhydrochlorid (aus Beispiel 32), 9,1 g (0,080 mol) Trifluoressigsäure und 100 ml 4N Salzsäure wurde drei Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Ammoniumhydroxid basischgestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Auskristallisieren aus Isopropanol erhielt man 1,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt: 220-223ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;F&sub3;N&sub3;: %C, 58,9; %H, 3,8; %H, 15,8; Gefunden: %C, 58,6; %H, 3,7; %H, 16,2.
    • Beispiel 146
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 145 wurde 3,4- Diaminochinolin (aus Beispiel 39) mit Trifluoressigsäure umgesetzt, so daß man Trifluormethyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 252-254ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;F&sub3;N&sub3;: %C, 55,7; %H, 2,5; %H, 17,7; Gefunden: %C, 55,3; %H, 2,3; %H, 18,2.
    • Beispiel 147
  • Einer Lösung von 6,6 g (0,041 mol) 3,4-Diaminochinolin (aus Beispiel 39), 2,0 ml Eisessigsäure, 35 ml Ethanol und 35 ml Wasser wurden 9,3 g (0,045 mol) N-carboxymethoxy-S-methylisothioharnstoff zugegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Durch Verdampfen erhielt man einen Rückstand, der in Ethanol suspendiert wurde, durch Filtrieren abgetrennt wurde und mit Wasser gewaschen wurde. Durch Auskristallisieren aus Ethanol erhielt man Methyl-imidazo[4,5-c]chinolin-2-arbamathydrat, Schmelzpunkt: > 250ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4;0&sub2;·0,75 H&sub2;O: %C, 56,4; %H, 4,5; %H, 21,9; Gefunden: %C, 56,1; %H, 4,4; %H, 22,4.
    • Beispiel 148
  • Ein Gemisch aus 5,8 g (0,026 mol) 3-Amino-6-methyl-4- (methylamino)chinolin (dessen Hydrochloridsalz in Beispiel 32 gewonnen wurde), 4,1 g (0,040 mol) 4-Aminobuttersäure und 100 ml 4N Salzsäure wurde etwa 65 Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Isopropanol auf 500 ml Gesamtvolumen verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, und dann aus wäßrigem Isopropanol auskristallisiert, so daß man gelbe Kristalle von 2-(3-Aminopropyl)-1,8-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolindihydrochlorid erhielt, Schmelzpunkt: > 300ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;·2HCl: %C, 55,0; %H, 6,2; %N, 17,1; Gefunden: %C, 54,3; %H, 6,2; %N, 17,1.
    • Beispiel 149
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 148 wurde 3,4- Diaminochinolin (aus Beispiel 39) mit Eisessigsäure umgesetzt, so daß man 2-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als weißen Feststoff erhielt, Schmelzpunkt des Rohproduktes: 119-123ºC.
    • Beispiel 150
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 148 wurde 3- Amino-4-(methylamino)chinolin (dessen Hydrochloridsalz in Beispiel 27 gewonnen wurde) mit Isobuttersäure umgesetzt, so daß man 2-Isopropyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst, und es wurde eine überschüssige Menge konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man 2-Isopropyl-1- methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrochlorid erhielt, Schmelzpunkt: 260-263ºC. Dieses Salz wurde in Wasser suspendiert, und das Gemisch wurde mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid basischgestellt (pH = 8-10). Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Hexan auskristallisiert, so daß man die freie Base als Hydrat erhielt, Schmelzpunkt: 76-81ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;·0,25 H&sub2;O: %C, 73,2; %H, 6,8; %H, 18,3; Gefunden: C%, 73,0; %H, 7,0; %N, 18,4.
    • Beispiel 151
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 74 wurde 1,4- Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 141) mit Wasserstoffperoxid umgesetzt, so daß man 1,4-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid erhielt, Schmelzpunkt: 245-248ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;FN&sub3;O: %C, 62,3; %H, 4,4; %H, 18,2; Gefunden: %C, 62,7; %H, 4,3; %H, 18,3.
    • Beispiel 152
  • Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0068 mol) 1-Benzyl-4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 100) und 25 ml Morpholin wurde eine Stunde auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde verdampft, und dem Rückstand wurden 30 ml Wasser zugesetzt. Der Feststoff, der sich nicht löste, wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert. Als Produkt erhielt man 1-Benzyl- 1-(4-mopholino)-1H-imidazo-[4,5-c]chinolinhydrat, Schmelzpunkt: 160-162ºC. Analyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O·0,25 H&sub2;O: %C, 72,3; %H, 5,9; %H, 16,1; Gefunden: %C, 72,1; %H, 5,8; %H, 16,0.
  • Unter Verwendung des allgemeinen, in Beispiel 152 erläuterten Verfahrens und beginnend mit Morpholin und der angegebenen Zwischenverbindung von Formel IX, wurden erfindungsgemäße Verbindungen der in Tabelle VI gezeigten Formel X hergestellt.
    • Tabelle VI
  • Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel IX (Beispiel Nr.) Produkt der Formel X (Schmelzpunkt in ºC)
  • 153 115 1-Methyl-4-(4-morpholino)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (207-209)
  • 154 103 1,8-Dimethyl-4-(4-morpholino)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (250-256)
    • Beispiel 155
  • Ein Gemisch aus 40%igem wäßrigem Methylamin (25 ml) und 5,0 g (0,023 mol) 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 115) wurde in ein Druckgefäß aus Metall gegeben und etwa 16 Stunden auf 112ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man N,1-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin erhielt, Schmelzpunkt: 216-218ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;: %C, 67,9; %H, 5,7; %H, 26,4; Gefunden: %C, 67,9; %H, 5,6; %H, 26,4.
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 155 wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 156 und 157 hergestellt:
    • Beispiel 156
  • H,N,1-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (Schmelzpunkt 162-164ºC)
    • Beispiel 157
  • 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin- 4-amin (Schmelzpunkt 201-203ºC).
    • Beispiel 158
  • Ein Gemisch aus 3,6 g (0,0116 mol) 4-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 110), 25,1 g (0,116 mol) 25%igem Natriummethoxid in Methanol und 50 ml Methanol wurde eine Stunde auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Durch Verdampfen erhielt man einen Rückstand, der mit 75 ml Wasser verdünnt wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man 4-Methoxy-1-(4-methoxyphenyl)- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 180-182ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;: %C, 70,8; %H, 5,0; %N, 13,8; Gefunden: %C, 70,6; %H, 5,0; %N, 13,9.
    • Beispiel 159
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 158 wurde 4- Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 115) mit Natriummethoxid umgesetzt, so daß man 4-Methoxy-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt nach dem Auskristallisieren aus Ethylacetat: 160-162ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: %C, 67,6; %H, 5,2; %H, 19,7; Gefunden: %C, 67,3; %H 5,0; %H, 19,8.
    • Beispiel 160
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 158 wurde 4- Chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 125, Teil D) mit Natriummethoxid umgesetzt, so daß man 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-methoxy-1H-imidazo[4,5- c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 214-216ºC nach dem Auskristallisieren aus Isopropanol.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4; H&sub1;&sub5; N&sub3; O&sub3;: %C, 61,5; %H, 5,5; %N, 15,4; Gefunden: %C, 61,3%; %H, 5,5; %N, 15,4.
    • Beispiel 161
  • Einem Gemisch aus 24,75 g (0,1145 mol) 25%igem Natriummethoxid in Methanol und 100 ml Ethanol wurden 8,5 g (0,1374 mol) Ethanthiol zugegeben und anschließend 5,0 g (0,0229 mol) 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 115). Das Gemisch wurde eine Stunde auf seine Rückflußtemperatur erhitzt und dann verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und der erhaltene Reststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Auskristallisieren aus Ethylacetat erhielt man gelbe Kristalle von 4-Ethylthio-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt: 112-115ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;S: %C, 64,2; %H, 5,4; %N, 17,3; Gefunden: %C, 64,4; %H, 5,3; %N, 17,6.
    • Beispiel 162
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 161 und indem Thiophenol anstelle von Ethanthiol verwendet wurde, wurde 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 115) in 1-Methyl-4-phenylthio-1H-imidazo[4,5- c]chinolin, Schmelzpunkt: 213-215ºC, umgewandelt, nachdem aus Ethylacetat auskristallisiert worden war.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;S: %C, 70,1; %H, 4,5; %N, 14,4; Gefunden: %C, 69,8; %H, 4,3; %N, 14,7.
    • Beispiel 163
  • Einer Lösung von 4,4 g (0,071 mol) 1-Isobutyl-2-mercapto-1H- imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 165, Teil B unten) in 45 ml Methanol wurden 4,1 g (0,0188) 25%iges Natriummethoxid in Methanol zugegeben, dann 2,4 g (0,0188 mol) Benzylchlorid. Die Lösung wurde 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt, dann verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumchlorid getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ether gewaschen und aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether auskristallisiert, so daß man 2-Benzylthio-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5- cchilinhydrochlorid erhielt, Schmelzpunkt: 205 207 C.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;S·HCl: %C, 65,7; %H, 5,8; %H, 10,9; Gefunden: %C, 65,4; %H, 5,6; %N, 10,9.
    • Beispiel 164
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 163 wurde 2- Mercapto-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 166 unten) mit Benzylchlorid umgesetzt, so daß man 2-Benzylthio-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Durch Auskristallisieren aus Isopropanol und dann aus Ethanol erhielt man einen Feststoff, Schmelzpunkt: 160-163ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;S: %C, 70,8; %H, 5,0; %H, 13,8. Gefunden: %C, 70,3; %H, 4,7; %H, 13,7.
    • Beispiel 165 Teil A
  • Einer Lösung von 15,0 g (0,0612 mol) 4-Isobutylamino-3-nitrochinolin (aus Beispiel 1) in Ethanol wurden etwa 0,5 g 5%iges Platin auf Holzkohle zugegeben, und das Gemisch wurde dann auf einer Parr-Vorrichtung bei etwa 20ºC hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, so daß man eine Lösung von 3-Amino- 4-(isobutylamino)chinolin erhielt.
    • Teil B
  • Der Lösung von Teil A wurden zunächst 10 ml Schwefelkohlenstoff und dann 4,6 g (0,07 mol) 85%iges Kalimhydroxid zugegeben. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad zwei Stunden erhitzt und fast zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Eisessigsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Auskristallisieren aus Ethanol erhielt man gelbes 1-Isobutyl-2-mercapto-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt > 300ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;S: %C, 65,3; %H, 5,9; %H, 16,3; Gefunden: %C, 64,8; %H, 5,7; %N, 16,3.
    • Beispiel 166
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 165 wurde 4-Methylamino-3-nitrochinolin (aus Beispiel 2) in 2-Mercapto-1- methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin umgewandelt.
    • Beispiel 167 Teil A
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 49 wurde 3- Amino-4-(benzylamino)chinolin (aus Beispiel 128, Teil B) mit Triethylorthoacetat und Essigsäure umgesetzt, so daß man 1- Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrat erhielt, Schmelzpunkt: 145-147ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;·2,25 H&sub2;O: %C, 68,9; %H, 6,3; %H, 13,4; ,Gefunden: %C, 69,2; %H, 6,0; %H, 13,4.
    • Teil B
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 74 wurde 1-Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin in 1-Benzyl-2-methyl- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxidhydrat umgewandelt, Schmelzpunkt: 193-196ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;O·2,25 H&sub2;O: %C, 65,6; %H, 6,0; %N, 12,7; Gefunden: %C, 65,4; %H, 5,7; %N, 12,5.
    • Beispiel 168
  • Einer Lösung von 5,7 g (0,30 mol) 3-Hydroxy-4-nitrochinolin in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 9,3 g (0,60 mol) Phosphoroxychlorid zugesetzt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt, dann unter Rühren in 200 ml 40%iges wäßriges Methylamin gegossen. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 15 Minuten erhitzt, dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, dann in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxid basischgestellt. Der feste Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß man gelbes, festes 4-Methylamino-3-nitrochinolin erhielt, Schmelzpunkt: 167-171ºC.
    • Beispiel 169
  • Einer Lösung von 4,8 g (0,0311 mol) Phosphoroxychlorid in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde in kleinen Portionen 5,0 g (0,207 mol) 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 20ºC gerührt, dann auf einem Dampfbad 15 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde auf 20ºC abgekühlt, dann in gerührtes Eis gegossen. Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 8 basischgestellt. Der gelbe feste Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, ,nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, so daß man 4-Chlor-1-isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolinhydrat erhielt, Schmelzpunkt: 103- 107ºC. Durch zweimaliges Auskristallisieren aus Ethylacetat und Trocknen erhielt man 4-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolin, Schmelzpunkt: 135-137ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;: %C, 64,7; %H, 5,4; %N, 16,2; Gefunden: %C, 64,6; %H, 5,5; %N, 16,1.
    • Beispiel 170
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 49 wurde 3- Amino-4[2-(phenyl)ethylamino]chinolin (aus Beispiel 131, Teil B) mit Triethylorthoacetat und Essigsäure umgesetzt, so daß man 2-Methyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5- c]chinolin erhielt.
    • Beispiel 171
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 158 wurde 4- Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 97) mit Natriummethoxid umgesetzt, so daß man 1-Isobutyl-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt 111- 114ºC, nachdem aus wäßrigem Ethanol und dann aus Diethylether auskristallisiert worden war.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: %C, 70,6; %H, 6,7; %N, 16,5; Gefunden: %C, 70,6; %H, 6,7; %N, 16,5.
    • Beispiel 172
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 134 wurde 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 74) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man 4-Hydroxy-1- isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt > 300ºC, nach dem Auskristallisieren aus N,N-dimethylformamid.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: %C, 69,7; %H, 6,3; %N, 17,4; Gefunden:, %C, 69,8; %H, 6,4; %N, 17,6.
    • Beispiel 173 Teil A
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26 wurde 4-(4- Chlorbenzylamino)-3-nitrochinolin (aus Beispiel 23) reduziert, so daß man 3-Amino-4-(4-chlorbenzylamino)chinolin erhielt.
    • Teil B
  • Das Produkt von Teil A wurde nach dem Verfahren von Beispiel 49 mit Triethylorthoacetat und Essigsäure umgesetzt, so daß man 1-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 183-185ºC.
    • Beispiel 174
  • Unter Verwendung des in Beispiel 152 erläuterten allgemeinen Verfahrens wurde 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 115) mit n-Butylamin umgesetzt, so daß man N- Butyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin erhielt, Schmelzpunkt 98-100ºC.
    • Beispiel 175 Herstellung einer Verbindung der Formel II
  • Ein Gemisch aus 4,0 g (0,0154 mol) 4-Chlor-1-isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 97) und 25 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde in eine Metallbombe gegeben und etwa 16 Stunden auf 150º C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man weiße Kristalle von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4- amin erhielt, Schmelzpunkt: 288-291ºC. Vorzugsweise wird aus N,N-dimethylformamid auskristallisiert. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;: %C, 70,0; %H, 6,7; %N, 23,3; Gefunden: %C, 69,3; %H, 6,6; %N, 23,2.
    • Beispiel 176 Wahlweise Herstellung einer Verbindung der Formel II
  • Ein Gemisch aus 2,0 g (0,00863 mol) 4-Chlor-1,2-dimethyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 98) und 30 ml 15%igem Ammoniak in Methanol wurde 18 Stunden in einer Stahlbombe auf 155ºC erhitzt. Die Bombe wurde abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man weiße Nadeln von 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin erhielt, Schmelzpunkt 288-290ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;: %C, 67,9; %H, 5,7; %N, 26,4; Gefunden: %C, 67,6; %H, 5,4; %N, 26,3.
  • Unter Verwendung des in den Beispielen 175 und 176 erläuterten allgemeinen Verfahrens wurden erfindungsgemäße Verbindungen der in Tabelle VII gezeigten Formel II hergestellt.
    • Tabelle VII
  • Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel XI (Beispiel Nr.) Produkt der Formel II (Schmelzpunkt in ºC)
  • 177 103 1,8-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (305-309)
  • 178 125, Teil D 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (228-230)
  • 179 104 1,2,8-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (> 250)
  • 180 106 1-Isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminhydrat (206-208)
  • 181 115 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (270-272)
  • 182 109 1-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (278-280)
  • 183 110 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (286-288)
  • 184 112 1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (263-265)
  • 185 111 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (296-299)
  • 186 113 1-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (290-293)
  • 187 99 8-Chlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (283-286)
  • 188 108 7-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminhydrat (211-214)
  • 189 117 1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (200-202)
  • 190 118 1,2-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminhydrat (262-264)
    • Beispiel 191
  • Ein Gemisch aus 1,3 g (0,0037 mol) 1-(2-Benzoyloxyethyl-4-chlor- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 121) in 60 ml Methanol wurde mit etwa 10 g Ammoniakgas gesättigt. Das Gemisch wurde in einer Stahlbombe zehn Stunden auf 150ºC erhitzt. Das Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Diethylether aufgeschlämmt und filtriert. Der erhaltene Reststoff wurde in methanolischer Salzsäure aufgeschlämmt, so daß man gelblich weißes, festes 1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminhydrochloridhydrat erhielt, Schmelzpunkt: > 250ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O·HCl·1,25 H&sub2; O: %C, 50,2; %H, 5,4; %H, 19,5; Gefunden: %C, 50,2; %H, 5,2; %H, 19,1.
    • Beispiel 192
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 176 wurde 1-Benzyl- 4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 100) mit Ammoniak umgesetzt, so daß man nach dem Auskristallisieren aus N,N-Dimethylformamid weißes, festes 1-Benzyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4- amin erhielt, Schmelzpunkt: 257-259ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;H&sub4;: %C, 74,4; %H, 5,1; %H, 20,4; Gefunden: %C, 74,3; %H, 5,4; %H, 20,5.
    • Beispiel 193
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 176 wurde 4-Chlor-1- cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 101) aminiert, so daß man festes 1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chilin-4-aminhydrat erhielt.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;·H&sub2;O: %C, 68,4; %H, 7,4; %H, 18,8; Gefunden: 68,2; %H, 7,4; %H, 18,5.
    • Beispiel 194
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 176 wurde 1- Benzyl-4-chlor-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 116) aminiert, so daß man nach dem Auskristallisieren aus N,N-dimethylformamid 1-Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5- cchilin-4-amin erhielt, Schmelzpunkt: 279-282ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;: %C, 75,0; %H, 5,6; %H, 19,4; Gefunden: %C, 74.5; %H, 5,5; %N, 19,5.
    • Beispiel 195
  • Ein Gemisch aus 4,0 g (0,016 mol) 4-Chlor-1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 122) und 30 ml 10%igem Ammoniak in Methanol wurde in einer Stahlbombe 12 Stunden auf 150ºC erhitzt. Der entstehende Feststoff wurde durch Filtrieren von dem abgekühlten Gemisch abgetrennt und anschließend mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Der luftgetrocknete Feststoff wurde aus N,N-dimethylformamid auskristallisiert, so daß man weißes, festes 1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin erhielt, Schmelzpunkt: 260-262ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O: %C, 63,1; %H, 5,3; %N, 24,5; Gefunden: %C, 63,0; %H, 5,2; %N, 24,3.
    • Beispiel 196 Wahlweise Herstellung einer Verbindung der Formel II
  • Ein Gemisch aus 6,0 g (0,023 mol) 4-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 97) und 30 ml 20%igem Ammoniak in Methanol wurde in einer Stahlbombe 18 Stunden auf 150ºC erhitzt. Die Bombe wurde abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen und aus N,N-dimethylformamid auskristallisiert, so daß man 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin erhielt, Schmelzpunkt: 292-294ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;: %C, 70,0; %H, 6,7; %H, 23,3; Gefunden: %C, 69,9; %H, 6,7; %H, 23,6.
    • Beispiel 197 Schritt (1)
  • Einer Lösung von 22,5 g (0,0823 mol) 4-(n-hexyl)amino-3-nitrochinolin in 300 ml Toluol wurden etwa 1,0 g 5%iges Platin-auf-Holzkohle zugegeben, und das Gemisch wurde auf einer Parr-Vorrichtung 1,5 Stunden hydriert. Durch Filtrieren und anschließendes Verdampfen im Vakuum erhielt man als Rückstand 3-Amino-4-(n-hexyl)aminochinolin als orangefarbenen Feststoff. Eine Dünnschichtchromatographie des Produktes auf Kieselgel, wobei mit Methanol eluiert wurde, zeigte einen Fleck bei Rf=0,73 und eine Spur bei Rf=0,35.
    • Schritt (2)
  • Das nach dem Verfahren von Schritt (1) oben aus 22,5 g 4-(nhexyl)amino-3-nitrochinolin erhaltene Reaktionsrohprodukt wurde mit 17,1 g (0,1152 mol) Triethylorthoformat gemischt, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden auf 130º C erhitzt. Durch Verdampfen erhielt man einen Rückstand, der mittels Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte analysiert wurde, wobei mit Methanol eluiert wurde. Ein Fleck zeigte sich bei Rf=0,8. Eine kleine Probe des Rückstandes wurde einmal aus Diethylether auskristallisiert, so daß man festes 1-(n-hexyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 75-77ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;: %C, 75,85; %H, 7,55; %H, 16,6; Gefunden: %C, 75,7; %H, 7,7; %H, 16,7.
    • Schritt (3)
  • Das Reaktionsrohprodukt von Schritt (2) oben wurde mit 125 ml Eisessigsäure und 14,0 g (0,1235 mol) 30%igem Wasserstoffperoxid umgesetzt, und das Gemisch wurde bei einer Badtemperatur von 70ºC 22 Stunden erhitzt. Die Eisessigsäure wurde durch Zugabe von Heptan und anschließend durch eine azeotrope Destillation abgezogen. Der Rückstand wurde verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, in Diethylether aufgeschlämmt, durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Durch Auskristallisieren aus Ethylacetat erhielt man 11,8 g festes 1-(nhexyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid, Schmelzpunkt 153-158ºC.
    • Schritt (4)
  • Einem Gemisch aus 6,1 ml (0,0657 mol) Phosphoroxychlorid und 80 ml N,N-dimethylformamid wurden allmählich unter Abkühlung auf 10-20ºC 11,8 g (0,0438 mol) 1-(n-hexyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-5-oxid zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 20ºC stehengelassen und wurde dann auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und unter Rühren über Eis gegossen. Dem Gemisch wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid zugesetzt, um den pH-Wert auf 8 bis 9 einzustellen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Durch Auskristallisieren einer kleinen Portion des Produktes aus 1:1 Ethylacetat:Hexan erhielt man weißes festes 4-Chlor- 1-(n-hexyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt: 106- 108ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;: %C, 66,8; %H, 6,3; %H, 14,6; Gefunden: %C, 66,8; %H, 6,1; %N, 14,4.
    • Schritt (5)
  • Ein Gemisch aus 8,9 g (0,0308 mol) 4-Chlor-1-(n-hexyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin und 75 ml 20%igem Ammoniak in Methanol wurde in eine Metallbombe gegeben und etwa 8 Stunden auf 150ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert. Das Produkt war weißes, festes 1-(nhexyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Schmelzpunkt: 189- 191ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;: %C, 71,6; %H, 7,5; %H, 20.9; Gefunden: %C, 71,4; %H, 7,4; %H, 21,0.
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und/oder 2, und beginnend mit den angegebenen substituierten Chinolinen und primären Aminen wurden die folgenden Verbindungen der Formel V hergestellt (Tabelle VIII):
    • Tabelle VIII
  • Beisp. Nr. Ausgangsmaterial Chinolin der Formel IV Ausgangsmaterial Primäres Amin Zwischenverbindung der Formel V (Schmelzpunkt in
  • 198 4-Chlor-3-nitrochinolin 4-Chlorbenzylamin 4-(4-Chlorbenzylamino)-3-nitrochinolin (175-177)
  • 199 4-Chlor-3-nitrochinolin n-Octylamin 4-(n-Octylamino)-3-nitrochinolin (50-52)
  • 200 4-Chlor-3-nitrochinolin 1-(Phenyl)ethylamin 4-[1-(phenyl)ethylamino]-3-nitrochinolin (138-141)
  • 201 4-Chlor-3-nitrochinolin 1,3-Dimethylbutylamin 4-(1,3-Dimethylbutylamino)-3-nitrochinolin (66-68)
  • 202 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-nitrochinolin Isobutylamin 6,7-Dimethoxy-4-isobutylamino-3-nitrochinolin
    • Beispiel 203
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 197, Schritt (1), wurde 6,7-Dimethoxy-4-isobutylamino-3-nitrochinolin zu 3-Amino-6,7-dimethoxy-4-isobutylaminochinolin reduziert, Schmelzpunkt: 159-161ºC.
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 197, Schritt (1), wurden verschiedene Zwischenverbindungen reduziert, so daß man 3-Aminochinoline der Formel VI erhielt. Diese Zwischenverbindungen der Formel VI (normalerweise roh) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 197, Schritt (2), cyclisiert, so daß man die in Tabelle IX gezeigten Zwischenverbindungen der Formel VII erhielt.
    • Tabelle IX
  • Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel V (Beispiel) Zwischenverbindung der Formel VI Orthoester Zwischenverbindung der Formel VII (Schmelzpunkt in ºC)
  • 204 198 3-Amino-4-(4'-chlorbenzylamino)chinolin Triethylorthoacetat 1-(4-Chlorbenzyl(-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (178-180)
  • 205 197, Schritt (2) 3-Amino-4-(n-hexylamino)chinolin Triethylorthoacetat 1-(n-hexyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (88-90)
  • 206 2 3-Amino-4-(methylamino)chinolin Triethylorthoisobutyrat 2-Isobutyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (125-127)
  • 207 199 3-Amino-4-(n-octylamino)chinolin Triethylorthoformat 1-(n-octyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
  • 208 1 3-Amino-4-(isobutylamino)chinolin Triethylorthoformat 1,2-Diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (93-95)
  • 209 131, Teil B 3-Amino-4-[2-(phenyl)ethylamino)chinolin Triethylorthoisobutyrat 2-Isobutyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (92-94)
  • 210 200 3-Amino-4-[1-(phenyl)ethylamino)chinolin Triethylorthoformat 1-[1-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (172-174)
  • 211 201 3-Amino-4-(1,3-dimethylbutylamino)chinolin Triethylorthoformat 1-(1,3-Dimethylbutyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (83-85)
  • 212 203 3-Amino-6,7-dimethoxy-4-(isobutylamino)chinolin Triethylorthoformat (ein paar Tropfen Ameisensäure) 7,8-Dimethoxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (163-165)
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 197, Schritt (3), wurden die in Tabelle X gezeigten Zwischenverbindungen der Formel VIII hergestellt.
    • Tabelle X
  • Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel VII (Beispiel Nr.) Zwischenverbindung der Formel VIII (Schmelzpunkt in ºC)
  • 213 204 1-(4-Chlorbenzyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (251-253)
  • 214 67 1-(n-Butyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (161-163)
  • 215 205 1-(n-Hexyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (138-148 Rohprodukt)
  • 216 206 2-Isobutyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (202-204)
  • 217 207 1-(n-Octyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (86-90)
  • 218 208 1,2-Diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (153-156)
  • 219 209 2-Isobutyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (158-160)
  • 220 210 1-[1-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen), gelber Feststoff, Elementaranalyse zufriedenstellend
  • 221 211 1-(1,3-Dimethylbutyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen), hellorangefarbener Feststoff
  • 222 212 7,8-Dimethoxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 197, schritt (4), wurden die in Tabelle XI gezeigten Zwischenverbindungen der Formel IX hergestellt.
    • Tabelle XI
  • Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel VIII (Beispiel Nr.) Zwischenverbindung der Formel IX (Schmelzpunkt in ºC)
  • 223 91 4-Chlor-2-methyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (138-140)
  • 224 213 1-(4-Chlorbenzyl)-4-chlor-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (240-242)
  • 225 214 1-(n-Butyl)-4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (122-124)
  • 226 215 4-Chlor-1-(n-hexyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (119-121)
  • 227 216 4-Chlor-2-isobutyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (158-160)
  • 228 217 4-Chlor-1-(n-octyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (86-90)
  • 229 218 4-Chlor-1,2-diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (137-139)
  • 230 219 4-Chlor-2-isobutyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (151-153)
  • 231 220 4-Chlor-1-[1-(phenyl)-ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen), weißer Feststoff, Elementaranlyse zufriedenstellend
  • 232 211 4-Chlor-1-(1,3-dimethylbutyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (111-114)
  • 233 212 4-Chlor-7,8-dimethoxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (185-188)
  • Unter Verwendung des in Beispiel 197, Schritt (5) erläuterten allgemeinen Verfahrens wurden die in Tabelle XII gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II hergestellt.
    • Tabelle XII
  • Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel IX (Beispiel Nr.) Zwischenverbindung der Formel II (Schmelzpunkt in ºC)
  • 234 102 1-Ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (274-276)
  • 235 223 2-Methyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (188-190)
  • 236 224 1-(4-Chlorbenzyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (> 300)
  • 237 225 1-(n-Butyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (274-276)
  • 238 114 1-[2-(phenyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (199-201)
  • 239 226 1-(n-Hexyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (189-191)
  • 240 227 2-Isobutyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (222-224)
  • 241 228 1-(n-Octyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (127-129)
  • 242 229 1,2-Diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (191-193)
  • 243 230 2-Isobutyl-2-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin Hydrat (232-235)
  • 244 231 1-[1-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (217-221)
  • 245 232 1-(1,3-Dimethylbutyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (158-161)
    • Beispiel 246
  • Einer Lösung von 3,5 g (0,0116 mol) 2-Methyl-1-[2- (phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in 30 ml Ethanol wurden 1,2 g (0,0127 mol) Methansulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, das Ethanol wurde durch Verdampfen in vacuo abgezogen, und der Rückstand wurde aus Ethanol auskristallisiert. Das Produkt war weißes, festes 2-Methyl-1-[2-phenyl)ethyl]- 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminmethansulfonat, Schmelzpunkt: 287-289ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;·CH&sub3;SO&sub3;H: %C, 60,3; %H, 5,6; %H, 14,1; Gefunden: %C, 60,1; %H, 5,3; %H, 14,0.
  • Zusätzliche erfindungsgemäße Salze, die durch Umsetzung des Amins mit Säuren in Ethanol gemäß obiger Beschreibung hergestellt wurden, sind:
  • 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Hydrochlorid, Schmelzpunkt: > 300ºC.
  • 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Nitratsalz, Schmelzpunkt 260-262ºC (abnehmend).
  • Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Methansulfonathydrat, Schmelzpunkt 203-205ºC.
  • 1-n-Hexyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Hydrochlorid, Schmelzpunkt: 288-291ºC.
  • 1,2-Diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Hydrochloridhydrat.
    • Beispiel 247
  • 70 ml Essigsäureanhydrid wurden mit 13,0 g (0,0539 mol) 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Durch Auskristallisieren aus N,N-dimethylformamid erhielt man 4- Hydroxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt: > 300ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: %C, 69,7; %H, 6,3; %H; 17,4; Gefunden: %C, 69,8; %H, 6,4; %N, 17,6.
    • Beispiel 248
  • Einem Gemisch aus 0,5 g (0,0021 mol) 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 25 ml 4N Salzsäure wurden 2,2 (0,0315 mol) Natriumnitrit zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, und dann abkühlen gelassen. Konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 8 bis 9 einzustellen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Auskristallisieren aus N,N-dimethylformamid erhielt man weißes, festes 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ol, Schmelzpunkt: > 300ºC. Die Identität des Produktes wurde ebenso wie die des Produktes von Beispiel 247 mittels Infrarotspektralanalyse bestätigt und durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, wobei mit Methanol eluiert wurde. Die Elementaranalyse des Produktes war hervorragend für die zugeordnete Struktur.
    • Beispiel 249 Schritt (A)
  • 50,0 g (0,269 mol) 4-Hydroxy-3-nitrochinolin in 300 ml , -dimethylformamid in einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben wurden allmählich 44,3 g (0,2892 g) Phosphoroxychlorid zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde etwa 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, und wurde dann unter Rühren auf Eis gegossen. Nach dem Neutralisieren mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der hellfarbene Feststoff durch Filtrieren abgetrennt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wurde über Natriumchlorid getrocknet, filtriert und in einen 2 l Erlenmeyerkolben geleitet. Triethylamin (159,6 g, 1,577 mol) wurde auf einmal zugegeben, und anschließend wurden langsam 21,2 g (0,2892 mol) Isobutylamin zugegeben. Als das Isobutylamin zugegeben war, wurde das Gemisch etwa 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Methylenchlorid wurde auf einem Rotationsverdampfer abgezogen. Dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und anschließend wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, um den Rückstand zu lösen. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 9 gebracht. Der entstehende gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß man 73,4 g rohes 4-Isobutylamino-3-nitrochinolin erhielt, Schmelzpunkt: 114-118ºC. Das Produkt wurde ferner durch Auskristallisieren aus Ethanol gereinigt.
    • Schritt (B)
  • 4-Isobutylamino-3-nitrochinolin (31,5 g, 0,1284 mol) aus obigem Schritt (A) wurde in 300 ml Toluol gelöst, und 1 g 5%iges Platinauf-Holzkohle wurde dazugegeben. Das entstehende Gemisch wurde auf einer Parr-Vorrichtung einundeinhalb Stunden hydriert. Das Gemisch wurde dann erhitzt und filtriert. Toluol wurde auf einem Rotationsverdampfer aus dem Filtrat abgezogen, so daß man 27,8 g rohes 3-Amino-4- (isobutylamino)chinolin erhielt. Durch zweimaliges Auskristallisieren aus Ethylacetat/Hexan erhielt man 18,8 g gereinigtes Produkt, Schmelzpunkt: 98-100ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub3;: %C, 72,5; %H, 8,0; %H, 19,5. Gefunden: %C, 73,2; %H, 7,8; %H, 19,7.
    • Schritt (C)
  • 10,0 g (0,0464 mol) 3-Amino-4-(isobutylamino)chinolin (aus obigem Schritt (B)) wurden mit 9,0 g (0,0604 mol) Triethylorthoformat versetzt, und das Gemisch wurde drei Stunden auf 125-130ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, und 30 ml Eisessigsäure und 7,9 g (0,0696 mol) 30%ige Wasserstoffperoxidlösung wurden dazugegeben. Das entstehende Gemisch wurde in einem Ölbad etwa 24 Stunden auf 68-70ºC erhitzt. Die Eisessigsäure wurde durch azeotrope Destillation abgezogen, wobei Heptan als Verschnittmittel verwendet wurde. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dem Rückstand zugesetzt, um ihn zu neutralisieren. Der sich abscheidende beigefarbene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß man als Rohprodukt 10,0 g 1-Isobutyl-1H-imidazo-[4,5- c]chinolin-5-oxid erhielt. Dieser Feststoff wurde in einer geringen Menge kaltem Aceton aufgeschlämmt, und wurde dann durch Filtrieren abgetrennt, gewaschen und getrocknet, so daß man 6,2 g gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 205-209ºC erhielt.
    • Schritt (D)
  • 40 ml kaltem , -Dimethylformamid (10-20ºC) wurden langsam 5,9 g (0,0385 mol) Phosphoroxychlorid unter Verwirbelung zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 10-20ºC gehalten wurde. 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (6,2 g; 0,0257 mol) aus Schritt (C) oben wurden allmählich unter Verwirbelung und Abkühlen zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung unter gelegentlichem Verwirbeln etwa 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung unter Rühren auf Eis gegossen, und das entstehende Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 9 gebracht. Der entstehende gelblich weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, mit Ether gespült und getrocknet, so daß man 6,0 g rohes 4-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt mit einem Schmelzpunkt von 135-138ºC.
    • Schritt (E)
  • Ein Gemisch aus 6,0 g (0,0231 mol) 4-Chlor-1-isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin aus Schritt (D) oben und 30 ml 20%igem Ammoniak in Methanol wurde in einer Stahlbombe etwa 8 Stunden auf etwa 145ºC erhitzt. Die Bombe wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Bombe wurde dann in einem Eisbad abgekühlt, und der Feststoff darin wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Durch Auskristallisieren aus , -dimethylformamid erhielt man 4,1 g 1- Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, Schmelzpunkt: 288-291ºC.

Claims (2)

1. Verbindung der Formel
in der jedes R&sub5; unabhängig von den andern aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen besteht, und n eine Zahl von 0 bis 2 ist, wobei wenn n gleich 2 ist, die Substituenten R&sub5; insgesamt nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; ferner R&sub6; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und Cyclohexylmethyl besteht; und R&sub7; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Wasserstoff besteht.
2. Verbindung der Formel
in der jedes R&sub5; unabhängig von den andern aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen besteht, und n eine Zahl von 0 bis 2 ist, wobei wenn n gleich 2 ist, die Substituenten R&sub5; insgesamt nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; ferner R&sub6; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und Cyclohexylmethyl besteht; und R&sub7; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Wasserstoff besteht.
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