DE3437890A1 - Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptan-verbindungen und neue zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptan-verbindungen und neue zwischenprodukte

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DE3437890A1
DE3437890A1 DE19843437890 DE3437890A DE3437890A1 DE 3437890 A1 DE3437890 A1 DE 3437890A1 DE 19843437890 DE19843437890 DE 19843437890 DE 3437890 A DE3437890 A DE 3437890A DE 3437890 A1 DE3437890 A1 DE 3437890A1
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ocoalkyl
cyanide
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Jagabandhu Plainsboro N.J. Das
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

Aus der US-PS 4 143 054 ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Prostaglandin-Derivaten bekannt, bei dem Maleinsäureanhydrid mit einem unsubstituierten oder substituierten Furan der Formel A
10
.CH
HC'
(A)
HC
CH
20
z.B. in Äther bei Raumtemperatur zu einer Verbindung der Formel B
HC-CH-CH-C
(B)
HC-CH-CH —C
25 30 35
umgesetzt wird. Die Reduktion dieser Verbindung z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff/ ergibt die Verbindung der Formel C
CH- CH-CH-C
CH- CH - CH - C
2
(C)
Die Verbindung der Formel C wird sodann z.B. durch Reduktion in Tetrahydrofuran mit einem Borhydrid, wie Natriumborhydrid, oder Zinkborhydrid, zu einer Verbindung der Formel D
CH_— CH-CH-C
(D)
CH2-CH-CH-CH
reduziert.
Die Behandlung der Verbindung der Formel D mit Diisobuty!aluminiumhydrid oder Diisobutylboran liefert eine Verbindung der Formel E
CH„ — CH — CH- CHOH 2 I \ 0 0
CH„—CH-CH-CH„
(E)
die sodann einer Wittig-Reaktion z.B. mit einem (Alkoxymethy.'l }■ trxphenylphosphoniumhalogenid, wie (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid, in Gegenwart eines Alkalimetallalkylamids, wie Lithiumdiisopropylamid, einer Lithiumalkyl-Verbindung, wie n-Butyllithium, in einem inerten organischen Medium, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa -100C bis 250C unterworfen wird. Es fällt eine Verbindung der For-
15 mel F
CH2- CH - CH - CH = CH- O — Niede r alkyl
ι O
CH- CH-CH-CH0OH
(F)
20 an.
Die Verbindung der -Formel F wird mit einer Säure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure behandelt. Es wird eine Verbindung der Formel G
CH,
CH_- CH -CH
ι ι
O
ι '
CH — CH-CH
CH
(G)
erhalten. Die Verbindung der Formel G dient zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan- oder -hepten-Prostaglandin-Derivaten.
Γ -8- 3A3789Ö1
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Prostaglandin-Derivaten zu entwickeln. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue Zwischenprodukte zu schaffen, die bei diesem Verfahren anfallen.
Erfindungsgemäß wird ein Dion der Formel P
0
10
/ I / u
(P)
d.h. exo- oder endo-Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion, reduziert, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Toluol, bei Temperaturen von etwa -78 bis etwa 670C. Es bildet sich ein Diol Q der Formel
CH2-OH
(Q)
Das Diol der Formel Q wird gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel der vorstehend beschriebenen Art mit Phosgen in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol, Benzol oder Xylol, zu einem Alkohol der Formel I chlorformyliert.
CH-OCCl 2 Il 0
^-^T λ CH_OH
Ct
L . J
Γ - 9 - 34378301
Diese Verbindung ist neu.
Der Alkohol der Formel I wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther gelöst und mit einer organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylaminopyridin oder Diazabicycloundecan (DBU) bei Temperaturen von etwa -78°C bis etwa 250C zum cyclischen Carbonat der Formel II
r^T
umgesetzt. Diese Verbindung ist ebenfalls neu.
Das cyclische Carbonat der Formel II wird mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen der Alkoholyse unterworfen. Spezielle Beispiele für geeignete Alkohole sind Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol, Nonanol und Decanol sowie deren Isomere. Bevorzugt ist Isopropanol. Das Molverhältnis von Verbindung der Formel II zum Alkohol beträgt etwa 1:10 bis etwa 1:100. Es bildet sich das Hydroxycarbonat der Formel III
CH_-OH
/ \ ^7 2
(Ill)
\ CH_-OCOalkyl
D O
Die Verbindung ist neu. Der Alkylrest enthält 1 bis 12 Kohlenstoff atome .
Danach wird das Hydroxycarbonat der Formel III mit einer Schutzgruppe versehen, z.B. einer Tosylgruppe. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der Formel III gelöst in Methylenchlorid und einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Tri-
L J
äthylamin oder Dimethylaminopyridin, mit Tosylchlorid oder einer anderen Schutzgruppen-Verbindung, wie Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid) oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, zum Tosylat der Formel IV oder einer anderen geschützten Verbindung, die alle neu sind, umgesetzt.
CH2-OTs (O3er andere Schutzgruppen)
CH^-OCO-alkyl Λ II O
(IV)
Sodann wird die Verbindung der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid r gelöst und mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, in einem Molverhältnis der Verbindung der Formel IV zum Cyanid von etwa 1:1 bis etwa 10:1 bei Temperaturen von etwa 80 bis etwa 130°C, unter einem Schutzgas, wie Argon, zum Cyanocarbonat der Formel V umgesetzt.
CH2-CN
CH^OCO-alkyl O
(V)
Auch diese Verbindung ist neu. Danach wird das Cyanocarbonat der Formel V z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid in Gegenwart von Toluol oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diäthyläther, bei Temperaturen von etwa -780C bis etwa 0°C zum Halbacetal der Formel R
,CH-OH
(R)
reduziert.
Die Wellenlinie zeigt an, daß die Hydroxylgruppe entweder in trans- oder cis-Stellung zum Ring steht. Das Halbacetal R, auch als exo- oder endo-Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol bezeichnet, kann zur Herstellung verschiedener 7-0xabicycloheptan-Prostaglandin-Derivate verwendet werden, wie in der US-PS 4 143 054 beschrieben ist.
Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Prostaglandin-Derivaten geeignet sind, und die die allgemeine Formel VI haben.
(VI)
\ ι ζ ~
in der A die Gruppe OCCl, OH, O-Schutzgruppe, z.B. O-tosyl,
Il
0-mesyl oder O-trifluormethansulfonyl, oder CN ist und B die Gruppe OH ist, wenn A die Gruppe OCCl ist, und B die Gruppe
Il
0 oc-alkyl ist, wenn A die Gruppe OH, O-Schutzgruppe (wie
O-tosyl, 0-mesyl oder O-trifluormethansulfonyl) oder CN ist. Somit haben die neuen Verbindungen der Erfindung, die unter die allgemeine Formel VI fallen, folgende Formeln
CH2OH
L J
CH OH
CH -OCOaIky1
(III)
Alkyl ist vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
CH -O- Schutzgruppen
Γ CH„-OC-Oalkyl \ W
O O
(IV)
Alkyl ist vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
CH2CN
CH_-OCOalkyl
Δ Ii O
(V)
Alkyl ist vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Ein weiteres Zwischenprodukt der Erfindung, das auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt wird, hat die Formel II
(H)
Die verschiedenen, vorstehend angegebenen Formeln für die neuen Zwischenprodukte umfassen sämtliche Stereoisomeren.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" oder "Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-,Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-f Nonyl-, Decyl-, ündecyl- und Dodecylgruppe, deren verschiedene verzweigtkettige Isomeren sowie solche Gruppen, einschließlich Halogensubstituenten, wie Fluor, Brom, Chlor oder Jod oder Tr i fluorine thy 1, Alkoxy-Substituenten, Aryl-Substituenten, Arylalkyl-Substituenten, Halogenaryl-Substituenten, Cycloalkyl-Substituenten oder Alkylcycloalkyl-Substituenten.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Alle diese Gruppen können durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 niedere Alkylreste und/ oder niedere Alkoxyreste substituiert sein.
Der Ausdruck "Aryl" oder "Ar" bedeutet monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring. Spezielle Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe. Als Substituenten kommen niedere Alkylreste, Halogenatome (Cl, Br oder F) oder niedere Alkoxyreste in Frage.
In den Ausdrücken "Aralkyl", "Arylalkyl" oder "Aryl-niederalkyl" bedeutet der Alkylrest Reste der vorstehend angegebenen Art, die einen Aryl-Substituenten enthalten. Ein typisches Beispiel ist die Benzylgruppe.
In dem Ausdruck "niederer Alkoxy", "Alkoxy" oder "Aralkoxy" bedeutet der Alkylrest einen der vorstehend angegebenen Reste, die an ein Sauerstoff gebunden sind.
L J
Als Halogenatome kommen Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome in Frage. Chloratome sind bevorzugt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen enthalten das 7-Oxabicycloheptan-Gerüst der Formel
Diese Formel kann jedoch auch wie folgt geschrieben werden
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-Oxabicycloheptan-Prostaglandin-Derivaten gemäß US-PS 4 143 054. Diese Prostaglandine sind Arzneistoffe mit cardiovaskulärer Wirkung, weil sie die Aggregation der Thrombozyten hemmen. Sie können z.B. zur Behandlung thrombolytischer Erkrankungen, wie Coronarthrombosen oder zerebraler Thrombosen, eingesetzt werden. Sie sind auch selektive Thromboxan-A^-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren. Sie haben eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von Myocard-Ischemie, wie Angina pectoris.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel exo-Octahydro-5,8-epoxy-iH-benzopyran-3-ol
A) (1 CC, 2ß,3ß,4 <x) -cis-exo-7-Oxabicylo-/2.2.1_7heptan-2,3-
dimethanol
Eine Suspensionvon 11,4 g (300 mMol, 1,6 Äquiv.) Lithium-
L J
Γ - is - 343789Ö1
aluminiumhydrid in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei O0C tropfenweise mit einer Lösung von 32 g (190 mMol) exo-Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion (cis-exo-Aldehyd) in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 1 Stunde versetzt. Der cis-exo-Aldehyd wird gemäß Beispiel 1 der US-PS 4 143 054 hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 25°C gerührt, danach auf 00C abgekühlt und langsam mit gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung versetzt. Hierauf werden die Kristalle abfiltriert. Der Filterrückstand wird dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 32 g des Diols als farbloser Feststoff erhalten.
B) (1<*,2ß,3ß,4<*.) -cis-exo^-Hydroxymethyl-S-chloroxycarbonyl-
oxymethyl —7-oxabicyclo-/2 . 2.1/heptan und C) (1 c^,2ß,3ß,4csC ) -cis-exo-T-Oxabicyclo-y^^.i/heptan-^S-
dimethanolcarbonat
Eine Lösung von 10 g (63,2 mMol) des in A) erhaltenen Diols in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei O0C unter Rühren mit 55 ml einer 12,5 gewichtsprozentigen Lösung von Phosgen in Toluol (63,2 mMol, 1 Äquiv.) tropfenweise innerhalb 30 Minuten versetzt. Sodann wird Argon 15 Minuten durch das Reaktionsgemisch geleitet. Hierauf wird das Gemisch eingedampft. Es wird die Titelverbindung in Form eines rohen Öls erhalten. Das öl wird in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf -5 00C abgekühlt. Sodann wird die Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 10 ml Pyridin in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und danach mit Wasser versetzt. Anschließend wird das Gemisch erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das cyclische Carbonat als kristalliner Feststoff in einer Ausbeute von 10,7 g erhalten.
L J
Γ - 16 - 3 4 3 7 8 9 Οπ
D) (1 Cf,, 2ß,3ß,4oc) -cis-exo^-Hydroxymethyl-S-isopropyloxycarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo/2 . 2 .1/heptan
Ein Gemisch aus 10,7 g (58,1 mMol) des in Stufe C) erhaltenen cyclischen Carbonats in 100 ml Isopropanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 14,4 g des Hydroxycarbonats als viskoses öl erhalten.
E) (1 <x,2ß,3ß,4of) -cis-exo^-p-Toluolsulfonyloxymethyl-S-isopropyloxycarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo/2 . 2 . 1_/heptan Eine Lösung von 19,7 g (80 mMol) des in Stufe D) erhaltenen Hydroxycarbonats in 30 ml Methylenchlorid und 12,8 ml (160 mMol, 2 Äquiv.) Pyridin wird mit 18,5 g (96 mMol, 1,2 Äquiv.) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 36 Stunden bei 25°C gerührt, danach mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und mit 100 ml gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Es werden 32,8 g des rohen Tosylats erhalten.
F) (1 oC, 2ß,3ß,4cO -cis-exo-^-Cyanomethyl-S-isopropyloxycarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo/2 .2.1_/heptan
Eine Lösung von 24,0 g (60 mMol) des in Stufe E) erhaltenen rohen Tosylats in 20 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren mit 6,0 g (120 mMol, 2 Äquiv.) pulverisiertem Natriumcyanid versetzt. Das Gemisch wird unter Argon als Schutzgas 90 Minuten auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Fluorosil filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es werden 8,4 g des Cyanocarbonats iniForm von hellgelben Kristallen erhalten.
L J
Γ - 17 - 3 4 3 7 8 9 Οπ
G) exo-Octahydro-5,8-epoxy-1H-benzopyran-3-ol Eine Lösung von 4,43 g (17/51 rnMol) des in Stufe F) erhaltenen Cyanocarbonats in 20 ml wasserfreiem Toluol wird bei -78°C tropfenweise mit 60 ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (105 mMol, 2 Äquiv») versetzt. Nach 4stündigem Rühren bei -780C wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Danach wird das Gemisch auf 250C erwärmt und mit 50 ml einer 1N Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 2,98 g des rohen Halbacetals erhalten.
Das Halbacetal kann gemäß US-PS 4 143 054 zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Prostaglandin-Derivaten dienen.
L J

Claims (17)

  1. VOSSIUS-VOSSIUS -TAUGHN BF;» · -Ht-Ü-NEMANN -RAUH
    PATENTAN WÄ UTE
    3437880
    SIEBERTSTRASSE 4· · 8OOO MÜNCHEN 86 ■ PHONE: (O89) 4-7 4-O CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D
    5 u.Z.: T 331 (Vo/H)
    E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A.
    "Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Verbindungen und neue Zwischenprodukte"
    Priorität: 19.10.1983, V.St.A., Nr. 543 15
    Patentansprüche
    1/ Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-Verbindungen der Formel
    wobei die Wellenlinie anzeigt, daß die Hydroxylgruppe, entweder in trans- oder cis-Steilung zum Ring steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dion (Mesoanhydrid) der Formel
    L j
    3437830
    ΓΊ
    1 zum Diol der Formel
    CH2OH
    \ CH20H
    reduziert, das Diol mit Phosgen zum Alkohol der Formel
    CH0-OCCl
    2 :i
    chlorformyliert/ den Alkohol mit Pyridin zum cyclischen Carbonat der Formel
    umsetzt, das cyclische Carbonat mit einem Alkanol zu einem Alkohol der Formel
    CH2-OH
    CH_-OCOalkyl 2 π
    umsetzt, den Alkohol mit einer Schutzgruppen-Verbindung zum geschützten Alkohol der Formel
    CH„-O-Schutzgruppe
    CH2-OCOaIKyI 0 0
    Γ -3- 3437800"
    umsetzt, den geschützten Alkohol mit einem Cyanid zum Cyanocarbonat der Formel
    CH2CN
    umsetzt und das Cyanocarbonat reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mesoanhydrid mit Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Diboran reduziert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das cyclische Carbonat mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkanol Isopropanol verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzgruppen-Verbindung eine Tosyl-, Mesyl-, Trifluormethansulfonyl- oder Halogenid-Verbindung verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cyanid ein Alkalimetallcyanid verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallcyanid Natriumcyanid oder Kaliumcyanid verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyanocarbonat mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert.
    L J
    343789Ö1
  9. 9. V-Oxabicycloheptan-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
    10
    in der A die Gruppe -OCCl, OH, O-Schutzgruppe oder CN und
    Il
    B die Gruppe OH, wenn A die Gruppe OCCl ist, und B die
    Il
    Gruppe OCOalkyl ist, wenn A die Gruppe OH-, O-Schutzgruppe
    15
    0
    oder CN ist.
  10. 10. Zwischenprodukt nach Anspruch 9 der Formel
    20
    CH2OCCl
    CH2OH
    25
  11. 11. Zwischenprodukt nach Anspruch 9 der Formel
    30
    CH2OH
    CH -OCOalkyl 0 O
  12. 12. Zwischenprodukt nach Anspruch 11, wobei Alkyl eine Isopropy!gruppe ist.
    3437390
    1
  13. 13. Zwischenprodukte nach Anspruch 9 der Formel
    \ CH0-OCOalkyl I 2 μ
    O ο
  14. 14. Zwischenprodukt nach Anspruch 13, wobei die Schutzgruppe 10 eine Tosyl- oder Mesylgruppe ist.
  15. 15. Zwischenprodukte nach Anspruch 9 der Formel
    CH2CN
    CH_-OCOalkyl
    2 H O O
  16. 16. Zwischenprodukt nach Anspruch 15, wobei Alkyl eine Iso-20 propy!gruppe ist.
  17. 17. Zwischenprodukte der Formel
DE19843437890 1983-10-19 1984-10-16 Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptan-verbindungen und neue zwischenprodukte Ceased DE3437890A1 (de)

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