DE3434055A1 - 4,5,6,7-TETRAHYDROBENZIMIDAZOLE DERIVATES - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen.The invention relates to 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives, Process for their production and pharmaceutical preparations containing them.

Die Erfindung betrifft 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives of the general formula I.

(D(D

l5 worinl5 in which

η für O oder 1 steht,η stands for O or 1,

R₁ eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der oder die Substituent(en) ausgewählt sind unter Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy- oder Nitrogruppen oder Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, und entweder jeder der Substituenten F^ und R, unabhängig ein Wasserstoffatom, irgendeine der für R₁ aufgezählten Gruppen, eine Benzylgruppe oder eine mono- oder disubstituierte Benzylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten unter denjenigen ausgewählt sind, die als Substi-R ₁ denotes a saturated or unsaturated, linear or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, a phenyl group or a mono- or disubstituted phenyl group, the substituent (s) being selected from alkyl or Alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, methylenedioxy or nitro groups or fluorine, chlorine or bromine atoms, and either each of the substituents F 1 and R ₂ , independently a hydrogen atom, any of the groups listed for R 1, a benzyl group or a mono- or disubstituted one Benzyl group, where the substituents are selected from those which are used as substituents

30 tuenten für die Phenylgruppe R₁ genannt sind,30 tuents are named for the phenyl group R ₁ ,

oder Rp und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der andere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff und Stickstoff, enthalten kann und wobei jedes ein Wasserstoffatom tragende Stickstoffringatom gegebenenfalls alkyliert sein kann,or Rp and R ^ together with the nitrogen atom, to which they are bound form a 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring, the other heteroatoms, selected from oxygen and nitrogen, and wherein each nitrogen ring atom carrying a hydrogen atom may optionally be alkylated,

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin η für 0 steht und R*, Rp und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Dieses Verfahren umfaßt eine Reduktion vom Birch-Typ (vergl. z.B. E.M.Kaiser, Synthesis, 1972, 391) eines 5-Alkoxybenzimidazole der allgemeinen Formel II, worin R^ die obige Bedeutung besitzt und R^ eine Alkylgruppe bedeutet, milde Säurebehandlung des entstehenden 4,7-Dihydro-5-aIkoxy-benzimidazols der allgemeinen Formel III, worin R^ und R₁- die obige Bedeutung besitzen, und reduktive Aminierung (vergl.z.B. C.F.Lane, Synthesis 1975, 135) des entstehenden 5-0xo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazols der allgemeinen Formel IV, worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt.The invention further relates to a process for the preparation of 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives of the general formula I, in which η is 0 and R *, Rp and R have the meanings given above. This process comprises a reduction of the Birch type (see e.g. EM Kaiser, Synthesis, 1972 , 391) of a 5-alkoxybenzimidazole of the general formula II, in which R ^ has the above meaning and R ^ means an alkyl group, mild acid treatment of the resulting 4, 7-dihydro-5-alkoxy-benzimidazole of the general formula III, in which R ^ and R ₁ - have the above meaning, and reductive amination (see, for example, CFLane, Synthesis 1975 , 135) of the resulting 5-oxo-4,5, 6,7-tetrahydrobenzimidazole of the general formula IV, in which R ^ has the meaning given above.

Das Verfahren wird durch das folgende Reaktions schema veranschaulicht:The procedure is illustrated by the following reaction scheme:

( II(II

KHKH

(IV)(IV)

( j J 3 !(j J 3!

(1: n=0)(1: n = 0)

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivaten derThe invention also relates to a process for the preparation of 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives

allgemeinen Formel I, worin η für 1 steht undgeneral formula I, in which η is 1 and

Rp undRp and

R, die obigen Bedeutungen besitzen. Dieses Verfahren umfaßt die ersten beiden Stufen des vorherigen Verfahrens, dann die Umwandlung des 5-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazols IV in das entsprechende S-Cyano^^jö^-tetrahydrobenzimidazol der allgemeinen Formel VI, worin R₁ die vorstehende Bedeutung hat, über das Hydrazon V, nach an sich bekannten Verfahren (vergl. z.B. D.M.Orere und C.B. Reese, JCS Chemical Communication, 1977, 280). Das Zwischenprodukt VI wird dann zu dem entsprechenden 5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (I; n=1;R₂=R,=H) reduziert. Die Aminowasserstoffatome können anschließend unter Bildung anderer Verbindungen I (n=i) substituiert werden.R, have the above meanings. This process comprises the first two steps of the previous process, then the conversion of the 5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole IV into the corresponding S-cyano ^^ jö ^ -tetrahydrobenzimidazole of the general formula VI, wherein R _{1 is} the has the above meaning, via the hydrazone V, according to methods known per se (cf., for example, DMOrere and CB Reese, JCS Chemical Communication, 1977 , 280). Intermediate VI is then reduced to the corresponding 5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole (I; n = 1; R ₂ = R, = H). The amino hydrogen atoms can then be substituted to form other compounds I (n = i).

Das Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert .The process is illustrated by the following reaction scheme.

(IV) -(IV) -

(I: n=l, R₂=R₃=H)(I: n = l, R ₂ = R ₃ = H)

Die erfindungsgemäßen 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate haben sich als gut tolerierbar bei oraler oder parenteraler Verabreichung und als wirksam auf das Gastroentero-System erwiesen. Insbesondere zeigen sie eine Anti-Ulcer-Aktivität und sind daher bei der Therapie,z. B. bei der Prophylaxe und Behandlung peptischer Ulcera, wie duodenaler, gastrischer und oesophager Ulcera, wirksam. Die Anti-UIcer-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beispielsweise durch die Tatsache erläutert, daß sie bei Versuchen der Inhibierung von Zwangsulcera bei Ratten entsprechend dem Verfahren von Bonfils et al. (Therapie, 1960, 5., 1096; Jap.J.Pharmac., 1968, 18, 9) wirksam sind.The 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives according to the invention have proven to be well tolerable in the case of oral or parenteral administration and to be effective on the gastroenterological system. In particular, they show anti-ulcer activity and are therefore used in therapy, e.g. B. in the prophylaxis and treatment of peptic ulcers, such as duodenal, gastric and oesophageal ulcers, effective. The anti-ulcer activity of the compounds according to the invention is illustrated, for example, by the fact that, in attempts to inhibit compulsive ulcers in rats according to the method of Bonfils et al. (Therapy, 1960, 5., 1096; Jap.J.Pharmac., 1968, 18 , 9) are effective.

Die geprüften Verbindungen werden per os 1 h vor der Immobilisierung verabreicht. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g Körpergewicht) läßt man 24 h fasten und verwendet sie dann als Versuchsgruppe. Für die Immobilisja*ung wird ein quadratisches, flexibles Netz mit geringer Maschenweite verwendet, und 4 h nach der Immobilisierung werden die Ratten getötet, ihre Magen entfernt und die Läsionen unter einem Nachweis-Mikroskop gezählt.The tested compounds are per os 1 h before the immobilization administered. Six male Sprague-Dawley rats (100 to 120 g body weight) are left Fast for 24 hours and then use them as an experimental group. A square, flexible one is used for immobilization Small mesh mesh is used, and 4 hours after the immobilization, the rats are sacrificed, their stomachs removed and lesions counted under a detection microscope.

In der Tabelle sind die ungefähren ED,-₀-Werte der antiulcerogenen Aktivität bei Ratten dargestellt, die man mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen nach oraler Verabreichung erhält. Die ungefähre akute Toxizität (LDc₀) der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in Mäusen durch einfache Verabreichung sich erhöhender Dosen bestimmt. Die Messung erfolgt am 7. Tag nach der Behandlung. Die Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.The table shows the approximate ED, - ₀ values of the antiulcerogenic activity in rats which are obtained with some compounds according to the invention after oral administration. The approximate acute toxicity (LDc ₀ ) of the compounds of the invention is determined in mice by simple administration of increasing doses. The measurement is carried out on the 7th day after the treatment. The results are shown in the table.

Unter Beachtung der Tatsache, daß einige Anti-Ulcer-Mittel, wie Atropin, eine bemerkenswerte, jedoch unerwünsch-Noting that some anti-ulcer agents, like atropine, a remarkable but undesirable

te anti-cholinergische Aktivität zeigen, wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen auf ihren Antagonismus gegenüber dem Syndrom geprüft, welches durch intraperitoneale (i.p.) Verabreichung von Oxotremorin an Mäuse hervorgerufen wird, und zwar gemäß dem von G.P.Leszkovzky und L.Tardos (Eur.J.Pharmac., 1971, 22, 310) beschriebenen Verfahren. Die geprüften Verbindungen werden Gruppen von 5 männlichen Mäusen (20 bis 25 g Körpergewicht) in Screeningdosismengen von 100 mg/kg per os verabreicht.te show anti-cholinergic activity some were compounds according to the invention for their antagonism tested against the syndrome caused by intraperitoneal (i.p.) administration of oxotremorine to mice according to that described by G.P. Leszkovzky and L. Tardos (Eur.J.Pharmac., 1971, 22, 310) Procedure. The compounds tested are groups of 5 male mice (20 to 25 g body weight) in Screening dose amounts of 100 mg / kg administered orally.

Der Grad der peripheren, cholinergischen Aktivierung, die durch Oxotremorin induziert wird, wird durch Salivation und Lachrymation und der Grad der zentralen cholinergischen Aktivierung durch die Strenge der Tremore und Hyperthermie gemessen. Atropinsulfat unterdrückt sowohl die peripheren als auch die zentralen, durch Oxotremorin induzierten Effekte. Die Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.The degree of peripheral cholinergic activation induced by oxotremorine is determined by salivation and lachrymation and the degree of central cholinergic activation due to the severity of the tremors and Hyperthermia measured. Atropine sulfate suppresses both the peripheral and central ones, due to oxotremorine induced effects. The results are shown in the table.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche ein 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivat der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. 25The invention further relates to pharmaceutical preparations which contain a 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivative of the general formula I as defined above, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof contained in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 25th

ω
σιω
σι ω
Oω
O to
cnto
cn ^R1 ^R 1 (siehe(please refer allgemeine Formelgeneral formula fcO
0fcO
0 σισι TabelleTabel OO ηη LD50 Anti-Ulcer-Aktitität
mg/kg ED₅₀ mg/kg per os
per osLD50 anti-ulcer activity
mg / kg ED ₅₀ mg / kg orally
per os 99 σι μσι μ SSSS R₂ R ₂ ^R3 ^R 3 00 >400> 400 1010 Akute Toxizität, Anti-Ulcer-AktivitätAcute toxicity, anti-ulcer activity SSSS IiIi 1-C₃H₇ 1-C ₃ H ₇ undand anti-cholinergische Aktivitätanti-cholinergic activity 00 >400> 400 33 ausgewählterselected VerbindiingenConnections SSSS IlIl CH₂-CH(CH₃)CH ₂ -CH (CH ₃ ) DD. 00 >2OO<4OO> 2OO <4OO 6.56.5 Beisp.Ex. SSSS titi CyclohexylCyclohexyl OO >2OO<4OO> 2OO <4OO 66th anti-cholinergi
sehe Aktivität
Screeningdosis:
lOOmg/kg per osanti-cholinergi
see activity
Screening dose:
100 mg / kg per os 33 SSSS -(CH₂J₄-- (CH ₂ J ₄ - OO >400<B00> 400 <B00 inaktivinactive 55 ■ ICH₂) ₂-0-(CH₂J₂-■ I ₂ ) ₂ -0- (CH ₂ J ₂ - 22 inaktivinactive 77th inaktivinactive 88th inaktivinactive 1111th inaktivinactive

Die Werte für die biologische Aktivität beziehen sich alle auf die freien Basen.The values for the biological activity all relate to the free bases.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Beispiel 1 5 1-Ethyl-5-methoxy-4,7-dihydrobenzimidazol Example 1 5 1-Ethyl-5-methoxy-4,7-dihydrobenzimidazole

Eine Lösung von 47 g (0,267 Mol) 1-Ethyl-5-methoxybenzimidazol [K.Tanaka, M. Ino, Y.Murakami, Chem.Pharm.Bull, 29, 1876 (1931)] in einem Gemisch von 330 ml Tetrahydrofuran und 220 ml Methanol wird tropfenweise unter heftigern Rühren zu 1,8 1 flüssigem Ammoniak gegeben. 12,9 g (1,86 Mol) Lithium werden portionsweise im Verlauf von 6 h zu der Lösung gegeben. Nach Abdampfen des Ammoniaks und der Lösungsmittel wird der feste Rückstand in 400 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase viermal mit 350 ml aliquoten Teilen Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 250 ml Diethylether bei 0 bis 4°C kristallisiert, wobei man 17,1 g der Tit elver bindung erhält. Einengen der Mutterlauge liefert eine zweite Charge (3 g); Ausbeute 42,3%, Fp.106 bis 108⁰C.A solution of 47 g (0.267 mol) of 1-ethyl-5-methoxybenzimidazole [K.Tanaka, M. Ino, Y.Murakami, Chem.Pharm.Bull, 29 , 1876 (1931)] in a mixture of 330 ml of tetrahydrofuran and 220 ml of methanol are added dropwise to 1.8 l of liquid ammonia with vigorous stirring. 12.9 g (1.86 mol) of lithium are added to the solution in portions over the course of 6 hours. After the ammonia and the solvent have evaporated, the solid residue is taken up in 400 ml of water and the aqueous phase is extracted four times with 350 ml aliquots of toluene. The combined extracts are dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from 250 ml of diethyl ether at 0 to 4 ° C., 17.1 g of the Tit elver compound being obtained. Concentration of the mother liquor yields a second batch (3 g); Yield 42.3%, Fp.106 to 108 ⁰ C.

Beispiel 2 Example 2

25 1 -Ethyl^-oxo·^. 5.6,7- tetrahydrobenzimidazol 25 1 -ethyl ^ -oxo · ^. 5.6,7-tetrahydrobenzimidazole

Zu einer Lösung von 5 g (0,028 Mol) i-Ethyl-5-methoxy-4,7-dihydrobenzimidazol, hergestellt gemäß Beispiel 1, in 100 ml 95#igem Ethanol tropft man bei O⁰C 56 ml 1N Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktionslösung wird 2 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird erneut in 30 ml Wasser und 50 ml Methylendichlorid-Methanol (9*1, ausgedrücktdurch das Volumen) gelöst und das Gemisch bei O⁰C mit 2N Natriumhydroxid neutralisiert. Die Phasen werden getrennt. Die56 ml of 1N hydrochloric acid are added ^{dropwise at 0} ° C. to a solution of 5 g (0.028 mol) of i-ethyl-5-methoxy-4,7-dihydrobenzimidazole, prepared according to Example 1, in 100 ml of 95% ethanol. The reaction solution is left to stand for 2 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure at room temperature. The residue is redissolved in 30 ml of water and 50 ml of methylene dichloride-methanol (9 * 1, expressed by volume) and the mixture is ^{neutralized at 0} ° C. with 2N sodium hydroxide. The phases are separated. the

wäßrige Phase wird erschöpfend mit Methylendichlorid-Methanol (9:1, Vol.) extrahiert, während ihr pH-Wert sorgfältig neutral gehalten wird. Die vereinigten, organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zur Trockene eingedampft. Man erhält 4,6 g der Titelverbindung als weißen Feststoff; Ausbeute 100%, Fp. 108 bis 112⁰C.aqueous phase is exhaustively extracted with methylene dichloride-methanol (9: 1, vol.) While its pH is carefully kept neutral. The combined organic extracts are dried over anhydrous sodium sulfate, treated with animal charcoal, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure at room temperature. 4.6 g of the title compound are obtained as a white solid; Yield 100%, m.p. 108 to 112 ^° C.

10 Beispiel 3 10 Example 3

1-Ethyl-^-isopropvlamino-k.5.6,7-tetrahydrobenzimidazol 8,52 ml (42,6 mMol) 5N Chlorwasserstoff in Methanol werden tropfenweise zu einer mit Eis-Wasser gekühlten Lösung von 10,9 ml (128 mMol) Isopropylamin in 60 ml Methanol gegeben. Die Lösung wird nacheinander mit 3,5 g (21,3 mMol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten i-Ethyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazols, gelöst in 20 ml Methanol, und 0,412 g (9,5 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h gerührt, der pH mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt und das Reaktionsgemisch dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 2N Natriumhydroxid basisch gestellt und fünf Mal mit 50 ml aliquoten Teilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein bräunliches öl (etwa 4,3 g). Zu diesem öligen Rückstand, gelöst in 50 ml Ethanol, gibt man eine Lösung von 3,73 g Oxalsäure in 50 ml Ethanol. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen und das Dioxalat der Titelverbindung gesammelt (etwa 4 g). Das Dioxalat wird in 40 ml Wasser gelöst, der pH der Lösung mit 2N Natriumhydroxid auf 10 eingestellt und die Lösung dann fünf Mal mit 50 ml aliquoten Teilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zu dem gelben, öli- 1-Ethyl - ^ - isopropvlamino-k.5.6,7-tetrahydrobenzimidazole 8.52 ml (42.6 mmol) of 5N hydrogen chloride in methanol are added dropwise to a solution, cooled with ice-water, of 10.9 ml (128 mmol) of isopropylamine in Given 60 ml of methanol. The solution is successively mixed with 3.5 g (21.3 mmol) of the i-ethyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole prepared according to Example 2, dissolved in 20 ml of methanol, and 0.412 g (9, 5 mmol) of sodium cyanoborohydride are added. The reaction mixture is stirred for 1 hour, the pH is adjusted to 2 with 6N hydrochloric acid and the reaction mixture is then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml of water, the solution is made basic with 2N sodium hydroxide and extracted five times with 50 ml aliquots of chloroform. The chloroform extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. A brownish oil (about 4.3 g) is obtained. A solution of 3.73 g of oxalic acid in 50 ml of ethanol is added to this oily residue, dissolved in 50 ml of ethanol. The solution is left to stand overnight and the dioxalate of the title compound is collected (about 4 g). The dioxalate is dissolved in 40 ml of water, the pH of the solution is adjusted to 10 with 2N sodium hydroxide and the solution is then extracted five times with 50 ml aliquots of chloroform. The chloroform extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. To the yellow, oil

gen Rückstand (etwa 2 g), gelöst in 30 ml Ethanol, gibt man eine Lösung von 2,28 g Fumarsäure in 100 ml Ethanol. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen und die mit 1,5 Mol Fumarsäure kristallisierte Titelverbindung gesammelt; 3,5 g, Fp. 215⁰C.A solution of 2.28 g of fumaric acid in 100 ml of ethanol is added to the residue (about 2 g) dissolved in 30 ml of ethanol. The solution is left to stand overnight and the title compound which has crystallized with 1.5 mol of fumaric acid is collected; 3.5 g, m.p. 215 ^° C.

Beispiel 4Example 4

1 -Ethyl-5-butylamino--4,5.6,7-tetrahydrobenzimidazol Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch n-Butylamin anstelle von Isopropylamin, so erhält man die Titelverbindung, kristallisiert mit 1,5 Mol Fumarsäure, in einer Gesamtausbeute von 4o%; Fp.178°C. 1-Ethyl-5-butylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole If the procedure of Example 3 is followed, but n-butylamine is used instead of isopropylamine, the title compound is obtained, crystallized with 1.5 mol of fumaric acid, in a Overall yield of 40%; Mp 178 ° C.

B e i s p_ i e 1B e i s p_ i e 1

15 115 1

Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch Isobutylamin anstelle von Isopropylamin, so erhält man die Titelverbindung, kristallisiert mit 1,5 Mol Fumarsäure, in einer Gesamtausbeute von 55%; Fp. 2O5°CIf the procedure of Example 3 is followed, but using isobutylamine instead of isopropylamine, the result is the title compound, crystallized with 1.5 mol of fumaric acid, in a total yield of 55%; Mp. 205 ° C

Beispiel 6Example 6

1-Ethyl-5-cyclopentylamino-4, 5 # 6,7-tetrahydrobenzimidazpl Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch Cyclopentylamin anstelle von Isopropylamin, so erhält man die Titelverbindung, kristallisiert mit 1,5 Mol Fumarsäure, in einer Gesamtausbeute von 4O96;Fp.21O°C. 1-Ethyl-5-cyclopentylamino-4,5 # 6,7-tetrahydrobenzimidazpl If the procedure of Example 3 is followed, but cyclopentylamine is used instead of isopropylamine, the title compound, crystallized with 1.5 mol of fumaric acid, is obtained in a total yield of 4096; mp 21O ° C.

Beispiel 7Example 7

)-4,516,7-tetrahydrobenzimidazol Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch Cyclohexylamin anstelle von Isopropylamin, so erhält man das Difumarat der Titelverbindung (Fp.200⁰C) In einer Gesamtausbeute von 40%. ) -4-tetrahydrobenzimidazole 516.7 If the procedure according to the method of Example 3, but using cyclohexylamine instead of isopropylamine, then one obtains the difumarate of the title compound (Fp.200 ⁰ C) in an overall yield of 40%.

Beispiel 8Example 8

1-Ethyl-5-(1-oyrrolidinyl)-4,5.6,7-tetrahydrobenzimidazo1 Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch Pyrrolidin anstelle von Isopropylamin, so erhält man das Trifumarat der Titelverbindung (Fp.173⁰C) in einer Gesamtausbeute von 51%. 1-Ethyl-5- (1-oyrrolidinyl) -4,5.6,7-tetrahydrobenzimidazo1 one works according to the method of Example 3, but using pyrrolidine instead of isopropylamine, then one obtains the Trifumarat the title compound (Fp.173 ⁰ C) in an overall yield of 51%.

Beispiel 9Example 9

>-4«5.6.7-tetrahydrobenziiaidazol Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch Piperidin anstelle von Isopropylamin, so erhält man das Trifumarat der Titelverbindung (Fp.156⁰C) in einer Gesamtausbeute von 45%. > -4 "5.6.7-th trahydrobenziiaidazol one works according to the method of Example 3, but using piperidine instead of isopropylamine, then one obtains the Trifumarat the title compound (Fp.156 ⁰ C) in an overall yield of 45%.

15 Beispiel 10 15 Example 10

1-Ethyl-5-(1-hexahydroazepinyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol 1-Ethyl-5- (1-hexahydroazepinyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenz imidazole

Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch Hexamethylenimin anstelle von Isopropylamin, so erhält man die Titelverbindung, kristallisiert mit 2,5 Mol Fumarsäure, in einer Gesamtausbeute von 40%; Fp. 165⁰CIf the procedure of Example 3 is followed, but hexamethyleneimine is used instead of isopropylamine, the title compound is obtained, crystallized with 2.5 mol of fumaric acid, in an overall yield of 40%; M.p. 165 ^° C

Beispiel 11Example 11

1-Ethyl-5-morpholino-4,5.6,7-tetrahydrobenzimidazol Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch Morpholin anstelle von Isopropylamin, so erhält man das Trifumarat der Titelverbindung (Fp.180⁰C) in einer Gesamtausbeute von 45%. 1-ethyl-5-morpholino-4,5.6,7-tetrahydrobenzimidazole one works according to the method of Example 3, but using morpholine instead of isopropylamine, then one obtains the Trifumarat the title compound (Fp.180 ⁰ C) in an overall yield of 45 %.

30 Beispiel 12 30 Example 12

1-Ethyl-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol 1-Ethyl-5- (4-methyl-1-piperazinyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenz imidazole

Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch N-Methylpiperazin anstelle von Isopropylamin, so erhält man das Difumarat der Titelverbindung (Fp.155°C) in einer Gesamtausbeute von 50%.If the procedure of Example 3 is followed, but using N-methylpiperazine instead of isopropylamine, in this way the difumarate of the title compound (melting point 155 ° C.) is obtained in an overall yield of 50%.

1 Beispiel 15 1 example 15

-^·. 5.6,7-tetrahvdrobenzimidazol- ^ ·. 5,6,7-tetrahydrobenzimidazole

Arbeitet man gemäß dem Verfahren des Beispiels 3, verwendet jedoch Anilin anstelle von Isopropylamin, so erhält man die Titelverbindung (Fp. 145⁰C) in einer Gesamtausbeute von 70%.If the procedure of Example 3 is followed, but using aniline instead of isopropylamine, the title compound (melting point 145 ^° C.) is obtained in an overall yield of 70%.

Beispiel 14Example 14

1 -Ethyl-5- (2,4,6-triisopropylphenylsulf onyl-hydra zono) -1 -Ethyl-5- (2,4,6-triisopropylphenylsulfonyl-hydra zono) -

10 4,5» 6,7-tetrahydrobenzimidazol 10 4,5 »6,7-tetrahydrobenzimidazole

Zu einer Lösung von 4 g (0,024 Mol) 1-Ethyl-5-oxo-4,5, 6,7-tetrahydrobenzimidazol, hergestellt gemäß Beispiel 2, in 40 ml Methanol gibt man unter Rühren 9_fO9 g (0,03 Mol) 2,4,6-Triisopropyl-i-hydrazinosulfonyl-benzol. Nach 3 h bei Zimmertemperatur wird der entstehende, weiße Niederschlag abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Methanol gewaschen und getrocknet (7,65 g). Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur auf etwa 20 ml eingeengt und in 600 ml Wasser getropft. Die resulti er ende Suspension wird zur Gewinnung des Präzipita te filtriert, welches 24 h über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Man erhält so eine zweite Charge der Titelverbindung (2,8 g); Ausbeute 96%, Fp.155⁰C (Zers.).9 _f O9 g (0.03 mol ) 2,4,6-triisopropyl-i-hydrazinosulfonyl-benzene. After 3 h at room temperature, the resulting white precipitate is filtered off, washed with a small amount of cold methanol and dried (7.65 g). The filtrate is concentrated to about 20 ml under reduced pressure at room temperature and added dropwise to 600 ml of water. The resulting suspension is filtered to recover the precipitate, which is dried over phosphorus pentoxide for 24 hours. A second batch of the title compound is obtained in this way (2.8 g); Yield 96%, Fp.155 ⁰ C (dec.).

25 Beispiel 15 25 Example 15

^. 5.6.7-tetrahvdrobenzimidazol^. 5.6.7-tetrahydrobenzimidazole

3,3 g (0,051 Mol) Kaliumcyanid und 7,5 g (0,017 Mol) 1-Ethyl-5-(2,4,6-triisopropylphenylsulf onyl-hydra zono) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, hergestellt gemäß Beispiel 14, werden unter Rückfluß in 40 ml Methanol erhitzt. Zur vollständigen Umwandlung gibt man im Verlauf von 36 h 3,3 g (0,051 Mol) Kaliumcyanid tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch. Die Suspension wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase viermal mit3.3 g (0.051 mole) potassium cyanide and 7.5 g (0.017 mole) 1-ethyl-5- (2,4,6-triisopropylphenylsulf) onyl-hydra zono) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole, prepared according to Example 14, are heated under reflux in 40 ml of methanol. For complete conversion one gives in the course of To the reaction mixture, 3.3 g (0.051 mol) dropwise, 3.3 g (0.051 mol) of potassium cyanide was added. The suspension is reduced under Pressure evaporated to dryness, the residue taken up in 10 ml of water and the aqueous phase four times with

30 ml aliquoten Teilen Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 15 ml gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Methylendichlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [120 g Siliciumdioxid, Ethylacetat, graduiert in Ethylacetat-Methanol (96:4, Vol.)]; man erhält 2,8 g der Titelverbindung als niedrigschmelzenden, weißen Feststoff.30 ml aliquots of methylene dichloride extracted. The combined extracts are saturated aqueous with 15 ml Sodium bicarbonate solution and water and washed over dried anhydrous sodium sulfate. The methylene dichloride is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography [120 g of silicon dioxide, Ethyl acetate graduated in ethyl acetate-methanol (96: 4 by volume)]; 2.8 g of the title compound are obtained as a low-melting, white solid.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃)(S: 1,34 (t, 3H, CH₃-CH₂-N), 2,12 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH), 2,5-3,1 (1, 5H,CH₂-CH₂-CH- ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) (S: 1.34 (t, 3H, CH ₃ -CH ₂ -N), 2.12 (m, 2H, CH ₂ -CH ₂ -CH), 2, 5-3.1 (1,5H, CH ₂ -CH ₂ -CH-

CN CNCN CN

CH₂), 3,80 (q, 2H, CH₃-CH₂-N), 7,34 (s, 1H, H-2).CH ₂ ), 3.80 (q, 2H, CH ₃ -CH ₂ -N), 7.34 (s, 1H, H-2).

15 Beispiel 16 15 Example 16

1 -Ethvl^-aminomethvl^. 5.6.7-tetrahvdrobenzimidazol Zu einer Suspension von 667 mg (0,018 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diethylether gibt man unter Stickstoff bei O⁰C und unter heftigem Rühren eine Lösung von 2,34 g (0,018 Mol) Aluminiumchlorid in 30 ml Diethylether rasch zu. 5 min nach der letzten Zugabe des Halogenide tropft man unter den gleichen Bedingungen eine Lösung von 2,8 g (0,016 Mol) 1-Ethy1-5-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, hergestellt gemäß Beispiel 15, in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt das Gemisch 4 h bei Zimmertemperatur, schreckt die Reaktionsmischung mit 1 ml Ethylacetat und dann mit 8 ml Wasser auf O⁰C ab, macht die Mischung mit 2N Natriumhydroxid alkalisch und filtriert. Der Kuchen wird gründlich mit 2N Natriumhydroxid gewasehen und das Filtrat erschöpfend mit Methylendichlorid-Methanol (9s1, Vol.) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [75 g Siliciumdioxid, Ethylacetat:Methanol (5:1, Vol.), graduie- 1 -Ethvl ^ -aminomethvl ^. 5.6.7-tetrahydrobenzimidazole A solution of 2.34 g (0.018 mol) of aluminum chloride in 30 ml of diethyl ether is rapidly added to a suspension of 667 mg (0.018 mol) of lithium aluminum hydride in 20 ml of diethyl ether under nitrogen at ^{0 ° C. and with vigorous stirring} . 5 min after the last addition of the halide, a solution of 2.8 g (0.016 mol) of 1-Ethy1-5-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole, prepared according to Example 15, is added dropwise under the same conditions in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 4 h at room temperature, the reaction ^{mixture is quenched to 0} ° C. with 1 ml of ethyl acetate and then with 8 ml of water, the mixture is made alkaline with 2N sodium hydroxide and filtered. The cake is washed thoroughly with 2N sodium hydroxide and the filtrate is exhaustively extracted with methylene dichloride-methanol (9s1, vol.). The combined extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography [75 g of silicon dioxide, ethyl acetate: methanol (5: 1, vol.), Graduated

rend zu Ethylacetat:Methanol:30%iges wäßriges Ammoniumhydroxid (5:1:0,35, Vol.)]. Man erhält 2,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl; Ausbeute 80%.rend to ethyl acetate: methanol: 30% aqueous ammonium hydroxide (5: 1: 0.35, vol.)]. 2.3 g of the title compound are obtained as a colorless oil; Yield 80%.

Für analytische Zwecke kann das Dihydrochlorid der Titelverbindung (Fp. 265⁰C) durch Behandlung der freien Base in Methanollösung mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure hergestellt werden.For analytical purposes, the dihydrochloride of the title compound (melting point 265 ^° C.) can be prepared by treating the free base in methanol solution with methanolic hydrochloric acid.

10 Beispiel 17 10 Example 17

i-Ethyl-S-cyclopentylaminomethyl^^o^-tetrahydrobenz-i-Ethyl-S-cyclopentylaminomethyl ^^ o ^ -tetrahydrobenz-

imidazolimidazole

Zu einer Lösung von 0,72 g (4 mMol) 1 -Ethyl-5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, hergestellt gemäß Beispiel 16, in 10 ml Methanol, gekühlt in einem Eisbad, gibt man 0,8 ml (4 mMol) methanolischen 5N Chlorwasserstoff, anschließend 0,39 ml (4,4 mMol) Cyclopentanon und 0,11 g (1,74 mMol) Natriumcyanoborhydrid, entfernt das Eisbad und rührt die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur.To a solution of 0.72 g (4 mmol) of 1-ethyl-5-aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole, prepared according to Example 16, in 10 ml of methanol, cooled in an ice bath, are 0.8 ml (4 mmol) of methanolic 5N hydrogen chloride, then 0.39 ml (4.4 mmol) of cyclopentanone and 0.11 g (1.74 mmol) of sodium cyanoborohydride, removes the Ice bath and stir the mixture for 1 h at room temperature.

Nach Einstellen des pH-Wertes mit 6N Chlorwasserstoff säure auf etwa 2 wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung zweimal mit Diethylether gewaschen, mit 2N Natriumhydroxid basisch gestellt und dreimal mit 30 ml aliquoten Teilen Methylenchlorid-Methanol (9:1, Vol.) extrahiert. Nach Behandlung mit wasserfreiem Natriumsulfat werden die vereinigten, organischen Extrakte zur Trockene eingedampft, wobei man 0,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält. Die ölige Verbindung wird in 10 ml Ethanol gelöst und mit 0,85 g Fumarsäure, gelöst in 50 ml Ethanol, versetzt. Die Lösung wird konzentriert und mit 80 ml Diethylether behandelt. Man erhält 1,01 g der Titelverbindung, kristallisiert mit 1,5 Mol Fumarsäure; Ausbeute 60%, Fp.184⁰C.After adjusting the pH to about 2 with 6N hydrochloric acid, the reaction solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 10 ml of water and the aqueous solution is washed twice with diethyl ether, made basic with 2N sodium hydroxide and extracted three times with 30 ml aliquots of methylene chloride-methanol (9: 1 by volume). After treatment with anhydrous sodium sulfate, the combined organic extracts are evaporated to dryness, 0.9 g of the title compound being obtained as a colorless oil. The oily compound is dissolved in 10 ml of ethanol, and 0.85 g of fumaric acid, dissolved in 50 ml of ethanol, is added. The solution is concentrated and treated with 80 ml of diethyl ether. 1.01 g of the title compound is obtained, crystallized with 1.5 mol of fumaric acid; Yield 60%, Fp.184 ⁰ C.

1919th

Beispiel 18Example 18

-^, 5,6 «7-tetrahydrobenzimidazol- ^, 5.6 "7-tetrahydrobenzimidazole

Zu einer gerührten Lösung von 2,1 g (12,8 mMol) 1-Ethyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, hergestellt gemäß
Beispiel 2, in 40 ml Methanol gibt man nacheinander während 30 min 9»8 g (127 mMol) Ammoniumacetat und 540 mg
(8,7 raMol) Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wird
mit 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann im Vakuum zur Abdestillation des größten Teils des MethanolsTo a stirred solution of 2.1 g (12.8 mmol) of 1-ethyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole, prepared according to
Example 2, in 40 ml of methanol, 9 »8 g (127 mmol) of ammonium acetate and 540 mg are added successively over 30 minutes
(8.7 mmol) sodium borohydride. The reaction mixture will
acidified with 6N hydrochloric acid and then in vacuo to distill off most of the methanol

eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml V/asser aufgenom men und die Lösung mit 2N Natriumhydroxid basisch gestellt und gründlich mit Methylendichlorid-Methanol (9:1 Vol.) extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockene einge dampft, der Rückstand wird erneut in 45 ml Methylendi-evaporated. The residue is taken up in 40 ml v / ater men and the solution made basic with 2N sodium hydroxide and thoroughly rinsed with methylene dichloride-methanol (9: 1 Vol.) Extracted. The extracts are evaporated to dryness, the residue is again dissolved in 45 ml methylenedi-

chlorid gelöst und die Lösung erschöpfend mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden zur Trockene eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand wird erneut in
20 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,84 g Fumarsäure, gelöst in 100 ml wasserfreiemchloride dissolved and the solution extracted exhaustively with water. The aqueous extracts are evaporated to dryness. The dark, oily residue is again in
Dissolved 20 ml of anhydrous ethanol. 0.84 g of fumaric acid dissolved in 100 ml of anhydrous is added to this solution

20 Ethanol. Man erhält 1,0 g reine Titelverbindung, kristallisiert mit 1,5 Mol Fumarsäure; Fp. 183⁰C.20 ethanol. 1.0 g of pure title compound is obtained, crystallized with 1.5 mol of fumaric acid; Mp. 183 ⁰ C.

Claims (4)

KRAUS · WEISERT & PARTNE ^434055 PATENTANWÄLTE UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. OIPL.-ING. ANNEKÄTE WEISERT · DIPL.-PHYS. JOHANNES SPIES IRMGARDSTRASSE 15 · D-8O0O MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077 TELEGRAMM KRAUSPATENT · TELEX 5-212156 kpat d · TELEFAX (O89) 7 9182 33 4682 AW/My FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. 1-20159 Milano **■»5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate PatentansprücheKRAUS · WEISERT & PARTNE ^ 434055 PATENT LAWYERS AND APPROVED REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. OIPL.-ING. ANNEKÄTE WEISERT · DIPL.-PHYS. JOHANNES SPIES IRMGARDSTRASSE 15 D-8O0O MÜNCHEN 71 TELEPHONE 089/797077 TELEGRAM KRAUSPATENT TELEX 5-212156 kpat d TELEFAX (O89) 7 9182 33 4682 AW / My FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. 1-20159 Milano ** ■ »5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives patent claims 1. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I1. 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives of the general Formula I. j (Dj (D worinwherein η für 0 oder 1 steht,η stands for 0 or 1, R₁ eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der oder die Substituent(en) ausgewählt sind unter Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1R ₁ denotes a saturated or unsaturated, linear or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, a phenyl group or a mono- or disubstituted phenyl group, the substituent (s) being selected from alkyl or Alkoxy groups with 1 1515th 2525th bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy- oder Nitrogruppen oder Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, undup to 4 carbon atoms, methylenedioxy or nitro groups or fluorine, chlorine or bromine atoms, and entweder jeder der Substituenten R₂ und R, unabhängig ein Wasserstoffatom, irgendeine der für R₁ aufgeführten Gruppen, eine Benzylgruppe oder eine mono- oder disubstituierte Benzylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten aus denjenigen ausgewählt werden, die als Substituenten für die Phenylgruppe R₁ aufgezählt wurden,either each of the substituents R ₂ and R, independently hydrogen, any of the _{groups listed for R 1} , a benzyl group or a mono- or disubstituted benzyl group, the substituents being selected from those enumerated _{as substituents for the phenyl group R 1} , oder R₂ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, heterocyclischen Ring bilden, der andere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff und Stickstoff, enthalten kann, wobei jedes ein Wasserstoffatom tragende Stickstof fringatom gegebenenfalls alkyliert sein kann; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.or R ₂ and R, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-, 6- or 7-membered, heterocyclic ring which may contain other heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, each bearing a hydrogen atom Nitrogen atom may optionally be alkylated; and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η = 0 und R₁, R₂ und R-^ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen2. A process for the preparation of compounds of the general formula I in which η = 0 and R ₁ , R ₂ and R- ^ have the meanings given in claim 1 (I; η = 0)(I; η = 0) dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Alkoxy-benzimidazol der allgemeinen Formel IIcharacterized in that a 5-alkoxy-benzimidazole of the general formula II 3030th 3535 (ID(ID worin R₁ die obige Bedeutung besitzt und Rc eine Alkylgruppe bedeutet, einer Reduktion des Birch-Typs durch Umsetzung mit Lithium in einem Gemisch aus Methanol, Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak unter Bildung eines 5-Alkoxy-4,7-dihydrobenzimidazols der allgemeinen Formel IIIwherein R _{1 has} the above meaning and Rc is an alkyl group, a reduction of the Birch type by reaction with lithium in a mixture of methanol, tetrahydrofuran and liquid ammonia to form a 5-alkoxy-4,7-dihydrobenzimidazole of the general formula III (III )(III) worin R₁ und R^die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft, das» gelöst in Ethanol, bei O⁰C mit 1N Chlorwasserstoffsäure unter Bildung von 5-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol der allgemeinen Formel IVwhere R ₁ and R ^ have the meanings given above, subject the »dissolved in ethanol, at ⁰ ° C. with 1N hydrochloric acid to form 5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole of the general formula IV ²⁰ H ²⁰ H. (IV)(IV) worin R₁ die obige Definition besitzt, behandelt wird, dieses schließlich einer reduktiven Aminierung in eiskalter, methanolischer Säurelösung durch Behandlung mit Natriumcyanoborhydrid und einem Amin der allgemeinen Formelwherein R _{1 has} the above definition, this is finally treated with a reductive amination in ice-cold, methanolic acid solution by treatment with sodium cyanoborohydride and an amine of the general formula 30 R₃ 30 R ₃ worin R₂ und R, die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung be sitzen, unter Bildung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η für 0 steht, unterwirft.in which R ₂ and R, the meaning given in claim 1, are subjected to the formation of the desired compounds of the general formula I in which η is 0. 3· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η für 1 steht und R₁, R₂ und R, die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen,3 · Process for the preparation of compounds of the general formula I, in which η stands for 1 and R ₁ , R ₂ and R, which have the meaning given in claim 1, ^R3 ^R 3 (i; η = D(i; η = D dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IVcharacterized in that there is a 5-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole intermediate of the general formula IV (IV)(IV) hergestellt gemäß Anspruch 2, in methanolischer Lösung und bei Zimmertemperatur mit 2,4,6-Triisopropyl-1-hydrazino-sulfonyl-benzol unter Bildung eines 5-(2,4,6-Triisopropylphenylsulf onyl-hydrazono) -4,5»6,7-tetrahydrobenzimidazols der allgemeinen Formel Vproduced according to claim 2, in methanolic solution and at room temperature with 2,4,6-triisopropyl-1-hydrazino-sulfonyl-benzene with formation of a 5- (2,4,6-triisopropylphenylsulfonylhydrazono) -4,5 »6,7-tetrahydrobenzimidazole of the general formula V — NH—· S- NH- · S (V)(V) umsetzt, welches durch Umsetzung mit Kaliumcyanid in siedendem Methanol in ein 5-Cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenz· imidazol der Formel VIconverts, which by reaction with potassium cyanide in boiling methanol in a 5-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenz · imidazole of the formula VI (VI)(VI) überfuhrt wird und anschließend das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI mit einem Gemisch aus Lithium-aluminiumhydrid und AluminiumChlorid in Tetrahydrofuran-Diethylether-Suspension bei O⁰C und dann bei Zimmertemperatur zur Vervollständigung der Reaktion oder mit Natriumcyanoborhydrid in Anwesenheit von Ammoniumacetat unter Bildung eines 5-Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazols der allgemeinen Formel I R.is transferred and then the intermediate product of the general formula VI obtained with a mixture of lithium aluminum hydride and aluminum chloride in tetrahydrofuran-diethyl ether suspension at O ⁰ C and then at room temperature to complete the reaction or with sodium cyanoborohydride in the presence of ammonium acetate to form a 5- Aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole of the general formula I R. (CH₂)-(CH ₂ ) - (I; n=1; R₂=R₃=H)(I; n = 1; R ₂ = R ₃ = H) worin R₁ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, n=1, Rp=R-Z=H, reduziert, aus dem durch an sich bekannte Alkylierungsverfahren die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁, R₂ und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind, als freie Basen erhalten werden können und gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehm baren Salze überführt werden.in which R _{1 has} the meaning given in claim 1, n = 1, Rp = RZ = H, reduced, the desired compounds of the general formula I, in which R ₁ , R ₂ and R ^ as in claim, by alkylation processes known per se 1 are defined as can be obtained as free bases and optionally converted into their pharmaceutically acceptable salts. 4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür enthält.4. Pharmaceutical preparation, characterized in that it is a compound of the general formula I. according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salts together with a pharmaceutically acceptable diluent or contains carriers therefor.