DE3433328A1 - Pharmazeutische zusammensetzung fuer die therapie peripherer arteriopathien - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung fuer die therapie peripherer arteriopathienInfo
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PATENTANWÄLTE O / O O O O O
o4ooόζο
dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München
D1PL.-ING. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipl-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt
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CRINOS Industria Earmacobiologica Spa
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22 079 Villa Guardia COMO / Italien
Pharmazeutische Zusammensetzung für die
Therapie peripherer Ar.teriopathien
Therapie peripherer Ar.teriopathien
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische, in der medizinischen Therapie peripherer Arteriopathien,
insbesondere solche der Phase III und IV, geeignete Zusammensetzung.
Das Problem der Verhütung und die Therapie obliterierender Arteriopathien der Gliedmaßen ist heue aufgrund der sich stan
dig erhöhenden Pathogenizität und Mortalität derartiger pathologischer Erscheinungen in allen Industrieländern von stei
gender Bedeutung. Epidemiologische Studien haben gezeigt, daß
das am meisten betroffene Alter dasjenige zwischen 45 und 70 j Jahren mit einer relevanten Erhöhung zwischen 45 bis 60 ist.
Das Auftreten eines "turbulenten" Blutstromes, wie er in Anwesenheit
einer atherosklerotischen Plaque auf der Oberfläche einer Gefäßwand erscheint, bewirkt eine ständige traumatische
Wirkung gegen die Oberfläche des betroffenen Gefäßes, die siel:
im wesentlichen durch die Proliferation und Verdickung der
Intima und durch Modifikation der endothelialen Permeabilität manifestiert. Thrombocyten haften und aggregieren auf
j 20 dem Endothel der Wunde und beginnen so einen Prozess, der die atherosklerotxsche Läsion per se aufrechterhält und verj
schlimmert. Daher neigt die atherosklerotxsche Plaque zur all mählichen Vergrößerung mit der unvermeidlichen anschließenden
Bildung einer okklusiven Stenose der betroffenen Arterie. Patienten mit peripheren Arteriopathien haben oft eine
thrombotische Entwicklung der stenosierenden Läsion mit vollständigem
Verschluß des Gefäßlumens und einer manchmal dramatischen .Verschlimmerung der Symptomatologie vor sich. In
einem durch eine Stenose, die durch eine atherosklerotxsche Plaque verursacht wird, betroffenen Gebiet, in welchem entscheidende
hämodynamische Veränderungen vor sich gehen, können sich weiterhin lokalisierte Veränderungen der koagulierenden
Homöostase entwickeln. Das Vorliegen eines thrombophilen Zustandes kann in einem solchen Fall als entscheidender
Faktor für eine Thrombose angesehen werden.
Da das therapeutische Grundproblem (die atherosklerotxsche
Erkrankung) ein Problem der Präventivmedizin ist, muß sich die Behandlung prinzipiell auf die lokalen Manifestationen
der Erkrankung richten, unter denen periphere Arteriopathien
eine der singifikanten und häufigeren Formen sind.
Gemäß der Fontaine-Klassifizierung erfolgt die Entwicklung
von Arteriopathien in Phasen. Derzeit wird anerkannt, daß die beiden ersten Stufen, die durch verminderte Arbeitsfähigkeit
des getroffenen Gliedes gekennzeichnet sind, von stärkstem medizinischem Interesse sind. Die letzten beiden Phasen (III
und IV), die durch Ruheschmerz und trophische Alterationen gekennzeichnet sind, sind in der Tat ausschließlich Sache des
Chirurgen. Die medizinische Therapie ist, meist mittels Analgetika,
nur flankierend, da in diesen Phasen gemäß den meisten Literaturquellen eine solche Therapie keine Ergebnisse liefert,
die eine günstige Prognose ergeben. Bei den Arteriopathien in Phase III und IV ist bisher keine wirksame medizisehen
Therapie aufgestellt worden.
Es sind jedoch einige therapeutische Möglichkeiten vorgeschlagen worden, die wie folgt zusammengefaßt werden können:
1) Es wurde die Verwendung peripherer Vasodilatoren, wie Nikotinsäure und deren Derivate und Flunarizin, vergeschlagen.
Obgleich theoretisch vielversprechend, blieb die praktische Bestätigung aus, da die Wirkung der Therapie an bereits sklerotisierten
Gefäßen erfolgen muß. Weiter haben bei pathologischen Zuständen die vasodilatierenden Arzneimittel eine deutlichere
Wirkung auf die gesunden Gebiete und nicht auf die ischämischen; daher können sie gerade in den Gebieten, wo eine
angemessene Gefäßbenetzung umso nötiger ist, einen sog. "Blut schwamm"
bilden. Die Nebenwirkungen sind Hitzewallung, Überkeit und Erbrechen, Kopfschmerz und Benommenheit, seltener
orthostatische Hypotension und Tachycardie.
2) Es wurde weiter die Verwendung Thrombocyten antiaggregierender
Arzneimittel vorgeschlagen, wie Dipiridamol, SuIfinpyrazon, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin. Ihre spezifische
Wirkung besteht in.der Verhütung einer weiteren Entwicklung des Thrombus· und der Vermeidung späterer Thrombosen. Sie haben
jedoch verschiedene Nebenwirkungen, insbesondere bei längerer Therapie (gastrointestinale Störungen, Blutungsrisiken), und
weitere, oft mit den inhärenten Eigenschaften der jeweiligen
Substanzen verbundene Wirkungen.
3) Ein weiterer Vorschlag besteht in der Verabreichung von Arzneimitteln, z.B. Pentoxiphyllin, die die rheologischen
Eigenschaften des Blutes verbessern sollen. Diese Eigenschaften sind bei einem arterxopathxschen Patienten oft verändert.
Die Erhöhung der Rigidität der Erythrocytenwand kann zusammen mit anderen plasmatischen Faktoren (Fibrinogenämie) eine Erhöhung
der Blutviskosität verursachen. Die Ergebnisse der mit
diesen Arzneimitteln durchgeführten klinischen Versuche erlauben es nicht, vom therapeutischen Standpunkt eindeutige
Schlüsse zu ziehen. Außerdem handelt es sich um Substanzen, die häufige Nebenwirkungen verursachen (Somnolenz, Hautrötungen,
orth.ostatische Hypotension usw. )
4) Eine weitere Möglichkeit besteht in der.Verabreichung der
15 sog. wesentlichen fibrinolytischen Mittel, z.B. Urokinase und Streptokinase. Sie sind bei Verschlüssen der oberen Arterien
(Bifurcatio aortae, Arteriae iliae, erster Teil der
Artria femoralis) angezeigt, insbesondere bei Patienten, die keiner Operation unterzogen werden können. Der mit einer solchen
Therapie erzielbare, prozentuale Erfolgt hängt im wesentlichen davon ab, wie schnell nach dem Zeitpunkt des Verschlusses
die Behandlung erfolgt, sowie von der Lage des Verschlusses.
Nach längerer Verabreichung von Urokinase zeigt sich eine gewisse Besserung der Schmerzen und die Begrenzung der trophi
sehen Läsionen; die Ürokxnasebehandlung muß jedoch mit äußerster
Vorsicht wegen des hohen Risikos von Hämorrhagien angewendet werden.
Es wurde nun gefunden - und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung - daß die Verabreichung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, deren aktiver Bestandteil aus Defibrotid besteht, an Patienten mit peripheren Arteriopathien,
insbesondere obliterierender Arteriopathien der Gliedmaßen, in Phase III und IV die Bekämpfung des Symptommusters und
seiner Entwicklung ohne die Notwendigkeit eines operativen Eingriffs erlaubt.
Die vorliegende Erfindung richtet sich daher insbesondere auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die medizinische
Therapie peripherer Arteriopathien, die dadurch gekennzeich-
net ist, daß sie als aktiven Bestandteil Defibrotid, d.h. das polyanionische Natriumsalz von Nukleotidfraktionen (Polydesoxyribonukleotide)
mit niedrigem Molekulargewicht enthält. Defibrotid (DCI, Liste 21, Chronique OMS, J3j5, 5 Ergänz. 4,
1981) ist ein Polydesoxyribonukleotid (USP 3 829 567), erhalten durch Extraktion aus Tierorganen (vgl. USP 3 770 720 und
3 899 481, auf die bezüglich größerer Details verwiesen wird) ohne antikoagulierende Aktivität und hämodynamische Wirkungen
das eine deutliche profibrinolytische und antithrombotische Aktivität unter zahlreichen Versuchsbedingungen zeigt.
("Antithrombotic activity of polydesoxyribonucleotides of mammalian origin (Laboratory code: Fraction P.) in experimental
animals" , VII. Internat.Kongress über Thrombose und Hämostase
(London, 15.-20. Juli 1979), Abs. Nr. 1162, Thrombosis and Haemostasis j[2, 4747, (1979) und Pescador R. et al
"Pharmacokinetics of Defibrotide and of its profibrinolytic activity in the rabbit", Thrombosis Research 3Q_, 1-11, 1983).
Die Tatsache, daß die Verabreichung anderer, für ihre fi-
^- brinolytische und/oder .antithrombotische Wirkung bekannter
Arzneimittel bei peripheren Arteriopathien (insbesondere obliterierender
Arteriopathien der Gliedmaßen, u.a. also auch M.Buerger) in Phase III und IV außer einer mäßigen temporären
Besserung keine zufriedenstellenden Ergebnisse brachte, hätte
eigentlich die Verwendung von Defibrotid in diesen Fällen ausgeschlossen, so daß die erzielten therapeutischen Ergebnisse
umso überraschender sind.
Die Bestätigung der therapeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzung wurde durch klinische Versuche erbracht, die während einer Dauer von etwa
18 Monaten an Patienten durchgeführt wurden. Die Patienten waren wegen der Diagnose einer obliterierenden peripheren
Vasculöpathie (Atherosklerose oder M.Buerger) ins Krankenhaus gekommen und wurden 7 bis 10 Tage mit täglichen Dosen
von 600 mg Defibrotid, das innerhalb von 15 min i.v.
verabreicht wurde, behandelt. Anschließend wurde die Behandlung 3 Monate fortgesetzt', wobei das Defibrotid zweimal wöchentlicht
verabreicht wurde. Die Patienten waren in zwei
Gruppen unterteilt; die erste Gruppe (26 Patienten, davon 24 Männer und 2 Frauen; 5 der Patienten waren Diabetiker) mit
einem Durchschnittsalter von 56,5 Jahren litt an Atherosklerose. Die zweite Gruppe (8 Männer) mit einem Durchschnittsalter
von 28,5 Jahren litt an M.Buerger. Bei 7 der 8 Patienten der zweiten Gruppe wurde festgestellt:
- Verschwinden des Ruheschmerzes;
- innerhalb kurzer Zeit Vergrößerung der Distanz, die ohne
Schmerzen zurückgelegt werden kann
- Abheilung der ischämisch ulcerierenden Läsionen innerhalb von 2 bis 3 Wochen;
- deutliche, durch Arteriographie nachgewiesene Erhöhung des Blutstromes durch die Extremitäten, wobei diese Verbesserung
einen weiteren Monat nach Abbruch der Behandlung andauerte.
Bei den an Atherosklerose leidenden Patienten der ersten Gruppe wurde nach einer anfänglichen Schmerzverschiimmerung
festgestellt:
- vollständiges Verschwinden der Gliederschmerzen in Ruhe; - Gefühl von Wärme in den Gliedern;
- Vergrößerung der Distanz, die ohne Schmerzen zurückgelegt werden kann;
- Verschwinden oder deutliche Besserung der ulcerierenden Läsionen
an den Extremitätenenden (selbst bei diabetischen Patienten) ;
- Erhöhung des Blutstromes in den Gliedern (nachgewiesen durch Arteriographie).
Da Defibrotid, wie durch zahlreiche Veröffentlichungen bestätigt,
praktisch nicht-toxisch und auch von unerwünschten Nebenwirkungen frei ist, ist eine lange Verabreichung für
therapeutische Zwecke und zur Aufrechterhaltung der in der akuten Phase erzielten Ergebnisse möglich.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können sowohl für die orale Verabreichung (Kapseln, Tabletten usw.) als auch in injizierbarer Form (Ampullen zur i.m. und
i.v. Verabreichung) mit den üblichen Streckmitteln, Trägern, Lösungsmittels usw. nach bekannten pharmazeutischen Verfahren
hergestellt werden.
- Jf - | 25 | 3.433328 | mg |
Beispiel 1 ο | 30 | 200 | |
Pharmazeutische Zusammensetzung für | 35 | Injektionszwecke: | 25 |
2,5 ml Ampullen: | 3,13 | ||
5 Defibrotid | 0,62 | ||
Trinatriumcitratdihydrat | 2,5 ml | ||
Methyl-p-hydroxybenzoat | |||
Propy1-p-hydroxybenzoat | Zwecke: | ||
Wasser für Injektionsformulierungen | ad | ||
10 Beispiel 2 | 50 | ||
Pharmazeutische Zusammensetzung für | orale | 37,6 | |
Kapseln; mg | 0,5 | ||
Defibrotid 200 100 | 1,9 | ||
Lactose 56,75 87 | ,6 1 | ||
15 kolloidale Kieselsäure 0,65 0 | ,5 | 200 | |
Magnesiumstearat 2,64 1 | 117,2 | ||
Tabletten; mg | 9,94 | ||
Defibrotid | 2,82 | ||
Mannit | |||
20 Maisstärke | |||
Magnesiumstearat | |||
Claims (1)
- Patentansprüche
1.- Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung peripherer Arteriepathien, insbesondere obliterierender Arteriopathien der Gliedmaßen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil das oben definierte Defibrotid enthält. 2.- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurcl kennzeichnet, daß sie in injizierbarer Form (i.v. oder i.m.) bzw. in für die orale Verabreichung geeigneter Form (Kapseln oder Tabletten) vorliegt, wobei sie noch die für die spezieile Verabreichungsform üblichen.Hilfsmittel, Träger usw. enthält.
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