DE3424975A1 - PHARMACEUTICAL AGENT WITH A LIQUID, HYDROPHILIC LUBRICANT - Google Patents

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Pharmazeutisches Mittel mit einem flüssigen, hydrophilen GleitmittelPharmaceutical agent with a liquid , hydrophilic lubricant

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Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, die neben einem Wirkstoff ein pharmazeutisch verträgliches, flüssiges, hydrophiles Gleitmittel enthalten.The invention relates to pharmaceutical agents, in addition to contain an active ingredient a pharmaceutically acceptable, liquid, hydrophilic lubricant.

Feste, hydrophobe Gleitmittel werden derzeit immer noch in der Pharmazie . zur Herstellung von Tabletten und zum Füllen von Steckkapseln verwendet, obwohl bekannt ist, daß hydrophobe Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, die Auflösungsgeschwindigkeiten ver-Solid, hydrophobic lubricants are currently still in use in pharmacy. for the production of tablets and used for filling push-fit capsules, although it is known that hydrophobic lubricants, for example Magnesium stearate, which reduces the rate of dissolution

¹^ langsamen. Folglich ist es . möglich, daß dadurch die Adsorptionsgeschwindigkeiten der Dosisformulierung reduziert werden. Samyn und Jung, J. beschreiben in Pharm. Sei. 59, 169 (1970), daß die Auflösungsgeschwindigkeit verschiedener Kapselformulierungen ab- ¹ ^ slow. Hence it is. possible that this reduces the rates of adsorption of the dosage formulation. Samyn and Jung, J. describe in Pharm. Sci. 59, 169 (1970) that the rate of dissolution of different capsule formulations decreased

¹^ nimmt, je höher die Magnesiumstearatkonzentration ist. ¹ ^ increases the higher the magnesium stearate concentration.

Iranloye et al., J.Pharm.Sei. 67, 535 (1978) untersuchten, wie die Konzentration hydrophober Gleitmittel (Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk) die Auflösungsgeschwindigkeit von Salicylsäure, Aspirin und äguimolaren Mischungen davon beeinflußt. Es zeigte sich, daß die Auflösungsgeschwindigkeiten um so mehr abnahmen, je höher die Konzentration jedes Gleitmittels (außer bei Talk) war. Daraus wurde geschlossen, daß, wenn hydrophobe Gleitmittel die Auflösung verlangsamen, sehr wasserlösliche Gleitmittel die Auflösung beschleunigen könnten. Jedoch beeinflußte Polyethylenglycol 4000 in Konzentrationen bis zu 5 % die Auflösung nicht. Es wurde daher angenommen, daß das Gleitmittel sowohl wasserlöslich als auch grenzflächenaktiv sein muß, um die Auflösung zu fördern.Iranloye et al., J. Pharm. Se. 67, 535 (1978) examined, like the concentration of hydrophobic lubricants (calcium stearate, glyceryl monostearate, magnesium stearate, stearic acid and talc) the rate of dissolution of salicylic acid, aspirin and equimolar mixtures thereof influenced. It was found that the higher the rate of dissolution, the more it decreased Concentration of every lubricant (except for talc) was. It was concluded that if hydrophobic lubricants slow the dissolution, very water-soluble lubricants could accelerate the dissolution. However Polyethylene glycol 4000 in concentrations up to 5% did not affect the dissolution. It was therefore assumed that the lubricant must be both water soluble and surface active to promote dissolution.

Levy et al., J. Pharm. Sei. 52, 1139 (1963) hatten zuvor gezeigt, daß Natriumlaurylsulfat in komprimierten Tabletten die ,Auflösungsgeschwindigkeit von Salicylsäure mehr beschleunigte als Magnesiumstearat.Levy et al., J. Pharm. Sci. 52, 1139 (1963) had previously demonstrated that sodium lauryl sulfate in compressed tablets has the, dissolution rate of salicylic acid more accelerated than magnesium stearate.

^ ic ^ ic

1 Die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln in1 The use of surfactants in

pharmazeutischen Formulierungen zur Unterstützung der Disintegration und der Auflösung von Arzneimittelmaterialien ist gut bekannt. Lachmann et al.. Theory and Practice ⁵ of Industrial Pharmacy, Second Edition, Seiten 108 offenbaren die Verwendung grenzflächenaktiver Mittel in fast jeder Dosierungsform, beispielsweise Flüssigkeiten, Semi-Feststoffen und Feststoffen. Die grenzflächenaktiven Mittel spielen eine wichtige Rolle bei der Absorption und Wirksamkeit bestimmter Arzneimittel. Wie dies genau zusammenhängt, ist jedoch nicht klar. Sowohl die Förderung als auch die Verzögerung der Absorption von Arzneimitteln ist der Gegenwart grenzflächenaktiver Mittel zugeschrieben worden. Es kann nicht immer festgestellt, werden, ob das grenzflächenaktive Mittel die Löslichkeit, die Auflösungsgeschwindigkeiten und/oder Absorbierbarkeit des Arzneimittels verändert. Ferner ist unklar, ob dies darauf beruht, daß das grenzflächenaktive Mittel das Arzneimittel selbst oder eine semi-permeable Membran im Körper des Wirts beeinflußt.pharmaceutical formulations to aid in the disintegration and dissolution of drug materials are well known. Lachmann et al .. Theory and Practice ⁵ of Industrial Pharmacy, Second Edition, p. 108, disclose the use of surfactants in almost any dosage form, such as liquids, semi-solids, and solids. The surfactants play an important role in the absorption and effectiveness of certain drugs. However, it is not clear exactly how this is related. Both promoting and retarding the absorption of drugs have been attributed to the presence of surfactants. It cannot always be determined whether the surfactant changes the solubility, dissolution rates and / or absorbability of the drug. It is also unclear whether this is because the surfactant is affecting the drug itself or a semi-permeable membrane in the host's body.

Es ist ferner nicht geklärt, ob die Bildung von Micellen-Einheiten und die polare/nicht-polare Ausrichtung der Moleküle für die Funktion der grenzflächenaktiven Mittel kritisch ist.
25It is also not clear whether the formation of micelle units and the polar / non-polar alignment of the molecules is critical for the function of the surfactants.
25th

Chiou et al., J. Pharm. Sei. 65, 1702 (1976) berichten, daß die Auflösungsgeschwindigkeiten von nur wenig in Wasser löslichen Arzneimitteln durch Kristallisation aus einer Lösung eines wässrigen grenzflächenaktiven Mittels gesteigert werden können. Ein 2,5 %ige wässrige Lösung von Polysorbat 80 (Tween 80) wurde für die Ausfällung des Arzneimittels verwendet.Chiou et al., J. Pharm. Sci. 65, 1702 (1976) report, that the rates of dissolution of drugs that are only sparingly soluble in water are characterized by crystallization a solution of an aqueous surfactant can be increased. A 2.5% aqueous solution Polysorbate 80 (Tween 80) was used to precipitate the drug.

Lerk et al., J. Pharm. Sei. 67, 935 (1978) beschreiben eine hydrophile Beschichtung von hydrophoben Arzneimittelpartikeln, um die Benetzbarkeit und Auflösung zu fördern.Lerk et al., J. Pharm. Sci. 67, 935 (1978) a hydrophilic coating of hydrophobic drug particles to promote wettability and dissolution.

In der US-PS 3 927 196 ist schon früher berichtet worden, daß ein hydrophobes Gleitmittel mit einem hydrophilen Material überzogen werden kann, um die Auflösung eines therapeutischen Mittels, zu steigern, welches das Gleit-It was previously reported in U.S. Patent 3,927,196 that a hydrophobic lubricant was mixed with a hydrophilic one Material can be coated to increase the dissolution of a therapeutic agent, which the lubricant

⁵ mittel enthält. ^{Contains 5} agents.

Goodhart et al., J. Pharm. Sei. 62, 304 (1973) beschreiben ein Verfahren zum Testen der Auflösungsgeschwindigkeiten von Tabletten und Kapseln. Es ist dort unter anderem aus-Goodhart et al., J. Pharm. Sci. 62, 304 (1973) a method for testing the dissolution rates of tablets and capsules. It is there among other things

¹^ geführt, daß frühere Studien gezeigt haben, daß die Disintegration/Auflösungszeiten um so langer sind, je größer der Anteil an Magnesiumstearat ist. Magnesiumstearat ist ein Standardgleitmittel, das in Steckkapsel-Formulierungen verwendet wird. In der Tat schützt Magnesiumstearat den Inhalt einer Steckkapsel vor Wasser. Auf Seite 308 der o.g. Druckschrift ist ausgeführt, daß die Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels, beispielsweise Natriumlaurylsulfat, die Disintegration bzw. den Zerfall von Kapseln fördert, wobei dies in einer künstlichen gastrischen Flüssigkeit ohne Enzyme getestet wurde. ¹ ^ that earlier studies have shown that the disintegration / dissolution times are longer, the greater the proportion of magnesium stearate. Magnesium stearate is a standard lubricant used in push-in capsule formulations. In fact, magnesium stearate protects the contents of a push-in capsule from water. On page 308 of the above-mentioned publication it is stated that the addition of a surface-active agent, for example sodium lauryl sulfate, promotes the disintegration or disintegration of capsules, this being tested in an artificial gastric fluid without enzymes.

Short et al., J. Pharm. Sei. 61, 1733 (1972) beschreiben die Auflösung von Hydrocortison in einer Vielzahl von Systemen, die ein N-Alkylpolyoxyethylen-grenzflächenaktives Mittel enthalten.Short et al., J. Pharm. Sci. 61, 1733 (1972) the dissolution of hydrocortisone in a variety of systems containing an N-alkyl polyoxyethylene surfactant Funds included.

In der US-PS 3 862 311 ist die Verwendung verschiedener grenzflächenaktiver Mittel zusammen mit Polyethylenglycolträgern zur Förderung der Auflösung und Absorption von Progesteron enthaltenden Mitteln beschrieben. Vorzugsweise werden nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel eingesetzt.U.S. Patent 3,862,311 discloses the use of various surfactants with polyethylene glycol carriers for promoting the dissolution and absorption of agents containing progesterone. Preferably nonionic surfactants are used.

Geneidi et al., J. Pharm. Sex. 67, 114(1978) beschreiben den theoretischen Zusammenhang zwischen der Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels undGeneidi et al., J. Pharm. Sex. 67, 114 (1978) the theoretical relationship between increasing the rate of dissolution of a drug and

seiner GI-Absorptionsgeschwindigkeit. 5its GI absorption rate. 5

Gegenstand der Erfindung ist ein festes pharmazeutisches Mittel, das einen Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen, hydrophilen Gleitmittel enthält. Das feste pharmazeutische Mittel kann zur Herstellung von Steckkapseln (Hart-Gelatine-Kapseln) oder Tabletten eingesetzt werden.The invention is a solid pharmaceutical agent that contains an active ingredient in a mixture with a Contains pharmaceutically acceptable, liquid, hydrophilic lubricant. The solid pharmaceutical agent can be used to produce push-fit capsules (hard gelatine capsules) or tablets.

Das in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln eingesetzte, flüssige, hydrophile Gleitmittel fungiert als ein klassisches, festes, hydrophobes Gleitmittel, indem es sicherstellt, daß das trockene Mittel die zum Füllen des Körpers einer Steckkapsel erforderlichen Fließeigenschaften besitzt (Reier et al., J. Pharm. Sei. 57, 660 (1968)). Das Gleitmittel verhindert ferner ein Anhaften an dem Drehbohrer in dem mit Pulver gefülltem Trichteraufsatz (C. Lindenwald, Pharm. Ind. 28, 614 (1965)), der zum Füllen von Steckkapseln verwendet wird. Es ermöglicht zudem ein "sanftes" Ineinanderschieben des gefüllten KapselTcörpers in die Kappe, wobei dieThe liquid, hydrophilic lubricant used in the pharmaceutical agents according to the invention functions as a classic, solid, hydrophobic lubricant, in that it ensures that the dry agent is suitable for the Filling the body of a push-in capsule has the necessary flow properties (Reier et al., J. Pharm. May be. 57, 660 (1968)). The lubricant also prevents sticking to the rotary drill in the powder-filled one Funnel attachment (C. Lindenwald, Pharm. Ind. 28, 614 (1965)), which is used for filling push-fit capsules will. It also enables the filled capsule body to be pushed into one another "gently" into the cap, with the

25 Reibung zwischen den Kapselhälften nicht so weit25 Friction between the capsule halves is not so great

reduziert wird, daß sie sich bei der weiteren Handhabung leicht voneinander trennen.is reduced that they easily separate from each other in further handling.

Die Verwendung einer Flüssigkeit als Gleitmittel bewirkt außerdem, das weniger Staub gebildet wird, der üblicherweise beim Füllen von Kapseln und bei der Herstellung pharmazeutischer Pulvermischungen entsteht. Die Verringerung des Staubs in der Umgebungsluft ist für die Handhabung von Tranquilizern, Barbituraten, Anaigetika, ' Antibiotika, vjantihypertensiven Mitteln," antiinflammatorischen Mitteln, Steroiden (Hormonen) usw. von großemThe use of a liquid as a lubricant also means that less dust is formed than usual when filling capsules and producing pharmaceutical powder mixtures. The reduction of the dust in the ambient air is for the handling of tranquilizers, barbiturates, anaigetics, 'Antibiotics, vjantihypertensive agents,' anti-inflammatory Means, steroids (hormones), etc. of great

Vorteil, denn diese Verbindungen werden von den Arbeitern eingeatmet und können Dermatitis oder systemische Wirkungen induzieren. Verwendet man ein flüssiges Gleitmittel, dann ist ein Abwischen der Steckkapseln nach dem Füllen aufgrund der Staubreduzierung nicht mehr erforderlich.Advantage because these connections are made by the workers inhaled and may induce dermatitis or systemic effects. If you use a liquid lubricant, then it is no longer necessary to wipe the push-fit capsules after filling due to the reduction in dust.

Ein flüssiges Gleitmittel stellt außerdem ein ideales Medium dar, um grenzflächenaktive Mittel, wenig wirksame Substanzen oder andere Adjuvantien, die wünschenswerterweise so homogen wie möglich gemacht werden, durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren in eine feste pharmazeutische Formulierung zu inkorporieren. Das in einer Steckkapsel vorhandene flüssige Gleitmittel verlangsamt ferner das Altern der Steckkapsel (Hartwerden der Steckkapsel aufgrundA liquid lubricant is also an ideal medium for removing surfactants, which are ineffective Substances or other adjuvants which it is desirable to make as homogeneous as possible by dissolving, Suspending or emulsifying in a solid pharmaceutical formulation. That in a push-in capsule The presence of liquid lubricants also slows down the aging of the push-in capsule (hardening of the push-in capsule due to

¹^ weiterer Polymerisation). Ein derartiges Altern führt normalerweise zu niedrigereren Auflösungsgeschwindigkeiten. ¹ ^ further polymerization). Such aging usually results in slower dissolution rates.

Bei der Herstellung von Tabletten besitzen di'e erfihdungsgemäßen Mittel ähnliche Vorteile. Das flüssige Gleitmittel führt zu guten Fließ- und Kompressionseigenschaften der Pulvermischung, minimiert die Staubbildung und -transport und schmiert in gleicher Weise den Stempel und die Matrize, so daß ein Verkleben der Tablette und der Metallteile verhindert wird.In the production of tablets, the invention has Means similar benefits. The liquid lubricant leads to good flow and compression properties the powder mixture, minimizes the formation and transport of dust and lubricates the punch and the Die, so that sticking of the tablet and the metal parts is prevented.

Als flüssige, hydrophile Gleitmittel, die in erfindungsgemäßenpharmazeutischen Formulierungen verwendet werden können, kann man die folgenden nennen:As liquid, hydrophilic lubricants used in pharmaceutical Formulations that can be used can be named the following:

Polyalkylenglycole mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 200 und etwa 900, beispielsweise Polyethylenglycol und Polypropylenglycol; Glycerin, Propylenglycol und flüssige Fettsäureester mit Polyalkoholen (z.B. Glycoraul·-^ oder GlycQsperse ^) . Jedes dieser Gleitmittel ist mit bestimmten Problemen behaftet, die gegen eine Verwendung inPolyalkylene glycols having a molecular weight between about 200 and about 900, for example polyethylene glycol and Polypropylene glycol; Glycerine, propylene glycol and liquid fatty acid esters with polyalcohols (e.g. Glycoraul · - ^ or GlycQsperse ^). Each of these lubricants come with specific ones Problems that prevent use in

·*■ einer spezifischen Anwendungsform sprechen. So sind beispielsweise Glycerin und Propylenglycol derart hygroskopisch, daß sie zu physikalischen und chemischen Probleme mit dem Pharmazeutikum führen . ·. können. Das viskosere Glycosperse ^ neigt dazu, den äußeren Auslaß teil des Körpers der Steckkapsel mit einer Beschichtung zu überziehen und führt somit zu einer reibungslosen Verbindung, so daß die Kapseln bei der Handhabung Gefahr laufen, getrennt zu werden. Daher werden als bevorzugte flüssige Gleitmittel Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 900 eingesetzt. Das am meisten bevorzugte flüssige Gleitmittel ist Polyethylenglycol mit einem Molekulargewichtsbereich von etwa 380 bis etwa 420 (PEG 400). Diese Gleitmittel besitzen nicht nur eine Schmierwirkung, sondern auch eine gewisse Oberflächenaktivität. Sie sind auch ansonsten für den Einsatz zur - Herstellung pharmazeutischer Mittel zum Füllen von Steckkapseln ideal geeignet.· * ■ speak of a specific application. So are for example Glycerine and propylene glycol are so hygroscopic that they cause physical and chemical problems with the Lead pharmaceutical. ·. can. The more viscous Glycosperse ^ tends to be the outer outlet part of the To cover the body of the plug-in capsule with a coating and thus leads to a smooth connection, so that the capsules run the risk of being separated during handling. Hence, preferred liquid Lubricant polyethylene glycols with a molecular weight of about 200 to about 900 are used. The most preferred liquid lubricant is polyethylene glycol having a molecular weight range of about 380 to about 420 (PEG 400). These lubricants not only have a lubricating effect, but also a certain surface activity. They are also otherwise for use in the manufacture of pharmaceutical agents for filling Push-fit capsules are ideally suited.

20 Gegenstand der Erfindung sind somit außerdem festeThe invention thus also relates to solid

pharmazeutische Mittel, die einen Wirkstoff in gut durchmengter Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen/ flüssigen, hydrophilen Gleitmittel und einem grenzflächenaktiven Mittel (oberflächenaktiven Mittel) enthalten. Das grenzflächenaktive Mittel steigert weiterhin die Auflösungsgeschwindigkeit, in dem es die Oberflächenspannung an der Flüssigkeit-Feststoffgrenzflache reduziert, welche zwischen dem pharmazeutischen Mittel und der Flüssigkeit besteht, die das Mittel auflöst. Somit unterstützt die Hydrophilie des flüssigen Gleitmittels das Eindringen von Wasser in die Matrix der Tablette oder der Kapsel, während das grenzflächenaktive Mittel die Benetzbarkeit des festen Materials verbessert, wodurch insgesamt eine wesentlich verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit resultiert.pharmaceutical means containing an active ingredient in well mixed Mixture with a pharmaceutically acceptable / liquid, hydrophilic lubricant and a surfactant Contain agents (surfactants). The surfactant further increases the rate of dissolution, by reducing the surface tension at the liquid-solid interface, which exists between the pharmaceutical agent and the liquid which dissolves the agent. Thus the Hydrophilicity of the liquid lubricant during the penetration of water into the matrix of the tablet or capsule the surfactant improves the wettability of the solid material, thereby creating an overall significantly improved dissolution rate results.

Typische grenzflächenaktive Mittel, die in die erfindungs-Typical surfactants included in the invention

gemäßen pharmazeutischen Mittel inkorporiert werden, sind bekannte kationische, anionische und nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise Fettester von PoIyoxyethylensorbitan (Tween-Serien 20 bis 85, ICI, USA), ein Polyoxyethylenkondensat einer hydrophoben Base, hergestellt durch Polymerisation von Propylenoxid und Propylenglycol (Pluronic oder Poloxamer-Serien, BASF, Wyandotte Chemical Co.), Sorbitanmonolaurat (Span 20, ICI, USA), Octylphenoxy-po Iy ethoxy ethanol (Triton X, Rohmund Haas), Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat und dergleichen.According to pharmaceutical agents are incorporated are known cationic, anionic and non-ionic surfactants Agents, for example fatty esters of polyoxyethylene sorbitan (Tween series 20 to 85, ICI, USA) Polyoxyethylene condensate of a hydrophobic base produced by the polymerization of propylene oxide and Propylene glycol (Pluronic or Poloxamer series, BASF, Wyandotte Chemical Co.), sorbitan monolaurate (Span 20, ICI, USA), octylphenoxy-polyethoxy ethanol (Triton X, Rohmund Haas), cetyl pyridinium chloride, dioctyl sodium sulfosuccinate and the like.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel eingesetzte Menge an flüssigem hydrophilem Gleitmittel und grenzflächenaktivem Mittel kann in einem großen Bereich variieren in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Wirkstoffes und anderer, für die Tabletten oder Kapseln verwendeter Adjuvantien. Die optimale Menge des Gleitmittels oder des oberflächenaktiven Mittels bzw. beider kann jedoch leicht empirisch bestimmt werden. So haben beispielsweise Reihenuntersuchungen, bei denen die PEG 400-Menge um jeweils 5 % gesteigert wurde, welche mit einer üblichen, im Beispiel 1 wiedergegebenen, Oxazepam enthaltenden Formulierung vermischt wurde, gezeigt, daß das Gleitmittel bis zu einer Konzentration von etwa 25 Gew.-% verwendet werden kann. An diesem Punkt war die Formulierung klumpig und durchlief keine automatischen oder halbautomatischen Füllstationen. Durch empirische Untersuchung der in vitro Auflösungsgeschwindigkeiten kann die Menge des flüssigen Gleitmittels und des grenzflächenaktiven Mittels so eingestellt werden, daß in 45 Minuten eine 75 %ige (oder mehr) Auflösung erfolgt. The amount of liquid hydrophilic lubricant and surface-active agent used to produce the agents according to the invention Means can vary within a wide range depending on the properties of the active ingredient and other adjuvants used for the tablets or capsules. The optimal amount of lubricant or However, surfactant or both can easily be determined empirically. For example, serial examinations in which the PEG 400 amount was increased by 5% in each case, which with a conventional, in the example 1 was mixed containing oxazepam, the lubricant was shown to be effective up to a Concentration of about 25% by weight can be used. At this point the formulation was lumpy and drained no automatic or semi-automatic filling stations. Through empirical investigation of the in vitro dissolution rates the amount of liquid lubricant and surfactant can be adjusted so that 75% (or more) dissolution occurs in 45 minutes.

In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln kann jeder bekannte feste Wirkstoff eingesetzt werden, der mit einerIn the pharmaceutical agents according to the invention, anyone can known solid active ingredient are used with a

Steckkapsel oder einer Tablette verabreicht werden kann. Im allgemeinen verwendet man eine Kombination aus einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Gleitmittel und einem grenzflächenaktiven Mittel. Dies ist besonders dann von Vorteil, wenn man dadurch die Auflösungsgeschwindigkeit von nur wenig löslichen Wirkstoffen wesentlich verbessern kann. Zu derartigen Wirkstoffen gehören Tranquilizer , Barbiturate, Analgetika, Antibiotika, Antihypertensiva , antiinflammatorische Wirkstoffe, Hormonalsteroide und dergleichen, die in vitro nur langsam freigesetzt ι werden. Die Auflösung der ' erfindungsgemäßen Mittel, die den nur wenig löslichen, pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und in die die Kombination aus einem Gleitmittel und einem grenzflächenaktiven Mittel inkorporiert worden ist, kann weiterhin dadurch verbessert werden, daß für eine maximale Verteilung der Kombination aus Gleitmittel und grenzflächenaktivem Mittel durch Vermählen oder Sieben Sorge getragen wird, wodurch Agglomerate lose zusammenhängender PartikelPush-in capsule or a tablet can be administered. In general, a combination of a pharmaceutically acceptable liquid lubricant and a surfactant will be used. This is particularly advantageous if it enables the rate of dissolution of active ingredients that are only sparingly soluble to be improved significantly. Such agents include tranquilizers, barbiturates, analgesics, antibiotics, antihypertensives, anti-inflammatory agents, and the like Hormonalsteroide, ι be the only slowly released in vitro. The dissolution of the agents according to the invention which contain the sparingly soluble pharmaceutical active ingredient and into which the combination of a lubricant and a surface-active agent has been incorporated can be further improved by, for maximum distribution of the combination of lubricant and surface-active agent by grinding or sieving care is taken, creating agglomerates of loosely coherent particles

20 verhindert werden. Je nachdem, wie wirksam die20 can be prevented. Depending on how effective the

agglomerierten Teilchen am Anfang zerbrochen wurden, kann mehrfaches Mahlen oder Sieben die Auflösungsgeschwindigkeit steigern.agglomerated particles were initially broken, multiple grinding or sieving can reduce the rate of dissolution increase.

in den folgenden Beispielen für therapeutische Mittel zum Füllen von Steckkapseln wird Oxazepam als Wirkstoff verwendet, das ein gutes Beispiel für eine Verbindung mit einer geringen Auflösungsgeschwindigkeit darstellt. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Verwendung von Oxazepam oder Arzneimitteln, die verhältnismäßig unlöslich sind, beschränkt. Die Verwendung eines flüssigen, hydrophilen grenzflächenaktiven Gleitmittels ,mit oder ohne Zugabe eines weiteren grenzflächenaktiven Mittels, dient zur Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeit tablettierter oder hart eingekapselter pharmazeutischer Zusammen-in the following examples of therapeutic agents for Filling push-fit capsules, oxazepam is used as the active ingredient, which is a good example of a compound with represents a slow dissolution rate. However, the invention is not limited to the use of oxazepam or drugs that are relatively insoluble. The use of a liquid, hydrophilic lubricant surfactant, with or without the addition of another surfactant to increase the dissolution rate of tableted or hard-encapsulated pharmaceutical compositions

Setzungen, die gewöhnlich und derzeit mit festen hydrophoben Gleitirfitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Stearinsäure formuliert werden, selbst wenn derSettlements usually and currently with solid hydrophobic lubricants such as magnesium stearate, Talc or stearic acid can be formulated even if the

Wirkstoff selber in vitro und in vivo leicht löslich ist. 5Active ingredient itself is easily soluble in vitro and in vivo. 5

Bei jeder der nachstehenden Formulierungen, die zur Erläuterung der erfindungsgemäß erzielten Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeiten dienen, werden die festen Bestandteile, die aus dem aktiven Material (Oxazepam) und Tablettenexcipientien. (Lactose und Croscarmellose) bestehen, zuerst in einem geeigneten Mischer gemischt. Die flüssigen Bestandteile, die aus dem Gleitmittel (PEG 400) und dem grenzflächenaktiven Mittel (Polysorbat 80) bestehen, werden vereinigt und mit einem geeigneten Mischer gemischt. Diese Kombination wird langsam zu den gemischten Pulvern gegeben und damit vermischt, um eine entsprechende Dispersion zu erhalten. Dieses angefeuchtete Material wird durch ein Sieb Nr. 30 (etwa 0,59 mm lichte Maschenweite) gegeben und dann wiederum vermischt, um eine homogenere Dispersion zu erzielen. Bei Formulierungen, in denen Magnesiumstearat vorhanden ist, wurde dieses feste hydrophobe Gleitmittel durch ein feines Netz zu den vermischten Pulvern gegeben und dann gründlich vermischt. Alle Komponenten dieser Formulierungen sind in MilligrammIn each of the following formulations, which are used to explain the increase in the Serving dissolution rates will be the fixed ones Ingredients made up of the active material (oxazepam) and tablet excipients. (Lactose and croscarmellose) consist of first mixed in a suitable mixer. The liquid components that come from the lubricant (PEG 400) and the surfactant (Polysorbate 80) are combined and mixed with an appropriate one Mixer mixed. This combination is slowly added to and mixed with the mixed powders to create a to obtain appropriate dispersion. This moistened material is passed through a No. 30 sieve (about 0.59 mm clear Mesh size) and then mixed again to achieve a more homogeneous dispersion. For formulations, in which magnesium stearate is present, this solid hydrophobic lubricant was added to the by a fine mesh mixed powders and then mixed thoroughly. All of the components of these formulations are in milligrams

25 angegeben.25 specified.

30 3530 35

10 -10 -

AUFLÖSUNGSGESCHWINDIGKEITEN VON STECKKAPSELN (HART-GELATINE-KAPSELN)RATE OF DISCLOSURE OF INSERT CAPSULES (HARD GELATINE CAPSULES)

Beispiel Nr.Example no. II. IIII IIIIII IVIV VV (üblich)(common) (Magnesium-
stearat,
reduziert)(Magnesium-
stearate,
reduced) (kein Magnesium-
stearat)(no magnesium
stearate) (PEG und
. kein Magnesium-
stearat)(PEG and
. no magnesium
stearate) (PEG und
Polysorbat)(PEG and
Polysorbate) QxazepamQxazepam 3030th 3030th 3030th 3030th 3030th Lactose USPLactose USP 182182 182182 147147 182182 182182 Croscarmellose-
Natrium,NFCroscarmellose
Sodium, NF -- 6,6,6.6, 7,47.4 6,66.6 6,66.6 PEG 400 NFPEG 400 NF -- -- -- 3,33.3 3,33.3 Polysorbat 80 NFPolysorbate 80 NF -- - _v - _v -- -- 1,11.1 Magnesiumstearat
NFMagnesium stearate
NF 6,66.6 1/11/1 -- -- -- in 30'aufgelöster
%-Satz*resolved in 30 '
%-Sentence* 2-52-5 45-5945-59 15-2215-22 57-7757-77 85-9585-95

xrvxrv

* es wurde die/u.S.P. XX-NF - N.F.XV (1980) (711), Seite 959 beschriebene Vorrichtung verwendet, wobei die Werte mittels chemischer Analysen bestirmtt wurden.* the / u.S.P. XX-NF - N.F.XV (1980) (711), page 959 is used, the values were determined by means of chemical analyzes.

K) 4>CO K) 4> CO

cncn

Es ist ersichtlich, daß die Auflösungsgeschwindigkeit der Formulierung II dadurch wesentlich verbessert worden ist, daß die Menge an festem hydrophobem Gleitmittel (Magnesiumstearat) vermindert wurde und ein disintegrieren- ° des Mittel (intern vernetzte Carboxymethylzellulose, Natriumsalz; Croscarmellose-natrium) zugegeben wurde. Die mit der Formulierung III erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Zugabe eines disintegrierenden Mittels alleine ohne ein Gleitmittel die Aufgabe nicht löst. Bei derIt can be seen that the dissolution rate of formulation II has been significantly improved in that the amount of solid hydrophobic lubricant (Magnesium stearate) and a disintegrating agent (internally cross-linked carboxymethyl cellulose, Sodium salt; Croscarmellose sodium) was added. The results obtained with formulation III show that the addition of a disintegrating agent alone without a lubricant does not solve the problem. In the

¹^ Formulierung IV stellt man eine wesentlich verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit fest, die auf der Zugabe von flüssigem, hydrophilem Polyethylenglycol (PEG 400) mit niedrigem Molekulargewicht beruht, das als Gleitmittel und als schwaches grenzflächenaktives Mittel wirkt. Nach ^In Formulation IV, a significantly improved rate of dissolution is noted based on the addition of liquid, hydrophilic, low molecular weight polyethylene glycol (PEG 400) which acts as a lubricant and a weak surfactant. To

¹^ Zugabe einer geringen Menge eines weiteren grenzflächenaktiven Mittels (Polysorbat 80) ist die in vitro Auflösungsgeschwindigkeit derart gesteigert, daß nach 30 Minuten zwischen 85 und 95 % des Mittels aufgelöst sind. Dies übersteigt die gewünschte in vitro Auflösungsgeschwindigkeit, die derzeit von der U.S.P. XX - N.F. XV, 1980 als wünschenswert vorgeschlagen wird und nach der innerhalb von 45 Minuten nicht weniger als 75 % aufgelöst sein sollen. ¹ ^ addition of a small amount of a further surface active agent (polysorbate 80) is the enhanced in vitro dissolution rate such that after 30 minutes between 85 and 95% of the agent are dissolved. This exceeds the desired in vitro dissolution rate, which is currently proposed as desirable by USP XX - NF XV, 1980 and according to which no less than 75% should be dissolved within 45 minutes.

Andere oberflächenaktive Mittel lassen sich in ähnlich guter Weise mit dem flüssigen, hydrophilen Gleitmittel einsetzen, um eine schnelle Auflösung der pharmazeutischen Mittel zu erzielen, wie dies aus den folgenden Beispielen entnommen werden kann:Other surfactants can be mixed with the liquid, hydrophilic lubricant in a similarly good manner to achieve rapid dissolution of pharmaceutical agents, as in the following examples can be taken from:

3535

10 15 20 10 15 20

Beispiel Nr.Example no. VIVI -- VII ·VII VIIIVIII IXIX PBG & Sorbitan-
monolauratPBG & Sorbitan
monolaurate -- PEG &
TritonPEG &
Triton PEG &
Cetylpyrid.PEG &
Cetyl pyride. PEG und
DSS*PEG and
DSS * Qxazepaiti, mgQxazepaiti, mg 3030th 0,1850.185 3030th 3030th 3030th Lactose USPLactose USP 147,1147.1 -- 147,1147.1 147,1147.1 182182 Croscarmellose
Natrium, USPCroscarmellose
Sodium, USP 6,66.6 r _r _ 6,66.6 6,66.6 6,66.6 PEG 400, NFPEG 400, NF 1,11.1 1,11.1 1,11.1 1,11.1 Triton X-100Triton X-100 0,1850.185 -- -- Cetylpyridinium-
chloridCetylpyridinium
chloride -- 0,1850.185 -- Sorbitanmano-
lauratSorbitan mano-
laurat -- -- -- Dioctylnatrium-
sulfosuccinat*Dioctyl sodium
sulfosuccinate * -- -- 0,260.26 Magnesiumstearat
USPMagnesium stearate
USP -- -- --

in 30 Minuten auf gelöster %-Satzin 30 minutes to the solved percentage

9696

8686

2525th

Sämtliche in vitro Auflösungsuntersuchungen, die zu den wiedergegebenen Daten führten, wurden nach den in U.S.P. XX, N.F. XV, 1980 beschriebenen Verfahren durchgeführt, wobei 0,1 N-Chlorwasserstoffsäure als Auflösungsmedium verwendet wurde. In der Praxis führten Steckkapseln (Hart-Gelatine-Kapseln), die mit der pharmazeutischen Formulierung des Beispiels V gefüllt waren, zu einer in vivo Bioverfügbarkeit, die sich hinsichtlich der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Absorption statistisch nicht von komprimierten, derzeit im Handel befindlichen Tabletten unterschied. Dies istAll in vitro dissolution tests related to the data reproduced were obtained according to the procedures described in U.S.P. XX, N.F. XV, 1980 carried out the method described, with 0.1 N hydrochloric acid as the dissolution medium was used. In practice, push-fit capsules (hard gelatine capsules), which come with the pharmaceutical formulation of Example V were filled, to an in vivo bioavailability, which is related to the rate and extent of absorption are not statistically of compressed, currently commercially available tablets differed. This is

sehr wünschenswert, jedoch mit jedem vorgegebenen Arzneimittel schwierig zu erzielendes Ergebnis. Somit enthält eine typische pharmazeutische Formulierung, in der Oxazepam als Wirkstoff verwendet wird, etwa 10 bis etwa 30 mg Oxazepam; 0,5 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Mittel, flüssiges Polyalkylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 900; etwa 0,1 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Mittel, grenzflächenaktives Mittel und einen Füllstoff.very desirable, but difficult to achieve result with any given drug. Thus contains a typical pharmaceutical formulation in which oxazepam is used as the active ingredient, about 10 to about 30 mg oxazepam; 0.5 to about 25% by weight, based on the agent, of liquid polyalkylene glycol having a molecular weight from about 200 to about 900; about 0.1 to about 25% by weight, based on the agent, of surfactant Agent and a filler.

Die bevorzugten Formulierungen für Oxazepam, die zum Füllen von Steckkapseln verwendet werden, enthalten von etwa 1Ö bis etwa 30 mg Oxazepam, etwa 3 bis etwa 11 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, Polyethylenglycol-Gleitmittel mit einem Molekulargewicht von etwa 380 bis 420, und etwa 0,5 bis etwa 2,5 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, wobei die Formulierungen mit einem Füller und/oder einem oder mehreren Adjuvantien zu einer Einheitsdosis vonThe preferred formulations for oxazepam used to fill push-fit capsules include from about 10 to about 30 mg of oxazepam, about 3 to about 11% by weight, based on the active ingredient, polyethylene glycol lubricant with a molecular weight of about 380 to 420, and about 0.5 to about 2.5 wt .-%, based on the Active ingredient, non-ionic surfactant, the formulations with a filler and / or a or more adjuvants to a unit dose of

20 etwa 135 bis 205 mg aufgefüllt werden.20 approximately 135 to 205 mg can be replenished.

Drei spezifische Beispiele für Formulierungen zur Verabreichung als Einheitsdosis über Steckkapseln, ausgedrückt in mg, sind nachstehend aufgeführt:Three specific examples of formulations for unit dose administration via push-fit capsules, expressed in mg, are listed below:

25 -25 -

Oxazepam, USPOxazepam, USP 1010 1515th 3030th Lactose, USPLactose, USP 167167 162162 147147 Croscarmellose
Natrium, NFCroscarmellose
Sodium, NF 6,66.6 6,66.6 6,66.6 PEG 400, NFPEG 400, NF 1/11/1 1/11/1 1,11.1 Polysorbat 80,
NFPolysorbate 80,
NF 0,220.22 0,220.22 0,220.22

Claims (14)

PatentansprücheClaims 1. Festes pharmazeutisches Mittel, enthaltend einen1. Solid pharmaceutical agent containing a Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen, hydrophilen Gleitmittel.Active ingredient mixed with a pharmaceutically acceptable, liquid, hydrophilic lubricant. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß !5 das Gleitmittel -flüssiges Polyalkylenglykol mit einem2. Means according to claim 1, characterized in that ! 5 the lubricant - liquid polyalkylene glycol with a Molekulargewicht von etwa 200 - 900 ist.Molecular weight is about 200-900. 3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyalkylenglykol ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 380 bis etwa 420 ist.3. Composition according to claim 2, characterized in that the polyalkylene glycol is a polyethylene glycol with a Molecular weight is from about 380 to about 420. 4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß4. Means according to claim 1, characterized in that es auch ein pharmazeutisch verträgliches grenzflächenaktives Mittel enthält.
25it also contains a pharmaceutically acceptable surfactant.
25th 5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das grenzflächenaktive Mittel ein Fettester von
Polyoxyethylensorbitan, ein Polyoxyethylenkondensat einer hydrophoben Base, das durch Polymerisation5. Composition according to claim 4, characterized in that the surfactant is a fatty ester of
Polyoxyethylene sorbitan, a polyoxyethylene condensate of a hydrophobic base that is produced by polymerization vonPropylenoxid undPropylenglykol erhalten wird,obtained from propylene oxide and propylene glycol, Sorbitanmonolaurat, Octylphenoxypolyethoxyethanol,
Cetylpyridiniumchlorid oder Dioctylnatriumsulfosuccinat ist.Sorbitan monolaurate, octylphenoxypolyethoxyethanol,
Is cetyl pyridinium chloride or dioctyl sodium sulfosuccinate. 6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer üblichen Formulierung in vitro6. Composition according to claim 1, characterized in that the active ingredient in a conventional formulation in vitro so aufgelöst wird, daß nach 45 Minuten weniger als 75 % gelöst sind.is so dissolved that after 45 minutes less than 75% is dissolved. 7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Oxazepam ist.7. Means according to claim 1, characterized in that that the active ingredient is oxazepam. 8. Mittel nach Anspruch 1 zum Füllen von Steckkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 10 bis ca. 30 mg Oxazepam, etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Mittel, flüssiges Polyalkylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 900, etwa 0,1 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Mittel, eines grenzflächenaktiven Mittels und einen8. Composition according to claim 1 for filling push-fit capsules, characterized in that there is about 10 to approx. 30 mg oxazepam, about 0.5 to about 25% by weight, based on the agent, of liquid polyalkylene glycol having a molecular weight of about 200 to about 900, about 0.1 to about 25% by weight, based on the Agent, a surfactant and a Füller enthält. 15Contains filler. 15th 9. Mittel nach Anspruch I₇ZUm Füllen von Steck- .. · kapseln, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 40 bis etwa 30 mg Oxazepam, etwa 3 bis etwa 11 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, Polyethylenglykol-Gleitmittel mit einem Molekulargewicht von etwa 380 bis 420, etwa 0,5 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel und einen Füller enthält.9. Means according to claim I ₇ ZUm filling push-fit capsules .. · characterized in that it contains about 40 to about 30 mg of oxazepam, about 3 to about 11 wt .-%, based on the active ingredient, polyethylene glycol lubricant with a Molecular weight of about 380 to 420, about 0.5 to 2.5% by weight of the active ingredient, contains nonionic surfactant and a filler. 10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 10 mg Oxazepam, etwa 167 mg Lactose, etwa 6,6 mg Croscarmellose-natrium, etwa 1,1 mg Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 380 bis etwa 420 und etwa 0,22 mg eines grenzflächenaktiven Fettesters von Polyoxyethylensorbitan enthält.10. Composition according to claim 9, characterized in that it is about 10 mg of oxazepam, about 167 mg of lactose, about 6.6 mg of croscarmellose sodium, about 1.1 mg of polyethylene glycol having a molecular weight of about 380 to about 420 and about 0.22 mg of a surfactant Contains fatty ester of polyoxyethylene sorbitan. 11. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 15 mg Oxazepam, etwa 162 mg Lactose, etwa 6,6 mg Croscarmellose-natrium, etwa 1,1 mg PoIyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa11. Composition according to claim 9, characterized in that it is about 15 mg of oxazepam, about 162 mg of lactose, about 6.6 mg croscarmellose sodium, about 1.1 mg polyethylene glycol with a molecular weight of about 380 bis etwa 420 und etwa 0,22 mg eines grenzflächenaktiven Fettesters von Polyoxyethylensorbitan enthält.380 to about 420 and about 0.22 mg of a surfactant Contains fatty ester of polyoxyethylene sorbitan. 12. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ° es etwa 30 mg Oxazepam, etwa 147 mg Lactose, etwa 6,6 mg Croscarmellose-natrium, etwa 1,1 mg Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 380 bis etwa 420 und etwa 0,22 mg eines grenzflächenaktiven Fettesters von Polyoxyethylensorbitan enthält.12. Means according to claim 9, characterized in that ° there is about 30 mg of oxazepam, about 147 mg of lactose, about 6.6 mg of croscarmellose sodium, about 1.1 mg Polyethylene glycol having a molecular weight of about 380 to about 420 and about 0.22 mg of a surfactant Contains fatty ester of polyoxyethylene sorbitan. 13. Verwendung eines flüssigen, hydrophilen Polyalkylenglycols mit einem Molekulargewicht von etwa 20013. Use of a liquid, hydrophilic polyalkylene glycol with a molecular weight of about 200 bis etwa 900 als Gleitmittel zur Beschleunigung der !5 Auflösung von Steckkapseln oder Tabletten.up to about 900 as a lubricant to accelerate the dissolution of hard capsules or tablets. 14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polyalkylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 380 bis etwa 420 einsetzt.14. Use according to claim 13, characterized in that one is a polyalkylene glycol with a molecular weight from about 380 to about 420 begins.