Technisches Gebiet
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Die EP-A-145 340 betrifft bestimmte
1H-imidazo-[4,5-c]-chinolin-Verbindungen. Pharmakologische Verfahren zur
Verwendung solcher Verbindungen als Bronchienerweiterungsmittel
und/oder als Antivirusmittel, pharmazeutische
Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und bestimmte
Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen sind
in der EP-A-145 340 ebenfalls als Imidazochinolin offenbart
und beansprucht.
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Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolinzwischenprodukte
zur Verwendung bei der Synthese solcher Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
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Backeberg et al, J. Chem. Soc., 972-977 (1938) haben als
erste über ein Imidazo[4,5-c]chinolin-Ringsystem berichtet.
Ihr Bericht über 4-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin und
2,4-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (benannt als
2-Methylchin(3:4:5':4')iminazol und 2:
2'-Dimethylchin(3:4:5':4')iminazol) hat sich jedoch angesichts der
späteren Arbeit von Koenigs und Freund, Chemische Berichte
80, 143 (1947) als unrichtig erwiesen.
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Ein weiterer Bericht von Backeberg, J. Chem. Soc., 1083-1089
(1938) über 2,4-Dimethyl-3-phenyl-3H-imidazo[4,5-c]-chinolin
(benannt als 1'-Bhenyl-2:2'-dimethylchin(3:4:5':
4')iminazol) hat sich im Hinblick auf die obengenannte Arbeit
von Koenigs und Freund ebenfalls als unrichtig erwiesen.
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Der erste zuverlässige Bericht über ein
1H-imidazo[4,5-c]chinolin kommt von Bachmann et al., J. Org. Chem. 15, 1278-
1284 (1950), der 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin als mögliches Antimalariamittel
synthetisierte.
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Surrey et al, J. Am. Chem. Soc. 73, 2413 (1951) haben
bestimmte 3-Nitro- und
3-Amino-4-dialkylamino-alkylaminochinoline als mögliche Antimalariamittel und antibakterielle
Mittel synthetisiert.
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Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87-92 (1968),
synthetisierten die Verbindung [2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo-
[4,5-c]chinolin als mögliches Krampfmittel und
Herz/Kreislaufmittel.
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Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), berichteten
über mehrere 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
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Abbasi et al., Monatsh. Chem. 111 (4), S. 963-969 (1980),
berichteten über bestimmte
2H-3-hydroxyimidazo[4,5-c]-chinoline.
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Berenyi et al, J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981),
berichteten über bestimmte 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
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Das US-Patent Nr. 3 700 674 (Diehl et al) beschreibt
bestimmte 4-Alkylamino-3-nitrochinoline als
Herbizidverbindungen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Die 1H-imidazo[4,5-c]-chinoline der EP-A-145 340 sind
nützlich als Bronchienerweiterungsmittel, und die
1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine der EP-A-145 340 sind nützlich
als Antivirusmittel. Die vorliegende Erfindung betrifft
synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung solcher
Verbindungen.
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Insbesondere offenbart und beansprucht die EP-A-145 340 neue
bronchienerweiternde Verbindungen der Formel I
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in der R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend
Wasserstoff, Alkyl mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen,
Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Benzyl,
(Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl-
oder Phenylsubstituent wahlweise auf dem Benzolring
substituiert ist durch eine oder zwei Einheiten, die unabhängig
voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl
mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylalkanoat, wobei
die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält und
die Alkanoateinheit zwei bis vier Kohlenstoffatome enthält,
Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, mit
der Maßgabe, daß dann, wenn der Benzolring durch zwei dieser
Einheiten substituiert ist, die Einheiten zusammen nicht
mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub2; ist ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Wasserstoff, Trifluormethyl,
Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit
einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkanamidoalkyl, bei dem
jeder Alkylrest aus einem bis vier Kohlenstoffatomen
besteht, Benzylthio, Mercapto, Alkylthio mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, und Alkyl mit einem bis acht
Kohlenstoffatomen; R&sub4; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Wasserstoff, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy
mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkylamino
mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, bei dem
jeder Alkylrest ein bis vier Kohlenstoffatome enthält,
Phenylthio, Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und
Morpholino, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sub2; Mercapto,
Alkylthio oder Benzylthio ist, R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl
ist; und jedes R unabhängig von den anderen ausgewählt ist
aus der Gruppe umfassend Alkoxy mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und
Halogen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der
Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R-Substituenten zusammen
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; und
pharmazeutisch verwendbare Säureanlagerungssalze derselben. Einige
der Verbindungen der Formel I sind auch nützliche
Antivirusmittel.
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Die EP-A-145 340 offenbart und beansprucht auch neue
Verbindungen der Formel II.
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in der R'&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alkyl mit
einem bis zehn Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit einem bis
sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei die
Acyloxyeinheit Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder
Denzoyloxy ist, und die Alkyleinheit ein bis sechs
Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl oder Phenyl, wobei
der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent wahlweise
auf dem Benzolring substituiert ist durch ein oder zwei
Einheiten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der
Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und Halogen, mit
der Maßgabe, daß dann, wenn der Benzolring durch zwei der
Einheiten substituiert ist, die Einheiten zusammen nicht
mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R'&sub2; ist ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Wasserstoff und Alkyl mit einem bis
acht Kohlenstoffatomen; und jedes R' ist unabhängig von den
anderen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkoxy mit einem
bis vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, und Halogen, und n ist eine ganze Zahl von 0
bis 2, mit der Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, diese
Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten;
und pharmazeutisch verwendbare Säureanlagerungssalze
derselben.
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In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung neue
Verbindungen der Formel
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in der jedes R&sub5; unabhängig von den anderen ausgewählt ist
aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,
und Halogen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der
Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R&sub5;-Substituenten
zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub6; ist
ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hydroxyalkyl mit einem bis
sechs Kohlenstoffatomen und Cyclohexylmethyl; und R&sub7; ist
ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen und Wasserstoff.
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In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung
neue Verbindungen der Formel
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in der jedes R&sub5; unabhängig von den anderen ausgewählt ist
aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen und
Halogen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der
Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R&sub5;-Substituenten zusammen
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub6; ist
ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hydroxyalkyl mit einem bis
sechs Kohlenstoffatomen und Cyclohexylmethyl; und R&sub7; ist
ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen und Wasserstoff.
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Die EP-A-145 340 offenbart und beansprucht auch neue
Verbindungen der Formel
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in der R&sub1;&sub0; ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alkyl mit
einem bis zehn Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit einem bis
sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, bei dem die
Acyloxyeinheit Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen
oder Benzoyloxy ist, und die Alkyleinheit enthält ein bis
sechs Kohlenstoffatome, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl,
wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent
wahlweise auf dem Benzolring substituiert ist durch eine
oder zwei Einheiten, die unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe umfassend Alkyl mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, Alkylalkanoat, bei dem die Alkyleinheit ein
bis vier Kohlenstoffatome und die Alkanoateinheit zwei bis
vier Kohlenstoffatome enthält, Alkoxy mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen und Halogen, mit der Maßgabe, daß dann,
wenn der Benzolring durch zwei der Einheiten substituiert
wird, die Einheiten zusammen nicht mehr als 6
Kohlenstoffatome enthalten; R&sub8; ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Wasserstoff, Trifluormethyl, Hydroxyalkyl mit einem bis
sechs Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis acht
Kohlenstoffatomen und Alkanamidoalkyl, bei dem jeder Alkylrest ein bis
vier Kohlenstoffatome enthält; R&sub9; ist Wasserstoff oder
Methyl; und jedes R&sub5; ist unabhängig von den anderen ausgewählt
aus der Gruppe umfassend Halogen, Alkoxy mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, und Alkyl mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der
Maßgabe, daß dann, wenn n 2 ist, die R&sub5;-Substituenten zusammen
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
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Die EP-A-145 340 offenbart und beansprucht auch neue
Verbindungen der Formel
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in der R&sub1;&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend
Wasserstoff, Alkyl mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen,
Hydroxyalkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl,
bei dem die Acyloxyeinheit Alkanoyloxy mit zwei bis vier
Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist, und bei dem die
Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl,
(Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl-
oder Phenylsubstituent auf dem Benzolring wahlweise
substituiert ist durch ein oder zwei Einheiten, die unabhängig
voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl
mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylalkanoat, bei dem
die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die
Alkanoateinheit zwei bis vier Kohlenstoffatome enthält, Alkoxy
mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen, mit der
Maßgabe, daß dann, wenn der Benzolring substituiert ist
durch zwei dieser Einheiten, die Einheiten zusammen nicht
mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; R&sub8; ist ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Wasserstoff, Trifluormethyl,
Hydroxyalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl
mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkanamidoalkyl, bei
dem jeder Alkylrest aus einem bis vier Kohlenstoffatomen
besteht, und Alkyl mit einem bis acht Kohlenstoffatomen; und
jedes R&sub5; ist unabhängig von den anderen ausgewählt aus der
Gruppe umfassend Halogen, Alkoxy mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen, und Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,
und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, mit der Maßgabe, daß
dann, wenn n 2 ist, die R&sub5;-Substituenten zusammen nicht mehr
als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
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Die Verbindungen der Formel XX, XXI, XXII und XXIII sind
nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der
Verbindungen der Formel I und einiger Verbindungen der Formel
II.
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Einige der Verbindungen der Formel I sind Aryl- oder
Alkylamine sowie jene, die in Form von Säureanlagerungssalzen
verwendet werden können, wie zum Beispiel Hydrochloride,
Dihydrogensulfate, Trihydrogenphosphate, Salpetersäuren,
Methansulfonate und Salze von anderen pharmazeutisch
verwendbaren Säuren. Alle anderen Verbindungen der Formel II können
in Form solcher Säureanlagerungssalze verwendet werden.
Pharmazeutisch verwendbare Säureanlagerungssalze der
Verbindungen der Formeln I und II werden im allgemeinen
hergestellt durch Umsetzen der jeweiligen Verbindung mit einer
äquimolaren Menge einer relativ starken Säure, vorzugsweise
einer anorganischen Säure wie zum Beispiel Salzsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure
wie zum Beispiel Methansulfonsäure in einem polaren
Lösungsmittel. Die Isolierung des Salzes wird erleichtert durch
Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das Salz unlöslich ist.
Ein solches Lösungsmittel ist beispielsweise Diethylether.
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Im allgemeinen können Alkyleinheiten, die in den
erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten sein können, gerad- oder
verzweigtkettig oder zyklisch sein.
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R&sub1;(Formel I)-, R'&sub1;(Formel II)-, und R&sub6;(Formeln XX, XXI, XXII
und XXIII)-Substituenten, die Alkyl sind, enthalten
vorzugsweise ein bis acht Kohlenstoffatome, und besser noch etwa
vier bis sechs Kohlenstoffatome.
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R&sub2;(Formel I)-, R'&sub2;(Formel II)-, und R&sub8;(Formeln XXII und
XXIII)-Substituenten, die Alkyl sind, enthalten vorzugsweise
ein bis vier Kohlenstoffatome.
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Hydroxyalkyl-Substituenten, die in den erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten sein können, enthalten vorzugsweise
ein bis vier Kohlenstoffatome.
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Die übrigen Substituenten, die in den erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten sein können und einen Alkylrest wie die
Substituenten Alkoxy, Aminoalkyl, Alkylthio, Alkylamino,
Dialkylamino und Alkyl (ein anderes als R&sub1;, R'&sub1;, R&sub6;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;,
R&sub2;, R'&sub2; und/oder R&sub8; als Alkyl) enthalten, enthalten
vorzugsweise ein oder zwei Kohlenstoffatome in jedem Alkylrest.
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Die bevorzugten zyklischen Alkyleinheiten enthalten sechs
oder sieben Kohlenstoffatome.
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Die Halogensubstituenten, die in den Verbindungen der
vorliegenden Erfindung enthalten sein können, sind ausgewählt
aus Fluor, Chlor und Brom. Bevorzugte Halogensubstituenten
sind Fluor und Chlor.
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Vorzugsweise ist das n der Formeln I, II, XX, XXI, XXII und
XXIII null oder eins. Am besten ist das n der Formeln I, II,
XX, XXI, XXII und XXIII null.
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Wenn R&sub1; von Formel I oder R'&sub1; von Formel II oder R&sub6; von
Formel XXII oder XXIII substituiertes Benzyl, (Phenyl)ethyl
oder Phenyl ist, ist der Benzolring vorzugsweise
mono-substituiert. Am besten ist der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder
Phenyl-Substituent nichtsubstituiert. In der Weise, wie er
in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen
verwendet wird, bezeichnet der Begriff "(Phenyl)ethyl" 1-
(Phenyl)ethyl oder 2-(Phenyl)ethyl.
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Derzeit wird bevorzugt, daß R&sub1; von Formel I und R'&sub1; von
Formel II Alkyl, Benzyl, (Phenyl)ethyl, Cyclohexylmethyl oder
Hydroxyalkyl ist. Wenn R&sub1; von Formel I oder R'&sub1; von Formel
II zyklisches Alkyl ist, ist es vorzugsweise
Cyclohexylmethyl.
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Wenn R&sub1; von Formel I und R'&sub1; von Formel II Hydroxyalkyl
sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ein bis drei
Hydroxy-Substituenten enthalten. Bevorzugte Hydroxyalkyl-
Gruppen enthalten ein oder zwei Hydroxy-Substituenten.
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Derzeit bevorzugte bronchienerweiternde Verbindungen der
Formel I sind:
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1,8-Dimethyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-Methyl-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-Isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-Ethyl-2-methyl1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-Ethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, und
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1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ol.
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Derzeit bevorzugte Antivirusverbindungen der Formel II sind:
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1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1,2,8-trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1Benzyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1-Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1, 8-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-cjchinolin-4-amin,
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1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1-n-Hexyl-2-methyl-1H-imidazo[4 ,5-c]chinolin-4-amin, und
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1-n-Hexyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin.
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Die derzeit am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel
II sind die drei letztgenannten.
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Ferner sei darauf hingewiesen, daß Verbindungen der Formel
II Antivirusmittel sind, die bevorzugt sind gegenüber jenen
Verbindungen der Formel I, die Wirksamkeit gegen Viren
zeigen.
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Verbindungen der Formel I, in denen R&sub1;, R&sub2;, R und n der
obigen Definition entsprechen, und in denen R&sub4; Wasserstoff oder
Alkyl ist, werden hergestellt, wie es in den ersten drei
Schritten des nachfolgenden Reaktionsschemas A beschrieben
ist. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in der R&sub1;,
R&sub2;, R und n der obigen Definition entsprechen, und in der R&sub4;
Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Phenylthio, Alkylthio,
Morpholino oder Hydroxy ist, werden hergestellt durch
weitere Umsetzung der Zwischenprodukte der Formel VIII oder IX,
wie es in letzteren Schritten des nachfolgenden
Reaktionsschemas gezeigt ist.
Reaktionsschema A
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Viele Chinoline der Formel IV sind bekannte Verbindungen
(siehe z. B. US-Patent 3 700 674 und darin erwähnte
Veröffentlichungen). Diejenigen, die nicht darin beschrieben
sind, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden,
beispielsweise aus 4-Hydroxy-3-nitrochinolinen, wie es in
Schritt (1) des Reaktionsschemas erläutert ist. Schritt (1)
kann durchgeführt werden, indem man das
4-Hydroxy-3-nitrochinolin von Formel III mit Phosphoroxychlorid umsetzt. Die
Umsetzung erfolgt vorzugsweise in , -dimethylformamid und
geht mit einer Erwärmung einher. Ein großer molarer
Überschuß von Phosphoroxychlorid wird vorzugsweise vermieden.
Die Verwendung eines Molverhältnis von etwa 1:2 von
Phosphoroxychlorid zu dem 4-Hydroxy-3-nitrochinolin hat sich als
besonders geeignet erwiesen. Einige Verbindungen der Formel
V sind bekannt, wie zum Beispiel jene, in denen R&sub1; wahlweise
substituiertes (Phenyl)ethyl, 6-Methoxy-8-chinolinyl,
Dialkylaminoalkyl und Phenyl ist. Verbindungen der Formel V, in
denen R&sub1; Cyclohexylmethyl oder Hydroxyalkyl ist, sind jedoch
neu.
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In Schritt (2) wird ein wahlweise substituiertes 3-Nitro-4-
chlorchinolin der Formel IV, bei dem R&sub4; Wasserstoff oder
Alkyl ist, unter Erhitzen mit einem Amin der Formel R&sub1;NH&sub2; in
einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser oder
Tetrahydrofuran umgesetzt, so daß man ein Chinolin der
Formel V erhält, in der R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist.
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Die Schritte (1) und (2) können kombiniert werden, so daß
das 3-Nitro-4-chlorchinolin vor der Umsetzung mit dem Amin
nicht isoliert werden muß. Eine solche Umsetzung ist
nachfolgend in Beispiel 168 und Beispiel 249 (Schritt A)
erläutert.
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Verbindungen der Formel V werden in Schritt (3) katalytisch
reduziert unter Verwendung eines Platinkatalysators, wie zum
Beispiel Platin auf Holzkohle, so daß man Verbindungen der
Formel VI erhält, in der R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist. Die
Reduktion erfolgt herkömmlicherweise auf einer
Parr-Vorrichtung in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel wie zum
Beispiel Toluol oder ein niederes Alkanol. Verbindungen der
Formel VI, in der R&sub1; Cyclohexylmethyl oder Hydroxyalkyl ist,
sind neu.
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In Schritt (4) werden die Zwischenverbindungen der Formel VZ
umgesetzt mit einem Dialkoxyalkylalkanoat wie zum Beispiel
Diethoxymethylacetat, oder einer Carbonsäure, die die
gewünschte R&sub2;-Gruppe einführen kann, oder einem
Trialkylorthoester der Formel R&sub2; C(Oalkyl)&sub3;, bei der "alkyl" eine
Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen ist, oder der
Kombination eines solchen Trialkylorthoesters und einer
solchen Carbonsäure zur Herstellung einer neuen Verbindung der
Formel VII, die eine Untergruppe der Verbindungen der Formel
I ist, in der R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist. Die Umsetzung
von Schritt (4) erfolgt durch Erhitzen, z. B. auf etwa 130ºC,
in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Alkansäure, die
ein Kohlenstoffatom mehr besitzt als R&sub2;. Geeignete Säuren
sind auch Halogenalkansäuren, Aminoalkansäuren,
Hydroxyalkansäuren und dergleichen. Schwefelkohlenstoff kann in
Gegenwart einer starken Base ebenfalls verwendet werden, so
daß man Verbindungen erhält, in denen R&sub2; -SH ist. Die
Verbindungen der Formel VII sind wirksam als
bronchienerweiternde Mittel. Außerdem sind Verbindungen der Formel VII, in
der R&sub4; Wasserstoff ist, besonders nützlich als
Zwischenstufen zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, wie
nachfolgend beschrieben.
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Wenn R&sub4; H ist, erhält man in Schritt (5) eine neue
Zwischenverbindung der Formel VIII durch Oxidation der Verbindung
von Formel VII mit einem typischen Oxidationsmittel, das zur
Herstellung von N-oxiden verwendet wird. Geeignete
Oxidationsmittel sind Persäuren und Wasserstoffperoxid. Die
Oxidationsreaktion erfolgt vorzugsweise in Eisessigsäure. Das
Aufheizen wird im allgemeinen verwendet, um die
Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen.
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Die Schritte (4) und (5) können kombiniert werden, so daß
die Verbindung der Formel VII vor der Umsetzung mit dem
Oxidationsmittel nicht isoliert werden muß. Eine solche
Umsetzung ist nachfolgend in Beispiel 249 (Schritt C) erläutert.
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In Schritt (6) wird das N-oxid der Formel VIII umgewandelt
in die 4-Chlor-Zwischenverbindung von Formel IX durch
Aufheizen in Gegenwart eines geeigneten Chlorierungsmittels wie
zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid.
Phosphoroxychlorid ist das bevorzugte Chlorierungsmittel, und
vorzugsweise sollte es in Kombination mit
N,N-dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet werden.
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In Schritt (7) wird die 4-Chlor-Gruppe der Verbindung von
Formel IX ersetzt durch Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino,
Phenylthio, Alkylthio oder Morpholino durch Umsetzen der
Verbindung der Formel IX mit einem Alkoxid, einem Alkylamin,
einem Dialkylamin, Phenylthiol, einem Alkanthiol bzw.
Morpholin, so daß man eine erfindungsgemäße Verbindung der
Formel X erhält. Die Umsetzung erfolgt durch Erhitzen der
Reaktionspartner, im allgemeinen unter Rückfluß, in einem
inerten Lösungsmittel. Um Verbindungen der Formel X
herzustellen, wo R&sub4; -OH ist, wird eine Zwischenverbindung der Formel
VIII mit Acetanhydrid erhitzt, wie in Schritt (8) gezeigt
ist.
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Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in der R&sub2;
Alkanamidoalkyl ist, werden hergestellt durch Acylierung der
Verbindungen, in denen R&sub2; Aminoalkyl ist. Erfindungsgemäße
Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; Alkylthio oder
Benzylthio ist, werden hergestellt durch Alkylierung oder
Benzylierung der entsprechenden Mercapto-Verbindung.
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Bei Verbindungen, in denen R&sub1; von Formel I Hydroxyalkyl ist,
ist die oben indem Reaktionsschema A dargestellte Synthese
vorzugsweise modifiziert. Insbesondere ist es im allgemeinen
notwendig, die Hydroxygruppe zunächst mit einer
Acyloxygruppe wie zum Beispiel Alkanoyloxy oder Benzoyloxy für die
Schritte (5) und/oder (6) zu blockieren oder zu schützen,
und die blockierende Gruppe dann zu entfernen. Solche
Blokkierreaktionen sind nachfolgend in den Beispielen 119-122,
124-127 und 134 erläutert.
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Die Verbindungen der Formel II der Erfindung werden
hergestellt wie es in dem nachfolgend dargestellten
Reaktionsschema B beschrieben ist, in dem R', R'&sub1;, R'&sub2; der obigen
Definition entsprechen.
Reaktionsschema B
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Im Reaktionsschema B ist die 4-Chlor-Gruppe einer Verbindung
der Formel XI durch eine 4-Amino-Gruppe ersetzt, so daß man
eine Verbindung der Formel 11 erhält. Die Herstellung von
Verbindungen der Formel XI wurde bereits oben beschrieben in
Zusammenhang mit Schritt (6) von Reaktionsschema A (bei dem
Verbindungen der Formel VIII umgesetzt werden, um
Verbindungen der Formel IX herzustellen). Die Umsetzung nach
Reaktionsschema B erfolgt in Gegenwart von Ammoniumhydroxid oder
vorzugsweise Ammoniak. Die Zwischenverbindung der Formel XI
wird im allgemeinen unter Druck 8-24 Stunden auf 125 bis
175ºC erhitzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem
geschlossenen Reaktionsapparat durchgeführt in Gegenwart von
entweder Ammoniumhydroxid oder einer Lösung von Ammoniak in
einem Alkanol, beispielsweise 15% Ammoniak in Methanol.
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Für Verbindungen der Formel II, bei der R'&sub1; Hydroxyalkyl
ist, können die oben in Zusammenhang mit Reaktionsschema A
erörterten Blockierreaktionen verwendet werden, um eine
Verbindung der Formel XI herzustellen, in der R'&sub1; eine
geschützte Hydroxyalkylgruppe ist. Die Umsetzung mit Ammoniak,
wie sie in Beispiel 191 beschrieben ist, liefert dann eine
Verbindung der Formel II.
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Die bronchienerweiternde Wirksamkeit der Verbindungen der
Formel I wurde beurteilt durch Messung der Auswirkungen auf
isolierte Luftröhrenspiralen. Dies ist ein wohlbekanntes und
herkömmliches Testverfahren. Die bronchienerweiternde
Wirksamkeit in vitro wurde folgendermaßen ermittelt: Es wurden
weibliche Meerschweinchen geopfert, und es wurde jeweils die
Luftröhre entfernt und in einen spiralförmigen Streifen
geschnitten. Dieser Streifen wurde in ein Muskelbad von
konstanter Temperatur (37ºC) gelegt, das ein Volumen von
ungefähr 15 ml hatte. Das Bademittel war eine Krebs-Henseleit-
Lösung. Die Bewegung des Luftröhrenstreifens wurde gemessen
mit Hilfe eines isometrischen Wandlers, der an einen
elektrischen Schreiber angeschlossen war. Das Bad wurde mit
einem Gemisch aus 95% Kohlendioxid und 5% Sauerstoff belüftet.
In den Streifen wurden Kontraktionen induziert durch Zugabe
einer geeigneten Menge Histamin, Acetylcholin oder
Bariumchlorid. Die Menge einer gegebenen Verbindung der Formel
(gemessen in ug/ml), die erforderlich ist, um eine mehr als
75%ige Entspannung der medikamentös induzierten Kontraktion
zu bewirken, gilt als wirksame Konzentration. Zum Vergleich
benötigt ein bekanntes herkömmliches bronchienerweiterndes
Mittel, Aminophylline, Konzentrationen von 50 ug/ml
gegenüber Histamin, 100 ug/ml gegenüber Acetylcholin, und 10
ug/ml gegenüber Bariumchlorid, um eine Entspannung von mehr
als 75% gegenüber der medikamentös induzierten Kontraktion
zu bewirken.
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Die Verbindungen der Formel I können Säugetieren verabreicht
werden, um eine Bronchienerweiterung zu bewirken. Die
Verbindungen können oral, parenteral oder durch Inhalation
verabreicht werden. Die übliche wirksame Dosis ist 0,1 bis 50
mg/kg Körpergewicht. Vorzugsweise werden sie oral
verabreicht.
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Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch
verwendbaren Säureanlagerungssalze können mit herkömmlichen
pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln und Trägern
kombiniert werden, um Darreichungsformen wie Tabletten,
Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Suppositorien und dergleichen
zu bilden, die nützliche bronchienerweiternde
Zusammensetzungen darstellen.
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Der verwendete pharmazeutische Träger kann beispielsweise
ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für
feste Träger sind Lactose, Porzellanerde, Sucrose, Talk,
Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat,
Stearinsäure, und dergleichen. Flüssige Träger sind Sirup,
Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. In ähnlicher
Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein im
Stand der Technik wohlbekanntes Zeitverzögerungsmaterial
enthalten, wie zum Beispiel Glycerylmonostearat oder
Glyceryldistearat, wobei diese allein oder, beispielsweise, in
Kombination mit einem Wachs verwendet werden.
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Einige der Verbindungen der Formel I haben auch Wirksamkeit
gegen Viren, so zum Beispiel:
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1,8-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-Methyl-4-(4-morpholino)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1,8Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1,8-imethyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-Methyl-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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2-(3-aminopropyl)-1,8-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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N-(n-butyl)-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin,
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1-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-
4-amin,
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1Ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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2-Benzylthio-1-methyl-1H-[4,5-c]chinolin,
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1-Isobutyl-2-mercapto-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
und
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4-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-im idazo[4,5-c]chinolin.
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Die bevorzugten Antivirusverbindungen der Formel I sind:
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1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
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1-Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, und
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1,2,8-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin.
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Die Antiviruswirksamkeit solcher Verbindungen der Formel I
und der Verbindungen der Formel II wird vorzugsweise gezeigt
mit dem Verfahren, das allgemein beschrieben ist von Kern,
et al., Antimicrob. Agents Chemother. 14, 817-823 (1978).
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Bei diesem Verfahren werden weibliche Meerschweinchen mit
einem Gewicht von 200 bis 300 Gramm, vorzugsweise 200 bis
250 Gramm, verwendet. Die bevorzugte Meerschweinchensorte
ist Hartley. Die Meerschweinchen werden mit Pentobarbital
oder Methoxyfluran betäubt, und werden dann mit 10-
plaquebildenden Einheiten des Herpes simplex Virus Typ II mit
einem Wattetupfer intravaginal infiziert. Herpes simplex Virus
Typ I kann bei diesem Testverfahren ebenfalls verwendet
werden. In physiologischer Kochsalzlösung oder Wasser werden
Medikamente hergestellt unter Verwendung eines Tensids wie
zum Beispiel "Tween 80" (ein
Polyoxyethylensorbitanmonooleat, das erhältlich ist bei Emulsion Engineering, Inc.,
Elk Grove Village, Illinois). Wahlweise können die
Verbindungen der Formel I und II formuliert sein in "PEG 400" (ein
Polyethylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von etwa 400, erhältlich bei Union Carbide Corporation) oder
in einer Polyethylenglycol-Creme. Die Medikamente werden
intravaginal verabreicht, beispielsweise zweimal täglich für
eine vorbestimmte Anzahl von Tagen, beispielsweise fünf
Tage. Die Anwendung beginnt in einem vorbestimmten Abstand
nach der Infizierung, beispielsweise eine Stunde nach der
Infizierung. Die Replikation des Virus kann überwacht
werden, indem man die Menge des mit Vaginaltupfern entnommenen
Virus ermittelt, das beispielsweise am Tag 1, 2, 3, 5 oder 7
nach der Infizierung entnommen wird. Das Virus wird von dem
Tupf er in 1 ml Zellwachstumsmedium (Medium 199, Gibco
Laboratories, Grand Island, New York) eluiert, und anhand von
Monolagen von Zellen wird der Virustiter ermittelt. Äußerliche
Läsionen werden 10 Tage lang täglich notiert unter
Verwendung der folgenden Skala: null, keine Läsion; 1, Rötung
oder Schwellung; 2, ein paar kleine Bläschen; 3, mehrere
große Bläschen; 4, große Geschwüre und Nekrosen; 5,
Paralyse. Die prozentuale Hemmung der Entwicklung von Läsionen
wird ermittelt durch einen Vergleich der unbehandelten, aber
infizierten Kontrolltiere und der medikamentös behandelten
Tiere. Ein Vergleich mit bekannten Medikamenten wie zum
Beispiel Phosphonessigsäure und Acyclovir kann ebenfalls
angestellt werden.
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Bei dem Antivirusverfahren der Erfindung werden wirksame
Verbindungen der Formel I und Formel II verwendet, um Herpes
simplex Virus Typ I oder Typ II zu bekämpfen, indem man auf
eine Population desselben eine Menge einer Verbindung
aufträgt, die ausreicht, um diese Bekämpfung zu erreichen.
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Das Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise in vivo
eingesetzt zur Behandlung von Infektionen, die durch Viren
verursacht sind, insbesondere bei Säugetieren. Unter "aktives"
Virus versteht man ein nichtschlafendes Virus. Das Verfahren
ist im allgemeinen wirksam, wenn eine erfindungsgemäße
Verbindung oder ihre Zusammensetzung örtlich (z. B.
intravaginal oder auf die Haut) verabreicht wird, beispielsweise
bei einer Infektion mit Herpes genitalis. Bei einigen
Verbindungen der Formel I und Formel II kann eine Infektion mit
Herpes genitalis auch durch orale Verabreichung behandelt
werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel
II, die in Beispiel 175, 176 und 189 beschrieben sind,
verwendet werden, um eine Infektion mit Herpes genitalis durch
orale Verabreichung zu behandeln. Verbindungen der Formel II
sind auch im allgemeinen wirksam gegen Herpes-Infektionen
bei intraperitonealer Verabreichung. Die bevorzugte
Verabreichungsart der Verbindungen der Formeln I und II ist
jedoch örtlich.
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Die Antivirusverbindungen der Formel I und Formel II sind
für die verschiedenen Verabreichungsarten in bekannten,
pharmazeutisch verwendbaren Trägern wie zum Beispiel Wasser
oder Polyethylenglycol allgemein formuliert, wobei die
Verbindung der Formel I oder Formel II in einer Menge von
weniger als etwa 10 Gew.-%, und vorzugsweise etwa 0,1-5 Gew.-%
vorhanden ist. Solche Verbindungen der Formel I und Formel
II werden vorzugsweise in Wasser mit einem Tensid wie dem
obenerwähnten "Tween 80" oder Cellulose verabreicht. Eine
5%ige Konzentration des Tensids hat sich im allgemeinen als
nützlich erwiesen bei örtlich, oral und intraperitoneal zu
verabreichenden Formulierungen. Die derzeit bevorzugte
Antivirusformulierung zur örtlichen Verabreichung ist eine
Creme, die 1 Gew.-% der bevorzugten Antivirus-Verbindung 1-
Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in mikronisierter
Form (d. h. mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von
etwa 1-2 um im Durchmesser) enthält; 0,2 Gew.-%
Methylparaben; 0,02 Gew.-% Propylparaben; 5 Gew.-% "Avicel CL-611"
(eine kolloidale Form von mikrokristalliner Cellulose, die
zusammen mit Natriumcarboxymethylcellulose verarbeitet
wurde; erhältlich bei FMC Corporation, Philadelphia,
Pennsylvania); und 93,78 Gew.-% Wasser. Die Formulierung wird
hergestellt durch Trockenmischen der Antivirus-Verbindung
mit dem "Avicel CL-611", und dann Kombinieren dieses
Gemisches mit einer Lösung, die das Methylparaben und
Propylparaben in Wasser enthält.
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Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung
und sollen diese nicht einschränken.
Beispiel 1
Herstellung einer Verbindung der Formel V
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Einer gerührten Lösung von 50,0 g (0,24 mol)
4-Chlor-3-nitrochinolin in 300 ml Tetrahydrofuran wurde in kleinen
Portionen 52,7 g (0,72 mol) Isobutylamin zugegeben. Das Gemisch
wurde eine Stunde auf seine Rückflußtemperatur erhitzt und
dann in vacuo verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser
zugesetzt, und der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt.
Der Feststoff wurde in einem Liter Wasser suspendiert und
durch allmähliche Zugabe von konzentrierter Salzsäure (bis
zu einem pH-Wert von 3 bis 4) gelöst, wobei die Lösung
anschließend filtriert wurde. Das Filtrat wurde
basischgestellt (auf einen pH-Wert von 9 bis 10) durch Zugabe von
konzentriertem Ammoniumhydroxid, so daß man hellgelbes 4-
(Isobutylamino)-3-nitrochinolin erhielt, Schmelzpunkt: 119-
121ºC. Die Strukturbestimmung wurde gestützt durch
Infrarotspektralanalyse.
Beispiel 2
Wahlweise Herstellung einer Verbindung der
Formel V
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Einer gerührten Lösung von 40%igem wäßrigem Methylamin
wurden in kleinen Portionen 30,0 g (0,144 mol)
4-Chlor-3-nitrochinolin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 0,75
Std. auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde das Gemisch in 300 ml Wasser gegossen. Der Feststoff
wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann in 300 ml Wasser
suspendiert. Durch Ansäuern mit 6N Salzsäure auf einen pH-
Wert von 3 bis 4 wurde der meiste Feststoff gelöst. Nach dem
Filtrieren wurde das Filtrat mit konzentriertem
Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 10 basischgestellt, so
daß man einen gelben Niederschlag erhielt. Der Feststoff
wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
aus Ethanol auskristallisiert, so daß man gelbes
4-Methylamino-3-nitrochinolin erhielt, Schmelzpunkt: 168-170ºC.
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Analyse:
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Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub9;N&sub3;O&sub2;: %C, 59,1; %H, 4,5; %N, 20,7;
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Gefunden: %C, 59,0; %H, 4,2; %N, 20,8.
-
Mit Hilfe der Verfahren von Beispiel 1 und 2, und beginnend
mit den angegebenen substituierten Chinolinen und primären
Aminen, wurden die folgenden Verbindungen der Formel V
hergestellt (Tabelle I):
Tabelle I
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Beisp. Nr. Chinolin Ausgangsmaterial von Formel IV Ausgangsmaterial Primäres Amin Zwischenverbindung von Formel V (Schmelzpkt. in ºC)
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3 4,6-Dichlor-3-nitrochinolin Methylamin 6-Chlor-4-methylamino-3-nitrochinolin
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4 4-Chlor-3-nitro-chinolin Ethanolamin 4-(2-Hydroxyethylamino)-3-nitrochinolin (204-207)
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5 4-Chlor-3-nitrochinolin 2,3-Dihydroxypropylamin 4-(2,3-Dihydroxypropylamino)-3-nitrochinolin (209-211)
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6 4-Chlor-3-nitrochinolin Ethylamin 4-Ethylamino-3-nitrochinolin (145-148)
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7 4-Chlor-6-methyl-3-nitrochinolin Methylamin 6-Methyl-4-methylamino-3-nitrochinolin (168-171)
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8 4-Chlor-6-methyl-3-nitrochinolin Isobutylamin 4-Isobutylamino-6-methyl-3-nitrochinolin (108-110)
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9 4-Chlor-6-fluor-3-nitrochinolin Methylamin 6-Fluor-4-methylamino-3-nitrochinolin (198-202)
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10 4,7-Dichlor-3-nitrochinolin Isobutylamin 7-Chlor-4-isobutylamino-3-nitrochinolin (nicht gemessen)
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11 4-Chlor-3-nitrochinolin Anilin 3-Nitro-4-phenylaminochinolin (129-132)
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12 4-Chlor-3-nitrochinolin
4-Methoxyanilin 4-(4-Methoxyphenylamino-3-nitrochinolin (136-138)
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13 4-Chlor-3-nitrochinolin 4-Fluoranilin 4-(4-Fluorphenylamino)-3-nitrochinolin (147-151)
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14 4-Chlor-3-nitrochinolin Ammoniak 4-Amino-3-nitrochinolin (263-265)
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15 4-Chlor-3-nitrochinolin n-Butylamin 4-(n-Butylamino)-3-nitrochinolin (81-83)
-
16 4-Chlor-3-nitrochinolin 3-Hydroxypropylamin 4-(3-Hydroxypropylamino)-3-nitrochinolin (159-162)
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17 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin 2,3-Dihydroxy-propylamin 4-(2,3-Dihydroxypropylamino)-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin (187-189)
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18 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin Ammoniak 4-Amino-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin (143-158)
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19 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin Methylamin 6-Fluor-2-methyl-4-methylamino-3-nitrochinolin (182-184)
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20 4-Chlor-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin Benzylamin 4-Benzylamino-6-fluor-2-methyl-3-nitrochinolin (171-174)
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21 4-Chlor-3-nitrochinolin 2-(N,N-dimethylamino)ethylamin 4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]-3-nitrochinolin (124-145)
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22 4-Chlor-3-nitrochinolin Ethyl-4-aminophenylacetat Ethyl-4-(3'-nitro-4'-chinolinyl)-aminophenylacetat (104-106)
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23 4-Chlor-3-nitrochinolin 4-Chlorbenzylamin 4-(4-Chlorbenzylamino)-3-nitrochinolin (nicht gemessen)
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24 4-Chlor-3-nitrochinolin 2-Methoxyethylamin 4-(2-Methoxyethylamino)-3-nitrochinolin (115-118)
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25 4-Chlor-6-methyl-3-nitrochinolin n-Butylamin 4-(n-Butylamino)-6-methyl-3-nitrochinolin (nicht gemessen)
Beispiel 26
Herstellung einer Verbindung der Formel VI
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Einer Lösung von 57,3 g (0,23 mol)
4-(Isobutylamino)-3-nitrochinolin (aus Beispiel 1) in 600 ml Ethanol wurden 2 g
Platin auf Holzkohle zugesetzt, und das entstehende Gemisch
wurde drei Stunden auf einer Parr-Vorrichtung hydriert.
Durch Filtrieren und anschließend Verdampfen in vacuo
erhielt man einen Rückstand, der sich allmählich zu einem
gelben festen 3-Amino-4-(isobutylamino)chinolin verfestigte.
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Mit Hilfe des Verfahrens von Beispiel 26 und beginnend mit
den angegebenen Zwischenverbindungen von Formel V, wurden
die in Tabelle II gezeigten Zwischenverbindungen der Formel
VI hergestellt. In denjenigen Fällen, wo Hydrochlorid
aufgeführt ist, wurde dies dadurch erhalten, daß man zunächst
Chlorwasserstoff durch eine Ethanollösung des freien Amins
hindurchperlen ließ und dann das feste Produkt durch
Filtrieren abtrennte.
Tabelle II
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Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel V (Beispiel Nr.) Zwischenverbindung der Formel VI (Schmelzpunkt in ºC)
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27 2 3-Amino-4-(methylamino)chinolinhydrochlorid (294-296)
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28 3 3-Amino-6-chlor-4-(methylamino)chinolin (nicht gemessen)
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29 4 3-Amino-4-(2-hydroxyethylamino)chinolindihydrochlorid (282-283)
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30 5 3-Amino-4-(2,3-dihydroxypropylamino)chinolinhydrochlorid (201-204)
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31 6 3-Amino-4-(ethylamino)chinolinhydrochlorid (226-229)
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32 7 3-Amino-6-methyl-4-(methylamino)chinolinhydrochlorid (> 300)
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33 8 3-Amino-4-isobutylamino-6-methylchinolin (nicht gemessen)
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34 9 3-Amino-6-fluor-4-(methylamino)chinolin (nicht gemessen)
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35 10 3-Amino-7-chlor-4-(isobutylamino)chinolin (nicht gemessen)
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36 11 3-Amino-4-phenylaminochinolin (nicht gemessen)
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37 12 3-Amino-4-(4-methoxyphenylamino)chinolin (nicht gemessen)
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38 13 3-Amino-4-(4-fluorphenylamino)chinolin (nicht gemessen)
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39 14 3,4-Diaminochinolin (170-174)
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40 15 3-Amino-4-(n-butylamino)chinolin (80-83)
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41 16 3-Amino-4-(3-hydroxypropylamino)chinolin (nicht gemessen)
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42 17 3-Amino-4-(2,3-dihydroxypropylamino)-6-fluor-2-methylchinolin (gelbbrauner Feststoff) (nicht gemessen)
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43 18 3,4-Diamino-6-fluor-2-methylchinolin (nicht gemessen)
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44 19 3-Amino-6-fluor-2-methyl-4-methylaminochinolin (123-131)
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45 20 3-Amino-4-benzylamino-6-fluor-2-methylchinolin (nicht gemessen)
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46 21 3-Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]chinolin (nicht gemessen)
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47 22 Ethyl-4-(3-amino-4-chinolinyl)aminophenylacetat (nicht gemessen)
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48 23 3-Amino-4-(4-chlorbenzylamino)chinolin (nicht gemessen)
Beispiel 49
Herstellung einer Verbindung der Formel VII
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Rohes 3-Amino-4(methylamino)chinolin (0,207 mol), das nach dem
Verfahren von Beispiel 26 erhalten wurde, wurde mit 500 ml
Eisessigsäure und 76 ml Triethylorthoacetat gemischt, und das
entstehende Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch
Verdampfen erhielt man einen Rückstand, der in 800 ml Wasser
gelöst wurde. Die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
basischgestellt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt
und mit Wasser gewaschen, so daß man 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin erhielt. Wenn eine Probe dieses Produktes aus
Diethylether auskristallisiert wurde, hatte sie einen
Schmelzpunkt von 194-196ºC.
-
Analyse:
-
Errechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;: %C, 73,1; %H, 5,6; %N, 21,3;
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Gefunden: %C, 73,4; %H, 5,7; %N, 21,5.
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 49, und beginnend
mit den angegebenen Zwischenverbindungen, Carbonsäuren und
Trialkylorthoestern, wurden die in Tabelle III gezeigten Verbindungen
der Formel VII hergestellt.
Tabelle III
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Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel VI (Beispiel Nr.) Orthoester; Carbonsäure Verbindung der Formel VII (Schmelzpunkt in ºC)
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50 26 Triethyl-orthoformat; Ameisensäure 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (92-95)
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51 28 Triethylorthoacetat, Essigsäure 8-Chlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo-[4,5-c]chinolin (nicht gemessen)
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52 29 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (170-172)
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53 30 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (232-234)
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54 31 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-Ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (126-129)
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55 32 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1,8-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolinhydrat (180-184)
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56 32 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1,2,8-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (220-221)
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57 31 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-Ethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (80-82)
-
58 33 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-Isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (160-163)
-
59 34 Triethylorthoformat; Ameisensäure 8-Fluor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolinhydrat (201-205)
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60 35 Triethylorthoformat; Ameisensäure 7-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
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61 36 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (137-139)
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62 37 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (150-152)
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63 38 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (191-193)
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64 37 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (174-176)
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65 38 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(4-fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (159-161)
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66 39 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1H-imidazo[4,5-c]-chinolinhydrat (> 250)
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67 40 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(n-Butyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
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68 41 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(3-Hydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
-
69 27 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (143-145)
-
70 30 Triethylorthoformat; Ameisensäure 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (228-230)
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71 26 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolinhydrat (85-88)
-
72 34 Triethylorthoacetat; Essigsäure 1,2-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (234-239)
-
73 47 Triethylorthoformat; Ameisensäure Ethyl-4-(1-1H-imidazo[4,5-c]-chinolinyl)phenylacetat (105-109)
Beispiel 74
Herstellung einer Verbindung der Formel VIII
-
Einer Lösung von 9,3 g (0,0413 mol)
1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 50) in 150 ml Essigsäure
wurden 1,5 Äquivalente (0,062 mol) von 30%igem
Wasserstoffperoxid zugegeben. Das Gemisch wurde einen Tag auf 65-70ºC
erhitzt und wurde dann verdampft. Der Rückstand wurde mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, und
das entstehende Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert.
Die Extrakte wurden getrocknet, dann verdampft, so daß man
einen Rückstand erhielt, der sich allmählich zu einem gelben
festen 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid
verfestigte. Dieses Produkt wurde zweimal aus Ethylacetat
auskristallisiert, so daß man einen grünen Feststoff erhielt,
Schmelzpunkt: 211-213 ºC.
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Analyse:
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Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: %C, 69,7; %H, 6,3; %N, 17,4;
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Gefunden: %C, 69,7; %H, 6,3; %N, 17,1.
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Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 74 und
beginnend mit den angegebenen Zwischenverbindungen, wurden die in
Tabelle IV gezeigten Verbindungen der Formel VIII
hergestellt.
Tabelle IV
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Beisp. Nr. Verbindung der Formel VII (Beispiel Nr.) Verbindung der Formel VIII (Schmelzpkt. in ºC)
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75 51 8-Chlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
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76 128 (Teil C) 1-Benzyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (241-251)
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77 129 (Teil C) 1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (224-226, dec.)
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78 54 1-Ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (220-222)
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79 55 1,8-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (265-268)
-
80 56 1,2,8-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
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81 57 1-Ethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
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82 58 1-Isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
-
83 59 8-Fluor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
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84 60 7-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
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85 61 1-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (222-225)
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86 62 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (245-247)
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87 63 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (245-248)
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88 64 1-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (211-213)
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89 65 1-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (257-259)
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90 66 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
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91 170 2-Methyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (204-206)
-
92 49 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (234-237)
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93 69 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (241-244)
-
94 73 Ethyl-4-(1-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid)phenylacetat (nicht gemessen)
-
95 71 1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (214-216)
-
96 72 1,2-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
Beispiel 97
Herstellung einer Verbindung der Formel IX
-
Ein Gemisch aus 9,95 g (0,0412 mol)
1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 74) und 100 ml
Phosphoroxychlorid wurde 2,5 Stunden auf seine
Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt und unter Rühren in Eis
gegossen. Nach dem Basischstellen (auf pH=9-10) mit 50%iger
Natronlauge wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte
wurden über Natriumchlorid und Natriumhydrogencarbonat
getrocknet und dann verdampft, so daß man einen festen
Rückstand erhielt. Eine Probe des Rückstands wurde aus
Diethylether auskristallisiert, so daß man
4-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 134-
136ºC.
-
Analyse:
-
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;ClN&sub3;: %C, 64,7%; %H, 5,4; %N, 16,2;
-
Gefunden: %C, 64,3; %H, 5,3; %N, 16,3.
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 97 und
beginnend mit den angegebenen Verbindungen der Formel VIII wurden
die Verbindungen der Formel IX hergestellt.
Tabelle V
-
Beisp. Nr. Verbindung der Formel VIII (Beispiel Nr.) Verbindung der Formel IX (Schmelzpkt. in ºC)
-
98 92 4-Chlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (198-200)
-
99 75 4,8-Dichlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
-
100 76 1-Benzyl-4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (160-167)
-
101 77 4-Chlor-1-cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (176-179)
-
102 78 4-Chlor-1-ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (170-172)
-
103 79 4-Chlor-1,8-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (233-237)
-
104 80 4-Chlor-1,2,8-trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (243-247)
-
105 81 4-Chlor-1-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
-
106 82 4-Chlor-1-isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (202-205)
-
107 83 4-Chlor-8-fluor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
-
108 84 4,7-Dichlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
-
109 85 4-Chlor-1-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
-
110 86 4-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (210-212)
-
111 87 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (295-297)
-
112 88 4-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (211-213)
-
113 89 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (248-250)
-
-
114 131, Teil D 4-Chlor-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (176-188)
-
115 93 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (179-181)
-
116 165, Teil B 1-Benzyl-4-chlor-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (216-218)
-
117 95 4-Chlor-1-isobutyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (152-155)
-
118 96 4-Chlor-1,2-dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
Beispiel 119
-
Einem gerührten, kalten (5ºC) Gemisch von 29,1 g (0,136 mol)
1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel
52) und 500 ml Pyridin wurden in kleinen Portionen 23,9 g
(0,17 mol) Benzoylchlorid zugesetzt. Das Gemisch ließ man
sich langsam auf 20ºC erwärmen, und es wurde dann achtzehn
Stunden bei 20ºC gerührt. Die Lösung wurde verdampft, und
dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Der Feststoff wurde
durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus
einem 50:50 Gemisch aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert.
Durch Auskristallisieren aus Ethylacetat und dann aus
Ethanol erhielt man weiße Kristalle von 1-(2-Benzoyloxyethyl)-
1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt: 149-151ºC. Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;: %C, 71,9; %H, 4,8; %N, 13,2;
gefunden: %C, 71,8; %H, 4,6; %N, 13,2.
Beispiel 120
-
Ein Gemisch aus 67,5 g (0,213 mol) 1-(2-Benzoyloxyethyl)-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 119), 36,3 g (0,32 mol)
30%igem Wasserstoffperoxid und 450 ml Eisessigsäure wurde
zwei Tage unter Rühren auf 65ºC erhitzt. Die Lösung wurde
dann in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser
gegeben. Das Gemisch wurde mit wäßriger Natronlauge und
Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der Feststoff wurde
durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus
Methanol auskristallisiert, so daß man ein gelbbraunes
festes 1-(2-Benzoyloxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-
oxid erhielt.
Beispiel 121
-
Ein Gemisch aus 50 g (0,15 mol)
1-(2-Benoyloxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 120) und 200 ml
Phosphoroxychlorid wurde zwei Stunden auf einem Dampfbad
erhitzt. Das Gemisch wurde dann teilweise in vacuo
verdampft. Das Gemisch wurde dann über Eis gegossen, und die
Lösung wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert. Das Produkt
wurde durch Filtrieren abgetrennt, in Dichlormethan gelöst,
und die Lösung wurde mit wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen erhielt
man einen Feststoff, der aus einer 50:50 Lösung von Methanol
und Dichlormethan auskristallisierte, so daß man weißes 1-
(2-Benzoyloxyethyl)-4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
erhielt, Schmelzpunkt: 186-190ºC. Analyse: Berechnet für
C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub2;: %C, 64,9; %H, 4,0; %H, 12,0; Gefunden: %C,
64,8; %H, 3,8; %H, 12,1.
Beispiel 122
-
Ein Gemisch aus 25,3 g (0,072 mol) 1-(2-Benzoyloxyethyl)-4-
chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 121) und 500
ml 10%igem Ammoniak in Methanol wurde drei Tage bei 20ºC
gerührt und gefiltert und dann zu einem geringen Volumen
verdampft. Der Brei wurde mit Diethylether gemischt, und der
Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ether
gewaschen und aus Methanol auskristallisiert, so daß man weiße
Kristalle von 4-Chlor-1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin erhält, Schmelzpunkt: 185-187ºC. Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O: %C, 58,2; %H, 4,1; %H, 17,0; Gefunden:
%C, 58,0; %H, 4,0; %H, 17,3.
Beispiel 123
-
Einer Lösung von 3,0 g (0,013 mol)
1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 50) in 150 ml Ethanol
wurde Chlorwasserstoffgas zugesetzt. Nach etwa 1-stündigem
Rühren wurde der Feststoff 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolinhydrochloridhydrat durch Filtrieren abgetrennt und
aus Ethanol auskristallisiert, so daß man schmutzigweiße
Kristalle erhielt, Schmelzpunkt: 227-229ºC. Analyse:
-
Berechnet für C&sub1;&sub4; H&sub1;&sub5;N&sub3;·HCl·H&sub2;O: %C, 60,1; %H, 6,5; %H, 15,0;
-
Gefunden: %C, 60,2; %H, 6,2; %N, 15,4.
Beispiel 124
Teil A
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 119 wurde
Benzoylchlorid umgesetzt mit
1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 70), so daß man
1-(2,3-Dibenzoyloxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt.
Teil B
-
Das Rohprodukt aus Teil A wurde nach dem Verfahren von
Beispiel 120 mit Wasserstoffperoxid umgesetzt, so daß man 1-
(2,3-Dibenzoyloxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid
als blaßgelben Feststoff erhielt, wobei der Schmelzpunkt des
Rohstoffes 73-82ºC war.
Teil C
-
Das Produkt aus Teil B wurde nach dem Verfahren von Beispiel
121 mit Phosphoroxychlorid umgesetzt, so daß man 4-Chlor-1-
(2,3-dibenzoyloxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt,
Schmelzpunkt: 162-165ºC, nach dem Auskristallisieren aus
Ethanol. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;: %C, 66,7; %H,
4,1; %H, 8,6; gefunden: %C, 66,3; %H, 3,9; %N, 8,4.
Teil D
-
Durch Hydrolyse des Produktes aus Teil C nach dem Verfahren
von Beispiel 122 erhält man 4-Chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-
1H-imidazo[4,5-c]chinolin.
Beispiel 125
Teil A
-
1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus
Beispiel 70) wurde mit überschüssigem Essigsäureanhydrid
umgesetzt, so daß man 1-(2,3-Diacetoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin
erhielt.
Teil B
-
Das Produkt von Teil A wurde nach dem Verfahren von Beispiel
120 mit Wasserstoffperoxid umgesetzt, so daß man
1-(2,3-Diacetoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid als
bräunlich-gelben Feststoff erhielt, wobei der Schmelzpunkt des
Rohproduktes 84-96ºC betrug.
Teil C
-
Das Produkt von Teil B wurde nach dem Verfahren von Beispiel
121 umgesetzt mit Phosphoroxychlorid, so daß man 4-Chlor-1-
(2,3-Diacetoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt.
Teil D
-
Das Produkt von Teil C wurde nach dem Verfahren von Beispiel
122 hydrolysiert, so daß man
4-Chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Durch
Auskristallisieren aus Ethanol erhielt man das Produkt, Schmelzpunkt:
223-225 ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;: %C, 56,2,
%H, 4,4; %H, 15,1; Gefunden: %C, 55,8, %H, 4,3; %N, 15,1.
Beispiel 126
-
Einer gerührten Lösung von 4,0 g (0,0117 mol)
1-(2,3-Diacetoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel
125, Teil B) in 50 ml Methanol wurden etwa 12 Tropfen
25%iger Natriummethoxidlösung zugegeben. Nach einer Stunde
wurde das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Methanol
gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man 1-
(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid
erhielt, Schmelzpunkt: 240-242ºC. Analyse: Berechnet für
C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;:
60,2; %H, 5,1; %H, 16,2; Gefunden: %C, 60,0;
%H, 5,0; %H, 15,8.
Beispiel 127
-
Überschüssiges Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde 0,5 Std.
unter Rückfluß erhitzt mit 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-methyl-
1H-imidazo-[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 53), so daß man 1-
(2,3-Diacetoxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
erhielt. Dieses Produkt wurde nach dem Verfahren von Beispiel
120 mit Wasserstoffperoxid umgesetzt, so daß man
1-(2,3-Diacetoxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid als
gelben Feststoff erhielt. Dieses Rohprodukt wurde nach dem
Verfahren von Beispiel 121 mit Phosphoroxychlorid umgesetzt,
so daß man das Produkt
4-Chlor-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Dieses Produkt
wurde in mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, und die
Lösung wurde drei Tage gerührt. Als Produkt erhielt man 4-
Chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin.
Beispiel 128
Teil A
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden
Benzylamin und 4-Chlor-3-nitrochinolin umgesetzt, so daß man 4-
Benzylamino-3-nitrochinolin erhielt. Die Strukturbestimmung
für das Rohprodukt (Schmelzpunkt 178-196 ºC) wurde durch
Infrarotspektralanalyse bestätigt.
Teil B
-
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 42,2 g (0,15 mol)
4-Benzylamino-3-nitrochinolin reduziert, so daß man 3-Amino-
4-(benzylamino)chinolin als gelbbraunen Feststoff erhielt.
Teil C
-
Das Produkt aus Teil B wurde mit 48,7 g (0,5 mol)
Diethoxymethylacetat versetzt, und das Gemisch wurde auf einem
Dampfbad für eine Stunde erhitzt, und dann 0,5 Std. auf der
Rückflußtemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit einem
gerührten Überschuß von konzentriertem Ammoniumhydroxid
versetzt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und
nacheinander mit Wasser, 10:1 Diethylether:Ethanol und 1:1
Hexan:Diethylether gewaschen. Durch Auskristallisieren aus
Isopropanol erhielt man blaßgelbe Nadeln von 1-Benzyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt 179-181ºC. Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;: %C, 78,7; %H, 5,1; %N, 16,2; Gefunden:
%C, 78,6; %H, 4,8; %H, 16,3.
Beispiel 129
Teil A
-
Ein Gemisch aus 26,1 g (0,125 mol) 4-Chlor-3-nitrochinolin,
16,4 g (0,1275 mol) 95%igem Cyclohexylmethylamin und 16,5 g
(0,125 mol) 95%igem Diisopropylethylamin in 300 ml
Tetrahydrofuran wurde 0,5 Std. auf einem Dampfbad erhitzt. Die
Lösung wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Methanol
aufgeschlämmt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Durch
Auskristallisieren aus Methanol erhielt man gelbe Plättchen
von 4-Cyclohexylmethylamino-3-nitrochinolin, Schmelzpunkt:
140-142ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;: %C, 67,3; %H, 6,7; %H,
14,7; Gefunden: %C, 67,3; %H, 6,6; %H, 14,7.
Teil B
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26, wurden 17 g
(0,60 mol) 4-Cyclohexylmethylamino-3-nitrochinolin
reduziert, so daß man 3-Amino-4-cyclohexylmethylaminochinolin
erhielt.
Teil C
-
Das Rohprodukt aus Teil B wurde 2,5 Std. in 250 ml 98%iger
Ameisensäure unter Rückfluß erhitzt, so daß man
1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als blaßgelben
Feststoff erhielt.
Beispiel 130
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 4-
Chlor-3-nitrochinolin mit 4-Chlorbenzylamin umgesetzt, so
daß man gelbes festes 4-(4-Chlorbenzylamino)-3-nitrochinolin
erhielt, wobei der Schmelzpunkt des Rohproduktes 168-173ºC
betrug.
Beispiel 131
Teil A
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 4-
Chlor-3-nitrochinolin umgesetzt mit 2-(Phenyl)ethylamin, so
daß man gelbes festes 3-Nitro-4-[2-
(phenyl)ethylamino]chinolin erhielt, wobei der Schmelzpunkt
des Rohproduktes 174-180ºC war.
Teil B
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26 wurde
3-Nitro-4[2-(phenyl)ethylamino]chinolin aus Teil A reduziert,
so daß man 3-Amino-4-[2-(phenyl)ethylamino]chinolin erhielt.
Teil C
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 49 wurde 3-
Amino-4-[2-(phenyl)ethylamino]chinolin mit
Triethylorthoformat und Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1-[2-
(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt,
Schmelzpunkt: 105-108ºC.
Teil D
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 74 wurde 1-[2-
(Phenyl)ethylamino]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin umgewandelt zu
gelbem festem 1-[2-(Phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-
5-oxid, wobei der Schmelzpunkt des Rohproduktes 73-95ºC
betrug.
Beispiel 132
-
Einer Lösung von 4,0 g (0,0155 mol) 1-Isobutyl-2-mercapto-
1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 165, Teil B) in 40
ml Methanol wurden 3,7 g 25%iges Natriummethoxid in Methanol
zugesetzt, und anschließend wurden 2,4 g (0,0171 mol)
Methyliodid zugegeben. Die Lösung wurde 0,5 Std. auf einem
Dampfbad erhitzt und dann verdampft. Dem Rückstand wurde
Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan
extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über
Natriumchlorid getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde
in Diethylether gelöst, und das Gemisch wurde
Chlorwasserstoff gesättigt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren
abgetrennt, mit Ether gewaschen und aus einem Gemisch von
Ethanol und Ether auskristallisiert, so daß man 1-Isobutyl-
2-methylthio-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrochlorid erhielt,
Schmelzpunkt: 214-216ºC. Analyse: Berechnet für
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;S·CHl: %C, 58,5; %H, 5,9; %N, 13,7; Gefunden: %C,
57,9; %H, 5,7; %H, 13,7.
Beispiel 133
-
Eine Probe von
2-(3-Aminopropyl)-1,8-dimethyl-1H-imidaza[4,5-c]chinolindihydrogenchlorid (aus Beispiel 148)
wurde in Wasser gelöst. Überschüssiges Natriumhydroxid wurde
zugegeben, um die Salzsäure zu neutralisieren, und dann
wurde überschüssiges Essigsäureanhydrid zugegeben. Der
Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und aus Wasser auskristallisiert, so daß man 2-(3-
Acetamidopropyl)-1,8-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
erhielt, Schmelzpunkt: 213-215ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O: %C, 68,9; %H, 6,8; %N,
18,9: Gefunden: %C, 68,8; %H, 6,8; %H, 19,0.
Beispiel 134
-
Ein Gemisch aus 2,7 g (0,0080 mol) 1-(2,3-Diacetoxypropyl)-
1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 125, Teil B)
und 50 ml Essigsäureanhydrid wurde eine Stunde auf seine
Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde verdampft, und
der Rückstand wurde mit 65 ml Methanol gemischt. Das Gemisch
wurde mit 25% Natriummethoxid in Methanol basischgestellt
(auf pH = 9-10). Der Niederschlag wurde durch Filtrieren
abgetrennt, mit Methanol gewaschen und zweimal aus Methanol
auskristallisiert. Das Produkt war 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-hydroxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrat, Schmelzpunkt:
214-217ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;·0,50 H&sub2;O: %C, 58,2; %H,
5,3; %N, 15,7; Gefunden: %C, 57,7; %H, 4,9; %N, 15,5.
Beispiel 135
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 134 wurde 1,2-
Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 92)
mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man 1,2-Dimethyl-4-
hydroxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt:
> 300ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: %C, 67,7; %H, 5,2;
%N, 19,7; Gefunden: %C, 67,1; %H, 5,1; %N, 19,5.
Beispiel 136
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 134 wurde 1-(4-
Methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus
Beispiel 86) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man
4-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt.
-
Schmelzpunkt: > 300ºC nach dem Auskristallisieren aus N,N-
dimethylformamid. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: %C,
70,1; %H, 4,5; %H, 14,4; Gefunden: %C, 70,0; %H, 4,4; %N,
14,5.
Beispiel 137
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 134 wurde das
durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 120 hergestellte
1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid mit
Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man 4-Hydroxy-1-(2-
hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt.
-
Die Verbindung
4-Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-[4,5-c]chinolin hatte einen Schmelzpunkt > 300ºC nach dem
Auskristallisieren aus N,N-dimethylformamid.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;: %C, 62,9; %H, 4,8; %N,
18,7; Gefunden: %C, 62,7; %H, 4,7; %N, 18,3.
Beispiel 138
-
Ein Gemisch aus 2,2 g (0,0115 mol)
3,4-Diamino-6-fluor-2-methylchinolin (aus Beispiel 43) und 50 ml 95%iger
Ameisensäure wurde zwei Stunden auf seine Rückflußtemperatur
erhitzt und dann verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser (100
ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 50%iger wäßriger
Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 bis 10
basischgestellt. Der entstandene Niederschlag wurde durch
Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch
Auskristallisieren aus Ethanol erhielt man weißes, festes 8-Fluor-
4-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrat, Schmelzpunkt
> 250ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub8;FN&sub3;·H&sub2;O: %C, 60,3; %H,
4,6; %H, 19,2; Gefunden: %C, 60,1; %H, 4,7; %H, 18,5.
Beispiel 139
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Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 138 wurde 3-
Amino-4-(2,3-dihydroxypropylamino)-6-fluor-2-methylchinolin
(aus Beispiel 42) mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1-
(2,3-Dihydroxypropyl)-8-fluor-4-methyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolinhydrat erhielt, Schmelzpunkt 237-239ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;FN&sub3;O&sub2;·H&sub2;O: %C, 57,3; %H, 5,5;
%H, 14,3; Gefunden: %C, 57,6; %H, 5,4; %N, 14,4.
Beispiel 140
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 138 wurde 3-
Amino-4-benzylamino-6-fluor-2-methylchinolin (aus Beispiel
145) mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1-Benzyl-8-
fluor-4-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrat erhielt,
Schmelzpunkt: 178-181ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;FN&sub3;·0,25 H&sub2;O: %C, 73,1; %H,
4,9; %N, 14,2; Gefunden: %C, 73,0; %H, 4,7; %N, 14,3.
Beispiel 141
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 138 wurde 3-
Amino-6-fluor-2-methyl-4-methylaminochinolin (aus Beispiel
44) mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1,4-Dimethyl-8-
fluor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 184-
186ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;FN&sub3;: %C, 67,0; %H, 4,7;
%N, 19,5; Gefunden: %C, 66,6; %H, 4,4; %N, 19,7.
Beispiel 142
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 138 wurde 3-
Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]chinolin (aus
Beispiel 46) mit Ameisensäure umgesetzt, so daß man 1-[2-(N,N-
dimethylamino)ethyl]1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Das
Produkt wurde in Ethanol gelöst, und Chlorwasserstoff wurde
in die Lösung eingeleitet. Der Niederschlag wurde durch
Filtrieren abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und aus Ethanol
auskristallisiert. Das Produkt war
1-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolintrihydrochloridhydrat,
Schmelzpunkt > 250ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;·3 HCl·H&sub2;O: %C, 45,8; %H,
5,5; %N, 15,3; Gefunden: %C, 46,0; %H, 5,2; %H, 15,5.
Beispiel 143
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 4-
Chlor-3-nitrochinolin mit 4-Aminophenyl-Essigsäure in N,N-
dimethylformamid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt, so
daß man N-(3-nitro-4-chinolinyl)-4-amino-phenylessigsäure
erhielt. Diese Säure wurde nach dem Verfahren von Beispiel
26 reduziert, so daß man
N-(3-amino-4-chinolinyl)-4-aminophenylessigsäure erhielt. Dieses Diamin wurde dann nach dem
Verfahren von Beispiel 136 mit Ameisensäure umgesetzt, so
daß man 1-(4-carboxymethylphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
erhielt. Durch Auskristallisieren aus Methanol erhielt man
einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 236-240ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: %C, 71,3; %H, 4,3; %N,
13,9; Gefunden: %C, 70,8; %H, 4,3; %H, 13,7.
Beispiel 144
-
Ein Gemisch aus 4,5 g (0,020 mol) 3-Amino-6-methyl-4-
(methylamino)chinolinhydrochlorid (aus Beispiel 32), 3,8 g
(0,050 mol) Glycolsäure und 75 ml 4N Salzsäure wurde zwei
Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung
wurde abgekühlt, und 50%iges wäßriges Natriumhydroxid wurde
dann zugegeben, um die Lösung leicht basisch zu machen. Der
Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit
Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde wieder in verdünnter
Salzsäure gelöst und mit Ammoniumhydroxid ausgefällt, so daß
man 1,8-Dimethyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolinhydrochloridhydrat erhielt. Analyse: Berechnet für
C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;O·HCl·H&sub2;O: %C, 55,4; %H, 5,7; %H, 14,9; Gefunden:
%C, 55,2; %H, 5,6; %H, 15,5.
Beispiel 145
-
Ein Gemisch aus 4,5 g (0,0201 mol) 3-Amino-6-methyl-4-
(methylamino)chinolinhydrochlorid (aus Beispiel 32), 9,1 g
(0,080 mol) Trifluoressigsäure und 100 ml 4N Salzsäure wurde
drei Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Die
Lösung wurde abgekühlt und mit Ammoniumhydroxid
basischgestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Durch Auskristallisieren aus
Isopropanol erhielt man
1,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt: 220-223ºC. Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;F&sub3;N&sub3;: %C, 58,9; %H, 3,8; %H, 15,8;
Gefunden: %C, 58,6; %H, 3,7; %H, 16,2.
Beispiel 146
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 145 wurde 3,4-
Diaminochinolin (aus Beispiel 39) mit Trifluoressigsäure
umgesetzt, so daß man Trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 252-254ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;F&sub3;N&sub3;: %C, 55,7; %H, 2,5; %H,
17,7; Gefunden: %C, 55,3; %H, 2,3; %H, 18,2.
Beispiel 147
-
Einer Lösung von 6,6 g (0,041 mol) 3,4-Diaminochinolin (aus
Beispiel 39), 2,0 ml Eisessigsäure, 35 ml Ethanol und 35 ml
Wasser wurden 9,3 g (0,045 mol)
N-carboxymethoxy-S-methylisothioharnstoff zugegeben, und das Gemisch wurde zwei
Stunden auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Durch Verdampfen
erhielt man einen Rückstand, der in Ethanol suspendiert
wurde, durch Filtrieren abgetrennt wurde und mit Wasser
gewaschen wurde. Durch Auskristallisieren aus Ethanol erhielt
man Methyl-imidazo[4,5-c]chinolin-2-arbamathydrat,
Schmelzpunkt: > 250ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4;0&sub2;·0,75 H&sub2;O: %C, 56,4; %H,
4,5; %H, 21,9; Gefunden: %C, 56,1; %H, 4,4; %H, 22,4.
Beispiel 148
-
Ein Gemisch aus 5,8 g (0,026 mol) 3-Amino-6-methyl-4-
(methylamino)chinolin (dessen Hydrochloridsalz in Beispiel
32 gewonnen wurde), 4,1 g (0,040 mol) 4-Aminobuttersäure und
100 ml 4N Salzsäure wurde etwa 65 Stunden auf seine
Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit
Isopropanol auf 500 ml Gesamtvolumen verdünnt. Der
Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, und dann aus
wäßrigem Isopropanol auskristallisiert, so daß man gelbe
Kristalle von
2-(3-Aminopropyl)-1,8-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolindihydrochlorid erhielt, Schmelzpunkt: > 300ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;·2HCl: %C, 55,0; %H, 6,2; %N,
17,1; Gefunden: %C, 54,3; %H, 6,2; %N, 17,1.
Beispiel 149
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 148 wurde 3,4-
Diaminochinolin (aus Beispiel 39) mit Eisessigsäure
umgesetzt, so daß man 2-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als
weißen Feststoff erhielt, Schmelzpunkt des Rohproduktes:
119-123ºC.
Beispiel 150
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 148 wurde 3-
Amino-4-(methylamino)chinolin (dessen Hydrochloridsalz in
Beispiel 27 gewonnen wurde) mit Isobuttersäure umgesetzt, so
daß man 2-Isopropyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
erhielt. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst, und es
wurde eine überschüssige Menge konzentrierter Salzsäure
zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt
und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man 2-Isopropyl-1-
methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrochlorid erhielt,
Schmelzpunkt: 260-263ºC. Dieses Salz wurde in Wasser
suspendiert, und das Gemisch wurde mit 50%igem wäßrigem
Natriumhydroxid
basischgestellt (pH = 8-10). Der Feststoff wurde
durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus
Hexan auskristallisiert, so daß man die freie Base als
Hydrat erhielt, Schmelzpunkt: 76-81ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;·0,25 H&sub2;O: %C, 73,2; %H,
6,8; %H, 18,3; Gefunden: C%, 73,0; %H, 7,0; %N, 18,4.
Beispiel 151
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 74 wurde 1,4-
Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel
141) mit Wasserstoffperoxid umgesetzt, so daß man
1,4-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid erhielt,
Schmelzpunkt: 245-248ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;FN&sub3;O:
%C, 62,3; %H, 4,4; %H, 18,2; Gefunden: %C, 62,7; %H, 4,3;
%H, 18,3.
Beispiel 152
-
Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0068 mol)
1-Benzyl-4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 100) und 25 ml Morpholin
wurde eine Stunde auf seine Rückflußtemperatur erhitzt. Die
Lösung wurde verdampft, und dem Rückstand wurden 30 ml
Wasser zugesetzt. Der Feststoff, der sich nicht löste, wurde
durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus
Ethanol auskristallisiert. Als Produkt erhielt man 1-Benzyl-
1-(4-mopholino)-1H-imidazo-[4,5-c]chinolinhydrat,
Schmelzpunkt: 160-162ºC. Analyse:
-
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O·0,25 H&sub2;O: %C, 72,3; %H, 5,9; %H,
16,1; Gefunden: %C, 72,1; %H, 5,8; %H, 16,0.
-
Unter Verwendung des allgemeinen, in Beispiel 152
erläuterten Verfahrens und beginnend mit Morpholin und der
angegebenen Zwischenverbindung von Formel IX, wurden
erfindungsgemäße Verbindungen der in Tabelle VI gezeigten Formel X
hergestellt.
Tabelle VI
-
Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel IX (Beispiel Nr.) Produkt der Formel X (Schmelzpunkt in ºC)
-
153 115 1-Methyl-4-(4-morpholino)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (207-209)
-
154 103 1,8-Dimethyl-4-(4-morpholino)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (250-256)
Beispiel 155
-
Ein Gemisch aus 40%igem wäßrigem Methylamin (25 ml) und 5,0
g (0,023 mol) 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
(aus Beispiel 115) wurde in ein Druckgefäß aus Metall
gegeben und etwa 16 Stunden auf 112ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Ethanol auskristallisiert, so
daß man N,1-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
erhielt, Schmelzpunkt: 216-218ºC. Analyse: Berechnet für
C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;: %C, 67,9; %H, 5,7; %H, 26,4; Gefunden: %C, 67,9;
%H, 5,6; %H, 26,4.
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 155 wurden die
folgenden Verbindungen der Beispiele 156 und 157
hergestellt:
Beispiel 156
-
H,N,1-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
(Schmelzpunkt 162-164ºC)
Beispiel 157
-
1-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-
4-amin (Schmelzpunkt 201-203ºC).
Beispiel 158
-
Ein Gemisch aus 3,6 g (0,0116 mol)
4-Chlor-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 110), 25,1 g
(0,116 mol) 25%igem Natriummethoxid in Methanol und 50 ml
Methanol wurde eine Stunde auf seine Rückflußtemperatur
erhitzt. Durch Verdampfen erhielt man einen Rückstand, der mit
75 ml Wasser verdünnt wurde. Der Niederschlag wurde durch
Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol
auskristallisiert, so daß man 4-Methoxy-1-(4-methoxyphenyl)-
1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 180-182ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;: %C, 70,8; %H, 5,0; %N,
13,8; Gefunden: %C, 70,6; %H, 5,0; %N, 13,9.
Beispiel 159
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 158 wurde 4-
Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 115)
mit Natriummethoxid umgesetzt, so daß man
4-Methoxy-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt nach
dem Auskristallisieren aus Ethylacetat: 160-162ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: %C, 67,6; %H, 5,2; %H,
19,7; Gefunden: %C, 67,3; %H 5,0; %H, 19,8.
Beispiel 160
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 158 wurde 4-
Chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus
Beispiel 125, Teil D) mit Natriummethoxid umgesetzt, so daß
man 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt: 214-216ºC nach dem
Auskristallisieren aus Isopropanol.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4; H&sub1;&sub5; N&sub3; O&sub3;: %C, 61,5; %H, 5,5; %N,
15,4; Gefunden: %C, 61,3%; %H, 5,5; %N, 15,4.
Beispiel 161
-
Einem Gemisch aus 24,75 g (0,1145 mol) 25%igem
Natriummethoxid in Methanol und 100 ml Ethanol wurden 8,5 g (0,1374
mol) Ethanthiol zugegeben und anschließend 5,0 g (0,0229
mol) 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus
Beispiel 115). Das Gemisch wurde eine Stunde auf seine
Rückflußtemperatur erhitzt und dann verdampft. Dem Rückstand
wurde Wasser zugesetzt, und der erhaltene Reststoff wurde
durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch
Auskristallisieren aus Ethylacetat erhielt man gelbe
Kristalle von 4-Ethylthio-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin,
Schmelzpunkt: 112-115ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;S:
%C, 64,2; %H, 5,4; %N, 17,3; Gefunden: %C, 64,4; %H, 5,3;
%N, 17,6.
Beispiel 162
-
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 161
und indem Thiophenol anstelle von Ethanthiol verwendet
wurde, wurde 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus
Beispiel 115) in 1-Methyl-4-phenylthio-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin, Schmelzpunkt: 213-215ºC, umgewandelt, nachdem
aus Ethylacetat auskristallisiert worden war.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;S: %C, 70,1; %H, 4,5; %N,
14,4; Gefunden: %C, 69,8; %H, 4,3; %N, 14,7.
Beispiel 163
-
Einer Lösung von 4,4 g (0,071 mol) 1-Isobutyl-2-mercapto-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 165, Teil B unten) in
45 ml Methanol wurden 4,1 g (0,0188) 25%iges Natriummethoxid
in Methanol zugegeben, dann 2,4 g (0,0188 mol)
Benzylchlorid. Die Lösung wurde 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt, dann
verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und das
Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte
wurden über Natriumchlorid getrocknet und dann verdampft. Der
Rückstand wurde in Diethylether gelöst, und die Lösung wurde
mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Niederschlag wurde durch
Filtrieren abgetrennt, mit Ether gewaschen und aus einem
Gemisch von Ethanol und Diethylether auskristallisiert, so daß
man 2-Benzylthio-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-
cchilinhydrochlorid erhielt, Schmelzpunkt: 205 207 C.
-
Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;S·HCl: %C, 65,7; %H, 5,8;
%H, 10,9; Gefunden: %C, 65,4; %H, 5,6; %N, 10,9.
Beispiel 164
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 163 wurde 2-
Mercapto-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel
166 unten) mit Benzylchlorid umgesetzt, so daß man
2-Benzylthio-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt. Durch
Auskristallisieren aus Isopropanol und dann aus Ethanol
erhielt man einen Feststoff, Schmelzpunkt: 160-163ºC. Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;S: %C, 70,8; %H, 5,0; %H, 13,8.
Gefunden: %C, 70,3; %H, 4,7; %H, 13,7.
Beispiel 165
Teil A
-
Einer Lösung von 15,0 g (0,0612 mol)
4-Isobutylamino-3-nitrochinolin (aus Beispiel 1) in Ethanol wurden etwa 0,5 g
5%iges Platin auf Holzkohle zugegeben, und das Gemisch wurde
dann auf einer Parr-Vorrichtung bei etwa 20ºC hydriert. Das
Gemisch wurde filtriert, so daß man eine Lösung von 3-Amino-
4-(isobutylamino)chinolin erhielt.
Teil B
-
Der Lösung von Teil A wurden zunächst 10 ml
Schwefelkohlenstoff und dann 4,6 g (0,07 mol) 85%iges Kalimhydroxid
zugegeben. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad zwei Stunden
erhitzt und fast zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in
Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Eisessigsäure auf einen
pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert, und der Niederschlag wurde
durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch
Auskristallisieren aus Ethanol erhielt man gelbes
1-Isobutyl-2-mercapto-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt
> 300ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;S: %C, 65,3; %H, 5,9;
%H, 16,3; Gefunden: %C, 64,8; %H, 5,7; %N, 16,3.
Beispiel 166
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 165 wurde
4-Methylamino-3-nitrochinolin (aus Beispiel 2) in 2-Mercapto-1-
methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin umgewandelt.
Beispiel 167
Teil A
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 49 wurde 3-
Amino-4-(benzylamino)chinolin (aus Beispiel 128, Teil B) mit
Triethylorthoacetat und Essigsäure umgesetzt, so daß man 1-
Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolinhydrat erhielt,
Schmelzpunkt: 145-147ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;·2,25 H&sub2;O: %C, 68,9; %H,
6,3; %H, 13,4; ,Gefunden: %C, 69,2; %H, 6,0; %H, 13,4.
Teil B
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 74 wurde
1-Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin in 1-Benzyl-2-methyl-
1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxidhydrat umgewandelt,
Schmelzpunkt: 193-196ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;O·2,25 H&sub2;O: %C, 65,6; %H,
6,0; %N, 12,7; Gefunden: %C, 65,4; %H, 5,7; %N, 12,5.
Beispiel 168
-
Einer Lösung von 5,7 g (0,30 mol) 3-Hydroxy-4-nitrochinolin
in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 9,3 g (0,60 mol)
Phosphoroxychlorid zugesetzt. Die Lösung wurde auf einem
Dampfbad 5 Minuten erhitzt, dann unter Rühren in 200 ml
40%iges wäßriges Methylamin gegossen. Das Gemisch wurde auf
einem Dampfbad 15 Minuten erhitzt, dann mit 200 ml Wasser
verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt,
dann in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde
filtriert, und das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxid
basischgestellt. Der feste Niederschlag wurde durch Filtrieren
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß man
gelbes, festes 4-Methylamino-3-nitrochinolin erhielt,
Schmelzpunkt: 167-171ºC.
Beispiel 169
-
Einer Lösung von 4,8 g (0,0311 mol) Phosphoroxychlorid in 20
ml N,N-Dimethylformamid wurde in kleinen Portionen 5,0 g
(0,207 mol) 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid
zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 20ºC gerührt, dann
auf einem Dampfbad 15 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde auf
20ºC abgekühlt, dann in gerührtes Eis gegossen. Die Lösung
wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 8
basischgestellt. Der gelbe feste Niederschlag wurde durch
Filtrieren abgetrennt, ,nacheinander mit Wasser und Diethylether
gewaschen und getrocknet, so daß man 4-Chlor-1-isobutyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolinhydrat erhielt, Schmelzpunkt: 103-
107ºC. Durch zweimaliges Auskristallisieren aus Ethylacetat
und Trocknen erhielt man 4-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin, Schmelzpunkt: 135-137ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;: %C, 64,7; %H, 5,4; %N,
16,2; Gefunden: %C, 64,6; %H, 5,5; %N, 16,1.
Beispiel 170
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 49 wurde 3-
Amino-4[2-(phenyl)ethylamino]chinolin (aus Beispiel 131,
Teil B) mit Triethylorthoacetat und Essigsäure umgesetzt, so
daß man 2-Methyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin erhielt.
Beispiel 171
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 158 wurde 4-
Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 97)
mit Natriummethoxid umgesetzt, so daß man
1-Isobutyl-4-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt 111-
114ºC, nachdem aus wäßrigem Ethanol und dann aus
Diethylether auskristallisiert worden war.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: %C, 70,6; %H, 6,7; %N,
16,5; Gefunden: %C, 70,6; %H, 6,7; %N, 16,5.
Beispiel 172
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 134 wurde 1-
Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid (aus Beispiel 74)
mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, so daß man 4-Hydroxy-1-
isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt
> 300ºC, nach dem Auskristallisieren aus
N,N-dimethylformamid.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: %C, 69,7; %H, 6,3; %N,
17,4; Gefunden:, %C, 69,8; %H, 6,4; %N, 17,6.
Beispiel 173
Teil A
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26 wurde 4-(4-
Chlorbenzylamino)-3-nitrochinolin (aus Beispiel 23)
reduziert,
so daß man 3-Amino-4-(4-chlorbenzylamino)chinolin
erhielt.
Teil B
-
Das Produkt von Teil A wurde nach dem Verfahren von Beispiel
49 mit Triethylorthoacetat und Essigsäure umgesetzt, so daß
man 1-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
erhielt, Schmelzpunkt: 183-185ºC.
Beispiel 174
-
Unter Verwendung des in Beispiel 152 erläuterten allgemeinen
Verfahrens wurde 4-Chlor-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
(aus Beispiel 115) mit n-Butylamin umgesetzt, so daß man N-
Butyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin erhielt,
Schmelzpunkt 98-100ºC.
Beispiel 175
Herstellung einer Verbindung der Formel II
-
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,0154 mol) 4-Chlor-1-isobutyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 97) und 25 ml
konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde in eine Metallbombe gegeben
und etwa 16 Stunden auf 150º C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man
weiße Kristalle von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-
amin erhielt, Schmelzpunkt: 288-291ºC. Vorzugsweise wird aus
N,N-dimethylformamid auskristallisiert. Analyse: Berechnet
für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;: %C, 70,0; %H, 6,7; %N, 23,3; Gefunden: %C,
69,3; %H, 6,6; %N, 23,2.
Beispiel 176
Wahlweise Herstellung einer Verbindung der
Formel II
-
Ein Gemisch aus 2,0 g (0,00863 mol) 4-Chlor-1,2-dimethyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 98) und 30 ml 15%igem
Ammoniak in Methanol wurde 18 Stunden in einer Stahlbombe
auf 155ºC erhitzt. Die Bombe wurde abgekühlt, und der
Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Ethanol
gewaschen und aus Ethanol auskristallisiert, so daß man weiße
Nadeln von 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
erhielt, Schmelzpunkt 288-290ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;: %C, 67,9; %H, 5,7; %N,
26,4; Gefunden: %C, 67,6; %H, 5,4; %N, 26,3.
-
Unter Verwendung des in den Beispielen 175 und 176
erläuterten allgemeinen Verfahrens wurden erfindungsgemäße
Verbindungen der in Tabelle VII gezeigten Formel II hergestellt.
Tabelle VII
-
Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel XI (Beispiel Nr.) Produkt der Formel II (Schmelzpunkt in ºC)
-
177 103 1,8-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (305-309)
-
178 125, Teil D 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (228-230)
-
179 104 1,2,8-Trimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (> 250)
-
180 106 1-Isobutyl-8-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminhydrat (206-208)
-
181 115 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (270-272)
-
182 109 1-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (278-280)
-
183 110 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (286-288)
-
184 112 1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (263-265)
-
185 111 1-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (296-299)
-
186 113 1-(4-Fluorphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (290-293)
-
187 99 8-Chlor-1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (283-286)
-
188 108 7-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminhydrat (211-214)
-
189 117 1-Isobutyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (200-202)
-
190 118 1,2-Dimethyl-8-fluor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminhydrat (262-264)
Beispiel 191
-
Ein Gemisch aus 1,3 g (0,0037 mol) 1-(2-Benzoyloxyethyl-4-chlor-
1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 121) in 60 ml Methanol
wurde mit etwa 10 g Ammoniakgas gesättigt. Das Gemisch wurde in
einer Stahlbombe zehn Stunden auf 150ºC erhitzt. Das Gemisch
wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Diethylether
aufgeschlämmt
und filtriert. Der erhaltene Reststoff wurde in
methanolischer Salzsäure aufgeschlämmt, so daß man gelblich weißes,
festes
1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminhydrochloridhydrat erhielt, Schmelzpunkt: > 250ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O·HCl·1,25 H&sub2; O: %C, 50,2; %H, 5,4;
%H, 19,5; Gefunden: %C, 50,2; %H, 5,2; %H, 19,1.
Beispiel 192
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 176 wurde 1-Benzyl-
4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 100) mit Ammoniak
umgesetzt, so daß man nach dem Auskristallisieren aus
N,N-Dimethylformamid weißes, festes 1-Benzyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-
amin erhielt, Schmelzpunkt: 257-259ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;H&sub4;: %C, 74,4; %H, 5,1; %H, 20,4;
Gefunden: %C, 74,3; %H, 5,4; %H, 20,5.
Beispiel 193
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 176 wurde 4-Chlor-1-
cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 101)
aminiert, so daß man festes
1-Cyclohexylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chilin-4-aminhydrat erhielt.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;·H&sub2;O: %C, 68,4; %H, 7,4; %H, 18,8;
Gefunden:
68,2; %H, 7,4; %H, 18,5.
Beispiel 194
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 176 wurde 1-
Benzyl-4-chlor-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus
Beispiel 116) aminiert, so daß man nach dem Auskristallisieren
aus N,N-dimethylformamid 1-Benzyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-
cchilin-4-amin erhielt, Schmelzpunkt: 279-282ºC. Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;: %C, 75,0; %H, 5,6; %H, 19,4;
Gefunden: %C, 74.5; %H, 5,5; %N, 19,5.
Beispiel 195
-
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,016 mol)
4-Chlor-1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 122) und 30
ml 10%igem Ammoniak in Methanol wurde in einer Stahlbombe 12
Stunden auf 150ºC erhitzt. Der entstehende Feststoff wurde
durch Filtrieren von dem abgekühlten Gemisch abgetrennt und
anschließend mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Der
luftgetrocknete Feststoff wurde aus N,N-dimethylformamid
auskristallisiert, so daß man weißes, festes
1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin erhielt,
Schmelzpunkt: 260-262ºC.
-
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O: %C, 63,1; %H, 5,3; %N,
24,5; Gefunden: %C, 63,0; %H, 5,2; %N, 24,3.
Beispiel 196
Wahlweise Herstellung einer Verbindung der
Formel II
-
Ein Gemisch aus 6,0 g (0,023 mol)
4-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (aus Beispiel 97) und 30 ml 20%igem
Ammoniak in Methanol wurde in einer Stahlbombe 18 Stunden auf
150ºC erhitzt. Die Bombe wurde abgekühlt, und der Feststoff
wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen
und aus N,N-dimethylformamid auskristallisiert, so daß man
1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin erhielt,
Schmelzpunkt: 292-294ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;:
%C, 70,0; %H, 6,7; %H, 23,3; Gefunden: %C, 69,9; %H, 6,7;
%H, 23,6.
Beispiel 197
Schritt (1)
-
Einer Lösung von 22,5 g (0,0823 mol)
4-(n-hexyl)amino-3-nitrochinolin in 300 ml Toluol wurden etwa 1,0 g 5%iges
Platin-auf-Holzkohle zugegeben, und das Gemisch wurde auf einer
Parr-Vorrichtung 1,5 Stunden hydriert. Durch Filtrieren und
anschließendes Verdampfen im Vakuum erhielt man als
Rückstand 3-Amino-4-(n-hexyl)aminochinolin als orangefarbenen
Feststoff. Eine Dünnschichtchromatographie des Produktes auf
Kieselgel, wobei mit Methanol eluiert wurde, zeigte einen
Fleck bei Rf=0,73 und eine Spur bei Rf=0,35.
Schritt (2)
-
Das nach dem Verfahren von Schritt (1) oben aus 22,5 g
4-(nhexyl)amino-3-nitrochinolin erhaltene Reaktionsrohprodukt
wurde mit 17,1 g (0,1152 mol) Triethylorthoformat gemischt,
und das Gemisch wurde 2,5 Stunden auf 130º C erhitzt. Durch
Verdampfen erhielt man einen Rückstand, der mittels
Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte analysiert
wurde, wobei mit Methanol eluiert wurde. Ein Fleck zeigte
sich bei Rf=0,8. Eine kleine Probe des Rückstandes wurde
einmal aus Diethylether auskristallisiert, so daß man festes
1-(n-hexyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin erhielt, Schmelzpunkt:
75-77ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;: %C, 75,85; %H,
7,55; %H, 16,6; Gefunden: %C, 75,7; %H, 7,7; %H, 16,7.
Schritt (3)
-
Das Reaktionsrohprodukt von Schritt (2) oben wurde mit 125
ml Eisessigsäure und 14,0 g (0,1235 mol) 30%igem
Wasserstoffperoxid umgesetzt, und das Gemisch wurde bei einer
Badtemperatur von 70ºC 22 Stunden erhitzt. Die Eisessigsäure
wurde durch Zugabe von Heptan und anschließend durch eine
azeotrope Destillation abgezogen. Der Rückstand wurde
verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, in Diethylether
aufgeschlämmt, durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Durch
Auskristallisieren aus Ethylacetat erhielt man 11,8 g festes
1-(nhexyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid, Schmelzpunkt
153-158ºC.
Schritt (4)
-
Einem Gemisch aus 6,1 ml (0,0657 mol) Phosphoroxychlorid und
80 ml N,N-dimethylformamid wurden allmählich unter Abkühlung
auf 10-20ºC 11,8 g (0,0438 mol) 1-(n-hexyl)-1H-imidazo[4,5-
c]chinolin-5-oxid zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten bei
20ºC stehengelassen und wurde dann auf einem Dampfbad 30
Minuten erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und unter Rühren
über Eis gegossen. Dem Gemisch wurde konzentriertes
Ammoniumhydroxid zugesetzt, um den pH-Wert auf 8 bis 9
einzustellen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit
Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Durch Auskristallisieren einer kleinen Portion des Produktes
aus 1:1 Ethylacetat:Hexan erhielt man weißes festes 4-Chlor-
1-(n-hexyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt: 106-
108ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;: %C, 66,8; %H, 6,3;
%H, 14,6; Gefunden: %C, 66,8; %H, 6,1; %N, 14,4.
Schritt (5)
-
Ein Gemisch aus 8,9 g (0,0308 mol) 4-Chlor-1-(n-hexyl)-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin und 75 ml 20%igem Ammoniak in
Methanol wurde in eine Metallbombe gegeben und etwa 8 Stunden auf
150ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch
Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen und aus
Ethanol auskristallisiert. Das Produkt war weißes, festes
1-(nhexyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Schmelzpunkt: 189-
191ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;: %C, 71,6; %H, 7,5;
%H, 20.9; Gefunden: %C, 71,4; %H, 7,4; %H, 21,0.
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und/oder 2,
und beginnend mit den angegebenen substituierten Chinolinen
und primären Aminen wurden die folgenden Verbindungen der
Formel V hergestellt (Tabelle VIII):
Tabelle VIII
-
Beisp. Nr. Ausgangsmaterial Chinolin der Formel IV Ausgangsmaterial Primäres Amin Zwischenverbindung der Formel V (Schmelzpunkt in
-
198 4-Chlor-3-nitrochinolin 4-Chlorbenzylamin 4-(4-Chlorbenzylamino)-3-nitrochinolin (175-177)
-
199 4-Chlor-3-nitrochinolin n-Octylamin 4-(n-Octylamino)-3-nitrochinolin (50-52)
-
200 4-Chlor-3-nitrochinolin 1-(Phenyl)ethylamin 4-[1-(phenyl)ethylamino]-3-nitrochinolin (138-141)
-
201 4-Chlor-3-nitrochinolin 1,3-Dimethylbutylamin 4-(1,3-Dimethylbutylamino)-3-nitrochinolin (66-68)
-
202 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-nitrochinolin Isobutylamin 6,7-Dimethoxy-4-isobutylamino-3-nitrochinolin
Beispiel 203
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 197, Schritt
(1), wurde 6,7-Dimethoxy-4-isobutylamino-3-nitrochinolin zu
3-Amino-6,7-dimethoxy-4-isobutylaminochinolin reduziert,
Schmelzpunkt: 159-161ºC.
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 197, Schritt
(1), wurden verschiedene Zwischenverbindungen reduziert, so
daß man 3-Aminochinoline der Formel VI erhielt. Diese
Zwischenverbindungen der Formel VI (normalerweise roh) wurden
nach dem Verfahren von Beispiel 197, Schritt (2),
cyclisiert, so daß man die in Tabelle IX gezeigten
Zwischenverbindungen der Formel VII erhielt.
Tabelle IX
-
Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel V (Beispiel) Zwischenverbindung der Formel VI Orthoester Zwischenverbindung der Formel VII (Schmelzpunkt in ºC)
-
204 198 3-Amino-4-(4'-chlorbenzylamino)chinolin Triethylorthoacetat 1-(4-Chlorbenzyl(-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (178-180)
-
205 197, Schritt (2) 3-Amino-4-(n-hexylamino)chinolin Triethylorthoacetat 1-(n-hexyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (88-90)
-
206 2 3-Amino-4-(methylamino)chinolin Triethylorthoisobutyrat 2-Isobutyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (125-127)
-
207 199 3-Amino-4-(n-octylamino)chinolin Triethylorthoformat 1-(n-octyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen)
-
208 1 3-Amino-4-(isobutylamino)chinolin Triethylorthoformat 1,2-Diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (93-95)
-
209 131, Teil B 3-Amino-4-[2-(phenyl)ethylamino)chinolin Triethylorthoisobutyrat 2-Isobutyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (92-94)
-
210 200 3-Amino-4-[1-(phenyl)ethylamino)chinolin Triethylorthoformat 1-[1-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (172-174)
-
211 201 3-Amino-4-(1,3-dimethylbutylamino)chinolin Triethylorthoformat 1-(1,3-Dimethylbutyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (83-85)
-
212 203 3-Amino-6,7-dimethoxy-4-(isobutylamino)chinolin Triethylorthoformat (ein paar Tropfen Ameisensäure) 7,8-Dimethoxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (163-165)
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 197, Schritt
(3), wurden die in Tabelle X gezeigten Zwischenverbindungen
der Formel VIII hergestellt.
Tabelle X
-
Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel VII (Beispiel Nr.) Zwischenverbindung der Formel VIII (Schmelzpunkt in ºC)
-
213 204 1-(4-Chlorbenzyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (251-253)
-
214 67 1-(n-Butyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (161-163)
-
215 205 1-(n-Hexyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (138-148 Rohprodukt)
-
216 206 2-Isobutyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (202-204)
-
217 207 1-(n-Octyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (86-90)
-
218 208 1,2-Diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (153-156)
-
219 209 2-Isobutyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (158-160)
-
220 210 1-[1-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen), gelber Feststoff, Elementaranalyse zufriedenstellend
-
221 211 1-(1,3-Dimethylbutyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen), hellorangefarbener Feststoff
-
222 212 7,8-Dimethoxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-oxid (nicht gemessen)
-
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 197, schritt
(4), wurden die in Tabelle XI gezeigten Zwischenverbindungen
der Formel IX hergestellt.
Tabelle XI
-
Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel VIII (Beispiel Nr.) Zwischenverbindung der Formel IX (Schmelzpunkt in ºC)
-
223 91 4-Chlor-2-methyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (138-140)
-
224 213 1-(4-Chlorbenzyl)-4-chlor-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (240-242)
-
225 214 1-(n-Butyl)-4-chlor-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (122-124)
-
226 215 4-Chlor-1-(n-hexyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (119-121)
-
227 216 4-Chlor-2-isobutyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (158-160)
-
228 217 4-Chlor-1-(n-octyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (86-90)
-
229 218 4-Chlor-1,2-diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (137-139)
-
230 219 4-Chlor-2-isobutyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (151-153)
-
231 220 4-Chlor-1-[1-(phenyl)-ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (nicht gemessen), weißer Feststoff, Elementaranlyse zufriedenstellend
-
232 211 4-Chlor-1-(1,3-dimethylbutyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (111-114)
-
233 212 4-Chlor-7,8-dimethoxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin (185-188)
-
Unter Verwendung des in Beispiel 197, Schritt (5)
erläuterten allgemeinen Verfahrens wurden die in Tabelle XII
gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II
hergestellt.
Tabelle XII
-
Beisp. Nr. Zwischenverbindung der Formel IX (Beispiel Nr.) Zwischenverbindung der Formel II (Schmelzpunkt in ºC)
-
234 102 1-Ethyl-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (274-276)
-
235 223 2-Methyl-1-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (188-190)
-
236 224 1-(4-Chlorbenzyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (> 300)
-
237 225 1-(n-Butyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (274-276)
-
238 114 1-[2-(phenyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (199-201)
-
239 226 1-(n-Hexyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (189-191)
-
240 227 2-Isobutyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (222-224)
-
241 228 1-(n-Octyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (127-129)
-
242 229 1,2-Diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (191-193)
-
243 230 2-Isobutyl-2-[2-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin Hydrat (232-235)
-
244 231 1-[1-(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (217-221)
-
245 232 1-(1,3-Dimethylbutyl)-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (158-161)
Beispiel 246
-
Einer Lösung von 3,5 g (0,0116 mol) 2-Methyl-1-[2-
(phenyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in 30 ml
Ethanol wurden 1,2 g (0,0127 mol) Methansulfonsäure
zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad
erhitzt, das Ethanol wurde durch Verdampfen in vacuo
abgezogen, und der Rückstand wurde aus Ethanol auskristallisiert.
Das Produkt war weißes, festes 2-Methyl-1-[2-phenyl)ethyl]-
1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminmethansulfonat,
Schmelzpunkt: 287-289ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;·CH&sub3;SO&sub3;H:
%C, 60,3; %H, 5,6; %H, 14,1; Gefunden: %C, 60,1; %H, 5,3;
%H, 14,0.
-
Zusätzliche erfindungsgemäße Salze, die durch Umsetzung des
Amins mit Säuren in Ethanol gemäß obiger Beschreibung
hergestellt wurden, sind:
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1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: > 300ºC.
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1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Nitratsalz,
Schmelzpunkt 260-262ºC (abnehmend).
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Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Methansulfonathydrat, Schmelzpunkt 203-205ºC.
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1-n-Hexyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin Hydrochlorid,
Schmelzpunkt: 288-291ºC.
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1,2-Diisobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Hydrochloridhydrat.
Beispiel 247
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70 ml Essigsäureanhydrid wurden mit 13,0 g (0,0539 mol) 1-
Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid versetzt. Die
Lösung wurde 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann
abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren
abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Durch
Auskristallisieren aus N,N-dimethylformamid erhielt man 4-
Hydroxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Schmelzpunkt:
> 300ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: %C, 69,7; %H, 6,3;
%H; 17,4; Gefunden: %C, 69,8; %H, 6,4; %N, 17,6.
Beispiel 248
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Einem Gemisch aus 0,5 g (0,0021 mol)
1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 25 ml 4N Salzsäure wurden 2,2
(0,0315 mol) Natriumnitrit zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5
Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, und dann abkühlen
gelassen. Konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, um
den pH-Wert der Lösung auf 8 bis 9 einzustellen. Der
Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Durch Auskristallisieren aus
N,N-dimethylformamid erhielt man weißes, festes
1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ol, Schmelzpunkt: > 300ºC. Die
Identität des Produktes wurde ebenso wie die des Produktes von
Beispiel 247 mittels Infrarotspektralanalyse bestätigt und
durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, wobei mit
Methanol eluiert wurde. Die Elementaranalyse des Produktes
war hervorragend für die zugeordnete Struktur.
Beispiel 249
Schritt (A)
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50,0 g (0,269 mol) 4-Hydroxy-3-nitrochinolin in 300 ml
, -dimethylformamid in einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben wurden
allmählich 44,3 g (0,2892 g) Phosphoroxychlorid zugegeben.
Das entstehende Gemisch wurde etwa 15 Minuten auf einem
Dampfbad erhitzt, und wurde dann unter Rühren auf Eis
gegossen. Nach dem Neutralisieren mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der hellfarbene Feststoff durch
Filtrieren abgetrennt und mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde
in Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wurde
über Natriumchlorid getrocknet, filtriert und in einen 2 l
Erlenmeyerkolben geleitet. Triethylamin (159,6 g, 1,577 mol)
wurde auf einmal zugegeben, und anschließend wurden langsam
21,2 g (0,2892 mol) Isobutylamin zugegeben. Als das
Isobutylamin zugegeben war, wurde das Gemisch etwa 30 Minuten auf
einem Dampfbad erhitzt. Das Methylenchlorid wurde auf einem
Rotationsverdampfer abgezogen. Dem erhaltenen Rückstand
wurde Wasser zugesetzt, und anschließend wurde konzentrierte
Salzsäure zugegeben, um den Rückstand zu lösen. Die Lösung
wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit konzentriertem
Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 9 gebracht. Der
entstehende gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, so daß man 73,4 g rohes
4-Isobutylamino-3-nitrochinolin erhielt, Schmelzpunkt: 114-118ºC.
Das Produkt wurde ferner durch Auskristallisieren aus
Ethanol gereinigt.
Schritt (B)
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4-Isobutylamino-3-nitrochinolin (31,5 g, 0,1284 mol) aus
obigem Schritt (A) wurde in 300 ml Toluol gelöst, und 1 g
5%iges Platinauf-Holzkohle wurde dazugegeben. Das
entstehende Gemisch wurde auf einer Parr-Vorrichtung einundeinhalb
Stunden hydriert. Das Gemisch wurde dann erhitzt und
filtriert. Toluol wurde auf einem Rotationsverdampfer aus dem
Filtrat abgezogen, so daß man 27,8 g rohes 3-Amino-4-
(isobutylamino)chinolin erhielt. Durch zweimaliges
Auskristallisieren aus Ethylacetat/Hexan erhielt man 18,8 g
gereinigtes Produkt, Schmelzpunkt: 98-100ºC. Analyse: Berechnet
für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub3;: %C, 72,5; %H, 8,0; %H, 19,5. Gefunden: %C,
73,2; %H, 7,8; %H, 19,7.
Schritt (C)
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10,0 g (0,0464 mol) 3-Amino-4-(isobutylamino)chinolin (aus
obigem Schritt (B)) wurden mit 9,0 g (0,0604 mol)
Triethylorthoformat versetzt, und das Gemisch wurde drei
Stunden auf 125-130ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf
Zimmertemperatur abkühlen gelassen, und 30 ml Eisessigsäure
und 7,9 g (0,0696 mol) 30%ige Wasserstoffperoxidlösung
wurden dazugegeben. Das entstehende Gemisch wurde in einem
Ölbad etwa 24 Stunden auf 68-70ºC erhitzt. Die Eisessigsäure
wurde durch azeotrope Destillation abgezogen, wobei Heptan
als Verschnittmittel verwendet wurde. Gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dem Rückstand zugesetzt, um ihn
zu neutralisieren. Der sich abscheidende beigefarbene
Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
so daß man als Rohprodukt 10,0 g 1-Isobutyl-1H-imidazo-[4,5-
c]chinolin-5-oxid erhielt. Dieser Feststoff wurde in einer
geringen Menge kaltem Aceton aufgeschlämmt, und wurde dann
durch Filtrieren abgetrennt, gewaschen und getrocknet, so
daß man 6,2 g gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von
205-209ºC erhielt.
Schritt (D)
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40 ml kaltem , -Dimethylformamid (10-20ºC) wurden langsam
5,9 g (0,0385 mol) Phosphoroxychlorid unter Verwirbelung
zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auf 10-20ºC
gehalten wurde. 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid
(6,2 g; 0,0257 mol) aus Schritt (C) oben wurden allmählich
unter Verwirbelung und Abkühlen zugesetzt. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Lösung unter gelegentlichem Verwirbeln
etwa 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die
Lösung wurde dann auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Nach
dem Abkühlen wurde die Lösung unter Rühren auf Eis gegossen,
und das entstehende Gemisch wurde mit konzentriertem
Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 9 gebracht. Der
entstehende gelblich weiße Feststoff wurde filtriert, mit
Wasser gewaschen, mit Ether gespült und getrocknet, so daß man
6,0 g rohes 4-Chlor-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin
erhielt mit einem Schmelzpunkt von 135-138ºC.
Schritt (E)
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Ein Gemisch aus 6,0 g (0,0231 mol) 4-Chlor-1-isobutyl-1H-
imidazo[4,5-c]chinolin aus Schritt (D) oben und 30 ml
20%igem Ammoniak in Methanol wurde in einer Stahlbombe etwa
8 Stunden auf etwa 145ºC erhitzt. Die Bombe wurde über Nacht
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Bombe wurde dann in
einem Eisbad abgekühlt, und der Feststoff darin wurde
filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Durch
Auskristallisieren aus , -dimethylformamid erhielt man 4,1 g 1-
Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, Schmelzpunkt:
288-291ºC.