DE3412616C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Adsorbens für
Autoantikörper- und/oder Immunkomplexe und die Verwendung
desselben in einer Adsorptionsvorrichtung. Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung ein Adsorbens
für eine wirksame und selektive Entfernung von Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexen, das eine Oberfläche
und mit der Oberfläche verbunden wenigstens ein
hydrophobes Glied und mit der Oberfläche oder mit dem
hydrophoben Glied oder mit beiden verbunden wenigstens
ein negative Ladungen erzeugendes Glied enthält. Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung des
Adsorbens in einer wirksamen Adsorptionsvorrichtung für
Autoantikörper- und/oder Immunkomplexe aus einer aus
einem lebenden Körper stammenden Flüssigkeit (im Folgenden
kurz als "Körperflüssigkeit" bezeichnet).
Allgemein wird angenommen, daß in Körperflüssigkeiten,
z. B. Blut, gefundene Autoantikörper- und Immunkomplexe
in enger Beziehung zur Entstehung oder zum Fortschreiten
von Krebs (Cancer), proliferativem Immunsyndrom,
Autoimmun-Erkrankungen (wie rheumatoide Arthritis
und systemischem Lupus erythematodes) und Immunreaktionen
(wie allergischen Reaktionen und der Abstoßung
eines Transplantats eines inneren Organs) stehen. Dementsprechend
besteht ein wachsender Bedarf an Adsorbentien,
die effektiv und selektiv Autoantikörper- und
Immunkomplexe aus einer Körperflüssigkeit wie Blut und
Plasma zu adsorbieren vermögen und dadurch das Fortschreiten
der oben erwähnten Krankheiten und unerwünschten
Immunreaktionen verhindern, die damit verbundenen
Symptome lindern und die Heilung der Patienten
fördern.
Im Zusammenhang mit den Bemühungen um die Entwicklung
solcher wünschenswerter Adsorptionsmittel wurden verschiedene
Adsorbentien vorgeschlagen, darunter ein
Immun-Adsorbens mit an einem unlöslichen Träger fixierten
Protein A [vgl. D. S. Terman et al., J. Immunol.
124, 795 (1980); New England J. Med. 305, 1195 (1981)],
ein poröses Harz vom Acrylsäureester-Typ [vgl. T. Agishi,
Zinko Zoki, 9, 264 (1980)] sowie ein Kationenaustauschglied
wie Carboxymethylcellulose [L. D. Johnson et al.,
Can. J. Biochem. 42, 795 (1964)]. Diese Adsorbentien
bringen jedoch verschiedene Probleme mit sich, die ihre
Anwendungsmöglichkeiten einschränken. Das Immun-Adsorbens
mit an einem unlöslichen Träger fixierten Protein
A besitzt ein spezifisches Adsorptionsvermögen für
Immunglobin- und/oder Immunkomplexe; da jedoch Protein
A ein sich von dem gelben Staphylococcus ableitendes
biologisch aktives Protein ist, haftet diesem Immun-Adsorbens
ein dahingehender Nachteil an, daß das Ausgangsmaterial
nur schwer zu gewinnen ist und die Herstellungskosten
hoch sind. Da weiterhin das Adsorbens
instabil ist, erfolgt leicht seine Desaktivierung
während der Handhabung bei dem Schritt des Fixierens
oder während der Aufbewahrung nach der Fixierung. Darüber
hinaus besteht die Gefahr, daß beim Einsatz des
Immun-Adsorbens unter Bedingungen, unter denen es in
Berührung mit der Körperflüssigkeit gehalten wird,
Probleme aufgrund der Elution von Protein A auftreten.
Weiterhin ist es überaus schwierig, dieses Immun-Adsorbens
so zu sterilisieren, daß seine gleichzeitige Desaktivierung
verhindert wird. Das poröse Harz vom Acrylsäureester-Typ
und das Kationenaustauschglied wie Carboxymethylcellulose
besitzen nur ungenügendes Adsorptionsvermögen
und unzureichende Adsorptionsspezifität.
Da sie überdies sogar Albumin aus der Körperflüssigkeit
adsorbieren, wird eine anomale Änderung des osmotischen
Druckes verursacht, und sie lassen sich nicht sicher
als Heilmittel einsetzen.
Zur Ausschaltung der obigen Nachteile wurde in der am
4. August veröffentlichten Europäischen Offenlegungsschrift
Nr. 00 56 977 vorgeschlagen, ein Adsorptionsmaterial
für Autoantikörper- und/oder Immunkomplexe zu
verwenden, das (a) einen unlöslichen Träger und (b)
eine niedermolekulare, eine hydrophobe Verbindung mit
einer Löslichkeit von nicht mehr als 100 mmol in physiologischer
Kochsalzlösung bei 25°C enthaltende organische
Verbindung umfaßt, wobei die niedermolekulare
organische Verbindung an den unlöslichen Träger fixiert
ist. Die niedermolekulare organische Verbindung besitzt
eine spezielle chemische Struktur, die eine spezifische
chemische Wechselwirkung der Verbindung mit den zu adsorbierenden
Substanzen erlaubt. Entsprechend der
Offenbarung ist das Adsorbens zur Adsorption von Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexen mit hoher Selektivität
und hohem Wirkungsgrad befähigt und zeigt nur in
geringem Maße eine nachteilige gleichzeitige Adsorption
nützlicher Substanzen. Gemäß der Offenbarung kann es
ebenfalls sicher angewandt und in einfacher Weise sterilisiert
werden, womit es die Anforderungen an die
Eignung für eine Reinigung von Körperflüssigkeiten erfüllt.
Mit den in der oben zitierten Europäischen
Offenlegungsschrift Nr. 00 56 977 offenbarte Adsorptionsmaterialien,
die spezifische Wechselwirkungen mit
den zu adsorbierenden Substanzen zeigen, wurden Untersuchungen
angestellt. Diese Untersuchungen haben zu der
vorliegenden Erfindung geführt. Somit bezieht sich die
vorliegende Erfindung auf die Verbesserung des in der
Europäischen Offenlegungsschrift Nr. 00 56 977 offenbarten
Adsorbens.
Die für Materialien, die für die Reinigung von Körperflüssigkeiten
eingesetzt werden sollen, angestrebten
Eigenschaften sind folgende:
- (1) Sie sind zur Adsorption von Autoantikörper- und/oder Immunkomplexen mit hoher Selektivität und hohem Wirkungsgrad befähigt;
- (2) die Adsorption anderer als der vorgesehenen Substanzen ist gleich null oder sehr gering;
- (3) sie aktivieren nicht das Koagulationsfibrinolyse-System und Komplement-System;
- (4) sie können der Sterilisation unterzogen werden;
- (5) ihre mechanische Festigkeit ist ausreichend.
Seitens der Anmelderin wurden ausgedehnte und eingehende
Untersuchungen mit dem Ziel der Gewinnung eines Adsorbens
für Autoantikörper- und/oder Immunkomplexe durchgeführt,
das gegenüber sämtlichen gemäß dem Stand der
Technik bekannten Adsorbentien in bezug auf die oben
beschriebenen Eigenschaften, insbesondere die unter (1)
und (2) genannten, verbessert ist. Die in der Europäischen
Offenlegungsschrift Nr. 00 56 977 offenbarte
Erfindung betrifft ein Adsorbens für Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexe, das einen unlöslichen Träger
und eine niedermolekulare, ein hydrophobes Molekül enthaltende
organische Verbindung umfaßt, die an den unlöslichen
Träger fixiert ist. Die Erfindung deutet an,
daß das hydrophobe Verhalten der an dem Träger fixierten
niedermolekularen organischen Verbindung bei der
Adsorption der Autoantikörper- und/oder Immunkomplexe eine Rolle
spielt. Aufgrund weiterer Untersuchungen wurde nunmehr
gefunden, daß die Adsorption der Autoantikörper- und/oder
Immunkomplexe und die Nicht-Adsorption anderer als
dieser angestrebten Substanzen in ausgeprägter Weise
dadurch verbessert werden, daß ein negative Ladungen
erzeugendes Glied in speziellen Mengenverhältnissen
zusätzlich zu der vorgenannten, an der Oberfläche des
Adsorbens fixierten hydrophoben Verbindung eingearbeitet
wird. Dabei hat sich überraschenderweise herausgestellt,
daß durch Einfügen dieser negativen Ladungsträger
eine unerwünschte Adsorption anderer Bestandteile
der betreffenden Körperflüssigkeiten stärker verhindert
wird. Die Verbesserung der Adsorptionsselektivität war
vom Fachmann nicht vorhersehbar. Die vorliegende Erfindung
beruht auf diesen Befunden.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung,
ein Adsorbens für die Adsorption von Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexen mit verbesserter Selektivität
und verbessertem Wirkungsgrad verfügbar zu machen.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die
Verwendung des Adsorbens in einer Adsorptionsvorrichtung
für Autoantikörper- und/oder Immunkomplexe aus
einer einem lebenden Organismus entnommenen Körperflüssigkeit,
bestehend aus einem Gefäß mit einem Flüssigkeitseinlaß
und einem Flüssigkeitsauslaß.
Die oben genannten sowie weitere Ziele, Merkmale und
Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für Fachleute
aus den Ansprüchen sowie der folgenden ausführlichen
Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen
ersichtlich.
Fig. 1 zeigt eine Schnittansicht einer Ausführungsform
der Vorrichtung für die Adsorption von Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Fig. 2 bis Fig. 6 sind graphische Darstellungen
der Ergebnisse und Adsorptionstests unter Variation des
Verhältnisses der effektiven Anzahl negativer Ladungen
zu der Anzahl der hydrophoben Glieder; Einzelheiten
hierzu sind in Beispiel 3 beschrieben.
Im Hinblick auf eine Zielsetzung der vorliegenden Erfindung
wird ein Adsorbens für die Adsorption von Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexen aus einer Körperflüssigkeit
an demselben verfügbar gemacht, das eine
Oberfläche und mit der Oberfläche verbunden wenigstens
ein hydrophobes Glied mit 6 bis 700 Kohlenstoff-Atomen
mit einer relativen Molekularmasse, die 10⁴ nicht übersteigt,
und weiterhin mit der Oberfläche oder mit dem
hydrophoben Glied oder mit beiden verbunden wenigstens
ein negative Ladungen erzeugendes Glied enthält, das
keine oder 1 bis 5 Kohlenstoff-Atome enthält, wobei das
negative Ladungen erzeugende Glied eine Carboxyl-Gruppe,
Sulfo-Gruppe, Phosphono-Gruppe, Arsono-Gruppe, Phosphino-Gruppe
oder Seleno-Gruppe ist und so beschaffen
ist, daß es in einer Körperflüssigkeit eine solche
effektive Anzahl negativer Ladungen erzeugt, daß das
Verhältnis
ist.
Das in der vorliegenden Erfindung einzusetzende hydrophobe
Glied mit 6 bis 700 Kohlenstoff-Atomen (im Folgenden
häufig einfach als "hydrophobes Glied" bezeichnet
kann eine hydrophobe organische Verbindung mit 6
bis 700 Kohlenstoff-Atomen und einem Molekulargewicht,
das vorzugsweise 10⁴, besonders bevorzugt 10³, nicht
übersteigt, sein. Der Begriff "hydrophob", wie er hierin
verwendet wird, bezeichnet die Eigenschaft des Fehlens
einer Affinität zu, des Abstoßens von oder des
Nichtadsorbierens von Wasser. Aus einer Vielzahl hydrophober
Glieder mit 6 bis 700 Kohlenstoff-Atomen sind
aromatische Ring-Verbindungen bevorzugt.
Beliebige Verbindungen mit aromatischen Eigenschaften
lassen sich in geeigneter Weise einsetzen. Als bevorzugte
Verbindungen zur Erzielung guter Ergebnisse sind
jedoch zu erwähnen aromatische Verbindungen mit einem
Benzol-Ring oder einem anellierten Benzol-Ring wie Benzol,
Naphthalin und Phenanthren; Verbindungen mit einem
sauerstoffhaltigen aromatischen Ring wie Dibenzofuran,
Chromen und Benzofuran; Verbindungen mit einem schwefelhaltigen
aromatischen Ring wie Thianaphthen und Thianthren;
Verbindungen mit einem stickstoffhaltigen 6-gliedrigen
Ring wie Phenanthridin, Chinolin und Acridin;
und Verbindungen mit einem stickstoffhaltigen 5-gliedrigen
Ring wie Indol und Carbazol. Von diesen aromatischen
Verbindungen sind diejenigen mit einem Benzol-Ring
oder anellierten Benzol-Ring vor allen anderen
bevorzugt.
Das in der vorliegenden Erfindung einzusetzende hydrophobe
Glied besitzt 6 bis 700 Kohlenstoff-Atome. Im
einzelnen kann unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung
des Adsorptionsvermögens für Autoantikörper- und/oder
Immunkomplexe die Zahl der das Glied bildenden Kohlenstoff-Atome
vorzugsweise 6 oder mehr, besonders bevorzugt
10 oder mehr, betragen, sofern das Glied eine ungesättigte
Bindung enthält. Wenn andererseits das Glied
allein Einfachbindungen enthält, kann die Zahl der Kohlenstoff-Atome
vorzugsweise 10 oder mehr, besonders
bevorzugt 15 oder mehr, betragen. Die obere Grenze der
Zahl der Kohlenstoff-Atome liegt bei 700. Das Molekulargewicht
einer Verbindung mit 700 Kohlenstoff-Atomen
beträgt etwa 10.000. Wenn eine Verbindung mit einem
Molekulargewicht von etwa 10 000 oder mehr sich ablöst
und in die Körperflüssigkeit, etwa Blut, einsickert,
kann sie in ungünstiger Weise Antigenizität zeigen.
Unter diesem Aspekt wird die obere Grenze für die Zahl
der Kohlenstoff-Atome auf 700 festgelegt. Allgemein
wird jedoch bevorzugt, daß die Zahl der Kohlenstoff-Atome
500, insbesondere 50, nicht übersteigt.
Hinsichtlich der Einsetzbarkeit der hydrophoben Glieder
für die vorliegende Erfindung zeigen solche mit einem
hydrophoben Substituenten wie Chlor und Iod ein verbessertes
Adsorptionsvermögen für Autoantikörper- und/oder
Immunkomplexe im Vergleich zu solchen ohne Substituent.
Andererseits zeigen Glieder mit mehreren nicht dissoziierbaren
hydrophilen Substituenten wie Hydroxyl-,
Thiol- und Amid-Gruppen ein vermindertes Adsorptionsvermögen
für Autoantikörper- und/oder Immunkomplexe im
Vergleich zu solchen ohne Substituent. Infolgedessen
wird bevorzugt, daß die Zahl der nicht dissoziierbaren
hydrophilen Substituenten kleiner als 1 auf zwei das
hydrophobe Glied bildende Kohlenstoff-Atome, insbesondere
kleiner als 1 auf drei das hydrophobe Glied bildende
Kohlenstoff-Atome, ist wie oben erwähnt. Dies ist
möglich, weil der Typ der Kohlenstoff-Bindung und die
Art des Substituenten eine signifikante Wirkung auf die
gegenseitige hydrophobe Wechselwirkung zwischen dem
Adsorbens und den zu adsorbierenden Substanzen ausüben.
Das in der vorliegenden Erfindung einzusetzende, negative
Ladungen erzeugende Glied besitzt keine oder 1 bis
5 Kohlenstoff-Atome. Es kann eine solche Gruppe wie
eine Carboxyl-Gruppe, Sulfo-Gruppe, Phosphono-Gruppe,
Arsono-Gruppe, Phosphino-Gruppe, Selenino-Gruppe oder
dergleichen enthalten und erzeugt negative Ladungen in
einer Körperflüssigkeit wie Blut. Vorzugsweise liegt
das Molekulargewicht des negative Ladungen erzeugenden
Gliedes bei 10 000 oder weniger, insbesondere bei 1000
oder weniger. Als geeignete, negative Ladungen erzeugende
Glieder können beispielsweise erwähnt werden aliphatische
Aminosäuren wie Glycin, Alanin und Asparaginsäure,
Fettsäuren wie q-Amino-n-buttersäure und ε-Aminocapronsäure,
Sulfamsäure, Taurin und Carbamylphosphat.
In der vorliegenden Erfindung können das hydrophobe
Glied und das negative Ladungen erzeugende Glied auf
der Oberfläche des Adsorbens getrennt voneinander vorliegen.
Alternativ kann das negative Ladungen erzeugende
Glied einen Substituenten des hydrophoben Gliedes
bilden. Es mag zu bevorzugen sein, daß das negative
Ladungen erzeugende Glied mit dem hydrophoben Glied als
ein Substituent des letzteren verbunden ist, wobei die
Zahl der negative Ladungen erzeugenden Glieder pro hydrophobes
Glied 2 oder mehr beträgt. Beispiele für hydrophobe
Glieder mit einem negative Ladungen erzeugenden
Glied als Substituent desselben sind aromatische
Ring-Verbindungen mit zwei oder mehr negative Ladungen
erzeugenden Substituenten wie Benzoldisulfonsäure und
Naphthalindicarbonsäure und langkettige aliphatische
Verbindungen mit zwei oder mehr negative Ladungen erzeugenden
Substituenten wie Succinocanavanin, Polyglutaminsäure
und Polyasparaginsäure. Jede der vorerwähnten
aromatischen Ring-Verbindungen kann mit Vorteil
verwendet werden. Zur Erreichung einer besseren Lösung
der Aufgabe der vorliegenden Erfindung kann jedoch zu
bevorzugen sein, aromatische Ring-Verbindungen mit zwei
oder mehr Ladungen erzeugenden Substituenten einzusetzen,
wobei diese Ring-Verbindungen ausgewählt werden
aus der aus Verbindungen mit einem Benzol- oder anellierten
Benzol-Ring wie Benzol, Naphthalin und Phenanthren,
Verbindungen mit einem sauerstoffhaltigen aromatischen
Ring wie Dibenzofuran, Chromen und Benzofuran,
Verbindungen mit einem schwefelhaltigen aromatischen
Ring wie Thianaphthen und Thianthren, Verbindungen
mit einem stickstoffhaltigen 6-gliedrigen Ring wie
Phenanthridin, Chinolin und Acridin und Verbindungen
mit einem stickstoffhaltigen 5-gliedrigen Ring wie Indol
und Carbazol bestehenden Klasse. Unter diesen liefern
die Verbindungen mit einem Benzol- oder anellierten
Benzol-Ring, die jeweils zwei oder mehr negative
Ladungen erzeugende Substituenten aufweisen, besonders
gute Ergebnisse.
In der vorliegenden Erfindung kann auch ein Adsorbens
mit einem hydrophoben Glied, an das ein negative Ladungen
erzeugender Substituent gebunden ist, und einem
negative Ladungen erzeugenden Glied ohne Kohlenstoff-Atom
oder mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen ein erwünschtes
Adsorptionsverhalten im Lichte des Ziels der vorliegenden
Erfindung zeigen.
Der Begriff "Zahl der Kohlenstoff-Atome", wie er hierin
zur Definition des hydrophoben Gliedes und des negative
Ladungen erzeugenden Gliedes verwendet wird, bedeutet
die Zahl der in den betreffenden Gliedern enthaltenen
Kohlenstoff-Atome ausschließlich der Kohlenstoff-Atome
etwa vorhandener Carboxyl-Gruppen. Der Grund für den
Ausschluß der Kohlenstoff-Atome der Carboxyl-Gruppen
ist der, daß die Carboxyl-Gruppe hydrophil ist und im
allgemeinen nur einen negativen Ladungseffekt zeigt.
Sämtliche Kohlenstoff-Atome anderer als der Carboxyl-Gruppen,
etwa der Alkoxyl-Gruppe, Aldehyd-Gruppe, Alkoxycarbonyl-Gruppe
und dergleichen, werden jedoch mitgezählt.
Das Adsorbens gemäß der vorliegenden Erfindung hat wenigstens
ein negative Ladungen erzeugendes Glied, das
so beschaffen ist, daß es in einer Körperflüssigkeit
eine solche effektive Anzahl negativer Ladungen erzeugt,
daß das Verhältnis
ist. Wenn das Verhältnis 1 oder kleiner
ist, nimmt die Adsorption von Fibrinogen und Komplement-Bestandteilen,
die Substanzen sind, die nicht adsorbiert
werden sollen, in nachteiliger Weise zu, wobei
die für die Adsorption der gewünschten Substanzen, zur
Verfügung stehende spezifische Oberfläche abnimmt, wodurch
die Adsorption von Autoantikörper- und Immunkomplexen
vermindert wird. Das Verhältnis kann allgemein
im Bereich von 1,1 bis 10, vorzugsweise im Bereich von
1,2 bis 5, und besonders bevorzugt im Bereich von 1,3
bis 3 liegen.
Der Begriff "effektive Anzahl negativer Ladungen", wie
er hierin verwendet wird, bezeichnet die Anzahl der auf
den negative Ladungen erzeugenden Gliedern erzeugten
negative Ladungen, wenn diese sich in einer Körperflüssigkeit
befinden, oder die Zahl der negativen Ladungen
minus der Zahl der positiven Ladungen in dem
Fall, in dem auf den negative Ladungen erzeugenden
Gliedern gleichzeitig positive Ladungen gebildet werden,
wenn sich diese in einer Körperflüssigkeit befinden.
In der vorliegenden Erfindung kann die Zahl der mit der
Oberfläche eines Trägers oder dergleichen verbundenen
hydrophoben Glieder im Bereich von allgemein 1 µmol bis
1 mmol, vorzugsweise 10 µmol bis 500 µmol und besonders
bevorzugt 50 µmol bis 300 µmol, pro 1 ml des Trägers
oder dergleichen liegen.
Es wird angenommen, daß eine hydrophobe Wechselwirkung
(van der Waals-Kraft) zwischen den dem hydrophoben
Glied zugeordneten Kohlenstoff-Atomen und Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexen ausgeübt wird. Darüber
hinaus tritt voraussichtlich eine Coulomb-Kraft zwischen
dem negative Ladungen erzeugenden Glied und den
positiven Ladungen eines Autoantikörper- und/oder Immunkomplexes
statt. Vermutlich wegen der synergistischen Wirkung
dieser Kräfte läßt sich das Vermögen des Adsorbens
für eine selektive und wirkungsvolle Adsorption eines
Autoantikörper- und/oder Immunkomplexes verbessern.
Wie im Vorstehenden erwähnt, wird bevorzugt, daß die
jeweiligen Molekulargewichte des hydrophoben Gliedes und
des negative Ladungen erzeugenden Gliedes, die in der
vorliegenden Erfindung einzusetzen sind, 10 000, im
besonderen 1000, nicht übersteigen, um die nachteilige
Antigenizität zu vermeiden, die auftreten kann, wenn
die betreffenden Glieder sich ablösen und in die Körperflüssigkeit,
etwa Blut, einsickern.
Das Verfahren zur Herstellung des Adsorbens gemäß der
vorliegenden Erfindung ist nicht kritisch. Beispielsweise
kann ein gebräuchliches Verfahren zur Herstellung
eines Adsorbens für die Affinitätschromatographie eingesetzt
werden, das das Aktivieren eines Trägers und
das Binden eines Liganden an denselben einschließt.
Eine anschauliche Erläuterung dieses Verfahrens wird
weiter unten gegeben.
Als geeigneter Träger kann jeder Träger verwendet werden,
der befähigt ist, ein negative Ladungen erzeugendes
Glied ohne Kohlenstoff-Atom oder mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen
und ein hydrophobes Glied mit 6 bis 700
Kohlenstoff-Atomen an sich zu binden. Der Träger kann
hydrophil oder hydrophob sein. In einigen Fällen wird
jedoch ein hydrophiler Träger bevorzugt, da bei Verwendung
eines hydrophoben Trägers gelegentlich gleichzeitig
eine unerwünschte Adsorption von Albumin stattfindet.
Als geeigneter Träger ist jeder Träger zu bezeichnen,
der in einer Körperflüssigkeit unlöslich ist. Die Form
des unlöslichen Trägers ist nicht besonders kritisch,
und jede einer Anzahl bekannter Formen kann eingesetzt
werden. Beispielsweise können Träger in Form von Teilchen,
Fasern, Hohlfasern und Folien verwendet werden.
Von diesen Formen sind teilchenförmige, insbesondere
kugelförmig teilchenförmige, und faserförmige Träger
unter dem Gesichtspunkt der leichteren Handhabbarkeit
des entstehenden Adsorbens und der Erhöhung der Menge
des hydrophoben Gliedes und des negative Ladungen erzeugenden
Gliedes, die an dem Träger gebunden werden,
bevorzugt.
Im Falle eines teilchenförmigen Trägers liegt die mittlere
Teilchengröße desselben vorzugsweise im Bereich
von 25 bis 2500 µm, insbesondere von 50 bis 1500 µm.
Die spezifische Oberfläche des Trägers kann im trockenen
Zustand vorzugsweise 5 m²/g oder mehr, insbesondere
55 m²/g, betragen.
Als geeignete teilchenförmige Träger sind solche aus
Agarose, Dextran, Cellulose, Polyacrylamid, Glas, Siliciumdioxid
und künstlicher Aktivkohle zu nennen. Hydrophile
Träger mit Gel-Struktur liefern im allgemeinen
gute Ergebnisse. Sämtliche der bekannten Träger, die im
allgemeinen für die Fixierung von Enzymen oder für
die Affinitätschromatographie eingesetzt werden, können
ohne besondere Einschränkungen verwendet werden.
Der teilchenförmige Träger kann porös sein. Insbesondere
kann er aus einem porösen Polymer bestehen. In der
vorliegenden Erfindung ist es erforderlich, daß das
teilchenförmige poröse Polymer zur Ausbildung von
Bindungen mit einem negative Ladungen erzeugenden Glied
ohne Kohlenstoff-Atom oder mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen
sowie einem hydrophoben Glied mit 6 bis 700 Kohlenstoff-Atomen
befähigt ist. Die ausschließende Grenze
des Molekulargewichts (Protein) des porösen Polymers
kann vorzugsweise im Bereich von 150 000 bis 10 000 000
liegen, da das Molekulargewicht der zu adsorbierenden
Substanzen im Bereich von 150 000 im Falle des IgG bis
10 000 000 im Falle der Immunkomplexe liegt, insbesondere
des IgM-Immunkomplexes. Besonders bevorzugt kann
die ausschließende Grenze des Molekulargewichts des
porösen Polymers im Bereich von 1 000 000 bis 5 000 000
liegen.
Als geeignete Polymere erwähnt seien Polyamide, Polyester,
Polyurethane, Polymere von Vinyl-Verbindungen
und andere bekannte Polymere, die eine poröse Struktur
haben können. In besonderer Weise bevorzugt ist ein
teilchenförmiges poröses Polymer einer Vinyl-Verbindung,
die mittels eines hydrophilen Monomers hydrophil
gemacht wurde.
Als Material für den Träger kann vorzugsweise ein Hydroxyl-Gruppen
enthaltendes vernetztes Copolymer verwendet
werden, und besonders gute Resultate lassen sich
erhalten, wenn ein Vinylalkohol-Einheiten als Hauptbestandteile
enthaltendes vernetztes Copolymerisat als
Träger verwendet wird.
Vinylalkohol-Einheiten als Hauptbestandteile enthaltende
vernetzte Copolymerisate lassen sich synthetisieren
durch Polymerisation eines Hydroxyl-Gruppen enthaltenden
Monomers oder die Einführung von Hydroxyl-Gruppen
mittels einer chemischen Reaktion in ein Polymer. Beide
Verfahren lassen sich auch in Kombination benutzen. Für
die Polymerisation kann das Verfahren der radikalischen
Polymerisation eingesetzt werden. Ein Vernetzungsmittel
kann mittels Copolymerisation in der Polymerisationsstufe
oder mittels chemischer Reaktion von Polymeren
(Reaktion zwischen Polymeren oder Reaktion zwischen
Polymer und Vernetzungsmittel) eingeführt werden. Beide
Verfahren lassen sich auch in Kombination benutzen.
Im Falle eines faserförmigen Trägers besitzen die Fasern
Durchmesser, deren Titer vorzugsweise im Bereich
von 0,022 bis 11,1 dtex (0,02 bis 10 den), insbesondere
von 0,11 bis 5,6 dtex (0,1 bis 5 den) liegt. Wenn der
Faser-Durchmesser zu groß ist, nehmen die Menge der
gebundenen Globulin-Verbindungen sowie die Geschwindigkeit
der Adsorption derselben in ungünstiger Weise ab.
Wenn andererseits der Faser-Durchmesser zu klein ist,
besteht die Gefahr, daß verschiedene Nachteile wie eine
Aktivierung des Koagulierungssystems, eine Adhäsion von
Hämatocyten und ein Verklumpen des Adsorbens auftreten.
Als geeignete faserförmige Träger sind solche aus Fasern
aus regenerierter Cellulose, Nylon-Fasern, Acrylfasern,
Polyester-Fasern und anderen bekannten Fasern
zu erwähnen.
Das hydrophobe Glied wie auch das negative Ladungen
erzeugende Glied können jeweils mit einer Oberfläche
mittels sämtlicher bekannter Verfahrensweisen verknüpft
werden, etwa durch covalente Bindung, Ionenbindung,
physikalische Adsorption, Einbetten, Ausfällen unter
Unlöslichmachen auf die Polymer-Oberfläche und dergleichen.
Im Hinblick auf eine Verhinderung der Elution von
mit der Oberfläche verknüpften Gliedern wird bevorzugt,
daß ihre Fixierung und Insolubilisierung durch kovalente
Bindung bewirkt wird. Zu diesem Zweck können in der
vorliegenden Erfindung die gebräuchlichen Techniken zur
Aktivierung eines Trägers und zum Binden eines Liganden,
die üblicherweise zur Fixierung von Enzymen für
die Affinitätschromatographie verwendet werden, eingesetzt
werden.
Als in der vorliegenden Erfindung anzuwendende Arbeitsweise
der Träger-Aktivierung seien beispielsweise eine
Cyanhalogenid-Methode, Epichlorohydrin-Methode, Bisepoxid-Methode,
Triazinhalogenid-Methode, Bromoacetylbromid-Methode,
Ethylchloroformiat-Methode und 1,1-Carbonyldiimidazol-Methode
erwähnt. Die in der vorliegenden
Erfindung anzuwendende Arbeitsweise der Träger-Aktivierung
ist nicht auf die vorgenannten Methoden beschränkt,
sofern die betreffende Methode nur auf dem
Träger ein Reaktionszentrum erzeugt, das eine Substitutions-Reaktion
und/oder Additions-Reaktion mit einer
aktiven Wasserstoff enthaltenden nucleophilen Gruppe
wie einer Amino-Gruppe, Hydroxyl-Gruppe, Carboxyl-Gruppe
und Thiol-Gruppe bewirkt, die in einer Verbindung
enthalten ist, die in das hydrophobe Glied oder das
negative Ladungen erzeugende Glied umgewandelt werden
soll. Im Hinblick auf die chemische Stabilität und thermische
Stabilität wird die Methode unter Verwendung
eines Epoxids, insbesondere Epichlorohydrin, bevorzugt.
Im Vorstehenden wurde das Verfahren beschrieben, bei
dem ein Träger aktiviert wird und anschließend ein
negative Ladungen erzeugendes Glied, das keine oder 1
bis 5 Kohlenstoff-Atome enthält, und ein hydrophobes
Glied mit 6 bis 700 Kohlenstoff-Atomen mit dem Träger
verknüpft wird. Das Verfahren zur Herstellung des Adsorbens
gemäß der folgenden Erfindung ist jedoch nicht
auf das obige Verfahren beschränkt. Beispielsweise können
ein Verfahren, bei dem eine negative Ladungen erzeugendes
Glied und ein hydrophobes Glied mit einem
polymerisierbaren Monomer und/oder Vernetzungsmittel
verbunden werden und dann das Monomer und/oder Vernetzungsmittel
mit dem daran gebundenen, negative Ladungen
erzeugenden Glied und dem daran gebundenen hydrophoben
Glied der Polymerisation (Copolymerisation) unterworfen
wird, oder ein anderes Verfahren, bei dem ein vernetztes
Polymer in Teilchenform mit einem Vernetzungsmittel
nachgehärtet wird, an das ein negative Ladungen erzeugendes
Glied und ein hydrophobes Glied gebunden sind,
angewandt werden. Darüber hinaus können ein weiteres
Verfahren, bei dem ein unlösliches Material mit einem
Polymer beschichtet wird, das mit einem negative Ladungen
erzeugenden Glied und einem hydrophoben Glied verbunden
werden kann, und danach das auf das Material
aufgetragene Polymer mit dem negative Ladungen erzeugenden
Glied und dem hydrophoben Glied verbunden wird,
sowie noch ein anderes Verfahren, bei dem ein Polymer
mit einem negative Ladungen erzeugenden Glied und einem
hydrophoben Glied verbunden wird und anschließend das
Polymer auf ein unlösliches Material aufgetragen wird,
zur Anwendung gelangen. In diesem Fall kann das beschichtete
Polymer nach Bedarf nachgehärtet werden. Des
weiteren können noch ein zusätzliches Verfahren, bei
dem ein negative Ladungen erzeugendes Glied und ein
hydrophobes Glied aktiviert werden und dann die aktivierten
Glieder an einen Träger gebunden werden, oder
ein weiteres zusätzliches Verfahren, bei dem ein hydrophobes
Glied mit einem ein negative Ladungen erzeugendes
Glied aufweisenden Träger verknüpft wird, eingesetzt
werden.
Erläuternd ist festzustellen, daß das Adsorbens gemäß
der vorliegenden Erfindung seine vorteilhafte Wirkung
dann ausübt, wenn es in einem solchen Zustand vorliegt,
daß ein negative Ladungen erzeugendes Glied ohne Kohlenstoff-Atom
oder mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen und
ein hydrophobes Glied mit 6 bis 700 Kohlenstoff-Atomen
in speziellen Mengenverhältnissen auf der Oberfläche
des Adsorbens vorhanden sind. Dementsprechend läßt sich
eine Mannigfaltigkeit von Verfahren dazu benutzen, das
Adsorbens gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen.
Zur vorteilhaften Verwendung des Adsorbens gemäß der
vorliegenden Erfindung kann dieses in ein Gefäß mit
einem Flüssigkeitseinlaß und einem Flüssigkeitsauslaß
gepackt werden.
Dementsprechend wird gemäß einer weiteren Aufgabe der
vorliegenden Erfindung die Verwendung des Adsorbens in
einer Adsorptionsvorrichtung für Autoantikörper- und/oder
Immunkomplexe aus einer Körperflüssigkeit verfügbar
gemacht, die ein Gefäß mit einem Flüssigkeitseinlaß
und einem Flüssigkeitsauslaß und, in dem Gefäß enthalten,
ein Adsorbens mit einer Oberfläche und, mit der
Oberfläche verbunden, wenigstens einem hydrophoben
Glied mit 6 bis 700 Kohlenstoff-Atomen und weiterhin
mit der Oberfläche oder mit dem hydrophoben Glied oder
mit beiden verbunden wenigstens einem negative Ladungen
erzeugenden Glied, das keine oder 1 bis 5 Kohlenstoff-Atome
enthält, umfaßt, wobei das negative Ladungen erzeugende
Glied so beschaffen ist, daß es in einer Körperflüssigkeit
eine solche effektive Anzahl negativer
Ladungen erzeugt, daß das Verhältnis
ist.
Fig. 1 zeigt eine Adsorptionsvorrichtung 1 für Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexe zur Verwendung für die
vorliegende
Erfindung. In dieser Vorrichtung ist ein Deckel 6 mit
einem darin befindlichen Einlaß 5 für eine Körperflüssigkeit
mittels einer Dichtung 4 mit einem über die
Innenseite derselben ausgebreiteten Filter 3 auf das
eine offene Ende eines Zylinders 2 aufgeschraubt, und
ein Deckel 8 mit einem darin befindlichen Auslaß 7 für
die Körperflüssigkeit ist mittels einer Dichtung 4′ mit
einem über die Innenseite derselben ausgebreiteten Filter
3′ auf das andere offene Ende eines Zylinders 2
aufgeschraubt, und das Adsorbens ist zwischen den Filtern
3 und 3′ gepackt und wird dort gehalten, so daß es
eine Immun-Adsorbens-Schicht 9 bildet.
In der Adsorbens-Schicht 9 kann das Adsorbens gemäß der
vorliegenden Erfindung für sich allein enthalten sein,
oder die Schicht 9 kann aus diesem Adsorbens im Gemisch
mit anderen Adsorbentien bestehen, oder aber die
Schicht 9 kann aus wenigstens einer Schicht des Adsorbens
gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen, der
wenigstens eine Schicht einer anderen Art von Adsorbens
überlagert ist. Als solche anderen Adsorbentien können
Adsorptionsmittel für maligne Substanzen (Antigene) wie
DNA und Aktivkohle mit einem Adsorptionsvermögen über
einen weiten Bereich eingesetzt werden. In diesem Fall
ist zu erwarten, daß sich die erzielte klinische Wirkung
wegen der synergistischen Wirkungen der Adsorbentien
über einen breiten Bereich erstreckt. Wenn die
Adsorptionsvorrichtung für einen ektosomatischen Kreislauf
eingesetzt wird, beträgt vorzugsweise das Volumen
der Adsorbens-Schicht 9 etwa 50 bis etwa 400 ml.
Wenn die Adsorptionsvorrichtung zur Verwendung für die
vorliegende Erfindung für einen ektosomatischen Kreislauf
eingesetzt wird, gelangen normalerweise die beiden
folgenden
Verfahrensweisen zur Anwendung. Nach der einen Methode
wird das dem Inneren eines lebenden Organismus entnommene
Blut mittels eines Zentrifugal-Separators oder
eines Plasma-Separators vom Membran-Typ in den Plasma-Bestandteil
und den Hämatocyten-Bestandteil getrennt.
Der Plasma-Bestandteil wird zur Reinigung durch die
Adsorptionsvorrichtung geleitet, und der gereinigte
Bestandteil wird mit dem Hämatocyten-Bestandteil vereinigt
und das dabei rückgewonnene Blut wieder in das
Innere des lebenden Organismus zurückgeleitet.
Nach einer anderen Methode wird das dem Inneren eines
lebenden Organismus entnommene Blut direkt durch die
oben beschriebene Adsorptionsvorrichtung hindurchgeleitet,
damit das Blut gereinigt wird.
Das Adsorptionsvermögen (die Adsorptionskapazität) des
Adsorbens gemäß der vorliegenden Erfindung ist so hoch,
daß die Korngröße des Adsorbens vergrößert werden kann
und das Packungsverhältnis verringert werden kann. Demgemäß
kann die Körperflüssigkeit wie etwa Blut und
Plasma ohne Rücksicht auf die Gestalt des Adsorbens mit
hoher Geschwindigkeit durch das Adsorbens hindurchgeleitet
werden. Aus diesem Grunde ist es durch den Einsatz
der vorliegenden Erfindung möglich, eine große
Menge Körperflüssigkeit in kurzer Zeit zu reinigen.
Die Körperflüssigkeit kann kontinuierlich oder diskontinuierlich
im Umlauf geführt werden, je nach den klinischen
Erfordernissen oder den apparativen Gegebenheiten.
Wie aus dem Obigen hervorgeht, vermag das Adsorbens
einen Autoantikörper- und/oder Immunkomplex aus einer
Körperflüssigkeit in hochgradig selektiver und hochwirksamer
Weise zu adsorbieren und damit zu entfernen.
Aufgrunddessen ist es durch den Einsatz des Adsorbens
gemäß der vorliegenden Erfindung möglich, eine sehr
kompakte Adsorptionsvorrichtung für Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexe zusammenzubauen, die einfach und
sicher eingesetzt werden kann.
Das Adsorbens gemäß der vorliegenden Erfindung kann im
allgemeinen zur Reinigung und Regenerierung von Körperflüssigkeiten
wie Blut und Plasma verwendet werden.
Besonders wertvoll ist es für die ektosomatische Kreislauf-Therapie
von Erkrankungen wie Krebs (Cancer), proliferativem
Immunsyndrom, chronischer rheumatoider Arthritis,
Kollagen-Erkrankungen wie systemischem Erythematodes,
Autoimmunerkrankungen wie schwerer Myasthenie,
mit Immunreaktionen im lebenden Organismus zusammenhängende
Erkrankungen und Erscheinungen wie Allergien und
Abstoßung eines Transplantats eines inneren Organs,
Nierenkrankheiten wie Nephritis und Lebererkrankungen
wie Hepatitis.
Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen anhand der
folgenden Beispiele näher erläutert.
Verschiedene organische Verbindungen, die in der Tabelle 1
aufgeführt sind und jeweils 2 oder mehr negative
Ladungen erzeugende Glieder und ebenfalls mehr als 6
Kohlenstoff-Atome aufwiesen, wurden an CNBr-aktivierte
Sepharose 4B (ein CNBr-aktiviertes Agarose-Gel mit
einem mittleren Teilchen-Durchmesser von 60 bis 140 µm
und einem Ausschluß-Grenzwert des Molekulargewichts von
2×10⁷) mittels der gebräuchlichen Verfahrensweise
gebunden, die nachstehend erläutert wird, wodurch Adsorbentien
erhalten wurden, für die das Verhältnis
beträgt.
Im einzelnen wurden 100 mg jeder der in der Tabelle 1
angegebenen organischen Verbindungen in 100 ml 0,1 M
Carbonat-Pufferlösung, die 0,5 M Natriumchlorid enthielt,
aufgelöst. Zu der entstandenen Lösung wurden
5 ml CNBr-aktivierte Sepharose 4 B hinzugefügt. Die Reaktion
wurde bei 4°C über Nacht durchgeführt, und dann
wurde das Gel herausgenommen und in 50 ml 1 M wäßriges
Ethanolamin gegeben. Das Gel wurde 2 h bei Raumtemperatur
gerührt, um die überschüssigen aktiven Gruppen
des Gels zu blockieren. Auf diese Weise wurde ein Adsorbens
erhalten. In der oben beschriebenen Weise wurden
sieben Adsorbentien (Adsorbentien A bis G) hergestellt,
wie sie in der Tabelle 1 aufgeführt sind. Die
Menge der an die CNBr-aktivierte Sepharose 4B gebundenen
organischen Substanz wurde folgendermaßen bestimmt:
Die verbleibenden primären Amino-Gruppen der organischen
Verbindung wurden umgesetzt mit und gebunden an
4-Phenylspiro[furan-2(3H)-1′phthalan]-3,3′-dion. Das
Reaktionsprodukt wurde zur Bestimmung der Menge (A) der
an der CNBr-aktivierten Sepharose 4B adsorbierten organischen
Verbindung der Messung mit einer
Fluoreszenzstrahlung von 475 nm bis 490 nm (Erreger-Wellenlänge:
390 nm) unterzogen. Getrennt wurde die
Menge (B) der physikalisch an Sepharose 4B, die nicht
der Aktivierungs-Behandlung unterworfen worden war,
gebundenen organischen Verbindung bestimmt. Die Menge
der an die CNBr-aktivierte Sepharose 4B gebundenen
organischen Verbindung wurde durch Subtraktion des
Wertes (B) von dem Wert (A) berechnet.
Unter Einsatz der im Vorstehenden hergestellten Adsorbentien
wurden die Adsorptionstests folgendermaßen
durchgeführt: Drei Volumina eines mit einem Anticoagulans
(Natriumcitrat) versetzten Plasmas eines an rheumatoider
Arthritis leidenden Patienten wurden mit einem
Volumen des im Vorstehenden hergestellten Adsorbens
vermischt und 3 h bei 37°C inkubiert. Dann wurde der
Überstand der Plasma-Mischung der Bestimmung des rheumatoiden
Faktors, der Immun-Komplexe, des Fibrinogens
und des Immunoglobulins G unterzogen.
Die Konzentration des rheumatoiden Faktors wurde mit
Hilfe des Latex-Fixierungs-Tests und des Tests der Agglutination
passiv sensibilisierter Hämatocyten bestimmt.
Wenn Polystyrol-Latex-Teilchen, auf denen
Human-γ-Globulin adsorbiert ist, mit dem Plasma eines
Patienten zur Reaktion gebracht wird, das den rheumatoiden
Faktor enthält, wird eine Fixierung der Latex-Teilchen
verursacht. In dem Latex-Fixierungs-Test wird
diese Erscheinung zum Nachweis des rheumatoiden Faktors
herangezogen. Im einzelnen wurde hierzu eine Verdünnungsreihe
des oben erhaltenen Plasmas mit verschiedenen
Konzentrationen unter Verwendung einer Glycin enthaltenden
Saline-Pufferlösung hergestellt, und der
rheumatoide Faktor wurde aufgrund des Plasma-Verdünnungsverhältnisses
bestimmt, bei dem Fixierung der
Latex-Teilchen nicht mehr bewirkt wurde. Mit anderen
Worten: Bestimmt wurde das Verdünnungsverhältnis, bei
dem der rheumatoide Faktor negativ wurde. In den Fällen
des einen hohen Wertes des rheumatoiden Faktors aufweisenden
Plasmas nahm das Verdünnungsverhältnis, bei dem
die Fixierung negativ wurde, zu, während in den Fällen
des einen niedrigen Wertes des rheumatoiden Faktors aufweisenden
Plasmas das Verdünnungsverhältnis, bei dem
die Fixierung negativ wurde, erniedrigt wurde. Der
Latex-Fixierungs-Test wurde mittels eines Gerätesatzes
durchgeführt.
In dem Test der Agglutination passiv sensibilisierter
Hämatocyten wurden Schaf-Erythrocyten, an denen Kaninchen-
γ-Globulin adsorbiert worden war, eingesetzt; die
anderen Arbeitsgänge waren die gleichen wie beim Latex-Fixierungs-Test.
Der Test der Agglutination passiv sensibilisierter
Hämatocyten wurde mittels eines Gerätesatzes
(RAHA Test Kit) durchgeführt. Es wird allgemein
angenommen, daß in dem Test der Agglutination passiv
sensibilisierter Hämatocyten die Spezifität für den
rheumatoiden Faktor höher ist als in dem Latex-Fixierungs-Test.
Die Immunkomplex-Konzentration wurde nach der Polyethylenglycol-
Fällungsmethode bestimmt. Bei dieser Methode
wird der durch Polyethylenglycol ausgefällte und gewonnene
Immunkomplex durch Messung der Immunglobulin-Menge
nach der Einzelradial-Immunodiffusionsmethode bestimmt.
Bei der Einzelradial-Immunodiffusionsmethode wird ein
Antigen (ein zu bestimmendes Protein) in ein Loch einer
Agar-Platte mit einem Antikörper gegeben. In dem Loch
der Agar-Platte findet eine Antigen-Antikörper-Reaktion
statt. Als Folge davon entsteht ein ringartiger Niederschlag,
dessen Fläche proportional der Antigen-Konzentration
ist. Die Konzentration des Antigens wird aus
der Fläche des ringartigen Niederschlags bestimmt. Die
Arbeitsweisen und -bedingungen der Methode zur Bestimmung
der Immunkomplex-Konzentration werden nachstehend
beschrieben
- (1) 1 ml der Probe wurde in ein Proberöhrchen gegeben. 1 ml 8proz. Polyethylenglycol (mittleres Molekulargewicht: 6000 bis 7500) wurde hinzugefügt, und die entstandene Mischung wurde gerührt. Dann wurde die gerührte Mischung 60 min bei 4°C stehen gelassen.
- (2) Die Mischung wurde der Trennung durch Zentrifugieren bei 4°C unter einer Last von 1000 g unterzogen, und der Überstand wurde entfernt. Die erhaltenen Niederschläge wurden in PBS (Phosphorsäure-Puffer in physiologischer Kochsalz-Lösung) zu einem Volumen von 1 ml gelöst.
- (3) Die Arbeitsschritte (1) und (2) wurden zum Auswaschen des verbliebenen monomeren Immunoglobulins zweimal wiederholt.
- (4) Die schließlich erhaltene Suspension der Immunkomplexe in PBS wurde der Bestimmung des Immunoglobulins G nach der oben beschriebenen Einzelradial-Immunodiffusionsmethode unterzogen.
Die Fibrinogen-Konzentration wurde ebenfalls nach der
oben beschriebenen Einzelradial-Immunodiffusionsmethode
bestimmt. Das in den vorstehenden Tests verwendete
Plasma eines an rheumatoider Arthritis leidenden Patienten
hatten einen Titer des rheumatoiden Faktors von
1280 (im Latex-Test) und 5120 (im RAHA-Test), eine
Immunkomplex-Konzentration (bezogen auf die Bestimmung
des Immunoglobulins G) von 60 mg/dl, eine Fibrinogen-Konzentration
von 250 mg/dl und eine Konzentration an
Immunoglobulin G von 1600 mg/dl.
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Adsorptionstests
sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Aus den Test-Ergebnissen ist zu entnehmen, daß die Adsorbentien
gemäß der vorliegenden Erfindung, nämlich
die Adsorbentien A bis G der Tabelle 1, ein hervorragendes
Adsorptionsvermögen (Adsorptionskapazität) für
den rheumatoiden Faktor und Immunkomplexe besitzen,
während die Fibrinogen und Immunoglobulin G und Fibrinogen
nur wenig adsorbieren. In Tabelle 1 ist das in
dem CNBr, dem für die Aktivierung eingesetzten Reagens,
ebenfalls in der Zahl der Kohlenstoffe des hydrophoben
Gliedes enthalten.
Adsorbentien wurden im wesentlichen in der gleichen
Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und getestet, jedoch
mit der Abweichung, daß eine organische Verbindung
mit weniger als 6 Kohlenstoff-Atomen in dem hydrophoben
Glied sowie solche ohne ein negatives Ladungen erzeugendes
Glied eingesetzt wurden. Übrigens wurden wegen der
geringen Löslichkeit einer organischen Verbindung in
0,1 M Carbonat-Puffer zusätzlich 100 ml Dimethylsulfoxid
verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2
zusammengestellt.
Aus den in Tabelle 2 dargestellten Ergebnissen ist zu
entnehmen, daß die unter Einsatz organischer Verbindungen
mit 5 oder weniger Kohlenstoff-Atomen in dem hydrophoben
Glied hergestellten Adsorbentien eine niedrige
Adsorptionskapazität für den rheumatoiden Faktor und
Immunkomplexe besitzen und die kein negative Ladungen
erzeugendes Glied tragenden Adsorbentien nicht nur eine
verringerte Adsorptionskapazität für den rheumatoiden
Faktor und Immunkomplexe besitzen, sondern auch Fibrinogen
adsorbieren.
Eine homogene Mischung aus 100 g Vinylacetat, 52,0 g
Triallylisocyanurat (Vernetzungsgrad: 0,35), 100 g
Ethylacetat, 100 g Heptan, 7,5 g Polyvinylacetat (Polymerisationsgrad:
500) und 3,8 g 2,2′-Azobisisobuttersäurenitril
sowie 400 g Wasser, die 1 Gew.-% Polyvinylalkohol,
0,05 Gew.-% Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat
und 1,5 Gew.-% Dinatriumhydrogenphosphat-dodekahydrat
enthielten, wurden in einen Kolben gegeben, und die
Mischung wurde genügend gerührt und unter Rühren 18 h
auf 65°C und 5 h auf 75°C erhitzt, um die Suspensionspolymerisation
durchzuführen. Ein granulatartiges Copolymer
wurde erhalten. Das erhaltene Copolymer wurde
durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen, mit
Aceton extrahiert und in einer Lösung von 46,5 g
Natriumhydroxid in 2 l Methanol 18 h bei 40°C einer
Ester-Austauschreaktion unterworfen. Das erhaltene Gel
hatte eine mittlere Teilchengröße von 150 µm, einen
Gehalt an Vinylalkohol-Einheiten pro Massen-Einheit
(qOH) von 10 milliäquivalent/g, eine spezifische Oberfläche
von 60 m²/g und einen Ausschluß-Grenzwert des
Molekulargewichts (Dextran) von 6×10⁵.
Dann wurden 10 g (bezogen auf die Trockenmasse) des
erhaltenen Gels in 120 ml Dimethylsulfoxid suspendiert.
Zu der erhaltenen Suspension wurden 8,3 ml Epichlorohydrin
und 10 ml einer 30 Gew.-% enthaltenden Natriumhydroxid-Lösung
hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 h bei
30°C gerührt, um eine Aktivierungsreaktion durchzuführen.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt
mit Dimethylsulfoxid und danach mit Wasser gewaschen
und dann durch Absaugen getrocknet, wodurch das
aktivierte Gel erhalten wurde. Das auf diese Weise erhaltene
aktivierte Gel wurde in 160 ml 0,1 M Natriumcarbonat-Puffer
(pH 9,8) suspendiert, die 2,5 g
7-Amino-1,3-naphthalindisulfonsäure enthielten, und der
Fixierungsreaktion bei 50°C unter 14stündigem Rühren,
gefolgt von der Zugabe von 33 ml einer Lösung von
60,6 mg/ml Tris-(hydroxyethyl)aminomethan, unterworfen.
Zur Blockierung der verbliebenen aktiven Gruppen wurde
die erhaltene Mischung 5 h unter Rühren auf 50°C gehalten.
Nach 5 h wurde der Feststoff abgetrennt und danach
gründlich mit Wasser gewaschen, wonach ein Adsorbens
für die Reinigung einer Körperflüssigkeit erhalten wurde.
Die Menge der auf dem aktivierten Gel fixierten 7-
Amino-1,3-naphthalindisulfonsäure betrug 200 µmol/g
(bezogen auf die Trockenmasse). Das auf dem aktivierten
Gel fixierte hydrophobe Glied enthielt 13 Kohlenstoff-Atome
und besaß ein Verhältnis
Das erhaltene Adsorbens wurde in eine Säule mit einem
Innendurchmesser von 30 mm und einer Länge von 70 mm
gepackt. Durch die Säule wurden 150 ml eines mit einem
Anticoagulans (Natriumcitrat) versetzten Plasmas eines
an rheumatoider Arthritis leidenden Patienten mit einer
Durchflußgeschwindigkeit von 5 ml/min hindurchgeleitet.
In dem Test wurden keine Volumen-Abnahme des in die
Säule gepackten Adsorbens, kein Verstopfen und keine
Erniedrigung der Durchflußgeschwindigkeit beobachtet.
Der Druckverlust zwischen dem Einlaß und dem Auslaß der
Säule betrug 20 mbar (15 mm Hg).
Bei der Analyse des Plasma-Proteins vor und nach dem
Durchgang des Plasmas durch die Säule wurde gefunden,
daß der Titer des rheumatoiden Faktors, der vor dem
Durchgang des Plasmas durch die Säule 320 nach dem
Latex-Test und 2560 nach dem RAHA-Test betragen hatte,
aufgrund des Durchgangs des Plasmas durch die Säule
negativ geworden war. Die Immunkomplex-Konzentration
[bestimmt nach der Clq-Festphasen-EIA (Enzym-Immunoassay)-Methode]
betrug vor dem Durchgang des Plasmas
durch die Säule 20 µg/ml, und die Konzentration war
infolge des Durchgangs durch die Säule auf weniger als
3 µg/ml erniedrigt worden. Andererseits waren die Konzentrationen
des Fibrinogens G und des Immunoglobulins
nur geringfügig von 195 mg/dl auf 180 mg/dl bzw. von
1320 mg/dl auf 1210 mg/dl erniedrigt worden.
Das Gel, wie es in Beispiel 2 erhalten wurden, wurde als
Träger verwendet. Nach der Aktivierung mit Epihalogenhydrin
wurden die in der Tabelle 3 als hydrophobe Glieder
aufgeführten Verbindungen mit jeweils 6 bis 700
Kohlenstoff-Atomen und die in der Tabelle 3 aufgeführten,
negative Ladungen erzeugenden Verbindungen mit
jeweils 5 oder weniger Kohlenstoff-Atomen an den Träger
gebunden, und die verbliebenen überschüssigen aktiven
Gruppen wurden mit Ethanolamin blockiert. Das Verhältnis
der effektiven Anzahl negativer Ladungen zu der
Anzahl der hydrophoben Glieder wurde dadurch gesteuert,
daß das Mengenverhältnis der als hydrophobes Glied
dienenden Verbindung zu der als negative Ladungen erzeugendes
Glied dienenden Verbindung variiert wurde,
wenn diese Verbindungen an den Träger gebunden wurden.
Auf diese Weise wurden Träger mit wechselnden Verhältnissen
der effektiven Anzahl negativer Ladungen zu der
Anzahl der hydrophoben Glieder erhalten. Die Gesamtmenge
der als hydrophobes Glied dienenden Verbindung und
der als negative Ladungen erzeugendes Glied dienenden
Verbindung, die an den Träger gebunden waren, wurde auf
etwa 50 µmol/ml des Gels eingestellt. Von den im Vorstehenden
erhaltenen Adsorbentien fungieren diejenigen,
für die das Verhältnis der effektiven Anzahl negativer
Ladungen zu der Anzahl der hydrophoben Glieder kleiner
als 1 ist oder die kein hydrophobes Glied besitzen, als
Vergleichsbeispiele.
Die eingesetzten Verbindungen sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
In dem Adsorptionstest wurden 3 Volumina eines mit
einem Anticoagulans (Natriumcitrat) versetzten Plasmas
eines an rheumatoider Arthritis leidenden Patienten mit
einem Volumen des Adsorbens vermischt. Die Mischung
wurde 3 h bei 37°C inkubiert, und danach wurde der
Überstand der Bestimmung des rheumatoiden Faktors, der
Immunkomplexe, des Immunglobulins G und des Fibrinogens
unterworfen. Das in den Tests verwendete Plasma eines
an rheumatoider Arthritis leidenden Patienten hatte
einen Titer des rheumatoiden Faktors von 320 (im Latex-Test)
und 1280 (im RAHA-Test), eine Immunkomplex-Konzentration
(bezogen auf die Bestimmung des Immunoglobulins
G) von 50 mg/dl, eine Konzentration an Immunoglobulin
G von 1600 mg/dl und eine Fibrinogen-Konzentration
von 230 mg/dl.
Die Ergebnisse der Adsorptionstests sind in Fig. 2 bis
Fig. 6 dargestellt. In den Abbildungen bezeichnen die
gestrichelten Werte die Werte für das Plasma des Patienten.
Aus den graphischen Darstellungen geht hervor, daß die
Adsorbentien mit sowohl einem hydrophoben Glied als
auch einem negative Ladungen erzeugenden Glied an der
Oberfläche eine Kapazität für die Adsorption des rheumatoiden
Faktors und der Immunkomplexe aufweisen. Darüber
hinaus ist ebenfalls zu erkennen, daß diejenigen
Adsorbentien, in denen das Verhältnis der effektiven
Anzahl negativer Ladungen zu der Anzahl der hydrophoben
Glieder größer als 1 ist, wenig oder gar keine Adsorption
von Fibrinogen und Immunoglobulin G zeigen.
Das Gel, wie es in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde als
Träger verwendet. Nach der Aktivierung mit Epichlorohydrin
wurden Poly-L-phenylalanin (Zahl der Kohlenstoff-Atome
in dem hydrophoben Glied: 270-540; Anzahl
der negativen Ladungen: 1) und Taurin (Zahl der Kohlenstoff-Atome:
2; Anzahl der negativen Ladungen: 1)
gleichzeitig an den Träger gebunden. Es wurde ein Adsorbens
erhalten, für das das Verhältnis der effektiven
Anzahl negativer Ladungen zu der Anzahl der hydrophoben
Glieder 2,5 betrug und in dem die an den Träger gebundene
Gesamtmenge des Poly-L-phenylalanins und Taurins
4 mg/ml des Gels betrug.
Der Adsorptionstest wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3
durchgeführt. Das in dem Test verwendete Plasma
eines an rheumatoider Arthritis leidenden Patienten
hatte einen Titer des rheumatoiden Faktors von 320 (im
Latex-Test) und 2560 (im RAHA-Test), eine Immunkomplex-Konzentration
(bezogen auf die Bestimmung des Immunoglobulins
G) von 43 mg/dl, eine Konzentration an
Immunoglobulin G von 1300 mg/dl und eine Fibrinogen-Konzentration
von 230 mg/dl. Nach der Adsorption war
der Titer des rheumatoiden Faktors auf 40 (im Latex-Test)
und 160 (im RAHA-Test) gesunken, und die Immunokomplex-Konzentration
war auf 8 mg/dl gesunken. Demgegenüber
waren die Konzentration des Immunoglobulins G
und die Fibrinogen-Konzentration nur geringfügig auf
1200 mg/dl bzw. 200 mg/dl erniedrigt.
Claims (14)
1. Adsorbens für die Adsorption von Autoantikörper- und/oder
Immunkomplexen aus einer Körperflüssigkeit an demselben,
enthaltend eine Oberfläche und mit der Oberfläche
verbunden wenigstens ein hydrophobes Glied mit 6
bis 700 Kohlenstoff-Atomen mit einer relativen Molekularmasse,
die 10⁴ nicht übersteigt, und weiterhin mit
der Oberfläche oder mit dem hydrophoben Glied oder mit
beiden verbunden wenigstens ein negative Ladungen erzeugendes
Glied, das keine oder 1 bis 5 Kohlenstoff-Atome
enthält, wobei das negative Ladungen erzeugende
Glied eine Carboxyl-Gruppe, Sulfo-Gruppe, Phosphono-Gruppe,
Arsono-Gruppe, Phosphino-Gruppe oder Seleno-Gruppe
ist und so beschaffen ist, daß es in einer Körperflüssigkeit
eine solche effektive Anzahl negativer
Ladungen erzeugt, daß das Verhältnis
ist.
2. Adsorbens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Verhältnis im Bereich von 1,1 bis 10 liegt.
3. Adsorbens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das Verhältnis im Bereich von 1,2 bis 5 liegt.
4. Adsorbens nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das hydrophobe Glied eine
wenigstens einen aromatischen Ring enthaltende Verbindung
ist.
5. Adsorbens nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
der aromatische Ring ein Benzol-Ring oder ein anellierter
Benzol-Ring ist.
6. Adsorbens nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das negative Ladungen erzeugende
Glied mit dem hydrophoben Glied als Substituent
desselben verbunden ist, wobei die Zahl der negative
Ladungen erzeugenden Glieder pro hydrophobes Glied 2
oder mehr beträgt.
7. Adsorbens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Oberfläche die Oberfläche eines Trägers ist, die in
der Körperflüssigkeit unlöslich ist.
8. Adsorbens nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
der Träger eine Hydroxyl-Gruppe besitzt.
9. Adsorbens nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet,
daß der Träger aus Teilchen mit einem mittleren
Teilchendurchmesser von 25 bis 2500 µm besteht.
10. Adsorbens nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß der Träger die Form einer
Faser mit einem Titer von 0,022 bis 11,1 dtex
besitzt.
11. Adsorbens nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß der Träger ein vernetztes
Copolymer mit einer Hydroxyl-Gruppe ist.
12. Adsorbens nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
das vernetzte Copolymer ein vernetztes Copolymer mit
Vinylalkohol-Einheiten als den hauptsächlichen Bausteinen
ist.
13. Adsorbens nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
das vernetzte Copolymer mit Vinylalkohol-Einheiten als
den hauptsächlichen Bausteinen ein vernetzter Polyvinylalkohol
ist, der durch Hydrolyse eines Copolymers
aus einem Vinylester einer Carbonsäure mit einer einen
Isocyanurat-Ring enthaltenden Vinyl-Verbindung erhalten
wurde.
14. Verwendung des Adsorbens nach den Ansprüchen 1 bis 13
in einer Vorrichtung zur Adsorption von Autoantikörper-
und/oder Immunkomplexen aus einer Körperflüssigkeit,
bestehend aus einem Gefäß mit einem Flüssigkeitseinlaß
und einem Flüssigkeitsauslaß.
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