DE3447003A1 - 7-acylamino-9a-methoxymitosane, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

7-acylamino-9a-methoxymitosane, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3447003A1 DE19843447003 DE3447003A DE3447003A1 DE 3447003 A1 DE3447003 A1 DE 3447003A1 DE 19843447003 DE19843447003 DE 19843447003 DE 3447003 A DE3447003 A DE 3447003A DE 3447003 A1 DE3447003 A1 DE 3447003A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTERT \ DR.' WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ιβΒ.-Ιβ7β)
• τ ·
REIT8TÖTTER. KINZEBACH & PARTNER POSTFACH 78Ο. D-BOOO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF: RE
Bristol-Myers Company 345 Park Avenue New York, N.Y. 10154 USA
TELEFON: (O80) 2 71 «B 89
CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: 052182O8 ISAR D TELEKOP: (OBS) 271 6O 63 (GR. Il + |||) BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
München, den 21.12.1984
UNSERE AKTE: mr / O E OURREF: M'25
V-Acylamino-ga-methoxymitosane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
Die Erfindung betrifft Mitomycin-Analoga, die eine oder mehrere Acylaminogruppen aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel. Die Verbindungen sind Mitomycin-C-Derivate, bei denen entweder die 7-Aminogruppe
1a
oder das N -Stickstoffatom oder beide einem Acylaminosubstituenten einverleibt sind. Diese Verbindungen sind wirksame Antitumorsubstanzen, die experimentell erzeugte Tiertumore in vivo inhibieren.
15 Nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts besitzt Mitomycin C den folgenden systematischen Namen:
[1aR-(1aa,83,8aa,8ba)]-6-Amino-8-[((aminocarbonyl)oxy) methyl]-1,1a,2,e^ea/eb-hexahydro-ea-methoxy-S-azirino[2' ,3*,3,4]-pyrrolo[1 >2-a] indol-4,7-dion.
Danach wird das Azirinopyrroloindolringsystem wie folgt numeriert.
Chemical Abstracts Formel (I)
Nach einem trivialen Nomenklatursystem, das in der Mitomycin betreffenden Literatur sehr häufig benutzt wird, wird das zuvor genannten Ringsystem zusammen mit verschiedenen für die Mitomycine charakteristischen Substituenten als Mitosan bezeichnet.
.CH2OCNH2
Mitosan Formel II
Für viele einfache Derivate ist dieses Bezeichnungssystem geeignet und ausreichend. Dazu zählen beispielsweise solche Derivate, die an dem Azirinoringstickstoffatom oder in den 7- oder 9a-Stellungen Substituenten aufweisen. Dieses System ist jedoch für allgemeine Zwecke nicht einsetzbar, da es zu Unklarheiten und Mißverständnissen führt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Mitomycin-C-Derivate, die sowohl an dem Azirxnoringstickstoffatom als auch an dem an den aromatischen Ring gebundenen Aminostickstoffatomen Substituenten aufweisen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird daher das Azirinostickstoffatom als N a bezeichnet. Das Stickstoffatom der an den aromatischen Ring gebundenen Amino gruppe wird mit N bezeichnet. Dabei wird das Nomenklatur-
•/ο·
5 system für Mitosan verwendet.
Hinsichtlich der stereochemischen Konfiguration der erfindungsgemäßen Verbindungen gilt folgendes. Durch die Basisbezeichnung "Mitosan" oder durch die Strukturformel wird zum Ausdruck gebracht, daß die damit bezeichnete Verbindung die gleiche stereochemische Konfiguration besitzt wie Mitomycin C.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation hergestellt wird. Es wird derzeit mit Zustimmung der Food and Drug Administration verkauft und dient zur Therapie disseminierter Adenokarcinoma des Magens oder <jer Pancreas. Es wird dabei mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen kombiniert. Es wird ferner zur palliativen Behandlung eingesetzt, wenn andere Behandlungen nicht
R
anschlugen (Mutamycin Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 35th Edition, 1981, Seiten 717 und 718). Mitomycin C und seine Herstellung durch Fermentation ist in der US-PS 3 660 578 (patentiert am 2. Mai 1972 unter Beanspruchung der Priorität früherer Anmeldungen inklusive einer in Japan am 6. April 1957 eingereichten Anmeldung) beschrieben.
Die Strukturen der MitomycineA, B, C und von Porfiromycin wurden zuerst von J.S. Webb et al veröffentlicht (Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185 - 3187 (1962)). Eine der eingesetzten chemischen Transformationen bei diesen Struktur-
./to.
Untersuchungen, die dazu dienten zu klären, in welchem Verhältnis Mitomycin A und Mitomycin C zueinander stehen, bestand in der Umwandlung der ersten Verbindung, d.h. 7,9a-Dimethoxymitosan, durch Umsetzung mit Ammoniak zu der letzteren Verbindung, d.h. 7-Amino-9a-methoxymitosan.
Es hat sich herausgestellt, daß die Verdrängung der 7-Methoxygruppe von Mitomycin A für die Herstellung von Mitomycin-C-Derivaten mit Antitumoreigenschaften von großem Interesse ist. Die nachfolgenden Literaturstellen und Patentschriften befassen sich jeweils mit der Umwandlung von Mitomycin A zu einem in 7-Stellung substituierten Aminomitomycin-C-Derivat mit Antitumoraktivität. Erfindungsgemäße 7-Acylaminomitomycin-A-Analoga
20 sind jedoch im Stand der Technik nicht beschrieben.
Matsui et al "The Journal of Antibiotics", XXI,
189-198 (1968) , Kinoshita et al "J. Med. Chem." 14, 103 - 109 (1971).
25 Iyengar et al "J. Med. Chem." 24, 975 - 981 (1981).
Iyengar, Sami, Remers and Bradner, Abstracts of Papers Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract Nr. MEDI 72.
Sasaki et al, Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
30
Die nachstehenden Patentschriften befassen sich mit der Herstellung von in 7-Stellung substituierten Aminomitosanderivaten durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder einem N -substituierten Derivat davon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al, US-PS 3 332 944, Matsui et al, US-PS 3 420 846, Matsui et al, US-PS 3 450 Matsui et al, US-PS 3 514 Nakano et al, US-PS 4 231 936 und Remers, US-PS 4 268 676.
Mitomycin-C-Derivate, die in 7-Stellung einen
substituierten Aminorest aufweisen, sind auch durch 15
direkte Biosynthese hergestellt worden, Dazu
wurden Fermentationsbrühen mit verschiedenen primären Aminen versetzt. Die Fermentation entsprach der üblichen Mitomycin-Fermentation (CA. Claridge
et al, Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. 20
for Microbiology 1982, Abs. 028).
Erfindungsgemäß werden N -substituierte Mitomycin-C-Derivate bereitgestellt, bei denen die Aminogruppe 25 in der 7-Stellung durch eine organische Acylgruppe substituiert ist. Bei den erfindungsgemäßen Ver-
bindungen handelt es sich um Carboxamide, Thiocarboxamide, Harnstoffverbindungen, Thioharnstoffverbindungen, Urethane, Thiophosphoramide, Phosphoramide und Sulfonamide.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
,CH2OCNH2
(III)
s "^. ^ ■· ία - ">w
CH.
worin
25 R fÜr ein Wasserstoffatom/ eine C^g-Alkylgruppe
oder für den Rest R7 steht,
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: OS 0 so S
30 RaC7,RaC-, R3NHC-, R3NHC-, RbOC-, (Rb 0)-P-,
OO 0 0
<RbO)2P-, RaS-, RaS-, RaS-, (Ra)2P- und
0 S
(Ra)2P-,
wobei:.
R ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine Cg^-Arylgruppe, die
gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine C7_17-Aralkylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine C?_fi-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine C2_g-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine C-g-Cycloalkylgruppe oder eine C4-1Q-Cycloalkylalkylgruppe bedeutet,
R eine C, g-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substiuiert ist, eine Cg__10-Arylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist oder eine
C7 17-Aralkylgruppe, die gegebenenfalls /- ι /
durch den Rest A substituiert ist, bedeutet ,
und
der Rest A ausgewählt ist aus der Gruppe
QQ bestehend aus Chlor, Brom, Fluor, Iod, Amino, geschütztes Amino, C1-6-Alkoxy, C1 _g-Alkylamino, Di(C1 __ß)alkylamino, C-^g-Cycloalkylamino, ^..-Cycloalkylamino, Thiol, C,g-Alkylthio, C. ,-Alkyldithio, Cg-Q-Arylthio und C7_17-Aralkylthio.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen inhibieren experimentell erzeugte Tumore bei Tieren. Sie inhibieren die gleiche Art von Tumoren wie Mitomycin C. Sie besitzen jedoch in vielen Fällen eine höhere Aktivität, da sie zu einer stärkeren Inhibierung führen als Mitomycin C. Ihre Toxizität ist im allgemeinen geringer als die von Mitomycin C, was sich insbesondere in ihrer niedrigeren myelosuppressiven Wirkung wiederspiegelt. Die 5 erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden zur Bekämpfung von Tumoren im wesentlichen in einer nichttoxischen, antitumorwirksamen Dosis an ein Säugetier (Mensch und Tier) verabreicht.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden hauptsächlich wie Mitomycin C durch Injektion verabreicht. Sie können im allgemeinen in höheren Dosen als Mitomycin C verabreicht werden, da sie eine geringere Toxizität besitzen. Außerdem führen sie bei höheren Dosen zu einer
25 wirksameren Inhibierung der Tumore.
Sie können als trockene, pharmazeutische Formulierungen vorliegen, die Verdünnungsmittel, Puffer, Stabilierungsmittel, Solubilisierungsmittel und andere Bestandteile
■h<o-
enthalten, welche zu einer leichteren pharmazeutischen Formulierung beitragen. Diese Mittel können unmittelbar vor der Verwendung mit einer injezierbaren Flüssigkeit bereitet werden. Geeignete Injektionsflüssigkeiten sind z. B« Wasser, isotonische Kochsalzlösungen usw. 10
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) stellt man ausgehend von Mitomycin C her, indem man zuerst ein Proton abspaltet, um Mitomycin C als Anion zu erhalten.
IQ Anschließend setzt man das Anion mit einem organischen Isocyanat oder Isothiocyanat zu einem Mitosan um, das in der 7-Stellung eine substituierte Ureido- oder Thioureidogruppe aufweist. Man kann auch Mitomycin C, das als Anion vorliegt, mit einer acylierenden organischen
20 Säure, beispielsweise einem Acylhalogenid, einem
reaktiven Ester einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, beispielsweise einem Phenyl-, p-Nitrophenyl, p-Nitrobenzylester, oder mit einem Ester einer Carbonsäure mit einem N-Hydroxyamin, beispielsweise N-Hydroxysuccinimid,
25 N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxyphthalimid oder
N-Hydroxypiperidin, einem organischen Carbonat oder einem organischen Haloformiat zu einem Mitosan umsetzen, das in 7-Stellung eine Amido- oder Carbamoylgruppe aufweist. Auch kann man Acylanhydride als Acylierungsmittel einsetzen.
Zur Umsetzung mit dem anionischen Mitomycin C setzt man Acylierungsmittel der folgenden Formeln ein: OS O S
RaC-X, RaC-X, RaNCO, RbNCS, RbOC-X, (RbO)2P-X,
0 0 0 0 S
(RbO)2P-X, RaS-X, RaS-X, RaS-X, (Ra)2P-x oder (Ra)2P-X.
In diesen Formeln bedeutet X eine Gruppe, die dem Fachmann als Abgangsgruppe bzw. austretende Gruppe bekannt ist. In organischen Synthesen wird eine große Vielzahl derartiger Gruppen eingesetzt. Dazu zählen beispielsweise die Halogenide und verschiedene andere reaktive Ester, wie beispielsweise die oben aufgeführten. Es können außerdem andere Acylgruppen eingesetzt werden; in diesem Fall handelt es sich bei dem Acylierungsmittel um ein Anhydrid. Es können auch gemischte Anhydride eingesetzt werden, bei denen ein Teil die acylierende Funktion wahrnimmt und
15 der andere Teil die Abgangsgruppe darstellt.
Die Deprotonierung (Η-Abspaltung) von Mitomycin C führt zu einem Anion mit nucleophilen Eigenschaften. In dieser Form reagiert Mitomycin C leicht mit elektrophilen Reagentien, in diesem Fall Acylierungsmxtteln.
Zur Deprotonierung von Mitomycin C kann man eine Dimethylformamidlösung davon mit etwa 1,5 Moläquivalenten Natriumhydrid bei Raumtemperatur oder bei niedrigeren Temperaturen behandeln. Dabei setzt man das Mitomycin-C-Anion mit mindestens einem chemischen Äquivalent eines Acylierungsmittels, vorzugsweise mit 1,5 bis 2 chemischen Äquivalenten, bei wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa -600C um.
Temperaturen von -20 bis -300C kann man sowohl im Labor als auch im großindustriellen Maßstab, leicht erzielen. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft bei diesen Temperaturen sehr zufriedenstellend.
Man setzt aprotische, polare, organische Lösungsmittel ein, beispielsweise Pyridin, Dimethylformamid,
5 Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid.
Das Mitomycin-Anion kann jedoch nicht nur nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sondern auch auf andere dem Fachmann bekannte Art und Weise.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind solche, die, verglichen mit Mitomycin C, eine hohe Antitumoraktivität und eine verhältnismäßig niedrige Toxizität besitzen. Dazu zählen 7-(Formyl)-amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 1), 7-(Acetyl)amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 3) und 7-(Cyclopropancarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 13) .
Diese Verbindungen sind stellvertretend für die Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ,
bei denen R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt. Diese Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt.
Aktivität gegenüber P-388 Murine Leukämie
Tabelle 1 gibt die Ergebnisse von Labortests wieder, die mit weiblichen CDF1-Mäusen erhalten wurden, welchen intraperitoneal ein Tumorinoculum von 10 Ascites-Zellen von P-388 Murine Leukämie implantiert wurde und welche mit verschiedenen Dosen entweder einer erfindungsgemäßen Verbindung oder von Mitomycin C behandelt wurden. Die
Verbindungen wurden dabei intraperitoneal injiziert. Für jede Dosismenge wurden Gruppen von 6 Ratten eingesetzt. Diese wurden mit einer einzelnen Dosis der Verbindung an dem Tag der Inokulation behandelt. Bei allen Experimenten wurde auch eine Kontrollgruppe (Mäuse) mit Kochsalzlösung behandelt. Zur positiven Kontrolle wurden Gruppen mit Mitomycin C behandelt. In ein Protokoll, das über 30 Tage geführt wurde, wurdaidie für jede Mäusegruppe bestimmte mittlere Überlebenszeit in Tagen und die Anzahl der Überlebenden am Ende der 30-tägigen Periode eingetragen. Die Mäuse wurden vor der Behandlung und am Tag 6 gewogen. Die Gewichtsveränderung wurde als Maß für die Toxizität der Droge bewertet. Es wurden jeweils Mäuse mit einem Gewicht von 20 g eingesetzt. Ein Gewichtsverlust von bis zu etwa 2 g wurde als nicht ungewöhnlich
20 betrachtet. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als
"% T/C". Es handelt sich dabei um das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit der behandelten Gruppe zu der mittleren Überlebenszeit der mit Kochsalzlösung behandelten Gruppe, multipliziert mit 100. Die mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltiere starben gewöhnlich innerhalb von 9 Tagen . In der folgenden Tabelle ist die "maximale Wirkung" ausgedrückt als "% T/C". Es ist auch die diese Wirkung hervorrufende Dosis angegeben. Die in Klammern angegebenen Werte sind solche, welche in demselben
3Q Experiment mit Mitomycin C als positive Kontrolle erhalten wurden. Somit kann die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, bezogen auf Mitomycin C, berechnet werden. Ein als % T/C ausgedrückter Wert von 125 wurde als minimale Wirkung betrachtet. Die in der nachstehenden
Q5 Tabelle aufgeführte minimal wirksame Dosis ist diejenige Dosis, die zu einem Wert von etwa 125 für "% T/C" führt.
3447o.aa
Die in der Spalte "durchschnittliche Gewichtsänderung" aufgeführten beiden Werte beziehen sich auf die durchschnittliche Gewichtsänderung pro Maus bei der maximal wirksamen Dosis bzw. bei der minimal wirksamen Dosis.
10 15 20 25
.Inhibierung von P-388 Murins-Leukämie
Verbindung des
Beispiels Nr.		 Maximale
% T/C 		Wirkung .
Dosis1 		Minimal
wirksame
Dosis		 Durchschnittl
Gewichts-
2
änderung
1 183(144) 3 3
3.2(3.2) 		1.6 -2.1,-1.3
244(228) 6.4(4.8 4.0.4 -2.2,+0.3
2 183(228) 6.4(4.8) 0.8 -1.0,+0.5
6 183(228) 12.8(4.8) 0.8 -0.8,+0.4
5 219(263) 25.6(4.8) 0.8 -2.8,-1.3
3 233(228) 6.4(3.2) 0.2 -1.4,+0.3
13 250(228) 12.8(3.2) 0.2 -1.8,+0.4
14 163(363) 3.2(4.8) <0.2 -0.6,+0.6
(BL-6938)
11.. 200(244) 6.4(4.8) <0.2 -2.2,-1.4
10 189(356) 6.4(4.8) <0.2 -1.2,-0.3
7 213(313) 3.2(3.2) <0.1 -0.3,+0.6
9 206(313) 3.2(3.2) ,£0.025 -1.8,+2.3
inaktiv
229(241) 3.2(4.8) <0.2
-1.6,-0.9
mg pro kg Körpergewicht
Gramm pro Maus bei maximal· bzw. minimal wirksamer Dosis Die in Klammern angegebenen Werte gelten für Mitomycin C
In der Tabelle II sind Antitumortestergebnisse für B16-Melanome wiedergegeben, die bei Mäusen wuchsen. Dazu wurden BDF..-Mäuse eingesetzt, denen das Tumorimplantat subkutan inokuliert wurde. Es wurde ein 60-tägiges Protokoll angefertigt. Gruppen aus 10 Mäusen wurden für jede getestete Dosierungsmenge eingesetzt. Die mittlere Überlebenszeit für jede Gruppe wurde bestimmt. Kontrolltiere wurden wie die Testtiere inokuliert und mit dem Injektionsträger behandelt. Die mittlere Überlebenszeit der nicht mit einem Wirkstoff behandelten Tiere betrug 24,5 Tage. Die Überlebenszeit, bezogen auf die Überlebenszeit der Kontrolltiere (% T/C) wurde als Maß für die Wirksamkeit betrachtet. Es wurden die maximal wirksame Dosis und die minimal wirksame Dosis für jede Testverbindung bestimmt. Als minimal wirksame Dosis wurde diejenige Dosis definiert, die zu einem % T/C-Wert von 125 führte. Bei jeder Dosismenge wurden die Testverbindungen an den Tagen 1,5 und 9 den Testtieren intravenös verabreicht.
Verbindung des Beispiels Nr.
Tabelle II B16 Melanom
Maximale Wirkung Minimal wirk- Durchschnittl.
% T/C
ι
Dosis same Dosis
228(195)3 2(4)3 220(220) 2(4)
186(195) 1(4)
2 Gewichtsänderung -0,6;+0,2
+0,6;+0,6
•iß
5 'mg pro kg Körpergewicht
Gramm pro Tag und Maus
•3
die in Klammern angegebenen Werte gelten für Mitomycin C (getestet bei denselben Versuchsbedingungen)
In der Tabelle III sind weitere Antitumortestergebnisse
unter Verwendung von B16 Melanom wiedergegeben, welche 15
in BDF..-Mäusen wuchsen. Der Tumor (0,5 ml; 10 % Brei) wurde intraperitonsal inokuliert. Es wurde ein 60-tägiges Protokoll angefertigt. Für jede getestete Dosismenge wurden Gruppen von 10 Mäusen eingesetzt.
Die mittlere Überlebenszeit wurde für jede Gruppe 20
bestimmt. Der Tumor wurde den Kontrolltieren auf dieselbe Weise inokuliert wie den Testtieren. Die Kontrolltiere wurden mit dem Injektionsträger behandelt. Bei den Tieren, die mit keinem Wirkstoff behandelt wurden,
betrug die mittlere Überlebenszeit 20,5 Tage. Die 25
Überlebenszeit, bezogen auf diejenigen der Kontrolltiere (% T/C) wurde als Wirksamkextsmaß genommen. Die maximal wirksame Dosis und die minimal wirksame Dosis wurden für jede Testverbindung bestimmt. Als minimal wirksame Dosis wurde eine solche definiert, die zu
einem % T/C-Wert von 125 führt. Für jede Dosismenge wurde den Testtieren die Testverbindung an den Tagen 1,5 und 9 intraperitoneal verabreicht.
3447003 ir Melanom at- Durchschnittl.
Gewichtsver-
2
Tabelle III Wirkung
Dosis		 änderung
B16 -0,4; keine
Verbindung des Maximale
Beispiels Nr. % T/C		 3 4(2) Minimal wirksame
Dosis		 keinejkeine
1,5(2) +1,2, 1,2
3 >249(173) 7,0(3) <0,5
13 173(173) Ό /5
16 > 270 (202) <7,0
mg pro kg Körpergewicht Gramm pro Tag und Maus
20 3ie JJ1 Klammern angegebenen Werte gelten für Mitomycin C (getestet bei denselben Versuchsbedingungen)
In der Tabelle IV sind die Werte für die myelosuppressive Wirkung der Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 13 aufgeführt. Diese Verbindungen wurden Mäusen intravenös verabreicht und mit Mitomycin C verglichen. Den Mäusen wurde eine einzelne Dosis der Testverbindung am Tag O verabreicht. Ferner wurde bei den Mäusen an den Tagen 0,4 und 7 die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (total white blood cell counts; WBC) bestimmt. In der Tabelle IV sind die Werte für den Tag 4 und 7 als prozentuale Änderung (Δ %) angegeben. An den Tagen 0 und 4 wurden Unterschiedszährungen durchgeführt und als prozentuale Änderung (^ %) am Tag 4 angegeben. Verschiedene Dosen der Testverbindungen
. as
wurden, wie in der Tabelle gezeigt, an verschiedenen Gruppen aus 10 Tieren verabreicht. Die in Klammern angegebenen Werte für die Δ. % sind Vergleichswerte für Mitomycin C, das auf dieselbe Weise untersucht wurde. Die Verbindungen der Beispiele 1,3 und 13 erwiesen sich als weniger myelosuppressiv als Mitomycin C. Bei Dosen mit äquivalenter Lethalität war bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Effekt hinsichtlich der neutrophilen Zählungen wesentlich weniger stark ausgeprägt als bei Mitomycin C.
Tabelle IV
Myelosuppressive Wirkung und lethale Toxizität
des Dosis Tag 4. Tag 4 Tag 4 ι -65(-80) Tag 7 Todes
Verbindung Nr. mg/kg, i.v. WBC Neutrophile. Lyniphocyten · -30(-53) WBC fälle
Beispiels 12.8 Δ% Δ% Δ% Δ% am Tag 14
3 6.4 -69 5/5 tot 5/5
3.2 -57(-82) -5(-96) -69(-35) -15(-58)X 1/10
12.8 -26(-54) +1K-62) -78 -18(-16) 0/10
1 6.4 -83 -3K-75) 5/5 tot 5/5
3.2 -77(-71) 10/10 tot 10/10
12.8 -62 (-43) -25(-77) -22(-8) 6/10 P>
13 6.4 -64 +6 -14 10/10* '.
-26(-78) -2(-96) +18(-57) o/io :
die in Klammern angegebenen Werte gelten für Mitomycin C, gemessen bei vergleichbaren Bedingungen
In den nachfolgenden Beispielen sind detaillierte Verfahren zur Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben. Die Verbindungen sind im allgemeinen durch ihr NMR-Spektrum, ihr Infrarot-Absorptionsspektrum und ihr UV-Absorptionsspektrum charakterisiert. Die Daten dieser Spektren sind in den folgenden Beispielen auf übliche Weise wiedergegeben. Bei den meisten Verbindungen sind die Werte für die Elementaranalyse ebenfalls angegeben, welche die gezeigten Strukturformeln bestätigen und zur Identifizierung dieser Verbindungen herangezogen werden können. Es wurden folgende Abkürzungen verwendet:
BOC
DMF
Trockeneis -
EtOAc
IR
MeOH
NMR
RT
UV
tert.-Butoxycarbony1 Dimethylformamid festes Kohlenstoffdioxid Ethylacetat Infrarot-Absorptionsspektrum Methanol
H-NMR-Spektrum
Raumtemperatur, 20 - 25°C UV-Absorptionsspektrum
Beispiel 1
7-(Formyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6859)
7Λ
OCONH
6 ml Dimethylformamid gibt man zu einer Mischung aus Mitomycin C (549 mgj 1,78 mmol) und 214 mg einer 50%-igen öldispersion von NaH (4,45 mmol), die unter Argon gehalten wurde. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur kühlt man die Mischung auf -200C und gibt Phenylformiat (0,6 ml eines Materials mit 65%-iger Reinheit, 3,50 mmol, H.L. Yale, J. Org. Chem. 36, 3234 (1971)) zum Schluß zu. Die Reaktionsmischung rührt man 30 Minunten bei -200C, läßt dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, quencht die Umsetzung durch Zugabe von festem CQ2 und verdünnt die Reaktionsmischung mit EtOAc. Das erhaltene Präzipitat filtriert man ab und entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck. Den Rückstand chromatographiert man an Silikagel (5 % MeOH-CH3Cl2) , wobei man die Titelverbindung (306 mg; 47%) erhält. Einen Teil dieses Materials kristallisiert man aus Aceton und Ether: Pp. > 2800C
NMR (Pyridin-d5,£ ) 2,02 (s, 3H), 2,72(m, 1H), 3,06 (m, 1H),
3,24 (s,3H), 3,50 (dd, 1H, J=12, 1Hz), 3,93 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,16 (d, 1H, J=12 Hz), 4,92 (t, 1H, J=10 Hz), 5,24 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 8,76 (s, 1H);
IR (KBr): 3450, 3300, 1705, 1660, 1580, 1336, 1220,
1063 cm"1;
UV (MeOH,λ ,„): 223, 330, 520 nm.
10 Analyse für C1 6H1 8N4°6: 53 C H 01 1 N ,46
52 ,04 5, 09 1 5 ,96.
berechnet: ,75 5, 5
gefunden:
Ersetzt man in diesem Beispiel das Phenylformiat durch Phenylthioacetat oder Ethylthioformiat , dann erhält man 7-(Thioacetyl oder Thioformyl)amino-9a-methoxymitosan.
Beispiel 2
25. 7-(Trifluoracetyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6878)
Ausgehend von 300 mg (0,899 mmol) Mitomycin C und 2,25 35
mmol NaH führt man die Umsetzung wie im Bespiel 1 be-
3A470Q3 w
schrieben durch. Man verwendet p-Nitrophenyltrifluoracetat (432 mg; 1,80 mmol) als Acylierungsmittel. Ein Silikagel-Dünnschichtchromatogramm(10 % MeOH-CH2Cl2) ergibt die Titelverbindung als rötlich-purpurnen amorphen Feststoff (91 mg; 24 %): Fp. 93 - 95°C.
NMR (Pyridin-d5,5 ): 2,02 (s, 3H), 2,74 (m, 1H),
3,11 (d, 1H, J=4 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J=12, 1 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=11, 5 Hz), 5,00 (t, 1H, J=10 Hz), 5,35 (dd, 1H, J=10, 5 Hz);
IR (KBr): 3460, 3300, 1720, 1665, 1580, 1335,
1220, 1150, 1065 cm"1;
on UV (MeOH, X): 216, 355, 510 nm.
a w max
Eine beträchtliche Menge (120 mg) des Ausgangsmaterials gewinnt man zurück.
25 Analyse für C17H17F3N4Og:
CHN
berechnet: 47 ,45 3 ,98 13 ,01
gefunden: 48 ,10 4 ,43 12 ,91
3447GG3
5 Beispiel 3
7-(Acetyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6905)
10 ^v
"~ " OCONH
Unter Verwendung von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C und 4 mmol NaH führt man die Umsetzung wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Als Acylierungsmittel verwendet man den N-Hydroxysuccinimidester von Essigsäure (314 mg, 2mmol) Nach Flash-Chromatographie an Silikagel (3 % MeOH-CH9Cl0) erhält man 200 mg (27 %) der Titelverbindung: Fp. 110 - 112°C.
NMR (Pyridin-d5, Γ) 2,06 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,75
(m, 1H), 3,12 (d, 1H, J=4 Hz), 3,24
(s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J=13, 1Hz),
3,95 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,19 (d,
1H, J=13 Hz), 5,03 (t, 1H, J=10 Hz),
5,34 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 10,16 (bs,
1H);
IR (KBr): 3420, 3320, 1700, 1650, 1610, 1575,
1330, 1245, 1055 cm"1;
35 uv (CH0OH, X ) 220, 330, 510 nm.
Analyse für
C HN
berechnet: 51,77 5,62 14,21 gefunden: 51,58 5,25 14,10
10
Beispiel 4
7-(2-Chloracetyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6904) 15
ei 9
OCONH2
20
Ausgehend von 668 mg (2 iranol) Mitomycin C und 4 mmol 25
NaH führt man die Umsetzung ähnlich wie im Bespiel 1 beschrieben durch. Als Acylierungsmittel verwendet man 520 mg (3 mmol) PhenyIchloracetat. Nach Chromatographie an Silikagel (5 % MeOH-CH2Cl2) erhält man 60 mg (7,3 %)
der Titelverbindung: Fp. 118 - 1200C. 30
NMR (Pyridin-d5,<S" ) : 2,04 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,15
(d, 1H, J=4 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=12, 1 Hz), 4,04 (dd, 1H, J=11,
4 Hz), 4,64 (s, 2H), 5,01 (t, 1H,
35
J=10 Hz), 5,31 (dd, 1H, J=10, 4 Hz);
■33
IR(KBr): 3420, 3330, 1760, 1647, 1588, 1480,
1330, 1060 cm"1;
UV (MeOH, max): 218, 235 (sh), 298 (sh), 342, 480 ran. 10 Man erhält etwa 100 mg des Ausgangsmaterials zurück.
Analyse für C17H19ClN4O6:
CHN
15 berechnet: 49,70 4,66 13,64
gefunden: 51,31 5,05 11,75
20 Beispiel 5
7-(Methansulfonyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6885)
OCONH2
6 ml Dimethylformamid gibt man unter Argon zu einer Mischung von Mitomycin C (668 mg, 2 mmol) und 4 mmol NaH. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur kühlt man die Reaktionsmischung auf -25°C ab und gibt 454 mg
(2 mmol) p-Nitrophenylmethansulfonat (Kametani et al, Yakugaku Zasshi, 84, 237 (1963)) zu. Die Reaktionsmischung hält man 4 Stunden bei -25 C, quencht die Reaktion dann mit festem CO2, verdünnt die Reaktionsmischung mit EtOAc, wäscht mit Kochsalzlösung, trocknet über Na3SO4 und entfernt das Lösungsmittel, wobei man einen rötlich-purpurnen Rückstand erhält. Diesen chromatographiert man an neutralem Aluminiumoxid (3 % MeOH-CH3-Cl3) und erhält 100 mg (12 %) der Titelverbindung: Fp. 126 - 128°C.
NMR (Pyridin-d5,£ ): 2,28 (s, 3H), 2,74 (m, 1H),
3,15 (d, 1H, J=4 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J=13, 1 Hz), 4,04 (dd, 1H, J=11, 4 Hz), 4,10 (d, 1H, J=13 Hz), 5,06 (t, 1H,
J=11 Hz), 5,48 (dd, 1H, J=11, 4 Hz);
IR(KBr): 3450, 1710, 1650, 1600, 1445, 1335,
1155, 1060 cm~1;
UV (MeOH,Λ maw): 218, 340, 360, 490 nm.
Analyse für C16H19N4OgS-H2O:
CHN 30
berechnet: 43,14 4,75 12,58
gefunden: 42,99 4,67 12,60
5 Beispiel 6
7-[3-(tert.-Butoxycarbonylamino)propionyl]amino-9amethoxymitosan (BL-6879)
CH.
CH-
CH.
O N
->NH
Ausgehend von 350 mg (1/05 mmol) Mitomycin C und 2,62 mmol NaH führt man die Umsetzung ähnlich wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Als Acylierungsmittel verwendet man den N-Hydroxysuccinimidester von N-BOC-ß-Alanin. Nach Dünnschichtchromatographie an Silikagel (10 % CH3OH-CH2C erhält man 181 mg (34 %) der Titelverbindung: Fp. 121 - 125°C.
NMR (Pyridin-d,-,$ ) :
1,53 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,06 (t, 2H, J=6 Hz), 3,11 (m, 1H), 3,52 (d, 1H, J=12 Hz), 3,81 (q, 1H, J=6 Hz), 3,97 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,16 (d, 1H, J=12 Hz), 5,00 (t, 1H, J=10 Hz), 5,30 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,32 (bs, 1H),;
IR(KBr):
3360, 3310, 1705, 1660, 1625, 1585, 1500, 1168, 1068 cm
-1
10 20
UV (MeOH,X m=): 221, 237, 327, 515 nm. max
Analyse für C23H31N5 °8*H 20: 6 H N ,38
C 6 ,35 13 ,83
berechnet: 52 ,76 ,22 12
gefunden: 52 ,85
Beispiel 7
7-(Methoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BMY-25069)
OCONH2
•-NH ~"3 ö
25
Zu einer Mischung von Mitomycin C (334 mg; 1 mmol) und einer 50%-igen öldispersion von NaH (96 mg; 2 mmol) gibt man unter N0 5 ml trockenes DMF, rührt die Mischung bei
Δ ο
Raumtemperatur 10 Minuten und kühlt dann auf -30 C ab.
Danach gibt man 482 mg (2,3 mmol) Methyl-p-nitrobenzylcarbonat als Feststoff zu, rührt eine weitere Stunde bei -30 C, quencht die Reaktion durch Zugabe einer geringen Menge Trockeneis und verteilt die Reaktions-
35
mischung zwischen EtOAc und Wasser. Die organische
Schicht wäscht man mit Kochsalzlösung und trocknet über Na3SO4. Den nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand chromatographiert man an SiO2 (2 % CH3OH-CH2Cl2) und erhält 150 mg (38 %) der Titelverbindung: Fp. 106 - 1070C.
NMR (Pyridin-d5,fi ) : 2,05 (s, 3H)-, 2,76 (m, 1H), 3,15
(m, 1H), 3,54 (d, 1H, J=12 Hz), 3,74 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H, J=12, 5 Hz), 4,19 (d, 1H, J=12 Hz), 5,12 (t, 1H, J=12 Hz), 5,36 (dd, 1H,
J=10, 5 Hz), 10,20 (bs, 1H);
IR(KBr): 3450, 3300, 1725, 1652, 1615, 1580,
1495, 1335, 1220, 1010 cm"1;
UV (CH,OH, λ „,„„,) : 218, 329, 514 nm.
Analyse für C17H20I W C 04 H 14 N 28
52, 03 5, 15 14, 20
berechnet: 52, 5, 14,
gefunden:
Beispiel 8
7-(Ethoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BMY-25082)
• 3?·
- NH ü
Ausgehend von 334 mg (1 mmol) Mitomycin C, 96 mg einer 50%-igen öldispersion von NaH (2 mmol) und 450 mg Ethylp-nitrobenzylcarbonat erhält man die Titelverbindung wie im Beispiel 7 beschrieben. Man erhält 150 mg (37 %) mit einem Pp. von 100 - 1020C.
NMR (Pyridin-d5,£ ): 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 2,09 (s, 3H),
2,77 (m, 1H), 3,14 (d, 1H, J=4 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H, J=13, 2 Hz), 4,02 (dd, 1H, J=12, 5 Hz)7
4,10 (d, 1H, J=13 Hz), 4,12 (q, 2H, J=7 Hz), 5,10 (t, 1H, J=12 Hz), 5,40 (dd, 1H, J=10, 5 Hz) ;
IR(KBr): 3640, 3300, 1740, 1655, 1620, 1580,
1495, 1335, 1220, 1060 cm"1;
UV (CH,OH,X ): 218, 330, 515 nm.
30 Analyse für C18H22N4O^O,75 H3O:
C HN
berechnet: 51 ,55 5 /64 13 ,34
gefunden: 51 /52 5 ,64 13 /47
ysr
10
Beispiel 9
7- [ (2-Methoxyethoxy)carbonyl]amino-9a-methoxymitosan (BMY-25071)
OCONH
15
20
25 35
Ausgehend von 688 mg (2 mmol) Mitomycin C, 192 mg einer 50%-igen öldispersion von NaH (4 mmol) und 960 mg (4 mmol) 2-Methoxyethyl-p-nitrobenzylcarbonat erhält man die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 7 beschrieben. Man erhält 300 mg (35 %) mit Fp: 82 - 84°C.
NMR (CDCl3, £):
30 IR(KBr):
1,92 (sr 3H), 2,90 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,52 - 3,80 (m, 4H), 4,11 (d, 1H, J=12 Hz), 4,24 - 4,38 (m, 2H), 4,44 - 4,84 (m, 4H), 7,47 (s, 1H) j
3450, 1715, 1655, 1585, 1505, 1450, 1340, 1225, 1065 cm
"1
Analyse für C 19H24N4°8*°" >5 H 20: 5 H N ,71
C 5 ,60 12 ,72
berechnet: 51 ,76 ,50 12
gefunden: 52 ,09
■ko-
5 Beispiel 10
7-(Isopropylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BMY-25003)
Il λ
OCONH.
Zu einer Mischung aus Mitomycin C (668 mg; 2 mmol) und einer 50%-igen öldispersion von NaH (192 mg; 4 mmol) gibt man
unter N2 8 ml trockenes DMP , rührt die erhaltene Lösung
20 Minuten bei Raumtemperatur und kühlt dann auf -25°C ab. Anschließend gibt man 340 mg (4 mmol) Isopropylisocyanat zu, rührt eine weitere Stunde bei -25°C, guencht die Reaktion durch Zugabe einer geringen Trockeneismenge
und verteilt die Reaktionsmischung zwischen EtOAc
und Wasser. Die organische Schicht wäscht man mit Kochsalzlösung und trocknet über Na3SO-. Den nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand, chromatographiert man an SiO3 (3 % CH3OH-CH2Cl2) wobei man 140 mg (17 %) der Titelverbindung erhält: Fp. 163 - 165°C.
NMR (Pyridin-d5,$ ) s 1/19 (d, 6H, J=6 Hz), 2,22 (s, 3H),
2,75 (m, 1H), 3,12 (d, 1H, J=4 Hz), 3,22 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H, J=12,
2 Hz), 3,94 (dd, 1H, J=10, 5 Hz),
4,12 (Septett, 1H, J=6 Hz), 4,24 (d, 1H, J=12 Hz), 4,75 (t, 1H,
■Μ-
J=10 Hz), 5,26 (dd, 1H, J=1O, 5 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7 Hz), 8,46 (s, 1H);
IR(KBr): 3340, 3300, 1700, 1630, 1455, 1320,
1215, 1050 cm"1;
UV (CH3OH, Xmax): 219, 238 (sh), 348, 520 nm. Analyse für C19H25N5Og-O,75 H3O:
CHN
berechnet: 52,71 5,99 16,17
gefunden: 53,01 6,03 15,86. 15
Eine frühere Fraktion ergibt 1a-(Isopropylaminocarbonyl)-7-(isopropylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan: 120 mg (24 %) .
20 NMR(Pyridin-d5,S )- 1*20 (m, 12H), 2,22 (s, 3H), 3f17
(s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H, J=12, 2 Hz), 3,78 - 4,30 (m, 3H), 3,87 (d, 1H, J=4 Hz), 4,16 (d, 1H, J=12 Hz), 4,78 (t, 1H, J=10 Hz),
25 5,30 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 7,86 (d,
1H, J=7 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J=7 Hz).
Beispiel 11
7-(Cyclohexylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BMY-6936)
OCONH2
- NH O
Ausgehend von 334 mg (1 mmol) Mitomycin C, 96 mg einer 50%-igen öldispersion von NaH (2 mmol) und 250 mg (2 mmol) Cyclohexylisocyanat stellt man die Titelverbindung in ähnlicher Weise her wie im Bespiel 10 beschrieben.. Man erhält 100 mg (22 %) mit Fp. 138 - 1400C.
NMR(Pyridin-d5/ö)<:. 1,06 - 1,72 (m, 10H), 1,96 - 2,15 (m,
1H), 2,26 (s, 3H), 2,75 (bd, 1H, J=4 Hz), 3,12 (d, 1H, J=4 Hz), 3,22
(s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=13 Hz), 3,95 (dd, 1H, J=12, 5 Hz), 4,27 (d, 1H, J=13 Hz), 5,00 (t, 1H, J=13 Hz), 5,28 (dd, 1H, J=12, 5 Hz), 7,88 (d, 1H, J=8 Hz), 8,52 (s, 1H);
IR(KBr): 3380, 1710, 1695, 1675, 1585, 1535,
1340, 1220, 1070 cm"1;
UV(OHUOH, λ m_v) : 218, 236 (sh) , 348, 520 nm.
Analyse für C32H39N5O6-0,75 H3O:
CHN
berechnet: 55,86 6,50 14,81 gefunden: 55,83 6,22 14,44
■ ι*.
Eine frühere Fraktion ergibt 70 mg (14 %) 1a-(Cyclohexylaminocarbonyl) -7-(cyclohexylaminocarbonyl)amino-9amethoxymitosan.
NMR (Pyridin-d5,o): 1,1 - 1,7 (m, 20H), 1,9 - 2,2 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,42 (m,
1H), 3,54 (dd, 1H, J=13, 2 Hz), 3,86 (d, 1H, J=5 Hz), 3,94 (dd, 1H, J=11, 5 Hz), 4,14 (d, 1H, J=13 Hz), 4,78 (t, 1H, J=11 Hz), 5,33 (dd, 1H, J=11, 5 Hz), 7,94 (d, 1H, J=7 Hz),
8,50 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J=7 Hz).
Beispiel 12 20
7-(Benzylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6955)
25 r ;; χ υ •—oconh2
-NH
" O
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C, 192 mg NaH (50%-ige Öldispersion; 4 mmol) und 536 mg (4 mmol) Benzylisocyanat stellt man die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 10 beschrieben her. Man erhält 110 mg (12 %) mit Fp. 145 - 147°C·.
NMR (Pyridin-d5,S ): 2,24 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,12
(d, 1H, J=5 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J=13, 2 Hz), 3,96 (dd, 1H, J=1O, 5 Hz), 4,24 (d, 1H, J=13 Hz), 4,68 (d, 2H, J=6 Hz), 5,05 (t, 1H, J=10 Hz), 5,27 (dd,
1H, J=10, 5 Hz), 7,2 - 7,7 (m, 5H), 8,5 - 8,7 (m, 2H);
IR(KBr): 3310, 1700, 1650, 1620, 1565, 1475,
15 1340, 1212, 1067 cm"1;
UV (CH,OH, X MJ : 217, 240 (sh), 346, 515 nm.
J IuaX
Analyse für C23H25N5°6: 20
berechnet: 58 C 5 H N 84
gefunden: 58 ,53 5 ,45 14, 12.
Beispiel 13 ,93 ,45 14,
25
7-(Cyclopropancarbonyl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6906)
. U O
OCONH2
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C, 4 mmol NaH und 370 mg (2 mmol) N-Hydroxysuccinimidester von Cyclopropancarbonsäure führt man die Umsetzungen in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach Chromatographie an Silikagel (2 % CH3OH-CH2Cl2) erhält man 65 mg ( 8%) der Titelverbindung mit Fp.: 102 - 1040C.
NMR (Pyridin-d5,£): 0,70 - 0,84 (m, 2H), 1,00 - 1,25
(m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,10 (m, 1H),
2,85 (m, 1H), 3,12 (m, 1H),
3,23 (s, 3H), 3,51 (bd, 1H, J=11 Hz),
3,99 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,19 (d,
1H, J=11 Hz), 5,03 (t, 1H, J=10 Hz),
5,31 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,17 (bs, 1H);
IR(KBr): 3420, 3320, 1700, 1580, 1430, 1330,
1210, 1056 cm"1;
UV (CH3C )H, χ max) : 220, 330 , 510 nm. H 1 N ,50
25 ,59 1 3 ,86
Analyse für C19H22N4O 63/4 H 2O: ,88 2
C
berechnet: 55, 00 5
gefunden: 55, 16 5
5 Beispiel 14
7-(Diethylthiophosphoryl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6938)
(CHO)2PN, Ii S 2
Ausgehend von 450 mg (1,35 mmol) Mitomycin C, 2,7 mmol NaH und 280 mg (1,49 mmol) Diethylthiophosphorylchlorid führt man die Umsetzung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach Chromatographie an einer Silikagelsäule (2 % CH3OH-CH2Cl2) und einer anschließenden Dünnschichtchromatographie an Silikagel (3 % CH3OH-CH2Cl2) erhält man 39 mg (8 %) 1a-DiethyIthiophosphoryl-7-(diethylthiophosphoryl)amino-9a-methoxymitosan (BL-6934) mit Fp.: 47 - 49°C.
NMR (Pyridin-d5, £): 1,24 (t, 6H, J=7 Hz), 2,31 (d, 3H,
J=1 Hz), 2,76 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,55 (bd, 1H, J=10
Hz), 4,02 (dd, 1H, J=11, 4 Hz),
IR(KBr): 3450, 3350, 3210, 1720, 1640, 1625,
1580, 1425, 1320, 1015, 960, 810, 785 cm"1;
■hl-
κ UV(CH-(OH, V ): 212, 345, 515 nm.
Analyse für
berechnet gefunden:
C 5 H 8 N
43 ,26 5 ,68 8 ,77
43 ,29 /41 ,83
Eine polarere Bande ergibt 91 mg (14 %) der Titel-15 verbindung mit Fp. 76 - 79°C.
NMR(Pyridin-d5, (S") : 1,06 - 1,32 (m, 12H), 2,28 (d, 3H,
J=1 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,30 - 3,76 (m, 3H), 4,00 - 4,40 (m, 10H),
20 4,72 (t, IH, J=11 Hz), 5,74 (dd,
1H, J=11, 5 Hz);
IR(KBr):
UV(CH^OH,
Analyse für
3450, 3280, 3210, 1715, 1620, 1575, 1425, 1325, 1015, 960, 780 cm"1,·
216, 348, 526 nm.
CHN
berechnet: 46,91 5,60 11,52 gefunden: 47,02 5,53 11,88.
5 Beispiel 15:
N -(Benzyloxycarbonyl) ^-benzyloxycarbonylamino^amethoxymitosan (BMY-25072)
ü O
.OCONH2
0CHoCcHc
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C, 4 mmol NaH und 997 mg (4 mmol) Benzyl-N-hydroxysuccinimidcarbonat führt man die Umsetzung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 7 beschrieben durch. Nach Chromatographie an Silikagel (2 % CH3OH-CH2Cl2) erhält man 490 mg (41 %) der Titelverbindung mit Fp. 68 - 700C.
NMR(Pyridin-d5,<5 ) : 2,09 (s, 3H) , 3,20 (s, 3H), 3,42-
3,60 (m, 2H), 3,84 (d, 1H, J=4 Hz), 4,08 (dd, 1H, J=11, 5 Hz), 4,32 (d, 1H, J=13 Hz), 4,86 (t, 1H,
J=11, 5 Hz), 7,24 - 7,55 (m, 10H),
10,50 (bs, 1H)t
IR(KBr): 3460, 3360, 1725, 1652, 1585, 1495,
1260, 1212, 1177, 1015 cm"1; 35
5 Analyse für C31H30N^4O9:
C ,79 5 H N ,63
berechnet: 61 ,68 5 ,24 9 ,30
gefunden: 61 ,02 9
Setzt man statt Mitomycin C eine analoge, N a-substituierte Mitomycin-C-Verbindung als Ausgangsmaterial in irgendeinem der Beispiele 1 bis 15 ein, dann erhält man die zu diesen Beispielen analogen Verbindungen, welche denen der allgemeinen Formel(III) entsprechen, worin R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N a-substituierte Mitomycin C kann man nach dem von Matsui et al, beschriebenen Verfahren erhalten (J. Antibiotics, 21, No. 3,189-198 (1968)). Solche Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R eine Gruppe bedeutet, wie sie für den Rest R definiert ist, stellen bis-substiuierte Reaktionsprodukte dar, die gemäß den zuvor beschriebenen Beispielen isoliert werden. Bei geeigneten Reaktionsbedingungen kann der Anteil des erhaltenen Bis-Produktes erhöht werden. Mitomycin C Ausgangsverbindungen, bei denen der N -Substituent eine Acylgruppe ist, kann man nach der US-PS 3 450 705 herstellen.
30 Beispiel 16
7-Acetylamino-9a-methoxy-1a-methylmitosan· (BL-6916)
Ausgehend von 348 mg (1 mmol) Porfiromycin, 2 mmol NaH und 314 mg (2 mmol) N-Hydroxysuccinimidester von Essigsäure führt man die Umsetzung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach präparativer Dünnschichtchromatographie an Silikagel (10 % CH3OH-CH2Cl2) erhält man 40 mg (10 %) der Titelverbindung mit Fp. 101 - 103°C.
NMR (Pyridin-d5,δ):
2,05 (s, 3H), 2,14 (dd, IH, J=4, 2 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,52 (d, 1H, J=4 Hz), 3,16 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J=13, 2 Hz), 3/93 (dd, 1H, J=12, 4 Hz), 4,08 (d, 1H, J=13 Hz), 4,74 (t, 1H, J=10 Hz), 5,24 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,04 (bs, 1H);
30 IR(KBr) :
3430, 3320, 1700, 1650, 1615, 1575, 1435, 1320, 1245, 1060 cm
-1
UV (CH3OH
221, 245 (sh), 329, 515 mn.
5 Analyse für c-j8H22N4°6* °'5H2O:
CHN
berechnet: 54, 13 5,80 13,72 gefunden: 54, 37 5,71 13,88, 10
Beispiel 17
7-[3-(Ethoxycarbonyl)propionyl]amino-9a-methoxymitosan (BL-6920)
0 0
Il		 0
ι 		—(
C2H5O v Λ. V/
Ίΐ
0
CH3 -OCONH2
CH3
-^NH
Ausgehend von 334 mg (1 mmol) Mitomycin C, 2 mmol NaH und 486 mg (2 mmol) N-Hydroxysuccinimidester von Monoethylsuccxnat führt man die Umsetzung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben durch. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (2 % CH3OH-CH2Cl2) erhält man 130 mg (30 %) der Titelverbindung mit Fp. 52 - 55°C.
NMR (Pyridin-d5,£ ) : 1,12 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,68 - 3,16 (m, 6H), 3,22 (s, 3H),
3,52 (bd, 1H, J=13 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,12 (q, 2H, J=7 Hz), 4,16 (d, 1H, J=13 Hz),
5,06 (t, 1H, J=1O Hz), 5,35 (dd, 1H, J=10, 4 Hz)j
IR(KBr): 3455, 3310, 1720, 1660, 1625, 1580,
1450, 1340, 1300, 1220, 1070 cm 1;
ÜV(CH-.OH, k aJ : 220, 240 (sh) , 334, 515 nm.
Analyse für c 2oH26N4°7 °'75H2°
CHN
15 berechnet: 52,61 6,19 12,51
gefunden: 53,99 5,69 12,12
Beispiel 18
20
7-Benzoylamino-9a-methoxymitosan (BL-6930)
25 ^>vXV. Il ^ OCONH2
-NH * Ö
30
Ausgehend von 668 mg (2 mmol) Mitomycin C, 4 mmol NaH und 730 mg (3 mmol) p-Nitrophenylbenzoat führt man die Umsetzung in ähnlicher Weise wie im Bespiel 1 be-„ schrieben durch. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (2 % CH3OH-CH2Cl ) erhält man 150 mg (17 %) der
Titelverbindung mit Fp. 129 - 1300C,
NMR(Pyridin-d5/6): 2,12 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,18
(m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,54 (bd, 1H,
10 J=13 Hz), 4,01 (dd, 1H, J=10, 4 Hz),
4,23 (d, 1H, J=13 Hz), 5,04 (t, 1H, J=10 Hz), 5,33 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 10,00 (bd, 1H);
IR(KBr): 3460, 3360, 3210, 1715, 1660, 1640,
1585, 1480, 1260, 1070 cm"1;
UV(CH,OHfV>: 215, 236 (sh), 337, 515 nm. Analyse für C22H22N4P6*H20:
C HN
berechnet: 57,89 5,29 12,27 gefunden: 57,71 5,29 12,27
Beispiel 19
7-[((2-Chlorethyl)amino)carbonyl]amino-9a-methoxymitosan (BL-6931)
OCONH2
„„' Il "\ >
-NH
• 5k
Ausgehend von 334 mg (1 mmol) Mitomycin C, 2 mmol NaH und 211 mg (2 mmol) 2-Chlorethylisocyanat führt man die Umsetzung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 beschrieben durch. Nach Chromatographieren an einer Aluminiumoxidsäule (3 % CH3OH-CH2Cl2) erhält man 50 mg (11 %) der Titelverbindung mit Fp. 118 - 1200C.
NMR (Pyridin-d5, <S) : 2,30 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,64 (bd, 1H, J=13 Hz), 3,80 (m, 4H), 3,96
(dd, 1H, J=10, 4 Hz), 4,23 (d, 1H, J=13 Hz), 5,02 (t, 1H, J=10 Hz), 5,28 (dd, 1H, J=10, 4 Hz), 7,80 (bs, 1H), 8,46 (bt, 1H);
IR(KBr): 3410, 3300, 1720, 1620, 1560, 1440,
1330, 1220, 1055 cm"1;
UV(CH-,OH, k = J : 218, 238 (sh) , 296, 345, 520 nm.
Analyse für C18H22ClN5Og- 0,5H2=:
C HN berechnet: 48,16 5,16 15,60
gefunden: 48,21 5,16 15,27 30
In ähnlicher Weise kann man im Bespiel 10 das Isopropylisocyanat durch Isopropylisothiocyanat ersetzen und erhält wie oben beschrieben 7-(Isopropylaminothiocarbonyl) amino-9a-methoxymitosan.
35

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
    (III)
    worxn
    R für ein Wasser stoff atom, eine C1 ,--Alkylgruppe
    7
    oder für den Rest R steht,
    25
    R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    I "
    Il
    Il
    O S
    RaÖ-,RaC-, RaNHC-, RaNHC-, RbOC-, (RbO),P-, OO 0 0
    ,H -, -. H -, II
    1S-, RaS-, RaS-, (Ra)9P- und
    Il ·<·
    30
    (Ra)2P-,
    35
    wobei:"-,a
    R ein Wasserstoffatom, eine C, g-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine Cg-1Q-Ary!gruppe, die
    gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine C-_17-Aralkylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine C_ ,-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ^Q ist, eine C^.g-Alkinylgruppe, die ge
    gebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, eine C-g-Cycloalkylgruppe oder eine C. ,Q-Cycloalkylalkylgruppe bedeutet,
    1^ R eine C, g-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
    durch den Rest A substiuiert ist, eine Cj-.. «-Aryl gruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist oder eine Cy-^-Aralkylgruppe, die gegebenenfalls durch den Rest A substituiert ist, be
    deutet, und
    der Rest A ausgewählt ist aus der Gruppe
    bestehend aus Chlor, Brom, Fluor, Iod, 25
    Amino, geschütztes Amino, C^6-Alkoxy,
    C1_g-Alkylamino, Di(C1_6)alkylamino, C3_g-Cycloalkylamino, C.^.-Cycloalkylamino, Thiol, C^g-Alkylthio, C.g-Alkyldithio, C<-_in-Arylthio und C- 1 --Ar alkyl -
    30 DlU / I /
    thio.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1,der allgemeinen Formel
    (III) , worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (III) worin R ein Wasserstoffatom und R eine Alkanoy!gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen
    Formel (III) , worin R' ein Wasserstoffatom und R eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen 15 Formel (HI)5 nämlich:
    7-(Formyl)amino-9a-methoxymitosan,
    7-(Trifluoracetyl)amino-9a-methoxymitosan,
    7-Acetamido-9a-methoxymitosan, 20
    7-.(2-Chloracetyl ) amino-ga-methoxymitosan, 7-(Methansulfonyl)amino-9a-methoxymitosan,
    7-[3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-propionyl]amino-9a-
    methoxymitosan,
    25
    7-(Methoxycarbonyl)amino-9a-methoxymitosan, 7-(Ethoxycarbonyl)amino-9 a-methoxymitosan, l-{(2-Methoxyethoxy)-carbonyl]amino-9a-methoxymitosan, QQ 7-(Isopropylaminocarbonyl)-9a-methoxymitosan, 7-(Cyclohexylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan, 7-(Benzylaminocarbonyl)amino-9a-methoxymitosan, 7-(Dieethylthiophosphoryl)amino-9 a-methoxymitosan,
    N- (Benzyloxyci
    methoxymitosan,
    N a-(Benzyloxycarbonyl)-7-benzyloxycarbonylamino-9a-
    7- (Cyclopropancarbonyl) amino-9a.-methoxymitosan, 7-Acetylamino-9a-methoxy-1a-methylmitosan,
    7-[3-(Ethoxycarbonyl)propionyl]amino-9a—methoxymitosan,
    10 7-Benzoylamino-9a-methoxymitosan, und
    7- [ ((2-Chlorethyl) amindcarbonyl] amino-9a -methoxymitosan.
    6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
    allgemeinen Formel (III) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine als Anion vorliegende Mitomycin-C-Verbindung mit 1 bis 2 Moläquivalente eines Acylierungsmittels der folgenden allgemeinen Formeln
    20 0 S OS
    RaC-X, RaC-X, RaNC0, RaNCS, RbOC-X, (RbO)„P-X, 0 0 0 0
    (RbO)0P-X, Ra-S-X, RaS-X, RaS-X, (Ra)«P-X, oder
    S °
    a "
    25 (R )2 Ρ~Χ'
    worin X eine übliche Abgangsgruppe bedeutet und Ra und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    in einem aprotischen, polaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -60° bis+ 25 C umsetzt.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) gemäß Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    3U7003
    daß man eine. Mitomycin-C-Verbindung in einer Dimethylformamidlösung oder einem anderen kompatiblen Lösungsmittel mit 1 ,0 bis 1 ,5 Mol äquivalenten Natriumhydrid zu einer Mitomycin-C-Verbindung umsetzt, die als Anion vorliegt,
    und daß man danach diese als Anion vorliegende Mitomycin C-Verbindung mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Acylierungsmittels der allgemeinen Formeln
    OS 0 S
    aC-X RaC-X R0NCO RaNCS R13OCX (RbJ
    RaC-X, RaC-X, R0NCO, RaNCS, R13OC-X, (RbO).J?-X, 15 0 0 0 0
    (RbO),P-X, Ra-S-X, RaS-X, RaS-X, (Ra)-P-X, oder
    S (R~)2P-X,
    worin
    X eine übliche Abgangsgruppe bedeutet, und Ra und Rb besitzen,
    Ra und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    in einem aprotischen, polaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -60° bis +25 C um
    setzt. 30
    8. Verfahren nach Anspruch 6 oder . 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches, polares, organisches Lösungsmittel Dimethylformamid oder Pyridin einsetzt.
    9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmitteln.
    10
    15 20 25 30 35
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