DE3408347A1 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF CARBAPENEM DERIVATIVES, INTERMEDIATE PRODUCTS USED THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents
METHOD FOR THE PRODUCTION OF CARBAPENEM DERIVATIVES, INTERMEDIATE PRODUCTS USED THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOFInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZ^BAgHg / η DR. ING. WOLFRAM BUNTEPROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZ ^ BAgHg / η DR. ING. WOLFRAM BUNTE
REITETÖTTER. KINZEBACH * PARTNER POSTFACH 78Ο. D-BOOO MÜNCHEN 43 RIDER KILLER. KINZEBACH * PARTNER POSTBOX 78Ο. D-BOOO MUNICH 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYSPATENT LAWYERS APPROVED REPRESENTATIVES AT THE EUROPEAN PATENT OFFICE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF: REREFERENCE: RE
TELEFON: (OBS) 2 71 08 83 CABLES: PATMONDIAL. MÜNCHENTELEPHONE: (OBS) 2 71 08 83 CABLES: PATMONDIAL. MUNICH
München, 7. März 1984Munich, March 7, 1984
OURREF: M/2 5 024OURREF: M / 2 5 024
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue, New York 10154 U.S.A.BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue, New York 10154 U.S.A.
Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten,Process for the production of carbapenem derivatives,
dabei eingesetzte Zwischenprodukte undused intermediates and
Verfahren zu deren HerstellungProcess for their manufacture
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten, dabei eingesetzte Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte. Die erfindungsgemäß hergestellten Carbapenem-Derivate besitzen in 2-Stellung einen Substituenten der FormelThe invention relates to a process for the preparation of carbapenem derivatives and intermediates used in this process and methods of making these intermediates. The carbapenem derivatives prepared according to the invention have a substituent of the formula in the 2-position
-S-A-R14 -SAR 14
worin A einen Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder Cg-^- Alkylenrest bedeutet, der gewUnschtenfalls durch einewherein A is a cyclopentylene, cyclohexylene or Cg - ^ - alkylene radical, if desired by a
oder mehrere C1, /-Alkylgruppen substituiert ist, undor more C 1 , / -alkyl groups is substituted, and
14
R einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet,der ein quaternisiertes Stickstoffatom
enthält und über ein quaternäres Stickstoffatom an A
gebunden ist.14th
R denotes an aromatic or non-aromatic heterocycle which contains a quaternized nitrogen atom and is bonded to A via a quaternary nitrogen atom.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Carbapenem-Derivate sind in den US-Patentanmeldungen Serial Nr. 366 910, 471 379 und 389 652 beschrieben (Erfinder: Choung U.Kim und Peter F. Misco Jr.). Auf die gesamte Offenbarung jeder dieser Anmeldungen wird hiermit Bezug genommen.Those produced by the process of the invention Carbapenem derivatives are described in U.S. Patent Applications Serial Nos. 366,910, 471,379, and 389,652 (Inventors: Choung U. Kim and Peter F. Misco Jr.). The entire disclosure of each of these filings is given hereby referred to.
Die US-Anmeldung 366 910 und deren Fortsetzungsanmeldung, Serial Nr. 471 379, die der DE-OS 3 312 533 entspricht, beschreibt die Herstellung von Carbapenem-Antibiotika der FormelThe US application 366 910 and its continuation application, serial no. 471 379, which corresponds to DE-OS 3 312 533, describes the manufacture of carbapenem antibiotics of the formula
S—A R" j f ^f S-A R "jf ^ f
COOR2 COOR 2
-Ό-Ό
worinwherein
R ein Wasserstoffatorn bedeutet und R ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und unsubstituierte Reste steht:R is a hydrogen atom and R represents a hydrogen atom or represents the following substituted and unsubstituted radicals:
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 !0 bis 10 Kohlenstoffatomen j eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Fhenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Fhenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil - 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 "bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;an alkyl, alkenyl and alkynyl group having 1! 0 to 10 carbon atoms; j a cycloalkyl and cycloalkylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1 to 6 carbon atoms in the Alkyl units; a fhenyl group; an aralkyl, aralkenyl and aralkynyl group, in which the aryl unit is a fhenyl group and the aliphatic part - has 1 to 6 carbon atoms; a heteroaryl, Heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl groups, wherein the heteroatom or the heteroatoms in the above-mentioned heterocyclic units under 1 "to 4 oxygen, nitrogen and sulfur atoms are selected and the alkyl units connected to the heterocyclic units have 1 to 6 carbon atoms exhibit;
wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste eine der folgenden Gruppen bedeuten: where the substituent or substituents of the abovementioned radicals are one of the following groups:
eine C^g-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist,a C 1-6 alkyl group, if desired is substituted by amino, halogen, hydroxy or carboxyl,
ein Halogenatom,a halogen atom,
0 0 NR3 0 0 NR 3
-OR3, -OCNR3R4, -CNR3R4, -NR3R4, -V ,-OR 3 , -OCNR 3 R 4 , -CNR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , -V ,
V3R4 00 V 3 R 4 00
-SO2NR3R4, -NHCNR3R4, R3CNR4-, -CO2R3 , =0,-SO 2 NR 3 R 4 , -NHCNR 3 R 4 , R 3 CNR 4 -, -CO 2 R 3 , = 0,
0 0 00 0 0
-OCR5, -SR5, -SRy, -SRy , -CN, -N,, -OSOxR5,-OCR 5 , -SR 5 , -SR y , -SR y , -CN, -N ,, -OSO x R 5 ,
8 3 3 -OSO2R3, -NR3SO2R4, -NR3C=NR4, -NR3CO2R4 oder8 3 3 -OSO 2 R 3 , -NR 3 SO 2 R 4 , -NR 3 C = NR 4 , -NR 3 CO 2 R 4 or
-NO2,
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen-NO 2 ,
where in the abovementioned substituents the groups
■χ Λ ■ χ Λ
R^ und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrlng und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4. Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oderR ^ and R independently of one another represent a hydrogen atom; an alkyl, alkenyl and alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms; a cycloalkyl, cycloalkylalkyl and an alkylcycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl units; a phenyl group; an aralkyl, aralkenyl and aralkynyl group, wherein the aryl moiety is a phenyl group and the aliphatic portion has 1 to 6 carbon atoms; or a heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl group, wherein the hetero atom or atoms in the above-mentioned heterocyclic Units are selected from 1 to 4. oxygen, nitrogen or sulfur atoms and those with said Heterocyclic units connected alkyl units have 1 to 6 carbon atoms, are, or
■χ λ
R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an ■ χ λ
R ^ and R together with the nitrogen atom
das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;that at least one of these radicals is bonded, a 5- or 6-membered, nitrogen-containing, heterocyclic Form ring;
1Ar wie die Gruppe R^ definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom bedeuten kann; 1 Ar is defined as the group R ^, but cannot denote a hydrogen atom;
oder worinor where
1 81 8
R und R zusammen einen Cg *Q-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituiertenCg^Q-Alkylidenrest bedeuten;R and R together form a Cg * Q-alkylidene or Cg ^ Q-alkylidene radical substituted by a hydroxyl group mean;
A eine Cyclopentylene-, Cyclohexylen- oder eine C2_6~Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere C._4-Alkylgruppen substituiert ist;A is a Cyclopentylene-, cyclohexylene or C 2 _ 6 ~ alkylene group which is optionally substituted by one or more c._ 4 alkyl groups;
R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ©in Gegenanion vorhanden ist, undR is a hydrogen atom, an anionic charge or represents a customary, easily removable carboxyl protecting group, with the proviso that, if R is a Represents hydrogen atom or a protective group, also © is present in counteranion, and
der Rest der Formelthe rest of the formula
-O-O
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird;a substituted or unsubstituted, mono-, bi- or polycyclic, aromatic, heterocyclic radical which has at least one nitrogen atom in the Ring contains and is bonded to A via a ring nitrogen atom, thereby forming a quaternary ammonium group will;
und deren pharmazeutisoh verträgliche Säureadditionssalze. Diese Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das im folgenden Reaktionsschema wiedergegeben ist:and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. These compounds are prepared by a method shown in the following reaction scheme is:
R8 HR 8 H
■° Diphenylchlorphosphat■ ° Diphenyl chlorophosphate
2 ' COOR2 'COOR
IIIIII
R8 HR 8 H
-OP(OCgH5)2 HS-A-OH-OP (OCgH 5 ) 2 HS-A-OH
COOR'COOR '
IV A = Alkylen oder C5-C6-Cycloalkylen IV A = alkylene or C 5 -C 6 cycloalkylene
'S-A-OH'S-A-OH
MethansulfonylchloridMethanesulfonyl chloride
COORCOOR
VIVI
R8 HR 8 H
,S-A-I, S-A-I
N.N.
IIII
R8 HR 8 H
N.N.
S-A-N 'COOR2 'SAN 'COOR 2 '
I1AI 1 A
-45 --45 -
Gegenanion)Counter anion)
J.J.
S-A-N )S-A-N)
COOR2 COOR 2
IAIA
Die US-Anmeldung 389 652 und die Fortsetzungsanmeldung 499 690 beschreiben die Herstellung von Carbapenem-Antibiotika der allgemeinen Formel IBUS application 389,652 and continuation application 499,690 describe the manufacture of carbapenem antibiotics of the general formula IB
ρ8 Ηρ 8 Η
10 1510 15
2525th
COOR'COOR '
worin R8, R1, Rwherein R 8 , R 1 , R
IBIB
k
R und R k
R and R
die zuvor angegebenen Bedeu-the previously specified meaning
tungen besitzen;possess capabilities;
R^ ausgewählt ist aus folgenden substituierten und unsubstituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl jnit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin die Heteroatome oder das Heteroatom in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; R ^ is selected from the following substituted and unsubstituted groups: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1 to 10 carbon atoms; Cycloalkyl and Cycloalkylalkyl with 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl units; Phenyl; Aralkyl, aralkenyl and aralkynyl, in which the aryl unit is a phenyl radical and the aliphatic Part has 1 to 6 carbon atoms; Heteroaryl, Heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, wherein the heteroatoms or the heteroatom in the above-mentioned heterocyclic units from 1 to 4 oxygen, Nitrogen or sulfur atoms are selected and those with said heterocyclic units linked alkyl units have 1 to 6 carbon atoms;
wobei die obengenannten R^»Reste gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:where the above radicals, if desired are substituted by 1 to 3 substituents which are independently selected from:
einem C^g-Alkylrest, der gewünschtenfalls durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl substituiert ist;a C ^ g-alkyl radical, if desired by Amino, fluorine, chlorine, carboxyl, hydroxy or carbamoyl is substituted;
3Λ083Α73,083,7
Fluor, Chlor oder Brom;Fluorine, chlorine or bromine;
-OR3} -OCO2R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO2R3;-OR 3 } -OCO 2 R 3 ; -OCOR 3 ; -OCONR 3 R 4 ; -OSO 2 R 3 ;
-Oxo; -NR3R4; R3CONR4-; -NR3CO2R4;-Oxo; -NR 3 R 4 ; R 3 CONR 4 -; -NR 3 CO 2 R 4 ;
0 -NR3CONR3R4; -NR3SO2R4; -SR3; -S-R9;0 -NR 3 CONR 3 R 4 ; -NR 3 SO 2 R 4 ; -SR 3 ; -SR 9 ;
-S-R9 ; -SO3R3J -CO2R3; -CONR3R4; -CN; oder-SR 9 ; -SO 3 R 3 J -CO 2 R 3 ; -CONR 3 R 4 ; -CN; or
einem Phenylrest, der gewünschtenfalls substi tuiert ist durch: 1-3-Fluor, Chlor, Brom, C^g-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -SO,R3, -CO9R3 oder -CONR3R4, wobei R3,a phenyl radical which, if desired, is substituted by: 1-3-fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 alkyl, -OR 3 , -NR 3 R 4 , -SO, R 3 , -CO 9 R 3 or -CONR 3 R 4 , where R 3 ,
4 Q DC c4 Q DC c
R und R^ in diesen Substituenten R^ die oben angege-R and R ^ in these substituents R ^ the above
benen Bedeutungen besitzen;
oder worin Rr eine
C1_^-Alkylengruppe bedeuten kann, die mit dem Ring:have benen meanings;
or where Rr is a
C 1 _ ^ - alkylene group that can be linked to the ring:
oder worin Rr eine divalente Phenylen- oderor wherein Rr is a divalent phenylene or
so verbunden ist, daß sich eine überbrückte, polycyclische Gruppe bildet;is so connected that there is a bridged, polycyclic Group forms;
A einen Cyclopentylen- oder Cyclohexylenrest oder eine C2_g-Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere C1^-Alkylgruppen substituiert ist;A denotes a cyclopentylene or cyclohexylene radical or a C 2 -C -alkylene group which, if desired, is substituted by one or more C 1 -C -alkyl groups;
R ein Wasserstoffatom, eine anionische LadungR is a hydrogen atom, an anionic charge
oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutz-or a common, easily removable carboxyl protective
2 gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist; und der Rest der Formel2 means group, with the proviso that, if R means a hydrogen atom or a protective group, also a counterion is present; and the rest of the formula
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycycIisehen, nicht-aromatischen, heterocyclisehen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird;a substituted or unsubstituted, mono-, bi- or polycyclic, non-aromatic, heterocyclic A radical which contains at least one nitrogen atom in the ring and via a ring nitrogen atom on A is bound, creating a quaternary ammonium group is formed;
und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Dieses Verfahren ist im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt:and the pharmaceutically acceptable salts thereof. This procedure is shown in the reaction scheme below:
.8 H.8 H
IIIIII
,8 H, 8 H.
IVIV
DiphenylehlorphosphatDiphenyl chlorophosphate
COOR'COOR '
P(OC6H5)P (OC 6 H 5 )
COOR'COOR '
HS—A—OHHS-A-OH
A=Alkylen>oderA = alkylene> or
C5~C6 Cycloalkylen C 5 ~ C 6 cycloalkylene
,8 H, 8 H.
A—OH A- OH
COORCOOR
MethansulfonylchloridMethanesulfonyl chloride
S-A-OSO2CH3 SA-OSO 2 CH 3
COORCOOR
21 2 1
VIVI
- 49. - 49.
IIII
S-A-IS-A-I
COORCOOR
S-A-S-A-
COORCOOR
I1BI 1 B
S-A-6 NSA- 6 N
COORCOOR
IBIB
Ag+ Χθ 'Ag + Χ θ '
gegebenenfalls De- . blockierung·possibly De-. blocking
Bei diesem bekannten Verfahren geht man von der Verbindung der Formel III aus und setzt sie in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu der Zwischenverbindung IV um. Die Zwischenverbindung IV wird dann mit einemIn this known process, one starts from the compound of formula III and puts it in an inert, organic solvent with diphenyl chlorophosphate in the presence of a base to the intermediate compound IV around. The intermediate compound IV is then with a
Mercaptan-Reagens der Pormel HS-A-OH in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu der Zwischenverbindung V umgesetzt. Die Zwischenverbindung V acyliert man dann mit Methansulfonylchlorid in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, wobei man die Zwischenverbindung VI erhält, die man mit einer Jodidionenquelle in einem inerten, organischen Lösungsmittel zur Zwischenverbindung II umsetzt. Diese Zwischenverbindung II wird mit dem gewünschten Amin in einem inerten9 organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zu dem quaternisierten Produkt I'A oder I1B umgesetzt, das man dann deblockieren kann, wobei man die entsprechende, deblockierte Carbapenem-Verbindung der Pormel IA oder IB erhält.Mercaptan reagent of formula HS-A-OH converted to intermediate compound V in an inert organic solvent and in the presence of a base. The intermediate compound V is then acylated with methanesulfonyl chloride in an inert, organic solvent and in the presence of a base, the intermediate compound VI being obtained, which is reacted with a source of iodide ions in an inert, organic solvent to form the intermediate compound II. This intermediate compound II is reacted with the desired amine in an inert 9 organic solvent and in the presence of silver ion to the quaternized product I'A or I 1 B, which can then be deblocked to give the corresponding deprotected carbapenem compound of Pormel IA or IB receives.
Das oben beschriebene Verfahren hat mehrere Nachteile. So verläuft dieses Verfahren über verschiedene Stufen, wobei es von Vorteil wäre, wenn man die Zahl der Stufen reduzieren könnte. Die Ausbeute der Gesamtreaktion ist ferner ziemlich gering. Außerdem wird die Quaternisierung mit der gesamten Carbapenem-Verbindung durchgeführt.The method described above has several disadvantages. This process takes place in different stages, it would be an advantage if the number of stages could be reduced. The overall reaction yield is also rather low. In addition, the quaternization is carried out on the entire carbapenem compound.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen IA oder IB bereitzustellen, das (1) weniger Reaktionsstufen aufweist, (2) zu höheren Ausbeuten führt, (3) zuerst die Bildung des quaternisierten Amins ermöglicht, das dann später in der Synthese an den Carbapenem-Kern gebunden wird, und (4) eine leichtere Bildung von quaternären Aminprodukten mit einer Vielzahl von Aminen, z.B.sterisch gehinderten Aminen oder solchen mit niedrigen pKb-Werten ermöglicht.The object of the present invention is therefore to provide a new process for the preparation of the compounds IA or IB which (1) has fewer reaction stages, (2) leads to higher yields, (3) first enables the formation of the quaternized amine, which then later is bound to the carbapenem core in the synthesis, and (4) allows for easier formation of quaternary amine products with a variety of amines, e.g., sterically hindered amines or those with low pK b values.
Erfindungsgemäß wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten der allgemeinen Formel I bereitgestellt: .According to the invention a new method of manufacture provided by carbapenem derivatives of general formula I:.
10 J „ L10 J "L
/;— N ^- COOr- /; - N ^ - COOr -
worinwherein
R° ein Wasserstoffatom bedeutet undR ° denotes a hydrogen atom and
R ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und unsubstituierte Reste steht:R denotes a hydrogen atom or for the following substituted and unsubstituted radicals:
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-f Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;an alkyl, alkenyl and alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms; a cycloalkyl and cycloalkylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moieties; a phenyl group; an aralkyl, aralkenyl and aralkynyl group in which the aryl moiety is a phenyl group and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; a heteroaryl, heteroaralkyl f heterocyclyl and heterocyclylalkyl wherein the hetero atom or heteroatoms in the abovementioned heterocyclic units with 1 to 4 oxygen, nitrogen and sulfur atoms and which have connected with the heterocyclic moieties alkyl moieties from 1 to 6 carbon atoms ;
wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste eine der folgenden Gruppen be-where the substituent or substituents of the above radicals are one of the following groups
o5 deuten:o5 interpret:
eine C, g-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist,a C1-6 alkyl group, if desired is substituted by amino, halogen, hydroxy or carboxyl,
ein Halogenatorn,a halogenator,
OO NR3 OO NR 3
-OR3, -OCNR3R4, -CNR3R4, -NR3R4, -0 ,-OR 3 , -OCNR 3 R 4 , -CNR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , -0 ,
XNR3R4 0 0 X NR 3 R 4 0 0
-SO2NR^R4, -NHCNR3R, R3CNR-, -CO2R-5 , =0,-SO 2 NR ^ R 4 , -NHCNR 3 R, R 3 CNR-, -CO 2 R- 5 , = 0,
0 0 00 0 0
-OCR3, -SR3, -SR9, -SR9 , -CN, -N,, -OSOxR3,-OCR 3 , -SR 3 , -SR 9 , -SR 9 , -CN, -N ,, -OSO x R 3 ,
δ 3 3 δ 3 3
-OSO0R3, -NR3SO0R4, -NR3C=NR4, -NR3CO0R4 oder-OSO 0 R 3 , -NR 3 SO 0 R 4 , -NR 3 C = NR 4 , -NR 3 CO 0 R 4 or
r3r3
-NO2,
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen-NO 2 ,
where in the abovementioned substituents the groups
R3 und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatisch© Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oderR 3 and R independently of one another represent a hydrogen atom; an alkyl, alkenyl and alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms; a cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moieties; a phenyl group; an aralkyl, aralkenyl and aralkynyl group in which the aryl moiety is a phenyl group and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; or a heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl group, the heteroatom or atoms in the abovementioned heterocyclic units being selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl units connected to the mentioned heterocyclic units being selected from 1 to 6 carbon atoms have, stand, or
α 4α 4
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;R and R together with the nitrogen atom to which at least one of these radicals is bonded form one Form 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring;
Q -Z Q -Z
R^ wie die Gruppe R^ definiert ist, jedoch kein
Wasserstoffatom bedeuten kann;
oder worin R ^ is defined as the group R ^, but cannot mean a hydrogen atom;
or where
1 S1 p
R und R zusammen einen 0^^Q-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituierten C2-O-Alkylidenrest bedeuten;R and R together represent a 0 ^^ Q-alkylidene radical or a C 2 - O -alkylidene radical which is substituted by a hydroxy group;
A eine Cyclopentylene-, Cyclohexylen- oder eine C26-Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere Cj^-Alkylgruppen substituiert ist;A denotes a cyclopentylene, cyclohexylene or a C 26 alkylene group which, if desired, is substituted by one or more Cj ^ alkyl groups;
R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatorn oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, undR represents a hydrogen atom, an anionic charge or a customary, easily removable carboxyl protective group, with the proviso that, if R represents a hydrogen atom or a protective group, a counter anion is also present, and
1414th
R einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird,R is a quaternized, nitrogen-containing, aromatic or non-aromatic heterocycle means that is bonded to A via a ring nitrogen atom is, thereby forming a quaternary ammonium group will,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IVor a pharmaceutically acceptable salt thereof which is characterized in that one an intermediate compound of the general formula IV
30 '30 '
1 D1 D
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-wherein R and R have the meanings given above
2 ·2 ·
sitzen, R eine Übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt,
mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel VIIsit, R is a customary, easily removable carboxyl protecting group and L is a customary leaving group,
with a thiol compound of the general formula VII
HS-A-R14 X® VIIHS-AR 14 X® VII
1414th
worin A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Gegenanion darstellt, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapenemverbindung der allgemeinen Formel I'wherein A and R have the meanings given above and X represents a counter anion, in an inert solvent and in the presence of one Base to a carbapenem compound of the general formula I '
S-A-R14 SAR 14
χθ χ θ
μ L 2 'μ L 2 '
I1 I 1
worin R1, R8, R2', A, R und Χθ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,wherein R 1 , R 8 , R 2 ', A, R and Χ θ have the meanings given above,
umsetzt und gewünschtenfalls die Carboxy!-Schutzgruppeconverts and, if desired, the carboxy! protective group
21 2 1
R entfernt, um die entsprechende, deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten. 30R removed to the corresponding, unblocked connection of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 30th
Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindungen.The invention also relates to intermediate compounds of the general formula VII and processes for their preparation these interconnections.
Die Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenverbindungen, die zur Herstellung derartiger Mittel nützlieh sind.The carbapenem compounds of general formula I are effective antibacterial agents or intermediate compounds, useful for making such agents are.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-KernThe compounds of general formula I contain the carbapenem core
und können somit als 1-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Die Verbindungen können jedoch in alternativer Weise auch so betrachtet werden, daß sie die folgende Grundstrukturand can thus be referred to as 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivatives. However, the connections can alternatively, can also be viewed as having the following basic structure
25 3025 30
besitzen und als 7-0xo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Erfindungsgemäß werden Verbindungen umfaßt, worin die Wasserstoffatome in 5- und 6-Stellung sowohl in eis- als auch in trans-Stellung vorliegen können, wobei die bevorzugten Verbindungen 5R,6S(trans)-Konfiguration besitzen, wie das auch bei Thienamycin der Fall ist.have and are referred to as 7-0xo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene- 2-carboxylic acid derivatives. According to the invention, compounds are encompassed in which the hydrogen atoms in the 5- and 6-positions can be in both the cis and the trans positions, the preferred compounds having the 5R, 6S (trans) configuration, as is also the case with thienamycin .
3o3o
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 6-Stellung unsubstituiert sein oder durch die zuvor für die anderen Carbapenem-Derivate beschriebenen Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere bedeutetThe compounds of general formula I can be unsubstituted in the 6-position or by the previously for the other carbapenem derivatives described substituent groups may be substituted. In particular means
8 18 1
R ein Wasserstoffatom und R kann ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten, der sich von Wasserstoff unterscheidet und beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 (siehe die Definition von Rc) offenbart ist. In alternativer Weise können R und R zusammen einen Cp--J Q-Alkylidenrest oder einen substituierten (z.B. durch Hydroxy) C2-1O-Alkylidenrest bedeuten.R represents a hydrogen atom and R can represent a hydrogen atom or a substituent which differs from hydrogen and is disclosed, for example, in European patent application 38 869 (see the definition of Rc). Alternatively, R and R may together form a Cp - represent -J-Q alkylidene or a substituted (eg with hydroxy) C 2-1O alkylidene.
1 81 8
Die Definitionen für R und R werden nachstehend näher beschrieben:The definitions for R and R are given below described:
(a) Aliphatische Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Sind diese Gruppen Teil eines anderen Substituenten, so beispielsweise in einem Cycloalkylrest oder einem Heteroaralkyl- oder Aralkenylrest, dann enthält die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.(a) Aliphatic alkyl, alkenyl and alkynyl groups are straight-chain or branched groups with 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms. If these groups are part of another substituent, then for example in a cycloalkyl radical or a heteroaralkyl or aralkenyl radical, then contains the alkyl, Alkenyl and alkynyl groups preferably 1 to 6 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms.
(b) Mit "Heteroaryl" werden mono-, bi- und polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, TetrazoIyI, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, etc.(b) With "Heteroaryl" mono-, bi- and polycyclic, denotes aromatic, heterocyclic groups which contain 1 to 4 0, N or S atoms. Preferred are 5- or 6-membered heterocyclic rings, such as thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, Isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, TetrazoIyI, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, etc.
(c) Unter "HeteroeyeIyIn werden mono-, bi- und polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppen verstanden, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthalten· Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidlnyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, etc.(c) "HeteroeyeIyI n are mono-, bi- and polycyclic, saturated or unsaturated, non-aromatic, heterocyclic groups which contain 1 to 4 0, N or S atoms. Preference is given to 5- or 6-membered, heterocyclic rings such as morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, etc.
(d) «»Halogen" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome und vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.(d) "" Halogen "denotes chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms and preferably chlorine or bromine atoms.
Der Ausdruck "übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe" bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der nachstehend beschriebenen chemischen Umsetzungen verwendet wurde und die gewUnschtenfalls nach Verfahren entfernt werden kann, welche den übrigen Teil des Moleküls nicht zerstören. Zu derartigen Verfahren gehören beispielsweise die chemische oder enzymatisch« Hydrolyse, die Behandlung unter milden Bedingungen mit chemiechen Reduktionsmitteln, die Bestrahlung mit UV-Licht und die katalytische Hydrierung. Beispiele für solche esterbildenden Schutzgruppen sind Benzhydryl, p-Nltrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, Benzyl, Trichlorethyl, Sllyl, z.B. Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, ο-Nitro benzyl, 4-Pyridylmethyl und C^g-Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Als Schutzgruppen kommen auch solche in Betracht, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Dazu zählen beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte Carboxyl-Schutzgruppen sind die p-Nitrobenzylgruppe, dieThe term "common, easily removable carboxyl protecting group" denotes a known ester group which is used to block a carboxyl group during the following chemical reactions described was used and, if desired, removed by procedures which do not destroy the rest of the molecule. Such processes include, for example, chemical or enzymatic hydrolysis, which Treatment under mild conditions with chemical reducing agents, irradiation with UV light and catalytic hydrogenation. Examples of such ester-forming Protective groups are benzhydryl, p-nitrobenzyl, 2-naphthylmethyl, allyl, benzyl, trichloroethyl, sllyl, e.g. trimethylsilyl, phenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, ο-nitro benzyl, 4-pyridylmethyl and C 1-6 alkyl, e.g. Methyl, ethyl or t-butyl. Also suitable as protective groups are those which occur under physiological conditions be hydrolyzed. These include, for example, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, Indanyl and methoxymethyl. Particularly advantageous carboxyl protecting groups are the p-nitrobenzyl group, the
3b durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden3b can be easily removed by catalytic hydrogenolysis
kann, und die Ally!gruppe, die durch Pd(P0^)^-katalysierte Reaktion entfernt werden kann.can, and the ally! group catalyzed by Pd (P0 ^) ^ - Reaction can be removed.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die nichttoxischen Säureadditionssalze, z.B. Salze mit Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefeisäure, usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Furaar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Säureadditionssalze können beschrieben werden als t» 8 HThe pharmaceutically acceptable salts include the non-toxic acid addition salts, e.g. salts with Mineral acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide acid, hydriodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc., and salts with organic acids such as maleic, vinegar, citric, amber, benzoin, tartaric, Furaar, almond, ascorbic, lactic, gluconic and malic acid. Compounds of the general formula I in the form of the acid addition salts can be described as t »8 H
JS-A-R14 JS-AR 14
• σ "cooR• σ "cooR
R=H oder eine SchutzgruppeR = H or a protecting group
θ Aθ A
worin X das Säureanion bedeutet. Das Gegenanion X kann man so auswählen, daß pharmazeutisch verträgliche Salze für therapeutische Zwecke erhalten werden. Im Fall der Zwischenverbindungen der Formel I kann X® jedoch auch ein toxisches Anion sein. In einem solchen Fall kann das Ion nachfolgend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion ersetzt werden, um das aktive Endprodukt für die therapeutische Verwendung zu erhalten.wherein X is the acid anion. The counter anion X can be chosen so that pharmaceutically acceptable salts are obtained for therapeutic purposes. In the case of the However, X® can also be intermediate compounds of the formula I be a toxic anion. In such a case, the ion can subsequently be removed or by a pharmaceutical compatible anion can be replaced in order to obtain the active end product for therapeutic use.
1 141 14
Sind in der Gruppe R oder an dem quaternisierten R Rest saure oder basische Gruppen vorhanden, dann werden erfindungsgemäß auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen umfaßt, z.B. Säureadditions-v salze bei einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), das Ammonium-If in the group R or in the quaternized R radical acidic or basic groups are present, then also suitable base or acid salts are included these functional groups according to the invention, for example, acid addition v salts when a basic group and metal salts (eg sodium, potassium, calcium, and Aluminum), the ammonium
~ 29-~ 29-
salz und Salze mit nichttoxischen Aminen (z.B. Trialkylamine, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ßphenethylamin, Ν,Ν1- Dibenzy!ethylendiamin, usw.) bei einer sauren Gruppe.Salt and salts with non-toxic amines (e.g. trialkylamines, procaine, dibenzylamine, 1-ephenamine, N-benzyl-β-phenethylamine, Ν, Ν 1 - dibenzy! ethylenediamine, etc.) in the case of an acidic group.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon stellen nützliche, antibakterielle Mittel dar. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die obengenannten, biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.Compounds of the general formula I, wherein R is a hydrogen atom, an anionic charge or a means physiologically hydrolyzable ester group, and the pharmaceutically acceptable salts thereof are useful antibacterial agents. The other compounds of the general formula I are valuable intermediate compounds in the above, biological active compounds can be transferred.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Verbindungen derAccording to the invention, such compounds are preferred
allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoffatorn, CEUCHg-,general formula I, in which R is a hydrogen atom and R for a hydrogen atom, CEUCHg-,
CH, CH, OH OHCH, CH, OH OH
CH-, J^ c- oder CH3CH- steht.CH-, J ^ c- or CH 3 CH-.
CH3 ' CH3 CH 3 'CH 3
In dieser Unterklasse sind die bevorzugten VerbindungenIn this subclass are the preferred compounds
OH
1 · OH
1 ·
solche, bei denen R für CHzCH- steht. Besonders bevorzugte Verbindungen haben die absolute Konfiguration
5R, 6S, 8R.
30those in which R stands for CHzCH-. Particularly preferred compounds have the absolute configuration 5R, 6S, 8R.
30th
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allge-Also preferred are those compounds of the general
1 81 8
meinen Formel I, worin R und R zusammen einen Alkylidenrest der allgemeinen Formelmean formula I, in which R and R together form an alkylidene radical the general formula
bilden.form.
CH3 \
CH 3
Der Alkylen- oder Cycloalkylenrest A in den. Verbindungen der allgemeinen Formel I kann ein CyclopentylenrestThe alkylene or cycloalkylene radical A in the. links of the general formula I can be a cyclopentylene radical
H0C HCH 0 C HC
2V / 2 V /
H^C CH^H ^ C CH ^
15 20 15 20
ein Cyclohexylenresta cyclohexylene radical
oder ein C2_g-Alkylenrest sein, welcher gewünschtenfalls durch einen oder mehrere Cj ^-Alkylsubstituenten substituiert ist. Bevorzugte Substituenten A sind Cyclopenty len, Cyclohexylen oder Alkylen der Formelor a C2_g-alkylene radical, which if desired substituted by one or more Cj ^ -alkyl substituents is. Preferred substituents A are cyclopenty len, cyclohexylene or alkylene of the formula
R10 R12 R 10 R 12
I II I
-C 'C--C 'C-
R11 R15R 11 R 1 5
1Ω 11 1? 1^1Ω 11 1? 1 ^
worin R , R , R und RiJ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine C1 -Zf-Alkylgruppe bedeuten. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt solchewherein R, R, R and R iJ each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -Zf -alkyl group. A preferred embodiment includes such
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Sub-Compounds of the general formula I, in which the sub-
stituent A für -CH2CH2-, -CHCH2- , -/ \ oder -CH2CH-substituent A for -CH 2 CH 2 -, -CHCH 2 -, - / \ or -CH 2 CH-
CH3 s^ CH3 CH 3 s ^ CH 3
steht.stands.
Falls in einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I der Substituent A ein Cycloalkylen- oder verzweigter Alkylenrest ist, liegen ein oder mehrere zusätzliche, asymmetrische Kohlenstoffatome vor, was zur Bildung von Diastereoisomeren führt. Erfindungsgemäß werden die Mischungen dieser Diastereoisomeren und auch die einzelnen, gereinigten Diastereoisomere beansprucht.If in some compounds of the general formula I the substituent A is a cycloalkylene or branched one Is alkylene, there are one or more additional, asymmetric carbon atoms, which leads to the formation of Diastereoisomers leads. According to the invention, the mixtures of these diastereoisomers and also the individual, purified diastereoisomers.
14 Der quaternisierte Substituent R ist ein gewünschtenfalls substituierter, mono-, bi- oder polycyclischer, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Rest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatorn an A gebunden 1st, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird.14 The quaternized substituent R is one if desired substituted, mono-, bi- or polycyclic, more aromatic or non-aromatic, heterocyclic A radical which contains at least one nitrogen atom in the ring and is bonded to A via a ring nitrogen atom, whereby a quaternary ammonium group is formed.
14 Eine bevorzugte Klasse von Substltuenten R sind solehe der allgemeinen Formel14 A preferred class of substituents R are such the general formula
-O-O
Diese Formel steht für einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycycIisehen Heteroarylrest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, wodurch sich eine quaternäre Ammoniumgruppe ergibt. Der Heteroarylrest kann C5 gewünschtenfalls durch folgende Substituenten substitu-This formula stands for a substituted or unsubstituted, mono-, bi- or polycyclic heteroaryl radical, which contains at least one nitrogen atom in the ring and via a ring nitrogen atom to a carbon atom of the substituent A is bonded, resulting in a quaternary Ammonium group results. If desired, the heteroaryl radical can be substituted for C5 by the following substituents
iert sein: C1-^-AIkVIj C^^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen* C, ^-Cycloalkyl; C1 ^-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C1 ^-Alkylamino; Di-(C1 ^-alkyl)-amino; Halogen; C1 ^-Alkanoylamino; C1^-Alkanoyloxyj Carboxy;be ated: C 1- ^ -AIkVIj C ^^ - alkyl, substituted by hydroxy, amino, carboxy or halogen * C, ^ -Cycloalkyl; C 1 ^ alkoxy; C1 ^ alkylthio; Amino; C 1 ^ alkylamino; Di- (C1 ^ alkyl) amino; Halogen; C 1 ^ alkanoylamino; C 1 ^ -Alkanoyloxyj carboxy;
O
-C-OC1_^-alkyl} Hydroxy; Amidino; Guanidino| Trifluormethyl;
Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine ., zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-,
Cjj^-Alkyl- oder Cj^-Alkoxygruppen; Heteroaryl und
Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome
in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen ausgewählt sind und
die mit der Heteroaralkylgruppe verbundene Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffetome aufweist.-O
-C-OC 1 _ ^ - alkyl} hydroxy; Amidino; Guanidino | Trifluoromethyl; Phenyl; Phenyl substituted by one, two or three amino, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, Cjj ^ -alkyl or Cj ^ -alkoxy groups; Heteroaryl and heteroaralkyl, the heteroatom or atoms in the abovementioned heterocyclic units being selected from 1 to 40, N or S atoms and the alkyl group connected to the heteroaralkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Der an den Substituenten A gebundene Heteroarylrest ist vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer, heterocyclischer Rest, der ein quaternisiertes Stickstoffatom, welches direkt an ein Kohlenstoffatom des Alkylen- oder Cycloalkylenrestes gebunden ist, und gewUnschtenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus 0, N oder S. Obwohl im allgemeinen jeder Heteroarylrest, der über ein quaternisiertes Stickstoffatom an A gebunden ist, zu biologisch aktiven Carbapenem-Derivaten führt, umfaßt jedoch eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen FormelThe heteroaryl radical bonded to the substituent A is preferably a 5- or 6-membered aromatic, heterocyclic Remainder, which is a quaternized nitrogen atom, which is bonded directly to a carbon atom of the alkylene or cycloalkylene radical, and if desired contains one or more additional heteroatoms selected from 0, N, or S. Although generally any heteroaryl residue bonded to A via a quaternized nitrogen atom is too biological active carbapenem derivatives, but includes one preferred embodiment of the invention compounds in which the remainder of the general formula
-O-O
einen der nachfolgend aufgeführten Reste darstellt:represents one of the residues listed below:
(a)(a)
1010 1515th 2020th 2525th 3030th
worin R , R und R' unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff; C1 λ-Alkyl; C^^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C-]_4.-Alkoxy; C1_^-Alkylthio; Amino; C1 _^-Alkylamino; Di (C1_^-alkyl)'-amino; Halogen; C1 _^-Alkanoylamino; C1 _.-wherein R, R and R 'independently of one another represent hydrogen; C 1 λ alkyl; C 1-4 alkyl substituted by hydroxy, amino, carboxy or halogen; C, g -cycloalkyl; C -] _ 4th-alkoxy; C 1 _ ^ - alkylthio; Amino; C 1 _ ^ - alkylamino; Di (C 1 _ ^ - alkyl) '- amino; Halogen; C 1 _ ^ - alkanoylamino; C 1 _.-
0
η
Alkanoyloxy; Carboxy; -C-OC1^-alkyl; Hydroxy; Amidino;
Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert
durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cj^-Alkyl- oder C1 ^-Alkoxygruppen;
und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen
Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten
Heteroaralkyleinheit verbundene Alky!einheit 1
bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist; oder worin zwei der S 6 V0
η
Alkanoyloxy; Carboxy; -C-O-C 1 ^ alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluoromethyl; Phenyl; Phenyl substituted by one, two or three amino, halo, hydroxy, trifluoromethyl, Cj ^ alkyl or C 1 ^ alkoxy groups; and heteroaryl and heteroaralkyl, the heteroatom or atoms in the abovementioned heterocyclic units being selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit connected to the said heteroaralkyl unit having 1 to 6 carbon atoms; or wherein two of the S 6 V
Reste R , R oder R zusammen einen kondensierten, gesättigten carbocyclischen Ring, einen kondensierten, aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten, gesättigten heterocyclischen Ring oder einen kondensierten hetero aroma tischen Ring bilden;R, R or R radicals together form a condensed, saturated one carbocyclic ring, a condensed, aromatic carbocyclic ring, a condensed, form a saturated heterocyclic ring or a condensed hetero aromatic ring;
(b)(b)
oderor
3535
3030th
wobei diese Reste gewünschtenfalls an ©inem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C1-^-AIkVl; Cj^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogenι C, g-Cycloalkyl; C1-Zf-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C1-^- Alkylamino; Di-(C1 _^-alkyl)-amino; Halogen; C1-Zj-Alka-0 where these radicals are, if desired, substituted on a carbon atom by one or more substituents which are selected independently of one another from the following radicals: C 1- ^ -AlkVl; Cj ^ -alkyl, substituted by hydroxy, amino, carboxy or Halogenι C, g-cycloalkyl; C 1- Zf alkoxy; C1 ^ alkylthio; Amino; C 1-4 alkylamino; Di- (C 1 _ ^ - alkyl) amino; Halogen; C 1-Zj -alka-0
noyloxy; C1 ^-Alkanoylamino; Carboxy; -C-OC1 ^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1_^-Alkyl- oder C1-^-AIkOXygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heteroeyeIischer Ring gebildet wird;noyloxy; C 1 ^ alkanoylamino; Carboxy; -C-O-C 1 ^ alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluoromethyl; Phenyl; Phenyl substituted by one, two or three amino, halo, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 _ ^ - alkyl or C 1- ^ -AIkOXygruppen; and heteroaryl or heteroaralkyl, where the heteroatom or the heteroatoms in the abovementioned heterocyclic units are selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit connected to the said heteroaralkyl unit has 1 to 6 carbon atoms or, if desired, is substituted in such a way that a fused carbocyclic or heteroeyelic ring is formed;
2525th
(C)(C)
oderor
3535
wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C^-Alkyl; C1-^- Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^g-Cycloalkyl; C1-^-AIkOXy; C1_^-Alkylthio; Amino; C1 ^-Alkylamino; Di-( C1-iif-alkyl)-amino; Halogen; C1 ^-Alkanoylamino; C^-Alkanoyloxy; Carboxy; Owhere these radicals are, if desired, substituted on a carbon atom by one or more substituents which are selected independently of one another from the following radicals: C 1-4 alkyl; C 1- ^ alkyl substituted by hydroxy, amino, carboxy or halogen; C 1-6 cycloalkyl; C 1- ^ alkoxy; C 1 _ ^ - alkylthio; Amino; C 1 ^ alkylamino; Di- (C 1 -if- alkyl) -amino; Halogen; C 1 ^ alkanoylamino; C 1-4 alkanoyloxy; Carboxy; O
-C-OC1_^-alkyl; Hydroxy, Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1__^-Alkyl- oder C1 ^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;-C-O-C 1 _ ^ - alkyl; Hydroxy, amidino; Guanidino; Trifluoromethyl; Phenyl; Phenyl substituted by one, two or three amino, halo, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 __ ^ - alkyl or C 1 ^ alkoxy groups; and heteroaryl or heteroaralkyl, where the heteroatom or the heteroatoms in the abovementioned heterocyclic units are selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit connected to the said heteroaralkyl unit has 1 to 6 carbon atoms or, if desired, is substituted in such a way that a fused carbocyclic or heterocyclic ring is formed;
(d)(d)
oderor
wobei diese Reste gewünschtenfalls an ©inem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sinds C1-^-AIkVl; C1^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^_g-Cycloalkyl; C1^-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C1 ^-Alkylamino; Di-(C1_^-alkyl)-amino, HaIogen, C1 ^-Alkanoylamino; C^^-Alkanoyloxy, Carboxy;where these radicals are, if desired, substituted on a carbon atom by one or more substituents which are selected independently of one another from the following radicals: C 1- ^ -AlkVl; C1 ^ alkyl substituted by hydroxy, amino, carboxy or halogen; C 1-6 cycloalkyl; C 1 ^ alkoxy; C1 ^ alkylthio; Amino; C 1 ^ alkylamino; Di- (C 1 _ ^ - alkyl) amino, HaIogen, C 1 ^ alkanoylamino; C 1-4 alkanoyloxy, carboxy;
-C-OC1^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C^^-Alkyl- oder C1 -/f-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;-C-O-C 1 ^ alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluoromethyl; Phenyl; Phenyl substituted by one, two or three amino, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, C 1-4 alkyl or C 1 - / f -alkoxy groups; and heteroaryl or heteroaralkyl, the heteroatom or atoms in the abovementioned heterocyclic units being selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit connected to said heteroaralkyl unit having 1 to 6 carbon atoms or, if desired, being so substituted that a fused carbocyclic or heterocyclic ring is formed;
(e)(e)
oderor
worin X für 0, S oder NR steht, wobei R C^^-Alkyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: Cj^-Alkyl; Cj^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxywherein X is 0, S or NR, where R is C ^^ - alkyl or Phenyl denotes, these radicals, if desired, on a carbon atom by one or more substituents are substituted, which are selected independently from the following radicals: Cj ^ -alkyl; Cj ^ alkyl substituted by hydroxy, amino, carboxy
oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C1 ^-Alkoxy; C^^ thio; Amino; C1_^-Alkylamino; Di-(C1_^-alkyl)-amino; Halogen; C1 ^-Alkanoylamino; C1 ^-Alkanoyloxyi Carboxy; 0or halogen; C, g -cycloalkyl; C 1 ^ alkoxy; C ^^ thio; Amino; C 1 _ ^ - alkylamino; Di- (C 1 _ ^ - alkyl) amino; Halogen; C 1 ^ alkanoylamino; C 1 ^ -Alkanoyloxyi carboxy; 0
IlIl
-C-OC1-^-AIlCyI; Hydroxy; Amidino; Guanidinoj Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cj^-Alkyl- oder C1^-AIkOXygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Hetero* atome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist, oder gewUnschtenfalls so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyclische oder heterocyclischer Ring gebildet wird;-C-OC 1- ^ -AIlCyI; Hydroxy; Amidino; Guanidinoj trifluoromethyl; Phenyl; Phenyl substituted by one, two or three amino, halo, hydroxy, trifluoromethyl, Cj ^ alkyl or C ^ 1 -AIkOXygruppen; and heteroaryl or heteroaralkyl, where the hetero atom or atoms in the abovementioned heterocyclic units are selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit connected to said heteroaralkyl unit has 1 to 6 carbon atoms, or if so desired are substituted to form a fused carbocyclic or heterocyclic ring;
20 (f) f λ20 (f) f λ
// W// W
X M-X M-
oder Ij or Ij
worin X für 0, S oder NR steht, wobei R C1-pZ|i-Alkyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gewUnschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C1<e^-Alkyl; C1^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy o5 oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C1^-AIkOXy; Cj^in which X is 0, S or NR, where R is 1 -pZ | i -alkyl or phenyl, these radicals being optionally substituted on a carbon atom by one or more substituents which are selected independently of one another from the following radicals: C 1 <e ^ -alkyl; C1 ^ alkyl substituted by hydroxy, amino, carboxy o5 or halogen; C, g -cycloalkyl; C 1 ^ -alkoxy; Cj ^
thio; Amino; C1_^-Alky!amino; Di-(C. λ -alkyl) -amino; Halogen; C1-Zf-Alkanoy !amino; Cj^-Alkanoyloxy; Carboxy; Othio; Amino; C 1 _ ^ - alky amino;! Di (C. Λ alkyl) amino; Halogen; C 1 -Zf alkanoy! Amino; Cj 1-4 alkanoyloxy; Carboxy; O
-C-QC1 ^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert.durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1-^-AIlCyI- oder C1 ^-Alkoxy gruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und-C-QC 1 ^ alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluoromethyl; Phenyl; Phenyl, substituted.by one, two or three amino, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, C 1- ^ -AIlCyI- or C 1 ^ -alkoxy groups; and heteroaryl or heteroaralkyl, the heteroatom or atoms in the abovementioned heterocyclic units being selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit connected to said heteroaralkyl unit having 1 to 6 carbon atoms; and
~Γ\~ Γ \
N — N N N-R N - N N NO
N N-N N-
y—N-R j η. wr y —NR j η. w r
// \ Oder ©(Ζ χ\// \ Or © (Ζ χ \
worin R für C1-^-Alkyl oder Phenyl steht, wobei diese Reste gewunschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Restenwherein R is C 1- ^ -alkyl or phenyl, these radicals being substituted, if desired, on a carbon atom by one or more substituents which, independently of one another, are selected from the following radicals
34083A734083A7
ausgewählt sind: Cj^-Alkyl; C1-Zt-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C, g-Cycloalkyl; C1-^-AIkOXy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C1 ^-Alky lamino ; Di-(C1 ^-alkyl)-amino; C1 ^-Alkanoylamino; Oare selected: Cj ^ -alkyl; C 1 Zt alkyl substituted by hydroxy, amino, carboxy or halogen; C, g -cycloalkyl; C 1- ^ alkoxy; C1 ^ alkylthio; Amino; C 1 ^ -Alky lamino; Di- (C1 ^ alkyl) amino; C 1 ^ alkanoylamino; O
Carboxy; -C-OC1^-alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluorme-•tiiyl-, C1 _4-Alkyl- oder C1-(^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.Carboxy; -C-O-C 1 ^ alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluoromethyl; Phenyl; Phenyl substituted by one, two or three amino, halo, hydroxy, trifluoromethanesulfonic • tiiyl-, C 1 _4 alkyl or C 1- (^ alkoxy groups; and heteroaryl or heteroaralkyl in which the hetero atom or hetero atoms in the abovementioned heterocyclic units are selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit connected to the said heteroaralkyl unit has 1 to 6 carbon atoms.
In obiger Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH2-,In the above subclass, the preferred compounds are those in which the substituent A is -CH 2 CH 2 -, -CHCH 2 -,
-/\ oder -CH2CH- steht, und worin ^ CH3 - / \ or -CH 2 CH-, and wherein ^ CH 3
25 (a) R und R zusammen für25 (a) R and R together for
HOCH2 HIGH 2
CH3 CH 3
CH3 CH 3
30 stehen oder30 stand or
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoffatom, CH3CH2-,(b) R 8 represents a hydrogen atom and R represents a hydrogen atom, CH 3 CH 2 -,
^CH- , ' ' ^c- oder CH3CH- steht.^ CH-, '' ^ c- or CH 3 CH-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-Particularly preferred are compounds in which R is a water
OHOH
1 ι serstoffatom bedeutet und R für CH5CH" steht9 wobei die bevorzugten Verbindungen die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen.1 denotes hydrogen atom and R denotes CH 5 CH " 9 , the preferred compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R.
Nach einer besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform erhält man Verbindungen, worin der Rest der FormelAccording to a particularly preferred embodiment of the invention compounds are obtained in which the remainder of the formula
-O-O
einen Rest der Formela remainder of the formula
5 6 7
bedeutet, worin R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Cj^-Alkylgruppe, eine ci_4~
Alkoxygruppe, eine C^^-Alkylgruppe, substituiert durch
eine Hydroxy gruppe, eine C1 -Zf -Alkyl thio gruppe, eine
Amino-, Carboxy- und Carbamoylgruppe bedeuten. In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche,
worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH2-,5 6 7
means, wherein R, R and R are independently a hydrogen atom, a Cj ^ -alkyl group, a c i_4 ~ alkoxy group, a C ^^ - alkyl group substituted by a hydroxy group, a C 1 -Zf -alkyl thio group, a Mean amino, carboxy and carbamoyl groups. In this subclass, the preferred compounds are those wherein the substituent A is -CH 2 CH 2 -, -CHCH 2 -,
oder -CH2CH- steht und worin entweder ' CH5 or -CH 2 CH- and wherein either 'CH 5
(a) R und R zusammen für(a) R and R together for
HOCH2 HIGH 2
CH3
stehen oderCH 3
stand or
CH3 CH 3
Q Λ Q Λ
(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für Wasserstoff, CH5CH2",(b) R represents a hydrogen atom and R represents hydrogen, CH 5 CH 2 ",
CH, CH3 OH OHCH, CH 3 OH OH
CH- , ^^c-oder CH3CH- steht.CH-, ^^ c- or CH 3 CH-.
CH3 CH3 CH 3 CH 3
IQ Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R einIQ Particularly preferred are compounds in which R is
OHOH
Wasserstoffatom bedeutet und R1 für CH5CH- steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.Is hydrogen atom and R 1 is CH 5 CH-. The preferred compounds have the absolute configuration 5R, 6S, 8R.
Eine am meisten bevorzugte erfindungsgemäße AusfUhrungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen FormelA most preferred embodiment of the invention comprises the preparation of compounds wherein the Remainder of the general formula
einen Rest der allgemeinen Formela remainder of the general formula
.R7 25.R 7 25
e fr rj e fr rj
bedeutet, worin R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine C1 ^""A11^"·» ci ^-Alkoxy-, durch eine Hydroxygruppe substituierte C1i-j£f~A:Lky3--·» Ci4-^-Alkylthio- und Aminogruppe bedeuten. In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH2-,means in which R, R and R independently of one another are a hydrogen atom, a C 1 ^ "" A 11 ^ "·» c i ^ -alkoxy-, C 1i-j £ f ~ A substituted by a hydroxyl group: Lky3-- · »C i4- ^ alkylthio and amino groups. In this subclass, the preferred compounds are those in which the substituent A is -CH 2 CH 2 -, -CHCH 2 -,
CH5 CH 5
ο5 -/ \ oder -CH2CH- steht und worin entweder ^^ CH3 ο5 - / \ or -CH 2 CH- and in which either ^^ CH 3
Λ Q Λ Q
(a) R und R zusammen für(a) R and R together for
HOCH2 HIGH 2
CH, stehen oder D CH, stand or D
(b) R ein Wasserstoffatorn bedeutet und R1 für Wasserstoff, CH3CH2-,(b) R denotes a hydrogen atom and R 1 denotes hydrogen, CH 3 CH 2 -,
CH3 CH, OH OHCH 3 CH, OH OH
^CK- , "^c- oder CH3CH- steht'^ CK-, "^ c- or CH 3 CH- is '
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 fürParticularly preferred are compounds in which R 8 is
OH Wasserstoff steht und R1 für CH3CH- steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.OH is hydrogen and R 1 is CH 3 CH-. The preferred compounds have the absolute configuration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen, wrin der Rest der allgemeinen FormelAnother preferred embodiment of the invention includes the preparation of compounds wrin the remainder of the general formula
-O einen Rest der allgemeinen Formel -O is a radical of the general formula
___N-=rr SCH3 ___ N- = rr SCH 3
bedeutet.means.
In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CHCH2-, -CH2CH2-,In this subclass, preferred compounds are those in which the substituent A is -CHCH 2 -, -CH 2 CH 2 -,
CH3 CH 3
-/\ oder -CH2CH- steht und worin entweder - / \ or -CH 2 CH- and in which either
-^ CH, - ^ CH,
ΛΛ 88th
(a) R land R zusammen für(a) R land R together for
HOCH2 HIGH 2
CH, stehen oder D CH, stand or D
Q Λ Q Λ
(b) R ein Wasserstoff atom bedeutet und R für(b) R represents a hydrogen atom and R represents
CH7 CH, OHCH 7 CH, OH
Wasserstoff, CHaCH2-, Cg-- \ c- oder Hydrogen, CHaCH 2 -, Cg-- \ c- or
C1C CiC C1 C Ci C
OH
CHxCH- steht.OH
CH x CH- stands.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein OH Wasserstoffatom bedeutet und R1 für CH,CH- steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R,Particularly preferred are compounds in which R is an OH hydrogen atom and R 1 is CH, CH-. The preferred compounds have the absolute configuration 5R, 6S, 8R,
Eine weitere bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen FormelAnother preferred embodiment of the invention comprises the preparation of compounds wherein the rest of the general formula
-O-O
für einen Pyridiniumrest steht. In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin der Substistands for a pyridinium radical. In this subclass preferred compounds are those in which the Substi
tuent A für -CHCH2-, -CH2CH2-, -£) oder -CH2CH- steht CH3 CHtuent A for -CHCH 2 -, -CH 2 CH 2 -, - £) or -CH 2 CH- is CH 3 CH
und worin entwederand in either
1 ft1 ft
(a) R und R zusammen für HOCH9 (a) R and R together for HIGH 9
CH, stehen oder ^CH, stand or ^
(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für(b) R represents a hydrogen atom and R represents
CH-. CH- OHCH-. CH- OH
Wasserstoff, CHsCH2"", CH- , Z. C- oderHydrogen, CHsCH 2 "", CH-, Z. C- or
OH
CH5CH- steht.OH
CH 5 CH-.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-Particularly preferred are compounds in which R is a water
OHOH
serstoffatom bedeutet und R1 für CH^CH- steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R„ 6S, 8R.is hydrogen atom and R 1 is CH ^ CH-. The preferred compounds have the absolute configuration 5R, 6S, 8R.
Eine am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelA most preferred embodiment of the invention comprises the preparation of compounds of general formula
OH HOH H
tf " ^ COOR 30 tf " ^ COOR 30
worin der Rest der allgemeinen Formel -A-N J die folgenden Bedeutungen besitzt:wherein the remainder of the general formula -AN J has the following meanings:
(1) -CH2CH2 N(1) -CH 2 CH 2 N
(3) "CH2CH2
(5) -CH-CH.(3) "CH 2 CH 2
(5) -CH-CH.
H.H.
CH.CH.
(7) -CH-CH 'N(7) -CH-CH 'N
2CH2 2 CH 2
(U) -CHCH2^N
CH3 (U) -CHCH 2 ^ N
CH 3
CH2OHCH 2 OH
OCH.OCH.
(2)(2)
(4)(4)
(6)(6)
(10)(10)
(12) R- oder S-Diastereoisomere(12) R or S diastereoisomers
NH-,NH-,
-CH2CH2 -CH 2 CH 2
9* W 9 * W
-CH2CH2 8N-CH 2 CH 2 8 N
-CH2CH2 9N-CH 2 CH 2 9 N
(13) -CH2CH2 WN(13) -CH 2 CH 2 W N
oder (14)or (14)
R,R- oder S, S-Diastereoisomere an den beiden asymmetrischen Kohlenstoff atomen der • Cyclohexylgruppe R, R or S, S diastereoisomers on the two asymmetric carbon atoms of the • cyclohexyl group
30 und worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-30 and where R is a hydrogen atom, an anionic charge or a common, easily removable carboxyl
Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und den pharmazeucS tisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.Protecting group means, with the proviso that if R represents a hydrogen atom or a protecting group, a counter anion is also present, and the pharmaceuticals table-compatible acid addition salts thereof.
Eine weiterhin bevorzugte Klasse der quaternisiertenAnother preferred class of the quaternized
jolijoli
,16, 16
14
R -Substituenten sind solche der allgemeinen Formel14th
R substituents are those of the general formula
R
—NR.
—N
worin R ausgewählt ist unter folgenden substituierten und unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylelnheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen; wobei die obengenannten Reste R gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den folgenden Resten:wherein R is selected from the following substituted and unsubstituted radicals: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1 to 10 carbon atoms; Cycloalkyl and cycloalkylalkyl with 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moieties; Phenyl; Aralkyl, aralkenyl and aralkynyl, in which the aryl unit is phenyl and the aliphatic part is 1 to Has 6 carbon atoms; Heteroaryl, heteroaralkyl, Heterocyclyl and heterocyclylalkyl, where the heteroatom or the heteroatoms in the above-mentioned heterocyclic units under 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms are selected and those associated with said heterocyclic units Alkyl units have 1 to 6 carbon atoms; where the above radicals R if desired through 1 to 3 substituents are substituted, which are independently selected from the following Leftovers:
C1(_g-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl; C 1 ( _g-alkyl, substituted if desired by amino, fluorine, chlorine, carboxyl, hydroxy or carbamoyl;
Fluor, Chlor oder Brom;Fluorine, chlorine or bromine;
-OR3} -OCO2R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO2R3; 5-OR 3 } -OCO 2 R 3 ; -OCOR 3 ; -OCONR 3 R 4 ; -OSO 2 R 3 ; 5
-Oxo; -NR3R4; R3CONR4-; -NR3CO2R4;-Oxo; -NR 3 R 4 ; R 3 CONR 4 -; -NR 3 CO 2 R 4 ;
■τ. -ζΛ -χ. Λ ^ ^ Q
-NR5CONR5K*; -NR5SO2R ; -SR-1; -S-R*;
0 0
-S-Ry ; -SO3R5; -CO2R5; -CONR5R^; -CN; oder ■ τ. -ζΛ -χ. Λ ^ ^ Q -NR 5 CONR 5 K *; -NR 5 SO 2 R; -SR- 1 ; -SR *; 0 0
-SR y ; -SO 3 R 5 ; -CO 2 R 5 ; -CONR 5 R ^; -CN; or
einem Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert ist durch: 1-3-Fluor, Chlor, Brom, C1-6-AIlCyI, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 oder -CONR3R4, wobei R3, R und Br in diesen Substituenten R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;a phenyl radical which, if desired, is substituted by: 1-3-fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -AlCyI, -OR 3 , -NR 3 R 4 , -SO 3 R 3 , -CO 2 R 3 or -CONR 3 R 4 , where R 3 , R and Br in these substituents R have the meanings given above;
oder worinor where
16
R eine divalente Phenylen- oder C^_^-Alkylen-16
R is a divalent phenylene or C ^ _ ^ - alkylene
gruppe bedeutet, welche mit dem
20group means which one with the
20th
^ N^ N
Ring so verbunden ist, daß sich eine überbrückte, polycyclische Gruppe bildet, und _.Ring is connected in such a way that there is a bridged, polycyclic Group forms, and _.
der Rest der allgemeinen Formel ——N J the remainder of the general formula ——N J
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, nicht-aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet,welcher an einen anderen aromatischen oder nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann und welcher mindestens ein Stickstoffatom im Ring aufweist und über ein Ringstickstoffatorn an A gebunden ist, wodurch sich eine quaternäre Ammoniumgruppe ergibt. Der heterocyclische Rest kann gesättigt oder ungesättigta substituted or unsubstituted, mono-, bi- or polycyclic, non-aromatic, heterocyclic radical which is attached to another aromatic or non-aromatic ring may be condensed and which has at least one nitrogen atom in the ring and is bound to A via a ring nitrogenator, whereby a quaternary ammonium group results. The heterocyclic radical can be saturated or unsaturated
(mit 1 bis 2 Doppelbindungen) sein und kann bis zu zwei weitere Heteroatome zusätzlich zu dem quaternären Stickstoffatom enthalten. Derartige zusätzliche Heteroatome sind O, S(O)n,, N, NR15 oder NR17R18, worin m für 0, 1 oder 2 steht, R^ ein Wasserstoffatom, eine gewünschtenfalls substituierte C1 ,--Alkyl- oder gewünschtenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und R ' und R unabhängig voneinander eine gewünschtenfalls substituierte C^g-Alkyl- oder gewünschtenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten.(with 1 to 2 double bonds) and can contain up to two further heteroatoms in addition to the quaternary nitrogen atom. Such additional heteroatoms are O, S (O) n 1, N, NR 15 or NR 17 R 18 , in which m is 0, 1 or 2, R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 , -alkyl- or if desired and R 'and R, independently of one another, denote an optionally substituted C 1-6 alkyl or optionally substituted phenyl group.
Bei einer bevorzugten Ausführungsfonn bedeutet der Rest der allgemeinen FormelIn a preferred embodiment, denotes the remainder of the general formula
einen nicht-aromatischen, 4- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrigen, N enthaltenden, heterocyclischen Ring mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 zusätzlichen Heteroatomen, welche unter 0, S(0)m, N, NR15 oder NR17R18 ausgewählt sind, worin m für 0, 1 oder 2 steht, R p für ein Wasserstoffatom, eine C1^g-Alkylgruppe, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituentena non-aromatic, 4- to 7-membered, preferably 5- or 6-membered, N-containing, heterocyclic ring with 0 to 2 double bonds and 0 to 2 additional heteroatoms, which are below 0, S (0) m , N, NR are selected 15, or NR 17 R 18, wherein m is 0, 1 or 2, R p is a hydrogen atom, a C 1 ^ g alkyl group which is substituted if desired by 1 to 2 substituents, these substituents
unabhängig voneinander ausgewählt sind unter -QR , -NR R , -CO9R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -SO,R3 undare independently selected from -QR, -NR R, -CO 9 R 3 , oxo, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, -SO, R 3 and
3 4
-CONR R , oder Phenylgruppe, die gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C16-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom,
-SO3R3, -CO2R2 oder -CONR3R4, steht, und R17 und R18
jeweils unabhängig voneinander eine C,_6-Alkylgruppe,
welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig3 4
-CONR R, or phenyl group, which is optionally substituted by 1 to 3 substituents, these substituents being independently selected from C 16 -alkyl, -OR 3 , -NR 3 R 4 , fluorine, chlorine, bromine, -SO 3 R 3, -CO 2 R 2, or -CONR 3 R 4, and R 17 and R 18 are each independently a C, _ 6 alkyl group which may optionally be substituted by 1 to 2 substituents, these substituents independently
3 3 4 3 voneinander ausgewählt sind unter -OR , -NR R , -CO2R ,3 3 4 3 are selected from one another from -OR, -NR R, -CO 2 R,
Ti 7 A Ti 7 A
Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -SO,!^ und -CONR^R, oder eine Phenylgruppe bedeuten, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-6-Alkyl, -OR3, -NR3R , Fluor, Chlor, Brom, -SO^R3, -CO5R2 und -CONR3R, worin R3 und R in diesen heterocyclischen NR- oder NR 1R-Gruppen die oben im Zusammenhang mit dem Substituenten R angegebenen Bedeutungen besitzen. Bei einer derartigen bevorzugten Ausführungsform kann der RingOxo, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, -SO,! ^ And -CONR ^ R, or a phenyl group which, if desired, is substituted by 1 to 3 substituents, these substituents being independently selected from C 1-6 -alkyl , -OR 3 , -NR 3 R, fluorine, chlorine, bromine, -SO ^ R 3 , -CO 5 R 2 and -CONR 3 R, wherein R 3 and R in these heterocyclic NR or NR 1 R groups the Have the meanings given above in connection with the substituent R. In such a preferred embodiment, the ring
-N ) gewünschtenfalls durch 1 bis 3 der folgenden Substituenten substituiert sein:-N) if desired by 1 to 3 of the following Substituents to be substituted:
(a) Cj_g-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinan-(a) Cj_g-Alkyl, substituted if desired by 1 to 2 substituents, which are independent of one another
•x• x
der ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR , -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -COgR3 und -CONR3R4 ;selected from fluorine, chlorine, bromine, -OR, -OCOR 3 , -OCONR 3 R 4 , oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , -NR 3 CONR 3 R 4 , -NR 3 SO 2 R 4 , -SR 3 , -SO 3 R 3 , -COgR 3 and -CONR 3 R 4 ;
(b) Cg.g-Alkenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4,(b) Cg.g-alkenyl, if desired substituted by 1 to 2 substituents which are independently selected from fluorine, chlorine, bromine, -OR 3 , -OCOR 3 , -OCONR 3 R 4 , oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , -NR 3 CONR 3 R 4 ,
-NR3SO2R4, -SR3, -SO,R3, -CO2R3 und -CONR3R4;-NR 3 SO 2 R 4 , -SR 3 , -SO, R 3 , -CO 2 R 3 and -CONR 3 R 4 ;
(c) Cg^g-Alkinyl, gewünschtenfalls substituiert(c) C 1-6 alkynyl, substituted if desired
durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO,R3, -COgR3 und -CONR3R4;by 1 to 2 substituents which are independently selected from fluorine, chlorine, bromine, -OR 3 , -OCOR 3 , -OCONR 3 R 4 , oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , -NR 3 CONR 3 R 4 , -NR 3 SO 2 R 4 , -SR 3 , -SO, R 3 , -COgR 3 and -CONR 3 R 4 ;
(d) C, g-Cycloalkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig vonein-(d) C, g-Cycloalkyl, substituted if desired by 1 to 2 substituents, which are independent of one
■x■ x
ander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -ORj -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, d5 -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4;others are selected from fluorine, chlorine, bromine, -ORj -OCOR 3 , -OCONR 3 R 4 , oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , -NR 3 CONR 3 R 4 , d5 -NR 3 SO 2 R 4 , -SR 3 , -SO 3 R 3 , -CO 2 R 3 and -CONR 3 R 4 ;
(e) Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrlng und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor. Brom, -OR , -OCOR, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3 i -CO2R3 und CONR3R4;(e) Cycloalkylalkyl with 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl unit, if desired substituted by 1 to 2 substituents which are independently selected from fluorine and chlorine. Bromine, -OR, -OCOR, -OCONR 3 R 4 , oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , -NR 3 CONR 3 R 4 , -NR 3 SO 2 R 4 , -SR 3 , -SO 3 R 3 i -CO 2 R 3 and CONR 3 R 4 ;
(f) Heteroaryl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom,(f) Heteroaryl, where the heteroatom or the heteroatoms are selected from 1 to 4 oxygen, Nitrogen or sulfur atoms, if desired substituted by 1 to 2 substituents, which are independent are selected from among fluorine, chlorine, bromine,
-OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO,R3, -CO2R3 und -CONR3R 1 bevorzugte Heteroarylreste sind 5- oder 6-gliedrige, aromatische, heterocyclische Ringe;-OR 3 , -OCOR 3 , -OCONR 3 R 4 , oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , -NR 3 CONR 3 R 4 , -NR 3 SO 2 R 4 , -SR 3 , -SO , R 3 , -CO 2 R 3 and -CONR 3 R 1 preferred heteroaryl radicals are 5- or 6-membered, aromatic, heterocyclic rings;
(g) Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor,(G) heteroaralkyl, where the heteroatom or the heteroatoms are selected from 1 to 4 oxygen, Nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit has 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by 1 to 2 substituents which are independently selected from fluorine, chlorine,
Brom, -OR3. -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R , -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R ; bevorzugte Heteroaralkylgruppen sind solche, worin der Heteroarylrest einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring darstellt und die Alkyleinheit 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzt;Bromine, -OR 3 . -OCOR 3 , -OCONR 3 R 4 , Oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , -NR 3 CONR 3 R, -NR 3 SO 2 R 4 , -SR 3 , -SO 3 R 3 , - CO 2 R 3 and -CONR 3 R; preferred heteroaralkyl groups are those in which the heteroaryl radical is a 5- or 6-membered, aromatic, heterocyclic ring and the alkyl unit has 1 to 2 carbon atoms;
(h) Heterocyclyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom,(H) heterocyclyl, wherein the heteroatom or the heteroatoms are selected from 1 to 4 oxygen, Nitrogen or sulfur atoms, optionally substituted by 1 to 2 substituents, which are independent are selected from among fluorine, chlorine, bromine,
-OR3, -OCOR5, -OCONR5R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO9R4, -SR3, -SO^R3, -CO9R3 und -CONR R ; bevorzugte Heterocyclylgruppen stellen 5- oder 6-gliedriger, gesättigte oder ungesättigte Ringe dar;-OR 3 , -OCOR 5 , -OCONR 5 R 4 , oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , -NR 3 CONR 3 R 4 , -NR 3 SO 9 R 4 , -SR 3 , -SO ^ R 3 , -CO 9 R 3 and -CONR R; preferred heterocyclyl groups are 5- or 6-membered, saturated or unsaturated rings;
(i) Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3 -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4,(i) Heterocyclylalkyl, where the hetero atom or atoms are selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl unit has 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by 1 to 2 substituents which are independently selected from fluorine and chlorine , Bromine, -OR 3 -OCOR 3 , -OCONR 3 R 4 , oxo, -NR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 ,
-NR3CONR3R4, -NR3SO9R4, -SR3, -SO,R3, -CO9R3 und -CONR R ; bevorzugte Heterocyclylalkylreste sind solche, worin die Heterocyclyleinheit einen 5- oder 6-glledrigen gesättigten oder ungesättigten Ring darstellen.-NR 3 CONR 3 R 4 , -NR 3 SO 9 R 4 , -SR 3 , -SO, R 3 , -CO 9 R 3 and -CONR R; preferred heterocyclylalkyl radicals are those in which the heterocyclyl moiety is a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring.
(j) Fluor, Chlor oder Brom;(j) fluorine, chlorine or bromine;
(k) -OR3;(k) -OR 3 ;
(1) -OCO2R3 (1) -OCO 2 R 3
(m) -OCOR3;(m) -OCOR 3 ;
(n) -OCONR3R4;(n) -OCONR 3 R 4 ;
(o) -OSO2R3;(o) -OSO2R 3 ;
(p) Oxo;(p) oxo;
^ 9
-S-Ry;0
^ 9
-SR y ;
(aa) -CONR3R4;(aa) -CONR 3 R 4 ;
(bb) -CN; oder(bb) -CN; or
(cc) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, C^g-Alkyl, -OR3, -NR3R , -SO3R3, -CO2R3 oder -CONR3R4.(cc) Phenyl, optionally substituted by 1-3 fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 alkyl, -OR 3 , -NR 3 R, -SO 3 R 3 , -CO 2 R 3 or -CONR 3 R 4 .
sitzen die im Zusammenhang mit dem Substituenten Rsit in connection with the substituent R
Die oben angegebenen Substituenten R3, R und R' besitzen
die im Zusammenh«
angegebenen Bedeutungen.The above-mentioned substituents R 3 , R and R 'have the
given meanings.
Der oben definierte RingThe ring defined above
—*·—N- * · --N
ist eine nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe. Dieser Ring kann jedoch an einen anderen Ring kondensiert sein, welcher ein gesättigter oder ungesättigter, carbocyclischer Ring, vorzugsweise ein C^^y-carbocyclischer Ring, ein Phenylring, ein 4- bis 7-gliedriger, heterocyclischer (gesättigter oder ungesättigter) Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, welche unter 0, N, S(O)n,, NR15 undis a non-aromatic, heterocyclic group. However, this ring can be fused to another ring, which is a saturated or unsaturated, carbocyclic ring, preferably a C ^^ y-carbocyclic ring, a phenyl ring, a 4- to 7-membered, heterocyclic (saturated or unsaturated) ring with 1 to 3 heteroatoms, which are under 0, N, S (O) n ,, NR 15 and
17 1817 18
NR R ausgewählt sind, oder ein 5- bis 6-gliedriger, heteroaromatischer Ring sein, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unter 0, S(O)n,, N, NR15 und NR17R18 NR R are selected, or a 5- to 6-membered, heteroaromatic ring which contains 1 to 3 heteroatoms selected from 0, S (O) n , N, NR 15 and NR 17 R 18
1*5 17 181 * 5 17 18
ausgewählt sind, worin m, R , R ' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.are selected where m, R, R 'and R are as above have given meanings.
1 ß 141 ß 14
Der Substituent R des nicht-aromatischen Restes R kann entweder (a) eine gewünschtenfalls substituierte C1-6-AIlCyI-, C2_10-Alkenyl-, C2-10-Alkinyl-, C3-6-CyCIoalkyli C,6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl7 Phenyl-, Phenyl-C1-6-alkyl-, Phenyl-C2-6«alkenyl-, Phenyl-C2-g-alkinyl-,The substituent R of the non-aromatic radical R may be either (a) an optionally substituted C 1-6 -AIlCyI-, C 2 _ 10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-6 -CyCIoalkyli C, 6 -Cycloalkyl-C 1-6 -alkyl7 phenyl-, phenyl-C 1-6 -alkyl-, phenyl-C 2-6 «alkenyl-, phenyl-C 2- g -alkynyl-,
ö3' ö3 '
Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, worin die Alkyleinhelt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-Gruppe bedeuten, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder (b) eine divalente Phenylengruppe oder C1^-Alkylengruppe bedeuten, welche an den RingHeteroaryl, heteroaralkyl, in which the alkyl unit has 1 to 6 carbon atoms, heterocyclyl or heterocyclylalkyl group in which the alkyl unit has 1 to 6 carbon atoms, or (b) a divalent phenylene group or C 1 ^ -alkylene group which is attached to the ring
so gebunden ist, daß sich eine ringüberbrUckte, polycyclische Gruppe bildet, z.B. eine Chinuclidingruppe. Der Heteroaryl-Substituent (oder der Heteroarylteil des Heteroaralkyl-Substituenten) kann eine mono-, bi- oder polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, TetrazoIyI, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl. Der Heterocyclyl-Substituent (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkyl-Substituenten) kann eine mono-, bi- oder polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Plperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.is bound in such a way that a ring-bridged, polycyclic Forms a group, e.g. a quinuclidine group. The heteroaryl substituent (or the heteroaryl part of the heteroaralkyl substituent) can be a mono-, bi- or polycyclic, aromatic, heterocyclic group be containing 1 to 4 0, N or S atoms; preferred are 5- or 6-membered, heterocyclic rings, such as thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, Isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, TetrazoIyI, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, pyrrolyl and pyrazolyl. The heterocyclyl substituent (or the heterocyclyl part of the heterocyclylalkyl substituent) can be a mono-, bi- or polycyclic, saturated or unsaturated, non-aromatic, be a heterocyclic group containing 1 to 4 0, N or S atoms; 5- or 6-membered are preferred, heterocyclic rings, such as morpholinyl, piperazinyl, plperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, Imidazolidinyl, pyrrolinyl and pyrrolidinyl.
Falls der Substituent R steht für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Phenylalkenyl-, Phenylalkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-If the substituent R is an alkyl, alkenyl, Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, phenylalkynyl, heteroaryl, Heteroaralkyl, heterocyclyl or heterocyclyl
alkylgruppe, dann können diese Gruppen gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, welche unter folgenden Resten ausgewählt sindιalkyl group, then these groups can, if desired, be substituted by 1 to 3 substituents, which are selected from the following radicals
(a) Cj^g-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Amino-, Fluor-, Chlor-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Carbamoylgruppen;(a) C 1-6 alkyl, substituted if desired by preferably 1 to 3 amino, fluorine, chlorine, carboxyl, hydroxyl or carbamoyl groups;
(b) Fluor, Chlor oder Brom; (c) -OR3;(b) fluorine, chlorine or bromine; (c) -OR 3 ;
(d) -OCO2R3;(d) -OCO 2 R 3 ;
(e) -OCOR3;(e) -OCOR 3 ;
(f) -OCONR3R4;(f) -OCONR 3 R 4 ;
(g) -OSO2R3; (h) Oxo;(g) -OSO 2 R 3 ; (h) oxo;
(i) -NR3R4; R3CONR4 (i) -NR 3 R 4 ; R 3 CONR 4
(k) 2S (1) -NR3CONR3R4; (m) -NR3SO2R4; (n) -SR3; (o) -SOR9; (p) -SO2R9; (q) -SO3R3; (r) -CO2R3;(k) 2S (1) -NR 3 CONR 3 R 4 ; (m) -NR 3 SO 2 R 4 ; (n) -SR 3 ; (o) -SOR 9 ; (p) -SO 2 R 9 ; (q) -SO 3 R 3 ; (r) -CO 2 R 3 ;
(s) -CONR3R4; (t) -CN; oder(s) -CONR 3 R 4 ; (t) -CN; or
(u) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, C1-^-AlKyI, -OR3 -NR3R4, -SOxR3, -CO0R3 oder CONR3R4, wobei in den obigen Substituenten RID die Gruppen R^ und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alky!cycloalkyl mit(u) Phenyl, if desired substituted by up to 3 substituents which are independently selected from fluorine, chlorine, bromine, C 1- ^ -AlKyI, -OR 3 -NR 3 R 4 , -SO x R 3 , -CO 0 R 3 or CONR 3 R 4 , where in the above substituents R ID the groups R ^ and R are independently selected from hydrogen; Alkyl, alkenyl and alkynyl of 1 to 10 carbon atoms; Cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alky! Cycloalkyl with
bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit Phenyl darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppe oder ein Teil dieser Gruppeup to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl units; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl and aralkynyl, where the aryl unit is phenyl and the aliphatic part is 1 to 6 carbon has atoms; and heteroaryl, heteroaralkyl, Heterocyclyl and heterocyclylalkyl, where the heteroaryl and heterocyclyl group or a part of this group
wie zuvor für R16 definiert ist und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom,an das mindestens eines dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-is as previously defined for R 16 and the alkyl units attached to said heterocyclic units have 1 to 6 carbon atoms; or R ^ and R together with the nitrogen atom to which at least one of these radicals is bonded, a 5- or 6-
gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring (wie oben für B? definiert) bilden können; und R^ die oben für R* angegebenen Bedeutungen besitzt, jedochmembered, nitrogen-containing, heterocyclic ring (as defined above for B? ) can form; and R ^ has the meanings given above for R *, however
nicht für Wasserstoff stehen kann. Der am meisten be-cannot stand for hydrogen. The most popular
1 6
vorzugte Substituent R ist eine Cjc-Alkylgruppe,
insbesondere eine Methylgruppe.1 6
Preferred substituent R is a Cjc-alkyl group, in particular a methyl group.
Falls R eine divalente Phenylen- oder C^g-Alkylengruppe bedeutet, dann ist diese Gruppe an ein anderes Atom des Ringes der FormelIf R is a divalent phenylene or C ^ g -alkylene group means, then this group is attached to another atom of the ring of the formula
:N : N
gebunden, so daß sich ein überbrückter, polyeyelischer Ring bildet, z.B. ein quatemisierter Chinuclidinring der Formelbound so that there is a bridged, polyeyelic Ring, e.g. a quaternized quinuclidine ring of the formula
COCO
Ψ -Ψ -
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin der Rest der FormelAccording to a particularly preferred embodiment, compounds of the general formula are used according to the invention I prepared in which the remainder of the formula
10 folgende Bedeutungen besitzt:10 has the following meanings:
c\3 c \ 3
-N-N
CH \CH \
—«- «
CH3CH3
3 '3 '
CH"CH "
CH.CH.
<CH-<CH-
30 —30 -
oderor
worin Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom oder eine C., g-Alkyl-, Hydroxy-, -SC^g Carboxyl-, Carbamoyl- oder Phenylgrupp© bedeutet. In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche,wherein Y is a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or a C., g-alkyl, hydroxy, -SC ^ g Means carboxyl, carbamoyl or phenyl group ©. In of this subclass, preferred compounds are those
worin A für -CHCH2-, -/~\ » -CH2CH- oder -(CH2)n steht,wherein A is -CHCH 2 -, - / ~ \ »-CH 2 CH- or - (CH 2 ) n ,
CH3 -^ CH3 worin η für 2, 3 oder 4 steht, und insbesondere solche,CH 3 - ^ CH 3 where η is 2, 3 or 4, and in particular those
worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2-, -/~"\ oderwherein A is -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CHCH 2 -, - / ~ "\ or
CH3 CH 3
-CH2CH- steht, und am meisten bevorzugt solche, worin A CH3 -CH 2 CH-, and most preferably those in which A is CH 3
für -CH9CH9- steht, und worin entwederis -CH 9 CH 9 -, and wherein either
1 81 8
(a) R und R zusammen für(a) R and R together for
HOCH2 HIGH 2
CH3 CH 3
•c*• c *
stehen oderstand or
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für(b) R 8 represents a hydrogen atom and R 1 represents
Wasserstoff, CH3CH2-,
steht.Hydrogen, CH 3 CH 2 -,
stands.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R für OHParticularly preferred are compounds in which R is OH
1 '1 '
ein Wasserstoffatom und R für CH3CH- steht, insbesondere sind Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R bevorzugt.is a hydrogen atom and R is CH 3 CH-, in particular compounds of the absolute configuration 5R, 6S, 8R are preferred.
Bei einer noch bevorzugteren Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin der Rest der allgemeinen FormelIn an even more preferred embodiment, compounds of the general formula I prepared, wherein the remainder of the general formula
folgende Bedeutungen besitzt:has the following meanings:
s—>οs—> ο
τ/—v τ / - v
CH,CH,
■ CH.■ CH.
—N—N
CHCH
CHCH
-N-N
CH.CH.
•Ν• Ν
NHNH
oderor
In dieser bevorzugten Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin A für -CHCHo-, -K) $ -CH0CH-In this preferred subclass, preferred compounds are those wherein A is -CHCHo-, -K) $ -CH 0 CH-
CH^ CH,CH ^ CH,
-(CH2)n- steht, worin η für 2, 3 oder 4 steht, bevorzugter solche, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2-, -/\ oder -CH2CH- steht, und am bevorzugtesten- (CH 2 ) n -, where η is 2, 3 or 4, more preferably those where A is -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CHCH 2 -, - / \ or -CH 2 CH-, and most preferably
pp ^ pp ^ r«tir «ti
CH,CH,
CHCH
solche, worin A für -CH2CH2- steht, und worin entweder (a) R1 und R8 zusammen fürthose where A is -CH 2 CH 2 - and where either (a) R 1 and R 8 together are
HOCHoHOCHo
CH,CH,
stehen oderstand or
se—50-se — 50-
(b) R8 ein Wasserstoffatorn bedeutet und R1 für(b) R 8 represents a hydrogen atom and R 1 represents
CH, OH OH 5\ -5^ ι ι Wasserstoff, CH3CH2-, .CH-, ^C oder CH3CH-CH, OH OH 5 \ - 5 ^ ι ι hydrogen, CH 3 CH 2 -, .CH-, ^ C or CH 3 CH-
steht.stands.
CH3 CH3 CH 3 CH 3
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R fürParticularly preferred are compounds in which R is Denotes hydrogen atom and R denotes
OH
t
CH3CH- steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.OH
t
CH 3 CH-, in particular compounds of the absolute configuration 5R, 6S, 8R.
,c Bei einer weiteren noch bevorzugteren Ausführungsform - werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin der Rest der Formel, c In a further, even more preferred embodiment - According to the invention, compounds of the general formula I are prepared in which the remainder of the formula
-N
20-N
20th
fürfor
CH3 CH 3
steht, worin Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jododer Fluoratom oder eine C^g-Alkyl-, Hydroxy-, -S-C1_g-Alkyl-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Pheny!gruppe bedeutet. In dieser bevorzugten Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin A für -(CH2)nsteht, wobei η für 2, 5 oder 4 steht. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für -CH2CH2-steht und worin entwederwherein Y represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or a C ^ g-alkyl, hydroxy, -SC 1 _g-alkyl, carboxyl, carbamoyl or phenyl-group. In this preferred subclass, the preferred compounds are those wherein A is - (CH 2 ) n , where η is 2, 5, or 4. Most preferred are those compounds in which A is -CH 2 CH 2 - and in which either
1 8
(a) R und R zusammen für1 8
(a) R and R together for
HOCHoHOCHo
3
stehen oder 3
stand or
8 18 1
(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für CHx CHv OH OH Wasserstoff, CH3CH2-, CH-, C- oder CH3CH-(b) R denotes a hydrogen atom and R denotes CH x CHv OH OH hydrogen, CH 3 CH 2 -, CH-, C- or CH 3 CH-
CH3 CH3^ steht.CH 3 CH 3 ^.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein OHParticularly preferred are compounds in which R is OH
1 '1 '
' Wasserstoffatom bedeutet und R für CH3CH- steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.'Denotes hydrogen atom and R denotes CH 3 CH-, in particular compounds of the absolute configuration 5R, 6S, 8R.
Bei einer am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der FormelIn a most preferred embodiment of the invention compounds of the general formula I are obtained in which the remainder of the formula
2525th
fürfor
3030th
steht.stands.
3535
In dieser bevorzugten Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin A für "(CH^)- steht, wobei η für 2, 3 oder 4 steht, und am bevorzugtesten solche, worin A für -CH0CH0- steht und worin entwederIn this preferred subclass, preferred compounds are those where A is "(CH ^) -, where η is 2, 3 or 4, and most preferably those where A is -CH 0 CH 0 - and where either
C- oder CH^CH-OH OH
C- or CH ^ CH-
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R einParticularly preferred are compounds in which R is
OHOH
1 ·1 ·
Wasserstoffatom bedeutet und R für CH3CH- steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.Denotes hydrogen atom and R denotes CH 3 CH-, in particular compounds of the absolute configuration 5R, 6S, 8R.
Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform erhält man erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen FormelIn a most preferred embodiment, compounds of the general formula are obtained according to the invention
OH HOH H
(R)(R)
-N.-N.
«f«F
22 JJ
worinwherein
fürfor
CH.CH.
CHCH
CHCH
(sowohl α- als auch ß-(both α- and ß-
JEüastereoisomere)JE aastereoisomers)
\y \ 9/CH3\ y \ 9 / CH 3
N-CH3 oderN-CH 3 or
N /■N / ■
stehtstands
und worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenion vorhanden ist, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon.and wherein R is a hydrogen atom, an anionic charge or a common, easily removable carboxyl protecting group means, with the proviso that if R represents a hydrogen atom or a protective group, also a counterion is present, and the pharmaceutically acceptable addition salts thereof.
Bestimmte, unter die allgemeine Formel I fallende Verbindungen können sowohl als optische Isomere als auch als Epimerenmischungen vorliegen. Erfindungsgemäß werden alle diese optischen Isomere und die Epimerenmischungen umfaßt. Handelt es sich beispielsweise bei dem Substituenten in 6-Steilung um eine Hydroxyethylgruppe, so kann dieser Substituent sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorliegen. Somit werden erfindungsgemäß sowohl die erhaltenen Isomere als auch deren Epimerenmischungen umfaßt.Certain compounds falling under the general formula I. can exist both as optical isomers and as mixtures of epimers. Be according to the invention includes all of these optical isomers and the mixtures of epimers. For example, if it is the substituent in the 6-position around a hydroxyethyl group, see above this substituent can be in the R as well as in the S configuration are available. Thus, according to the invention, both the isomers obtained and their epimer mixtures are used includes.
1010
2020th 2525th 3030th
In dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IVAn intermediate compound is used in the process of the invention of the general formula IV
"COOR"COOR
IVIV
ein, die beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 offenbart ist und die nach den dort beschriebenen, allgemeinen Verfahren hergestellt werden kann. L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (sie wird in der europäischen Patentanmeldung 38 869 mit "X" bezeichnet), wie Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Di-(trichlorethoxy)-phosphinyloxy. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist Diphenoxyphospinyloxy. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV werden im allgemeinen in situ gebildet durch Umsetzung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IIIa, which is disclosed for example in the European patent application 38 869 and which according to the there described, general process can be produced. L means a common leaving group (it becomes in the European patent application 38 869 designated with "X"), such as chlorine, bromine, iodine, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, Trifluoromethanesulfonyloxy, diphenoxyphosphinyloxy or di (trichloroethoxy) phosphinyloxy. the the preferred leaving group is diphenoxyphospinyloxy. The intermediate compounds of general formula IV are generally formed in situ by reacting an intermediate compound of the general formula III
,1,1
0OR0OR
IIIIII
a 2 ·
R und R die oben angegebenen Bedeutungen a 2
R and R have the meanings given above
worin Rwhere R
besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel R"-L. Die bevorzugte Zwischenverbindung IV, worin L eine Diphenoxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann man herstel-possess, with a suitable acylating agent R "-L. The preferred intermediate IV, wherein L is a diphenoxyphosphinyloxy group means you can manufacture
len, indem man einen Ketoester der Formel III in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einem Moläquivalent Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergl.9 bei einer Temperatur von etwa -20° bis +400C, am meisten bevorzugt bei etwa O0C, umsetzt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren," man setzt sie jedoch üblicherweise ohne weitere Isolierung oder Reinigung als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren ein.len by a keto ester of the formula III in an inert, organic solvent such as methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide, with about one molar equivalent of diphenyl chlorophosphate in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine or the like. 9 at a temperature of about -20 ° to +40 0 C, most preferably at about O 0 C, implemented. The intermediate compound IV can, if desired, be isolated, but it is usually employed as the starting compound for the process according to the invention without further isolation or purification.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man eine Carbapenem-Zwischenverbindung IV mit einer quaternären Aminthio!verbindung der allgemeinen Formel VIIA carbapenem intermediate is used in the process of the invention IV with a quaternary Aminthio! Connection of the general formula VII
HS-A- R14 HS-A- R 14
. X®. X®
VIIVII
worin A für eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C2_g-Alkylengruppe, welche gewünschtenfalls durch eine oder mehrere C^^-Alkylgruppen substituiert ist, am meisten bevorzugt für eine Cyclopentylengruppe, eine Cyclohexylengruppe oder fürwherein A represents a cyclopentylene, cyclohexylene or C 2 _g-alkylene group, which is optionally substituted by one or more C ^^ - alkyl groups, most preferably for a cyclopentylene group, a cyclohexylene group or for
R10 R12 R 10 R 12
-C C-- C C-
30 I11 t30 I 11 t
steht, worin R10, R11, R12 und R1 ^ jeweils unabhängigwherein R 10 , R 11 , R 12 and R 1 ^ are each independently
R11 RR 11 R
R12 und RR 12 and R
voneinander ein Wasserstoffatom oder ein© C1_^ gruppe bedeuten, Χθ ein Gegenion darstellt, welches von einer starken Säure stammt, z.B. Cl , Br ,from each other a hydrogen atom or a © C 1 _ ^ group, Χ θ represents a counterion which comes from a strong acid, e.g. Cl, Br,
CH3SO3", CF3SO3" oder CH3-<^)-SO3" , und R14 einenCH 3 SO 3 ", CF 3 SO 3 " or CH 3 - <^) - SO 3 ", and R 14 are a
wie oben definierten, quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-Dimethy!formamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-HgO, Acetonitril-H2O oder Aceton, in Gegenwart einer Base. Die Art der Base ist nicht kritisch. Die besten Ergebnisse erhält man jedoch, wenn man ein nicht-nucleophiles, tertiäres Amin als Base verwendet, wie Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1f5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en,oder ein Tri-(C1-j!f)alkylamin, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripopyiamin. Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV mit dem Thiol VII kann man in einem großen Temperaturbereich, z.B. bei -150C bis zu Raumtemperatur, durchführen. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa -15° bis +150C, am meisten bevorzugt bei etwa O0C,as defined above, quaternized, nitrogen-containing, aromatic or non-aromatic heterocycle. The reaction takes place in an inert solvent, such as acetonitrile, acetonitrile-dimethylformamide, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran-HgO, acetonitrile-H 2 O or acetone, in the presence of a base. The type of base is not critical. However, the best results are obtained when a non-nucleophilic, tertiary amine is used as the base, such as diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en, 1 f 5-diazabicyclo [4.3.0] - non-5-ene, or a tri- (C 1-j! f ) alkylamine, such as triethylamine, tributylamine or tripopyiamine. The reaction of the intermediate IV with thiol VII can be at -15 0 C up to room temperature, for example, carry over a wide temperature range. Preferably the reaction is carried out in a temperature range of about -15 ° to +15 0 C, most preferably at about 0 ° C,
Die durch Umsetzung des quaternären Aminthiols der Formel VII mit der Zwischenverbindung IV erhaltene Carbapenemverbindung weist ein Gegenanion [z.B. (CgH^O)2Ρ02 θ, Cl6 oder das mit dem quaternären Thiol assoziierte Anion] auf, das mit der Verbindung assoziiert ist. Dieses Gegenanion kann man in dieser Stufe nach üblichen Verfahren durch ein anderes Gegenanion ersetzen, z.B.eines, das pharmazeutisch verträglicher ist. In alternativer Welse kann man das Gegenanion während der nachfolgenden Deblockierungsstufe entfernen. Bilden die quaternisierte Carbapenemverbindung und das Gegenanion ein unlösliches Produkt, dann kann man das Produkt auskristallisieren lassen, so wie es sich bildet, und kann es durch Abfiltrieren gewinnen.The carbapenem compound obtained by reacting the quaternary amine thiol of the formula VII with the intermediate compound IV has a counteranion [eg (CgH ^ O) 2 Ρ0 2 θ , Cl 6 or the anion associated with the quaternary thiol] which is associated with the compound. At this stage, this counteranion can be replaced by another counteranion, for example one that is more pharmaceutically acceptable, using customary methods. Alternatively, the counter anion can be removed during the subsequent deblocking stage. If the quaternized carbapenem compound and the counter anion form an insoluble product, then the product can be allowed to crystallize out as it is formed and it can be obtained by filtering off.
gg -gg -
Nachdem man die gewünschte Carbapenemverbindung erhaltenAfter getting the desired carbapenem compound
2' hat, kann man die Carboxy!-Schutzgruppe R der Verbindung I' gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Handelt es sich bei der Schutzgruppe um eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, die man durch katalytisch^ Hydrierung leicht entfernen kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung I1 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethylether-Puffer, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliurahydrogenphosphat-Isopropanol oder dergl., bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 at in Gegenwart eines Hydrlerkatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dergl., bei einer Temperatur von 0 bis 5O0C während etwa2 ', the carboxy! Protective group R of the compound I' can, if desired, be removed by customary processes, such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. If the protective group is a p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl or 2-naphthylmethyl group, which can easily be removed by catalytic hydrogenation, then the intermediate compound I 1 is treated in a suitable solvent, such as dioxane-water Ethanol, tetrahydrofuran-diethyl ether buffer, tetrahydrofuran-aqueous dipotassium hydrogen phosphate-isopropanol or the like to 5O 0 C for about
0,24 bis 4 Stunden. Handelt es sich bei der Gruppe R um o-Nitrobenzyl, dann kann man eine Photolyse zur Deblockierung verwenden. Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allyl-Schutzgruppe kann man unter Verwendung eines Katalysators, wie eine Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin, in einem geelgneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, entfernen. In ähnlicher Weise kann man andere, übliche Carboxy1-Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Verfahren entfernen. Schließlich kann man, wie bereits oben ausgeführt, die Verbindungen der Formel I', worin R eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, wie Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, usw., bedeutet, direkt an den Wirt ohne Deblockierung verabreichen, da derartige Ester In vivo unter physiologisehen Bedingungen hydrolysiert werden.0.24 to 4 hours. If group R to o-nitrobenzyl, then you can photolysis to deblock use. Protecting groups, such as 2,2,2-trichloroethyl, can be removed by mild reduction with zinc. One can use the allyl protecting group a catalyst such as a mixture of a palladium compound and triphenylphosphine in one gel Remove aprotic solvents such as tetrahydrofuran, methylene chloride or diethyl ether. In a similar way You can use other, customary carboxy1 protective groups remove by methods known to those skilled in the art. Finally, as mentioned above, the Compounds of the formula I ', wherein R is a physiological hydrolyzable ester group, such as acetoxymethyl, phthalidyl, Indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, etc., means to administer directly to the host without deblocking, since such esters are hydrolyzed in vivo under physiological conditions.
1 81 8
Enthalten der Substituent R und/oder R oder das an den Substituenten A gebundene, quaternisierte Nucleo-Contain the substituent R and / or R or the quaternized nucleo-
1414th
phil R eine funktioneile Gruppe, die den beabsichtigten Reaktionsverlauf stören könnte, dann kann man diese Gruppe mit einer üblichen Blockierungsgruppe schützen und dann anschließend deblockieren, um die gewünschte funktionelle Gruppe zu regenerieren. Geeignete Blockierungsgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.phil R a functional group that the intended Could interfere with the course of the reaction, this group can be protected with a conventional blocking group and then subsequently deblocking to regenerate the desired functional group. Appropriate blocking groups and methods for introducing and removing such groups are well known to those skilled in the art.
Wie auch die anderen ß-Lactam-Antibiotika, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, welche für die erfindungsgemäßen Zwecke im wesentlichen den nicht in die Salze überführten Verbindungen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel lösen. Dann gibt man ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzu. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren, z.B. Lösungsmittelpräzipitation, Lyophilisation, etc., gewinnen. Liegen in der Verbindung der allgemeinen Formel I andere basische oder saure, funktionelle Gruppen vor, kann man die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze und Säureadditionssalze auf ähnliche Weise nach bekannten Verfahren gewinnen.Like the other ß-lactam antibiotics, the compounds of general formula I can according to known Process are converted into pharmaceutically acceptable salts, which are essential for the purposes of the invention are equivalent to the compounds not converted into the salts. For example, you can use a Compound of the general formula I, wherein R is an anionic Charge means dissolving in a suitable, inert solvent. Then you give an equivalent of a pharmaceutically acceptable acid added. The desired acid addition salt can be obtained by customary methods e.g. solvent precipitation, lyophilization, etc., to win. If the compound of the general formula I contains other basic or acidic functional groups before, one can use the pharmaceutically acceptable base addition salts and acid addition salts in a similar manner Win way according to known methods.
ρ Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon kann man auch nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen überführen, worin R eine physiologisch hydro-ρ The compounds of the general formula I, in which R is a hydrogen atom or an anionic charge, or pharmaceutically acceptable salts thereof can also be converted into the corresponding compounds by customary processes convert, wherein R is a physiologically hydro-
lysierbare Estergruppe bedeutet. Verbindungen der allge-means lysable ester group. Connections of the general
meinen Formel I, worin R eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, kann man in die entsprechenden Ver-mean formula I, in which R is a customary carboxyl protecting group means, you can go into the corresponding
2
bindungen, worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe
bedeutet, oder in die pharmazeutisch verträglichen Salze davon überführen.2
bonds in which R denotes a hydrogen atom, an anionic charge or a physiologically hydrolyzable ester group, or convert them into the pharmaceutically acceptable salts thereof.
Einige der Thiolzwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII kann man herstellen, indem man beispielsweise ein Sulfid der FormelnSome of the common thiol intermediates Formula VII can be prepared by, for example, a sulfide of the formulas
oderor
Villa VIIIbVilla VIIIb
RU' R13 ■R U 'R 13 ■
VIIIcVIIIc
1Ω 11 1? 1*51Ω 11 1? 1 * 5
worin R , R , R und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine C1-(i+-Alkylgruppe bedeuten, mit einem heteroaromatischen Amin (wie oben definiert) der allgemeinen Formelwherein R, R, R and R ^ each independently represent a hydrogen atom or a C 1- (i + -alkyl group, with a heteroaromatic amine (as defined above) of the general formula
oder mit einem nicht-aromatischen, heterocyclischen Amin (wie oben definiert) der allgemeinen Formelor with a non-aromatic, heterocyclic amine (as defined above) of the general formula
66-66-
~69-~ 69-
R16 R 16
und mit einer starken Säure umsetzt. Die Umsetzung kann man in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels durchführen. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein nichtpolares, organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Xylol, Toluol oder dergl.. Sind die Amin- und Sulfid-Reagentien Flüssigkeiten oder ist ein festes Amin in einem flüssigen Sulfidreagens löslich, dann führt man die Umsetzung vorzugsweise ohne zusätzliches Lösungsmittel durch.and reacts with a strong acid. The reaction can be carried out in the presence or absence of an inert, organic Perform solvent. This solvent is preferably a non-polar, organic solvent, such as methylene chloride, benzene, xylene, toluene or the like .. Are the amine and sulfide reagents liquids or if a solid amine is soluble in a liquid sulfide reagent, then the reaction is preferably carried out without additional solvent.
Die für die Umsetzung verwendete, starke Säure ist nicht kritisch und kann beispielsweise eine starke anorganische oder organische Säure sein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, usw.The strong acid used for the reaction is not critical and can, for example, be a strong inorganic one or organic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Trifluoromethanesulfonic acid, etc.
Die Bildung der quaternären Aminthiol-Zwischenverbindung der Formel VII kann man in einem Temperaturbereich von etwa -20° bis etwa 1000C durchführen. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa 50 bis 7O0C.The formation of the quaternary amine thiol intermediate of formula VII can be carried out to about 100 0 C in a temperature range of about -20 °. Preferably carried out at temperatures of about 50 to 7O 0 C.
Das Sulfidreagens, das aromatische Amin und die Säure werden vorzugsweise so verwendet, daß das Sulfid und die Säure in etwa äquimolaren Mengen vorliegen, wobei das Amin im Überschuß verwendet wird, z.B. 2 bis 3 Mol Amin pro Mol Sulfid oder Säure.The sulfide reagent, the aromatic amine, and the acid are preferably used so that the sulfide and the acid are present in approximately equimolar amounts, where the amine is used in excess, e.g., 2-3 moles of amine per mole of sulfide or acid.
Die quaternäre Aminthiol-Zwischenverbindung weist ein damit verbundenes Gegenanion auf, das sich von der ver-3b wendeten Säure ableitet. Es ist natürlich möglich, anThe quaternary amine thiol intermediate has a associated counteranion, which differs from the ver-3b turned acid dissipates. It is of course possible to attend
diesem Punkt das Anion durch ein anderes Gegenanion nach üblichen Verfahren zu ersetzen, das dann in der anschließenden Umsetzung mit der Carbapenem-Zwischenverbindung IV eingesetzt wird.this point is followed by the anion by another counter-anion to replace the usual procedure, which is then carried out in the subsequent reaction with the carbapenem intermediate IV is used.
Die Carbapenem-i-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien eingesetzt werden können. Sie können beispielsweise auch als Tierfutterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Konservierungsmittel für. Nahrungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendungen, z.B. in Anstrichmitteln auf Wasserbasis oder im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien, und als Desinfizierungsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungen eingesetzt werden. Sie sind jedoch Insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten, welche durch gramnegative oder grampositive Bakterien hervorgerufen werden, bei Mensch und Tier nützlich. The carbapenem-i derivatives of the general formula I, wherein R is a hydrogen atom, an anionic charge or a physiologically hydrolyzable carboxyl protecting group means, or the pharmaceutically acceptable salts thereof are effective antibiotics against various gram-positive and gram-negative bacteria can be used. They can also be used, for example, as animal feed additives to increase growth, as a preservative for. Foodstuffs, as bactericides for industrial use Applications, e.g. in water-based paints or in the washing water of paper mills for inhibition the growth of dangerous bacteria, and as a disinfectant to destroy or inhibit the growth of dangerous bacteria on medical and dental equipments are used. However, they are especially used to treat infectious diseases, which are caused by gram-negative or gram-positive bacteria, useful in humans and animals.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten, pharmazeutisch aktiven Verbindungen können allein oder als pharraazeutisehe Mittel formuliert verwendet werden. Derartige Mittel enthalten zusätzlich zu der aktiven Carbapenem-Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Dazu gehören insbesondere die orale, topische oder parenterale (intravenöseThe pharmaceutically active ones provided according to the invention Compounds can be used alone or formulated as pharmaceuticals. Such means contain, in addition to the active carbapenem compound, a pharmaceutically acceptable carrier or a diluent. The compounds can be administered in a number of ways. This includes in particular oral, topical or parenteral (intravenous
oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung· Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, z.B. als Kapseln, Tabletten, Pulver, usw., oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Mittel für Injektionen (bevorzugte Verabreichungsart) können in Einheitsdosisform in Ampullen hergestellt werden oder können in Mehrfach-Dosisbehältern vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, stabilisierende Mittel oder Dispergiermittel, enthalten. Die Mittel können in gebrauchsfertiger Form vorliegen. Sie können auch in Pulverform vorliegen, so daß sie zum Zeitpunkt der Verabreichung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem Wasser, rekonstituiert werden.or intramuscular injection) Administration · The pharmaceutical Agents can be in solid form, e.g. as capsules, tablets, powders, etc., or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. Injectables (preferred mode of administration) can be made up in unit dosage form in ampoules or can be in multiple dose containers and may contain formulating agents such as suspending agents, stabilizing agents or dispersing agents. The agents can be in ready-to-use form. They can also be in powder form so that they can be used for At the time of administration, reconstituted with a suitable vehicle, e.g., sterile water.
Die zu verabreichende Dosis hängt vorwiegend von der verwendeten Verbindung, der speziell formulierten Zusammensetzung, der Verabreichungsart, der Natur und dem Zustand des Wirts ab. Die Dosierung hängt natürlich auch von dem speziellen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Auswahl der besonders bevorzugten Dosierung und der Applikationsweg ist dem therapierenden Arzt überlassen. Im allgemeinen werden die Verbindungen jedoch parenteral oder oral an ein Säugetier (Mensch und Tier) in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in mehreren Dosen, z.B. drei- oder viermal pro Tag.The dose to be administered depends mainly on the compound used, the specially formulated composition, the mode of administration, the nature and condition of the host. The dosage of course also depends on the specific site and the organism to be treated. The selection of the particularly preferred dosage and the route of application is left to the treating doctor. In general, however, the connections will administered parenterally or orally to a mammal (human and animal) in an amount of about 5 to 200 mg / kg / day. Administration is generally in multiple doses, e.g., three or four times a day.
30. Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. 30. The following examples serve to illustrate the invention.
Beispiel 1example 1
Herstellung von 3-(2-(1-Pyridinium)-ethylthio)-6α-(1Preparation of 3- (2- (1-pyridinium) -ethylthio) -6α- (1
(R) -hydroxyethyl) -7-OXO-1 -azabicyclo [ Js. 2.0 ]hept-2-en 2-carboxvlat (R) -hydroxyethyl) -7-OXO-1 -azabicyclo [Js. 2.0] hept-2-ene 2-carboxvlate
A. 1-(2-Mercaptoethvl)-pvridinium-methansulfonatA. 1- (2-Mercaptoethyl) pvridinium methanesulfonate
55 C, 16 h55 C, 16 h
Man stellt eine Suspension von Pyridiniummethansulfonat in Pyridin her, indem man unter Kühlen tropfenweise v Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,03 Mol) zu Pyridin (8,0 ml, 0,099 Mol) gibt. Zu dieser Suspension gibt man Ethylensulfid (1,96 ml, 0,033 Mol). Die erhaltene Mischung rührt man 16 h bei 550C, engt bei vermindertem Druck zu einem dicken Sirup ein, den man mit venigen ml Wasser mischt und gießt die Lösung auf eine Säule (40 χ 16 cm) von/u-Bondapak C-18, die man mit Wasser eluiert. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen führt zu einem farblosen Sirup; Ausbeute 6,5 g (91%).A suspension of pyridinium methanesulfonate in pyridine prepared by mixing under cooling dropwise v methanesulfonic acid (1.95 ml, 0.03 mol) to pyridine (8.0 mL, 0.099 mol) are. Ethylene sulfide (1.96 ml, 0.033 mol) is added to this suspension. The resulting mixture is stirred for 16 h at 55 0 C and concentrated under reduced pressure to a thick syrup, which is mixed with venigen ml of water and the solution is poured onto a column (40 χ 16 cm) of / u-Bondapak C-18 eluted with water. Lyophilization of the appropriate fractions results in a colorless syrup; Yield 6.5g (91%).
IR (Film)^maxJ 2300-2600 (br, SH), 1635 (Pyridinium),
1490, 1200 (Sulfonat), 1068, 1060, 1045, 791, 780 cm"1
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2,32 (3H, s, CH3SO3"), 2,61, 2,70,
2,73, 2,82 (1H, B-Teil des AgB-Systems, SH), 3,07 (2H, m [mit D2Oi 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)],
CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,19 (2H,
m, Hm von Pyridinium), 8,6 (1H, m, Ho von Pyridinium), 9,L8 (2H, dd, J=*6,8 Hz, J*1,4 Hz, Ho von
Pyridinium)IR (film) ^ max J 2300-2600 (br, SH), 1635 (pyridinium), 1490, 1200 (sulfonate), 1068, 1060, 1045, 791, 780 cm " 1
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6: 2.32 (3H, s, CH 3 SO 3 "), 2.61, 2.70, 2.73, 2.82 (1H, b part of the AgB -Systems, SH), 3.07 (2H, m [with D 2 Oi 3.08 (2H, t, J = 6.5 Hz)], CH 2 S), 4.76 (2H, t, J = 6.5 Hz, CH 2 N + ), 8.19 (2H, m, Hm of pyridinium), 8.6 (1H, m, Ho of pyridinium), 9, L8 (2H, dd, J = * 6, 8 Hz, J * 1.4 Hz, Ho of pyridinium)
UV (H2O) \max : 206 (6 5230), 258 (t 3760) nyu,UV (H 2 O) \ max : 206 (6 5230), 258 (t 3760) nyu,
5 Verfahren A 5 Procedure A
B. 1-(2-Mercaptoethvl)-pvridiniumchlorid B. 1- (2-mercaptoethylene) pvridinium chloride
10HS 10 HS
„ Λ- Permutit S-1 Cl"" Λ - Permutit S-1 Cl"
MsO *MsO *
Eine wäßrige Lösung von rohem 1<-(2-Mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat (9,4 g, 0,04 Mol) gibt man auf eine Säule (2,5 x 41 cm) von Permutit S-1 Cl". Die Säule eluiert man mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min, vereinigt die geeigneten Fraktionen und lyophilisiert, wobei man einen gelben Sirup erhält,Ausbeute 7,0 g(100#), den man so für die nächste Stufe verwendet.(2-mercaptoethyl) pyridinium methanesulfonate (9.4 g, 0.04 mol) is added to a column (2.5 x 41 cm) of S-1 Cl Permutit "The - an aqueous solution of crude 1 <. Column is eluted at a rate of 0.5 ml / min, the appropriate fractions are combined and lyophilized to give a yellow syrup, yield 7.0 g (100 #), which is used as it is for the next step.
1H-NMR (D2O) <$ ; 3,22 (2H, m, CHgS), 4,88 (m, CH2N+), 8,18 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,7 (1H, m, Hp von Pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho von Pyridinium). 1 H NMR (D 2 O) <$; 3.22 (2H, m, CHgS), 4.88 (m, CH 2 N + ), 8.18 (2H, m, Hm of pyridinium), 8.7 (1H, m, Hp of pyridinium), 9 , 0 ppm (2H, m, Ho of pyridinium).
25 Verfahren B25 Procedure B
Zu vorgekühltem (Eisbad) Pyridin (5,6 ml, 70 mMol) gibt man Pyridinhydrochlorid (4,05 g, 35 mMol) und Ethylensulfid (2,1 ml, 35 mMol). Die Mischung erwärmt man auf b5 650C und rührt 75 min, wobei man ein zweiphaslges SystemPyridine hydrochloride (4.05 g, 35 mmol) and ethylene sulfide (2.1 ml, 35 mmol) are added to precooled (ice bath) pyridine (5.6 ml, 70 mmol). The mixture is heated to 65 b5 0 C and stirred for 75 minutes to obtain a system zweiphaslges
erhält. Die leichtere Phase entfernt man. Das verbleibende Öl wäscht man mit Ether (5 x 10 ml) und legt ein hohes Vakuum an, wobei man die Titelverbindung (90-100%) erhält, die man so für die nächste Stufe einsetzt.receives. The lighter phase is removed. The remaining The oil is washed with ether (5 x 10 ml) and a high vacuum is applied, whereby the title compound (90-100%) that you can use for the next level.
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylatchlorid C. p-Nitrobenzyl-3- [2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6α- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en- 2-carboxylate chloride
1) NEt(IPr)9 1) NEt (IPr) 9
0 *0 *
2) ClP(OPh)2 2) ClP (OPh) 2
3)3)
COOPNB 4) NEt(IPr)2 COOPNB 4) NEt (IPr) 2
COOPNBCOOPNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (6,09 g, 17,5 mMol) in Acetonitril (20 ml) kühlt man unter Stickstoff atmosphäre auf +!50C, behandelt nacheinander mit Diisopropylethylamin (3165 ml, 21,0 mMol) und Diphenylchlorphosphat (4,34 ml, 21,0 mMol), rührt die erhaltene Mischung 30 min bei 50C, kühlt auf -50C und behandelt nacheinander mit einer Lösung von rohem 1-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (4,3 St 24 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1,0 ml) und tropfenweise mit Diisopropylethylamin (3,65 ml, 21,0 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C,kühlt auf -300C und rührt weitere 15 min. Den Peststoff filtriert man ab und wäscht ihn mit kaltem (-300C) Acetonitril, wobei man 5,77 g (65%) Ausbeute erhält.A solution of p-nitrobenzyl 6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (6.09 g, 17.5 mmol) in acetonitrile (20 ml) is cooled under nitrogen atmosphere to +! 5 0 C, treated sequentially with diisopropylethylamine (3165 ml, 21.0 mmol) and diphenyl chlorophosphate (4.34 ml, 21.0 mmol), the resulting mixture is stirred for 30 min at 5 0 C, cools to -5 0 C and treated successively with a solution of crude 1- (2-mercaptoethyl) pyridinium chloride (4.3 St 24 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.0 ml) and dropwise with diisopropylethylamine (3.65 ml, 21.0 mmol). The reaction mixture is stirred for 1 h at 0 ° C, cooled to -30 0 C and stirred for another 15 min. The Peststoff is filtered off and washed with cold (-30 0 C) of acetonitrile to give 5.77 g (65% ) Yield obtained.
IR (NuJoI)Jmi 3300 (OH), 1775 (C=O von ß-Lactam), 1690 (C=O des PNB-Esters), 1630 (Pyridinium), 1605 (Phenyl des PNB-Esters), 1515 (NO2),IR (NuJoI) J m i 3300 (OH), 1775 (C = O of ß-lactam), 1690 (C = O of the PNB ester), 1630 (pyridinium), 1605 (phenyl of the PNB ester), 1515 ( NO 2 ),
1335 cm'1 1335 cm ' 1
1H-NMR (DMSO-d6) 6 l 1,17 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH), 3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CH2S), 3,75-4,5 (2H, H-5, CH3CHOH), 4,92 (2H, br.t, J=6,5 Hz, CH2N+), 5,18 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum des ABq, Ja b=14,2 Hz, CH2 von PNB), 7,69 (2H, d, J= 8,7 Ηζ,Ήο von PNB), 8,24 (d, J=8,7 Hz, Hm von PNB), 8,0-8,4 (4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium), 8,66 (1H, m, Hp von Pyridinium), 9,17 (2H, br.d, J=5,5 Hz, Ho von Pyridinium). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 l 1.17 (3H, d, J = 6.1 Hz, CH 3 CHOH), 3.2-3.75 (5H, H-4, H-6, CH 2 S), 3.75-4.5 (2H, H-5, CH 3 CHOH), 4.92 (2H, br.t, J = 6.5 Hz, CH 2 N + ), 5.18 (1H, d, J = 4.9 Hz, OH), 5.37 (center of ABq, J ab = 14.2 Hz, CH 2 of PNB), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Ηζ, Ήο from PNB), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, Hm from PNB), 8.0-8.4 (4H, Hm from PNB, Hm from pyridinium), 8.66 (1H, m, Hp of pyridinium), 9.17 (2H, br.d, J = 5.5 Hz, Ho of pyridinium).
Das Filtrat und die zum Waschen verwendeten Lösungsmittel vereinigt man und verdünnt mit 150 ml Ether. Die überstehende Flüssigkeit dekantiert man und löst das gummiartige Produkt in 40 ml Wasser, das so viel Acetonitril enthält, daß man eine Lösung erhält, die man auf eine Säule (3 x 10 cm) von/u-Bondapak C-18 gibt. Die Säule eluiert man mit 1096 Acetonitril-90% Wasser (150 ml)-und 50# Acetonitril-50% Wasser (100 ml)-Mischungen. Die entsprechenden Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, nachdem man das Acetonitril im Vakuum entfernt hat. Man erhält ein gelbes Pulver. Das NMR zeigt die Anwesenheit der Titelverbindung, die mit etwas p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-oarboxylat-diphenylphosphat (2:1) vermischt ist. Das Pulver löst man in so wenig Wasser wie möglich und gibt über eine Säule (1,5 x 21 cm) von Permutit S-1 Cl" mit Wasser. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ergibt 1,8 g (20#) der Titelverbindung. The filtrate and solvents used for washing are combined and diluted with 150 ml of ether. The protruding Liquid is decanted and the gummy product is dissolved in 40 ml of water that contains so much acetonitrile that a solution is obtained which is placed on a column (3 x 10 cm) of / u-Bondapak C-18. The column is eluted with 1096 acetonitrile-90% water (150 ml) - and 50 # acetonitrile-50% Water (100 ml) mixtures. The appropriate fractions are combined and lyophilized after the acetonitrile has been removed in vacuo. A yellow powder is obtained. The NMR shows the presence of the Title compound treated with some p-nitrobenzyl-3- [2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6a- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2 -en-2-carboxylate diphenyl phosphate (2: 1) is mixed. The powder is dissolved in as little water as possible and passed through a column (1.5 x 21 cm) of Permutit S-1 Cl "with water. The lyophilization of the appropriate fractions gives 1.8 g (20 #) of the title compound.
D. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat D. p-Nitrobenzyl-3- [2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en- 2-carboxylate diphenyl phosphate
OH 1) NEt(iPr)9 OH 1) NEt (iPr) 9
22
Ί T-1N= 2) ClP(OPh)2 Ί T -1 N = 2) ClP (OPh) 2
r 3) nsr 3) ns
COOPNBCOOPNB
4) NEt(IPr)2 4) NEt (IPr) 2
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.OJheptan-2-carboxylat (0,174 g, 0,50 mMol) in Acetonitril (2 ml) kühlt man unter Stickstoff atmosphäre auf 00C, behandelt nacheinander mit Diisopropylethylamin (0,105 ml, 0,60 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,124 ml, 0,60 mMol), rührt die erhaltene Lösung 30 min bei O0C und behandelt nacheinander mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat (0,170 g, 0,72 mMol) in 0,6 ml Acetonitril und Diisopropylethylamin (0,105 ml, 0,60 mMol). Die Reaktionsmischung wird 15'min bei O0C gerührt. Man verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (7 ml) und gibt die Mischung auf eine Säule (1,5 χ 6,4 mm) von/u-Bondapak C-18. Die Säule eluiert man mit einer Mischung von Acetonitril (25%-50%) in Wasser (75%-50%). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, nachdem man das Acetonitril im Vakuum entfernt hat. Man erhält ein gelbes Pulver; 0,33 g (92%).A solution of p-nitrobenzyl-6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.OJheptane-2-carboxylate (0.174 g, 0.50 mmol) in acetonitrile (2 ml ) is cooled under nitrogen to 0 0 C, treated sequentially with diisopropylethylamine (0.105 ml, 0.60 mmol) and diphenyl chlorophosphate (0.124 ml, 0.60 mmol), the resulting solution is stirred for 30 min at 0 ° C and treated successively with a solution of 1- (2-mercaptoethyl) pyridinium methanesulfonate (0.170 g, 0.72 mmol) in 0.6 ml acetonitrile and diisopropylethylamine (0.105 ml, 0.60 mmol). The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes. It is diluted with cold ( 0 ° C.) water (7 ml) and the mixture is applied to a column (1.5 6.4 mm) of / u-Bondapak C-18. The column is eluted with a mixture of acetonitrile (25% -50%) in water (75% -50%). The appropriate fractions are combined and lyophilized after removing the acetonitrile in vacuo. A yellow powder is obtained; 0.33 g (92%).
IR (KBr) \?max: 3600-3000 (OH), 1765 (C=O von ß-Lactam), 1690 (C=O des PNB-Esters), 1625 (Pyridinium), 1585 (Phenyl), 1510 (NO2), 1330 (NO2), 885 cm""1 (NO2)IR (KBr) \? max : 3600-3000 (OH), 1765 (C = O of ß-lactam), 1690 (C = O of the PNB ester), 1625 (pyridinium), 1585 (phenyl), 1510 (NO 2 ), 1330 (NO 2 ), 885 cm "" 1 (NO 2 )
ßerßer
1H-NMR (DMSO-dg)<5 : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 1 H-NMR (DMSO-dg) <5: 1.16 (3H, d, J = 6.2 Hz, CH 3 CHOH),
4,87 (2H, br.t, J=6,6 Hz, CH2S), 5,37 (Zentrum des ABq, J& b=i4,3 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,54.87 (2H, br.t, J = 6.6 Hz, CH 2 S), 5.37 (center of the ABq, J & b = i 4.3 Hz, CH 2 of PNB), 6.7-7 , 5
(Phenyl), 7^68 (d, J=8,8 Hz, Ho von PNB), 8,23 (d, J=8,8 Hz, Hm von PNB), 8,0-8,3 (m, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (1H, Hp von Pyridinium), 9,09 (2H, dd, J=6,7 Hz, J=1,3 Hz, Ho von Pyridinium). (Phenyl), 7 ^ 68 (d, J = 8.8 Hz, Ho of PNB), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, Hm of PNB), 8.0-8.3 (m, Hm of pyridinium), 8.4-8.8 (1H, Hp of pyridinium), 9.09 (2H, dd, J = 6.7 Hz, J = 1.3 Hz, Ho of pyridinium).
E. 3-[2-(1-Pyridinium)-ethylthio]-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxvlat
Verfahren A E. 3- [2- (1-Pyridinium) -ethylthio] -6α- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carb oxvlate
Procedure A
10% Pd/C, H2 THF, Ether10% Pd / C, H 2 THF, ether
COOPNBCOOPNB
25 3025 30
COOCOO
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[S^.OJhept^-en-S-carboxylat-diphenylphosphat (0,16 g, 0,22 mffol) in feuchtem Tetrahydrofuran (10 ml) gibt man Ether (10 ml),Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer pH 7,4 (16 ml, 0,05 M) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,16 g). Die erhaltene Mischung hydriert man 1 h bei 25°C und 2,76 bar (40 psi). Man trennt dieTo a solution of p-nitrobenzyl-3- [2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo- [S ^ .OJhept ^ -en -S-carboxylate diphenyl phosphate (0.16 g, 0.22 mffol) in moist tetrahydrofuran (10 ml) is added Ether (10 ml), potassium phosphate monobasic sodium hydroxide buffer pH 7.4 (16 ml, 0.05 M) and 10% palladium on carbon (0.16 g). The resulting mixture is hydrogenated for 1 hour at 25 ° C. and 2.76 bar (40 psi). One separates the
zwei Phasen und wäscht die organische Phase mit Wasser (2x3 ml). Die wäßrigen Lösungen vereinigt man, wäscht mit Ether (2 χ 10 ml) und gibt &uf eine Säule (1,5 x 6,2 cm) vonyU-Bondapak C-18, nachdem man Spuren der organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat. Man eluiert die Säule mit Wasser und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ein gelbes Pulver, Ausbeute 0,062 g (84%).two phases and wash the organic phase with water (2x3 ml). The aqueous solutions are combined washes with ether (2 × 10 ml) and applies to a column (1.5 x 6.2 cm) of yU-Bondapak C-18 after looking at traces the organic solvent has removed in vacuo. The column is eluted with water and obtained after lyophilization of the appropriate fractions a yellow powder, yield 0.062 g (84%).
IR (KBr) J m·. 3700-3000 (OH), 1755 (C=O von ß-Lactam),IR (KBr) J m ·. 3700-3000 (OH), 1755 (C = O of ß-lactam),
1630 (Pyridinium), 1590 cm"1 (Carboxylat) 1H-NMR (D2O) <£ ί 1,22 (3Η, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92 (d, J=9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J=6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,1* Hz, J=2,5 Hz, H-5), 4,82 (t, J=6,0 Hz, CH2N+), 8,04 (m, Hm von Pyridinium), 8,5 (m, Hp von Pyridinium), 8,82 (dd, J=3,2 Hz, J= 1,1 Hz, Ho von Pyridinium) UV (H2O) λ maxi 259 (£5800), 296 ( t 7O3O)m/u1630 (pyridinium), 1590 cm " 1 (carboxylate) 1 H-NMR (D 2 O) <£ ί 1.22 (3Η, d, J = 6.4 Hz, CH 3 CHOH), 2.92 (d, J = 9.1 Hz, H-4), 2.97 (d, J = 9.1 Hz, H-4), 3.20 (dd, J = 2.5 Hz, J = 6.1 Hz, H-6), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, CH 2 S), 3.93 (dd, J = 9.1 * Hz, J = 2.5 Hz, H-5), 4 .82 (t, J = 6.0 Hz, CH 2 N + ), 8.04 (m, Hm of pyridinium), 8.5 (m, Hp of pyridinium), 8.82 (dd, J = 3, 2 Hz, J = 1.1 Hz, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) λ max i 259 (£ 5800), 296 ( t 7O3O) m / u
^1/2 ^ 1^*-* k (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).^ 1/2 ^ 1 ^ * - * k (measured at a concentration of 10 " 4 M in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 0 C).
Verfahren BProcedure B
THF, Ether, Puffer 7,2THF, ether, buffer 7.2
COOCOO
7Θ-7Θ-
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid (5,77 g, 11,4mMol) in Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (170 ml, 0,2 M, pH 7,22) gibt man Tetrahydrofuran (30 ml), Ether (30 ml) und 1096 Palladium-auf-Kohle (5,7 g), hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 220C und 2,76 bar (40 psi) und filtriert Über ein Celite-Kissen. Das Kissen wäscht man mit Wasser (2 χ 15 ml), vereinigt das Piltrat und die Waschwasser und verdünnt mit Ether (100 ml). Die wäßrige Phase trennt man ab, wäscht mit Ether (3 x 100 ml) und gießt auf eine Säule (4,5 x 20 cm) von/U-Bondapak C-18, nachdem man die organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat. Man eluiert die Säule mit Wasser und anschließend mit einer Mischung von Λ% Acetonitril in Wasser. Man erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 2,48 g (65%) der Titelverbindung als gelbes PuI-ver. Die analytischen Daten sind identisch mit denen für die gemäß Verfahren A hergestellte Verbindung.To a solution of p-nitrobenzyl-3- [2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6a- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0] hept-2 -en-2-carboxylate chloride (5.77 g, 11.4 mmol) in potassium phosphate monobasic sodium hydroxide buffer (170 ml, 0.2 M, pH 7.22) is added to tetrahydrofuran (30 ml), ether (30 ml) and 1096 palladium-on-charcoal (5.7 g), the mixture obtained is hydrogenated for 1 h at 22 ° C. and 2.76 bar (40 psi) and filtered through a Celite pad. The pillow is washed with water (2 × 15 ml), the piltrate and wash water are combined and diluted with ether (100 ml). The aqueous phase is separated off, washed with ether (3 × 100 ml) and poured onto a column (4.5 × 20 cm) of / U-Bondapak C-18, after the organic solvents have been removed in vacuo. The column is eluted with water and then with a mixture of Λ% acetonitrile in water. After lyophilization of the appropriate fractions, 2.48 g (65%) of the title compound are obtained as a yellow powder. The analytical data are identical to those for the compound prepared according to Method A.
Herstellung von 3-[2-(1-(3,5-Dimethylpyridinium)-ethylthiol]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-en-2-carboxylat Preparation of 3- [2- (1- (3,5-Dimethylpyridinium) -ethylthiol] -6a- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] - hept-2- en-2-carboxylate
COOCOO
A. 1-(2-Mercaptoethyl)-3,5-dimethylpyridinium-methan sulfonat A. 1- (2-Mercaptoethyl) -3,5-dimethylpyridinium methane sulfonate
MsO MsOHMsO MsOH
Zu einer Suspension von 3,5-Lutidinium-methansulfonat in 3,5-Lutidin, hergestellt durch Zugabe von Methansulf onsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 3,5-Lutidin (2,51 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die erhaltene Mischung 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt auf 230C und verdünnt mit Wasser (5 ml) und Ether (5 ml). Die organische Schicht trennt man ab und wäscht die wäßrige Lösung mit Ether (6 χ 4 ml). Die Spuren von Ether entfernt man im Vakuum und gibt die Lösung auf eine Säule (2,5 x 6,0 cm) von/u-Bondapak C-18. Die Säule eluiert man mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man einen farblosen Sirup erhält, Ausbeute 2,4 gTo a suspension of 3,5-lutidinium methanesulfonate in 3,5-lutidine, prepared by adding methanesulfonic acid (0.65 ml, 0.010 mol) to cold 3,5-lutidine (2.51 ml, 0.022 mol), are one ethylene sulfide (0.655 ml, 0.011 mol), the resulting mixture is stirred for 24 h under a nitrogen atmosphere at 55 0 C, cooled to 23 0 C and diluted with water (5 ml) and ether (5 ml). The organic layer is separated off and the aqueous solution is washed with ether (6 × 4 ml). The traces of ether are removed in vacuo and the solution is applied to a column (2.5 x 6.0 cm) of / u-Bondapak C-18. The column is eluted with water and the appropriate fractions lyophilized to give a colorless syrup, yield 2.4 g
IR (FiUn)^0181x: 2520 (SH), 1628 (Pyridinium), 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (Sulfonat), 1040, 938,IR (FiUn) ^ 0181x : 2520 (SH), 1628 (pyridinium), 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (sulfonate), 1040, 938,
765, 680 cm"1
1H-NMR (DMSO-d6) ei ϊ 2,31 (3H, s, CH3SO3"), 2,47 (6H, s,765, 680 cm " 1
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ei ϊ 2.31 (3H, s, CH 3 SO 3 "), 2.47 (6H, s,
CH3 des Pyridiniums), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, B-Teil des A2B-Sys.tems, SH), 3,06 (2H, m [mit zugesetztem D2O (2H, t, J-6,5 Hz)], CH2S), 4,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, s, Hp von Pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho von Pyridinium) UV (H2O) λ max: 271 ( t 4860) iyiCH 3 of the pyridinium), 2.57, 2.66, 2.69, 2.78 (1H, B part of the A 2 B system, SH), 3.06 (2H, m [with added D 2 O (2H, t, J-6.5 Hz)], CH 2 S), 4.65 (2H, t, J = 6.5 Hz, CH 2 N + ), 8.34 (1H, s, Hp of pyridinium), 8.79 (2H, s, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) λ max : 271 ( t 4860) iyi
S^- o^H^t~ S ^ - o ^ H ^ t ~
Analyse: für CAnalysis: for C
berechnet: C 44,09% H 6,66% N 5,14% S 23,54%calculated: C 44.09% H 6.66% N 5.14% S 23.54%
gefunden : 44,26 6,49 5,17 24,18.found: 44.26 6.49 5.17 24.18.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(3,5-dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclof3.2.01hept-2-en-2-carboxvlat-diphenvlphosphat 10 B. p-Nitrobenzyl-3- [2- (1- (3,5-dimethylpyridinium)) - ethylthio] -6a- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo f3.2.01hept- 2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate 10
OH 1) NEt(IPr)5 OH 1) NEt (IPr) 5
JJ QQ
J T-^V0 2J^lP(OPh)2 JT - ^ V ^ 0 2J lp (OPh) 2
\ JJg \ JJg
COOPNB 4) mt(±Fr)2 COOPNB 4) mt (± Fri) 2
Zu einer kalten (00C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-(i-(R)-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carboxylat (0,523 g, 1,50 mMol) in Acetonitril (6,0 ml) gibt man unter Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsraisohung rührt man 30 min und behandelt mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-3,5-dimethylpyridinium-methansulfonat (0,493 g, 1,87 mMol) in Acetonitril (1,9 ml) und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionemischung rührt man 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (26 ml) und gießt auf eine Säule (7,0 χ 3,5 cm) von/u-Bondapak C-18. Man eluiert die Säule mit einer 25-50% Aceonitril-75-50% Wasser-Mischung und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 1»01 g (90%) der Titelverbindung als gelbes Pulver.To a cold (0 0 C) solution of p-nitrobenzyl-6a- (i- (R) -hydroxyethyl) -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (0.523 g, 1 , 50 mmol) in acetonitrile (6.0 ml) are added diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol) and then diphenyl chlorophosphate (0.373 ml, 1.8 mmol) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred for 30 min and treated with a solution of 1- (2-mercaptoethyl) -3,5-dimethylpyridinium methanesulfonate (0.493 g, 1.87 mmol) in acetonitrile (1.9 ml) and then with diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol). The reaction mixture is stirred for 1 h at 0 ° C., diluted with cold ( 0 ° C.) water (26 ml) and poured onto a column (7.0 × 3.5 cm) of / u-Bondapak C-18. The column is eluted with a 25-50% aconitrile / 75-50% water mixture and, after lyophilization of the appropriate fractions, 1 »01 g (90%) of the title compound is obtained as a yellow powder.
IR (KBr)O max: 3700-3100 (OH), 1778 (C=O von ß-Lactam),IR (KBr) O max : 3700-3100 (OH), 1778 (C = O of ß-lactam),
1700 (C=O des PNB-Esters), 1635 (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1521 (NO2), 1335 (NO2), 895 cm" 1H-NMR (DMSO-dg)i: 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH), 2,43 (s, CH3 des Pyridiniums), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,38 (Zentrum von ABq,. J& b ei4,3 Hz, CH2 von PNB), 6,6-7,5 (1OH9 m, Phenyl}, 7,70 (2H, d, J=8S7 Hz, Ho von PNB), 8,0-8,5 (3H, m, Hp von Pyridinium, Hm von PNB), 8,82 (2H, s, Ho von Pyridinium) ,1700 (C = O of the PNB ester), 1635 (pyridinium), 1595 (phenyl), 1521 (NO 2 ), 1335 (NO 2 ), 895 cm " 1 H-NMR (DMSO-dg) i: 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz, CH 3 CHOH), 2.43 (s, CH 3 of the pyridinium), 4.75 (2H, m, CH 2 N + ), 5.38 (center of ABq ,. J & b e i 4.3 Hz, CH 2 from PNB), 6.6-7.5 (1OH 9 m, phenyl}, 7.70 (2H, d, J = 8 S 7 Hz, Ho from PNB ), 8.0-8.5 (3H, m, Hp of pyridinium, Hm of PNB), 8.82 (2H, s, Ho of pyridinium),
UV (H20)Amax: 270 (£11570), 306 (£7343) m/u Analyse: für C37H38N3O10SP^2OUV (H 2 0) A max : 270 (£ 11570), 306 (£ 7343) m / u Analysis: for C 37 H 38 N 3 O 10 SP ^ 2 O
berechnet! C 58,03% H 5,26% N 5,48% S 4,18% ■ gefunden : 57,98 5,05 5,22 4,34.calculated! C 58.03% H 5.26% N 5.48% S 4.18% ■ found: 57.98 5.05 5.22 4.34.
C. 3-[2-(1-(3,5-Dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat C. 3- [2- (1- (3,5-Dimethylpyridinium)) - ethylthio] -6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- en-2-carboxylate
Pd/C,Pd / C,
THF,Ether,THF, ether,
Pufferbuffer
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(3,5-dimethylpyridinium))-ethylthio ]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphos- phat (0,600 g, 0,80 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (36 ml) gibt man Ether (36 ml), Kaliumphosphat-monobasischen Natriumhydroxid-Puffer (0,0$ M, pH 7,4, 44 ml) und 10% Palladium-auf Kohle (0,60 g), hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 230C und 2,76 bar (40 psi), trennt die organische Schicht ab und extrahiert mit dem Puffer (2x5 ml). Die Wasserschichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (40 ml) und entfernt Spuren der organischen Lösungsmittel im Vakuum. Dann gibt man die Lösung auf eine Säule (2,5 x 10,0 cm) " von/u-Bondapak C-18. Man eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,186 g (6496) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.To a solution of p-nitrobenzyl-3- [2- (i- (3,5-dimethylpyridinium)) -ethylthio] -6a- [i- (R) -hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] hept-2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate (0.600 g, 0.80 mmol) in moist tetrahydrofuran (36 ml) is added ether (36 ml), potassium phosphate monobasic sodium hydroxide buffer (0.0 $ M, pH 7.4, 44 ml) and 10% palladium on carbon (0.60 g), the mixture obtained is hydrogenated for 1.25 h at 23 ° C. and 2.76 bar (40 psi), the organic layer is separated and extracted with the buffer (2x5 ml). Combine the water layers, filter through a pad of celite, wash with ether (40 ml) and remove traces of organic solvents in vacuo. The solution is then applied to a column (2.5 x 10.0 cm) "of / u-Bondapak C-18. The column is eluted with water and the appropriate fractions lyophilized, yielding 0.186 g (6496) of the title compound as yellowish powder.
IR (KBr) v> v: 3700-3100 (OH), 1760 (C=O von ß-Lactam),IR (KBr) v> v : 3700-3100 (OH), 1760 (C = O of β-lactam),
Π19Α * Π19Α *
1595 cm (Carboxylat1595 cm (carboxylate
1H-NMR (D2O)Sx 1,21 (3H, d, J-6,3 Hz, CH3CHOH), 2,45 (6H, s, CH3 an Pyridinium), 2,81 (d, J»9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J=s9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=2,6Hz, J=6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J*6,2 Hz, CH2S), 3,84 1 H-NMR (D 2 O) Sx 1.21 (3H, d, J-6.3 Hz, CH 3 CHOH), 2.45 (6H, s, CH 3 on pyridinium), 2.81 (d, J »9.2 Hz, H-4), 2.96 (d, J = s9.2 Hz, H-4), 3.22 (dd, J = 2.6 Hz, J = 6.2 Hz, H -6), 3.40 (t, J * 6.2 Hz, CH 2 S), 3.84
(dd, J=9,2 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH3CHOH), 4,71 (t, J=6,2 Hz, CH2N+), 8,21 (1H, s, Hp von Pyridinium), 8,46 (2H, s, Ho von Pyridinium) UV (H2O) \max: 279 (t 8345), 296 (^ 7714) nyu [«ξ3 = +40,7 (c Oj53, H2O)(dd, J = 9.2 Hz, J = 2.6 Hz, H-5), 4.15 (m, CH 3 CHOH), 4.71 (t, J = 6.2 Hz, CH 2 N + ), 8.21 (1H, s, Hp of pyridinium), 8.46 (2H, s, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) \ max : 279 (t 8345), 296 (^ 7714) nyu [« ξ 3 = +40.7 (c Oj53, H 2 O)
^ 1/2 = 1^»9 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).^ 1/2 = 1 ^ "9 h (measured at a concentration of 10" 4 in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 0 C).
Beispiel 3Example 3
Herstellung von (5R>6S)-3-[[2-(3-Hydroxymethylpyridinio)· ethyl]-thio ]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-Γ 3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat Preparation of (5R> 6S) -3 - [[2- (3-Hydroxymethylpyridinio). Ethyl] -thio] -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo- Γ 3.2.0 ] hept-2-en-2-carboxylate
A. 3-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonat A. 3-Hydroxymethyl-1- (2-mercaptoethyl) -pyridinium trifluoromethanesulfonate
CH9OH CH2OHCH 9 OH CH 2 OH
(~j) + CF3SO3H + /^ > HSCH2CH2N Γ)) (~ j) + CF 3 SO 3 H + / ^> HSCH 2 CH 2 N Γ))
CP3SO3"CP 3 SO 3 "
Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) gibt man tropfenweise zu 3-Pyridinmethanol (2,91 ml, 0,030 Mol) und gibt anschließend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) zu. Die erhaltene, homogene Mischung erwärmt man (ölbad) 20 h unter N2 auf 50 bis 7O0C, nimmt die Reaktionsmischung dann in Wasser (15 ml) auf und extrahiert mit CH2Cl2 (5 χ ^ ml). Die wäßrige Phase engt man im Vakuum ein und gibt sie dann auf eine C^-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser und engt dann die geeigneten Fraktionen ein, wobei man ein schwach gelbes Öl erhält. Dieses Material chromatographiert man wiederum, QC wobei man ein fast farbloses öl erhält. Nachdem man imTrifluoromethanesulfonic acid (1.327 ml, 0.015 mol) is added dropwise to 3-pyridinemethanol (2.91 ml, 0.030 mol) followed by the addition of ethylene sulfide (0.89 ml, 0.015 mol). The mixture obtained, heated to homogeneous (oil bath) for 20 h under N 2 at 50 to 7O 0 C, the reaction mixture was then taken up in water (15 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (5 ^ χ ml). The aqueous phase is concentrated in vacuo and then placed on a C ^ reverse phase column. Elute with water and then concentrate the appropriate fractions to give a pale yellow oil. This material is chromatographed again, QC, whereby an almost colorless oil is obtained. After you get in
Vakuum (P2Oc) getrocknet hat, erhält man das Produkt
(4»50 g; 94%) als viskoses Öl.
IR (Film) w>max: 3450 (st,OH), 2560 (achw, SH) cm""1 Has dried vacuum (P 2 Oc), the product (4 »50 g; 94%) is obtained as a viscous oil.
IR (film) w> max : 3450 (st, OH), 2560 (achw, SH) cm "" 1
1H-NMR (dg-Aceton) S : 9,10-8,05 (m, 4H, aromatisch), 5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H, -CH2OH), 4,43 br.s, 1H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34-2,10 (m, 1H, SH). 1 H-NMR (dg-acetone) S : 9.10-8.05 (m, 4H, aromatic), 5.01 (t, J = 5.5 Hz, 2H, N-CH 2 ), 4.93 (s, 2H, -CH 2 OH), 4.43 br.s, 1H, -OH), 3.43-3.18 (m, 2H, S-CH 2 ), 2.34-2.10 ( m, 1H, SH).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-hydroxymethylpyridinio) · ethylthioJ-ö-h-^-hydroxyethylj-y-oxo-i-azabicyclo-Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxylat-diphenvlphosphat B. p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (3-hydroxymethylpyridinio) · ethylthioJ-ö-h - ^ - hydroxyethylj-y-oxo-i-azabicyclo- Γ3.2.01hept-2-en- 2-carboxylate diphenyl phosphate
OHOH
CO2PNBCO 2 PNB
CH2OHCH 2 OH
co2pmbco 2 pmb
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,174 g, 0,50 mMol) in 2 ml trockenem Acetonitril gibt man bei O0C unter N2 Diisopropylethylamin (0,096 ml, 0,55 mMol), gibt dann Diphenylchlorphosphat (0,114 ml, 0,55 mMol) tropfenweise zu und rührt die Reaktionsmischung 30 min bei O0C. Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat To a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (0.174 g, 0 , 50 mmol) in 2 ml of dry acetonitrile is added diisopropylethylamine (0.096 ml, 0.55 mmol) at 0 ° C. under N 2 , then diphenyl chlorophosphate (0.114 ml, 0.55 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is stirred for 30 min O 0 C. A solution of 3-hydroxymethyl 1- (2-mercaptoethyl) pyridinium trifluoromethanesulfonate
(0,223 g, 0,70 mMol) in 0,50 ml Acetonitril gibt man dann zu, anschließend Diisopropylethylamin (0,122 ml, 0,70 mMol), hält die Mischung 30 min bei O0C und konzentriert dann die Reaktionsmischung im Vakuum. Den zurückgebliebenen, gelben, gummiartigen Rückstand nimmt man in Wasser auf, wobei man so viel Acetonitril zugibt, daß das gummiartige Produkt in Lösung geht. Diese Lösung gibt man auf eine Cjg-Umkehrphasensäule, die man mit 15% Acetonitril-Wasser eluiert. Man lyophilisiert die geeigneten Fraktionen und erhält das Produkt (0,305 g; 81%) als beigefarbenen Peststoff.(0.223 g, 0.70 mmol) in 0.50 ml of acetonitrile is then added, then diisopropylethylamine (0.122 ml, 0.70 mmol), the mixture is kept at 0 ° C. for 30 min and the reaction mixture is then concentrated in vacuo. The yellow, rubbery residue that remained is taken up in water, with enough acetonitrile being added that the rubbery product goes into solution. This solution is applied to a Cjg reverse phase column which is eluted with 15% acetonitrile-water. The appropriate fractions are lyophilized and the product (0.305 g; 81%) is obtained as a beige-colored pesticide.
max'Max'
3420 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO), 1695 -13420 (br, OH), 1775 (β-lactam CO), 1695-1
IR (KBr) 0 IR (KBr) 0
(-CO2PNB) cm
1H-NMR (d6-Aceton)6 : 9,44-7,72 (m, 8H, aromatisch),(-CO 2 PNB) cm
1 H-NMR (d 6 -acetone) 6 : 9.44-7.72 (m, 8H, aromatic),
7,22-6,91 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5t53,7.22-6.91 (m, 1OH, diphenyl phosphate), 5 t 53,
5,27 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylisch),5.27 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzylic),
5s04 (t, J=7,4 Hz, 2H, N-CH2), 4,75 (s, 2H, CH2OH),5 s 04 (t, J = 7.4 Hz, 2H, N-CH 2 ), 4.75 (s, 2H, CH 2 OH),
4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 2H, CHMe).4.5-3.1 (m, 8H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H, CHMe).
C. (5R, 6S) -3- [2- (3-Hydroxymethy lpyridinici-ethylthio ]-6-[ 1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxvlat ~__ C. (5R, 6S) -3- [2- (3-Hydroxymethy lpyridinici-ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- en-2-carboxvlat ~ __
CH2OHCH 2 OH
CO2PNBCO 2 PNB
CH2OHCH 2 OH
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-hydroxymethylpyridinio)
-ethylthio ]-6- [1 - (R) -hydroxyethyl 3-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylatdiphenylphosphat
(0,145 g, 0,194 mMol) in 10 ml THF mit
einem Gehalt von 5 Tropfen H2O gibt man 6,0 ml Phosphatpuffer
(0,05 M, pH 7,4), 0,145 g 10% Palladium-auf-Kohle
und 10 ml Ether. Die Mischung hydriert man (Parr) 1 h
bei 2,76 bar (40 psi), filtriert dann durch ein Celite-Kissen, wäscht den Filterkuchen mit wenig H2O und Ether,
trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert dreimal mit Ether. Die wäßrige Lösung kühlt man dann auf O0C und
stellt den pH mit pH 7,4 Puffer auf 7,0 ein. Nachdem man die restlichen, flüchtigen Bestandteile im Vakuum ent-'
fernt hat, gibt man die wäßrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule,
die man mit Wasser eluiert. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ergibt das Produkt
(36 mg, 51%) als hellgelben Feststoff. Weitere Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC ergibt das reine Produkt
(31 mg, 4i%)als Feststoff.
IR (KBr) Jn'. 3300 (br, OH), 1755 (ß-Lactam CO),To a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (3-hydroxymethylpyridinio) -ethylthio] -6- [1 - (R) -hydroxyethyl 3-7-0X0-1-azabicyclo [3.2. 0] hept-2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate (0.145 g, 0.194 mmol) in 10 ml of THF with a content of 5 drops of H 2 O is added 6.0 ml of phosphate buffer (0.05 M, pH 7.4), 0.145 g of 10% palladium on carbon and 10 ml of ether. The mixture is hydrogenated (Parr) for 1 h at 2.76 bar (40 psi), then filtered through a Celite pad, the filter cake is washed with a little H 2 O and ether, the aqueous phase is separated off and extracted three times with ether. The aqueous solution is then cooled to 0 ° C. and the pH is adjusted to 7.0 using a pH 7.4 buffer. After the remaining, volatile constituents have been removed in vacuo, the aqueous solution is applied to a C 18 reverse phase column which is eluted with water. Lyophilization of the appropriate fractions gives the product (36 mg, 51%) as a light yellow solid. Further purification by reverse phase HPLC gives the pure product (31 mg, 41%) as a solid.
IR (KBr) J n '. 3300 (br, OH), 1755 (ß-lactam CO),
IQaA. λ IQaA. λ
1590 (-CO2") cm"1 1590 (-CO 2 ") cm" 1
1H-NMR (D2O) 6 χ 8,78-7,94 (m, 4H, aromatisch), 4,83 (t, J*6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,83 (s, 2H, CH2OH), 4,16 (d von q, J=J'=6,2 Hz, 1H, H-11), 3,98 (d von t, J=9,1 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3H), 3,20-2,65 (m, 2H), 1,22 (d, J«6,4 Hz, 3H, CHMe) 1 H NMR (D 2 O) 6 χ 8.78-7.94 (m, 4H, aromatic), 4.83 (t, J * 6.0 Hz, 2H, N-CH 2 ), 4.83 (s, 2H, CH 2 OH), 4.16 (d of q, J = J '= 6.2 Hz, 1H, H-1 1), 3.98 (d of t, J = 9.1 Hz , J '= 2.6 Hz, 1H, H-5), 3.75-3.20 (m, 3H), 3.20-2.65 (m, 2H), 1.22 (d, J « 6.4 Hz, 3H, CHMe)
UV (H2O) Xmax: 294 (£.7614), 266 (£6936) nm T1/2 0 UV (H 2 O) X max : 294 (£ .7614), 266 (£ 6936) nm T 1/2 0
(pH 7,4; 36,80C) 14,0 h.(pH 7.4; 36.8 0 C) 14.0 h.
1010
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)' ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7~oxo-1-azabicycio-[3.2.01hept-2-en-2-carboxvlat Preparation of (5R, 6S) -3- [2- (4-hydroxymethylpyridinio) 'ethylthio] -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7 ~ oxo-1-azabicycio- [3.2.01hept-2-ene -2-carboxvlat
CH2OHCH 2 OH
A. 4-Hydroxymethyl-1 -(2-mercaptoethyl)-pyrldiiiium trifluormethansulfonat A. 4-Hydroxymethyl-1- (2-mercaptoethyl) -pyrldiiiium trifluoromethanesulfonate
+ CF3SO3H + ^ » HSCH2CH2 + CF 3 SO 3 H + ^ »HSCH 2 CH 2
Zu einer Lösung von 4-Pyridinmethanol (1,635 g, 0,015 Mol) in 10 ml CH2Cl2 gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) zu. Ein gelbbraunes Öl trennt sich schnell ab. Dann gibt man ein zusätzliches Äquivalent 4-Pyrldlnmethanol (1,635 g, 0,015 Mol) zu dieser Mischung und entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man ein öl erhält. Zu diesem Öl gibt man Ethylensulfid (0,891 ml,0,015 Mol) und erhitzt die erhaltene, homogene Mischung auf einem Ölbad 3 h auf etwa 6O0C. Die Reaktionsmischung nimmt man dann in 15 ml Wasser auf und wäscht die wäßrige Lösung mit CH2Cl2 (5x5 ml). Nachdem man restliches, organisches Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, gibt man die wäßrige Lösung auf eine C18~Urakehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser und engt die geeigneten Fraktionen an-Trifluoromethanesulfonic acid (1.327 ml, 0.015 mol) is added dropwise under N 2 at 0 ° C. to a solution of 4-pyridinemethanol (1.635 g, 0.015 mol) in 10 ml of CH 2 Cl 2. A yellow-brown oil separates quickly. An additional equivalent of 4-pyrldlnmethanol (1.635 g, 0.015 mol) is then added to this mixture and the solvent is removed under reduced pressure to give an oil. To this oil is added ethylene sulfide (0.891 ml, 0.015 mol) and heated the mixture obtained, homogeneous on an oil bath for 3 hours to about 6O 0 C. The reaction mixture then is taken up in 15 ml of water and washing the aqueous solution with CH 2 Cl 2 (5x5 ml). After the remaining organic solvent has been removed in vacuo, the aqueous solution is poured onto a C 18 reverse-phase column. Elute with water and concentrate the appropriate fractions.
schließend ein, wobei man ein Öl erhält, das man im Vakuum über P2Oe weiter trocknet, wobei man das Produkt (4,64 g, 97%) als farbloses Öl erhält.then to give an oil which is further dried in vacuo over P 2 Oe to give the product (4.64 g, 97%) as a colorless oil.
IR (Film)\?m i 3455 (st, OH), 2565 (schw, SH) cm""1 1H-NMR (dg-Aceton) ο : 9,07, 8,18 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromatisch), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (1, J= 6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br.s, 1H, -OH). 10IR (film) \? m i 3455 (st, OH), 2565 (schw, SH) cm "" 1 1 H-NMR (dg-acetone) ο: 9.07, 8.18 (ABq, J = 6.8 Hz, 4H, aromatic ), 5.03 (s, 2H, CH 2 OH), 4.96 (1, J = 6.5 Hz, 2H, N-CH 2 ), 4.09 (br.s, 1H, -OH). 10
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)~3-[2-(4-hydroxymethylpyridinio) ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]~7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.01hept-2-en-2-car boxy lat-diphenv !phosphat B. p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) ~ 3- [2- (4-hydroxymethylpyridinio) ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] ~ 7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.01hept- 2-en-2-car boxy lat-diphenv! Phosphate
OHOH
CO2PNB
20CO 2 PNB
20th
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,348 g, 1,0 mMol) in 5 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,228 ml, 1,1 mMol). Die resultierende, goldgelbe Lösung rührt man 40 min bei O0C, gibt diese Lösung zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat (0,447 g,To a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (0.348 g, 1 , 0 mmol) in 5 ml of dry acetonitrile are added dropwise diisopropylethylamine (0.191 ml, 1.1 mmol) and then diphenyl chlorophosphate (0.228 ml, 1.1 mmol) under N 2 at O 0 C. The resulting, golden yellow solution is stirred for 40 min at 0 ° C., this solution is added to a solution of 4-hydroxymethyl 1- (2-mercaptoethyl) pyridinium trifluoromethanesulfonate (0.447 g,
1,4 mMol) in 1 ml Acetonitril, gefolgt von Diisopropylethylamin
(0,191 ml, 1,1 mMol), wobei sich ein rötlichschwarzes, gummiartiges Produkt aus der Reaktionsmischung
abtrennt, filtriert nach 20 min bei 00C die Reaktionsmischung
und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand nimmt man in einer möglichst kleinen Menge Acetonitril-Wasser
(1:1) auf und gibt die Mischung auf eine C-g-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit 25% Acetonitril-Wasser
und lyophilisiert anschließend die relevanten Fraktionen, wobei man das Produkt (0,353 g» 47%) als
cremefarbenen Feststoff erhält.
IR (KBr) \? maxs 3240 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO),1.4 mmol) in 1 ml of acetonitrile, followed by diisopropylethylamine (0.191 ml, 1.1 mmol), a reddish black, gummy product separating from the reaction mixture, the reaction mixture filtered after 20 min at 0 ° C. and concentrated in vacuo. The residue is taken up in the smallest possible amount of acetonitrile-water (1: 1) and the mixture is placed on a Cg reverse phase column. It is eluted with 25% acetonitrile-water and then the relevant fractions are lyophilized, the product (0.353 g »47%) being obtained as a cream-colored solid.
IR (KBr) \? max s 3240 (br, OH), 1775 (ß-lactam CO),
1695 (-CO2PNB) cm"1
1H-NMR (d6-Aceton)S : 9,24-7,84 (m, 8H, aromatisch),
7,4-6,9 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,52, 5,24 (ABq, J=14 Hz, 2H, benzylisch), 5,15-4,80 (m,4H),
4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).1695 (-CO 2 PNB) cm " 1
1 H-NMR (d 6 -acetone) S : 9.24-7.84 (m, 8H, aromatic), 7.4-6.9 (m, 10H, diphenyl phosphate), 5.52, 5.24 ( ABq, J = 14 Hz, 2H, benzylic), 5.15-4.80 (m, 4H), 4.45-3.05 (m, 7H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz , 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat C. (5R, 6S) -3- [2- (4-Hydroxymethylpyridinio) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- en-2-carboxylate
OHOH
N^V CH2OHN ^ V CH 2 OH
? ν ? ν
CH2OHCH 2 OH
Eine Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(4-hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-5 oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,348 g, 0,465 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,35 g) in 11 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4), 5 ml THF und 10 ml Ether hydriert man 1,25 h bei 2,76 bar (40 psi). Die Mischung filtriert man durch ein CeIite-Kissen, wäscht die wäßrige Phase mit Ether (3 χ), stellt den pH der wäßrigen Lösung unter Verwendung eines weiteren pH 7,4-Puffers auf 7,0 ein, entfernt restliche, flüch tige Bestandteile im Vakuum und gibt die wäßrige Lösung auf eine Cjg-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit 2% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert anschließend, wobei ' man einen gelbbraunen Feststoff erhält. Dieses Material chromatographiert man erneut (C1 Q-Umkehrphase/H2O), wobei man das gewünschte Produkt (0,060 g, 36%) als hellgelben Feststoff erhält.A mixture of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (4-hydroxymethylpyridinio) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-5 oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] hept-2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate (0.348 g, 0.465 mmol) and 10% palladium on carbon (0.35 g) in 11 ml of phosphate buffer (0.05 M, pH 7.4), 5 ml of THF and 10 ml of ether are hydrogenated at 2.76 bar (40 psi) for 1.25 h. The mixture is filtered through a CeIite cushion, the aqueous phase is washed with ether (3 χ), the pH of the aqueous solution is adjusted to 7.0 using a further pH 7.4 buffer, and the remaining volatile components are removed Vacuum and apply the aqueous solution to a Cjg reversed phase column. It is eluted with 2% acetonitrile-water and then lyophilized, a yellow-brown solid being obtained. This material is chromatographed again (C 1 Q reverse phase / H 2 O) to give the desired product (0.060 g, 36%) as a pale yellow solid.
IR (KBr) v> v: 3400 (br, OH), 1755 (ß-Lactam OH),IR (KBr) v> v : 3400 (br, OH), 1755 (β-lactam OH),
QlElX λ QlElX λ
1590 (-CO2") cm"'1590 (-CO 2 ") cm"'
1H-NMR (D2O)(S: 8,73, 7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromat.), 4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,15 (d von q, J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1')» 3,96 (d von t, J= 9,2 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe) 1 H-NMR (D 2 O) (S: 8.73, 7.96 (ABq, J = 6.8 Hz, 4H, aromat.), 4.93 (s, 2H, CH 2 OH), 4, 77 (t, J = 6.0 Hz, 2H, N-CH 2 ), 4.15 (d of q, J = J '= 6.3 Hz, 1H, H-1') »3.96 (d of t, J = 9.2 Hz, J '= 2.6 Hz, 1H, H-5), 3.65-3.20 (m, 3H), 3.13-2.62 (m, 2H) , 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H20)Xmax! 295 (£.6880), 256 (£5595), 224 (£811i)nm
T i/2: (pH 7,4, 36,80C) 14,5 h.
30UV (H 2 0) X max ! 295 (£ .6880), 256 (£ 5595), 224 (£ 811i) nm T i / 2: (pH 7.4, 36.8 0 C) 14.5 h.
30th
9 a-9 a-
Beispiel 5Example 5
Herstellung von 3-[2-(1-(2-Methylpyridinium))-ethylthio]· 6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat Preparation of 3- [2- (1- (2-methylpyridinium)) - ethylthio] · 6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- 2-en- 2-carboxylate
COOCOO
A. 1-(2-Mercaptoethyl)-2-methylpyridinium-methansulfonat A. 1- (2-Mercaptoethyl) -2-methylpyridinium methanesulfonate
MsOHMsOH
55"C, 21 h
/55 "C, 21 h
/
Zu einer Suspension von 2-Methylpyridinium-methansulfonat in 2-Methylpyridin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 2-Methylpyridin (2,17 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 21 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt auf 230C und verdünnt mit 5 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Ether (6x4 ml) gewaschen. Man entfernt Spuren von organischen Lösungsmitteln durch Abpumpen.Ethylene sulfide (0.655 ml, 0.011 mol), the reaction mixture is stirred for 21 h under a nitrogen atmosphere at 55 ° C., cools to 23 ° C. and diluted with 5 ml of water. The aqueous solution is washed with ether (6 × 4 ml). Traces of organic solvents are removed by pumping out.
Die Lösung gibt man dann auf eine Säule (2,5 x 10,0 cm)
von/u-Bondapack C-18, eluiert die Säule mit Wasser und
lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man
2,13 g (85%) der Titelverbindung erhält.The solution is then applied to a column (2.5 x 10.0 cm) of / u-Bondapack C-18, the column is eluted with water and the appropriate fractions are lyophilized, whereby
2.13 g (85%) of the title compound are obtained.
IR (Film)<?max: 2520 (SH), 1623 (Pyridinium), 1574,IR (film) <? max : 2520 (SH), 1623 (pyridinium), 1574,
1512, 1485, 1412, 1195 (SuIfonat), 1038 cm"*1 1H-NMR (DMS0-d6 + D2O)6 : 2,37 (3H, s, CH3SO3"), 2,83 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 3,09 (2H, J=6,9 Hz, CH2S), 4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2N+), 7,93 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,44 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,89 (1H, m, Ho von Pyridinium) UV (H2O) \max: 266 (£3550) iyi.1512, 1485, 1412, 1195 (sulfonate), 1038 cm "* 1 1 H-NMR (DMS0-d 6 + D 2 O) 6 : 2.37 (3H, s, CH 3 SO 3 "), 2.83 (3H, s, CH 3 am pyridinium), 3.09 (2H, J = 6.9 Hz, CH 2 S), 4.71 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH 2 N + ), 7.93 (2H, m, Hm of pyridinium), 8.44 (1H, m, Hp of pyridinium), 8.89 (1H, m, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) \ max : 266 (£ 3550) iyi.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2-methylpyridinium)-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo- Ϊ3 .2.01hept-2-en-2-carboxylat-diphenvlphosphat B. p-Nitrobenzyl-3- [2- (1- (2-methylpyridinium) -ethylthio] -6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo- Ϊ3 .2.01hept-2- en-2-carboxylate-diphenylphosphate
NEt(iPr)NEt (iPr)
2) ClP(OPh)2 2) ClP (OPh) 2
3) HS
COOPNB3) HS
COOPNB
COOPNB (PhO)2POCOOPNB (PhO) 2 PO
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan- 2-carboxylat (0,523 g, 1,50 mMol) in Acetonitril (6 ml) (aufbewahrt unter Stickstoff) gibt man Dilsopropylethylamin (0,314 ml, 1,80 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,80 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 30 min bei O0C und behandelt mit einer Lösung von 1~(2-Mercaptoethyl)-2-methylpyridiniummethansulfonat (0,530 g, 2,16 mMol) in 18 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (26 ml) und gibt die MiTo a cold (O 0 C) solution of p-nitrobenzyl-6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (0.523 g, 1 , 50 mmol) in acetonitrile (6 ml) (stored under nitrogen) are added diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.80 mmol) and then diphenyl chlorophosphate (0.373 ml, 1.80 mmol). The reaction mixture is stirred for 30 min at 0 ° C. and treated with a solution of 1- (2-mercaptoethyl) -2-methylpyridinium methanesulfonate (0.530 g, 2.16 mmol) in 18 ml of acetonitrile and then with diisopropylethylamine (0.314 ml, 1, 8 mmol). The reaction mixture is stirred for 1 h at 0 ° C., diluted with cold ( 0 ° C.) water (26 ml) and the mixture is added
schung auf eine/U-Bondapak C^g-Säule (3,5 x 7,0 cm), Man eluiert die Säule mit 25% Acetonitril-75% Wasser und mit 50% Acetonitril-50% Wasser. Nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen erhält man 1,06 g (96%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.Schung on a / U-Bondapak C ^ g column (3.5 x 7.0 cm), Man the column elutes with 25% acetonitrile-75% water and with 50% acetonitrile-50% water. After lyophilizing the suitable fractions, 1.06 g (96%) of the title compound is obtained as a yellowish powder.
IR (KBr) 0 max: 3650-3100 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam), 1695 und 1690 (C=O des PNB-Esters), I63O (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1518 (NO2), 1335 (NO2), 890 cm"1 (NO2)IR (KBr) 0 max : 3650-3100 (OH), 1770 (C = O of ß-lactam), 1695 and 1690 (C = O of the PNB ester), I63O (pyridinium), 1595 (phenyl), 1518 ( NO 2 ), 1335 (NO 2 ), 890 cm " 1 (NO 2 )
(DMSO-d6) S ι 1,15 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH), 2,87 (s, CH3 am Pyridinium), 3»6-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,37 (Zentrum des ABq, J=14 Hz, CH2 von PNB), 6,5-7,4 (1OH, m, Phenyl), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho von PNB), 8,0 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,24 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm von PNB), 8,50 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,95 (1H, br.d, J=6,1 Hz, Ho von Pyridinium)(DMSO-d 6 ) S ι 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz, CH 3 CHOH), 2.87 (s, CH 3 on the pyridinium), 3 »6-4.4 (2H, m, H-5, CH 3 CHOH), 4.75 (2H, m, CH 2 N + ), 5.37 (center of the ABq, J = 14 Hz, CH 2 of PNB), 6.5-7, 4 (1OH, m, phenyl), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ho from PNB), 8.0 (2H, m, Hm from pyridinium), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz, Hm of PNB), 8.50 (1H, m, Hp of pyridinium), 8.95 (1H, br.d, J = 6.1 Hz, Ho of pyridinium)
1H-NMR 1 H-NMR
UV (H2O) AUV (H 2 O) A
maxMax
265 (£11990), 314 (£.8020)265 (£ 11990), 314 (£ .8020)
C. 3-[2-(i-(2-Methylpyridinium)>-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl ]-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0 ]hep't-2-en-2-car boxy lat C. 3- [2- (i- (2-Methylpyridinium)> - ethylthio] -6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0] hep't-2- en-2- car boxy lat
OHOH
a 0a 0
COOPNBCOOPNB
(PhO)9Ρ0~(PhO) 9 А0 ~
10% Pd/C, H2 10% Pd / C, H 2
TPiF, Ether, PufferTPiF, ether, buffer
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2-methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-5 oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,66 g, 0,90 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (34 ml) gibt man Ether (34 ml), Kaliumphosphatmonobasischen Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, 16,5 ml, pH 7,22) und 10% Palladium-auf Kohle (0,66 g) und hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei einem Druck von 1,76 bar (40 psi) und 23°C. Die organische Schicht trennt man ab und extrahiert mit Puffer (2x6 ml). Die Wasserschichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (40 ml), entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Anlegen eines Vakuums und gibt auf eine/U-Bondapak-C^Q-Säule (2,5 x 10 cm). Man eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,098 g (31%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält. IR (KBr) 0 m·. 3650-3100 (OH), 1755 (C=O von ß-Lactam),To a solution of p-nitrobenzyl-3- [2- (1- (2-methylpyridinium)) -ethylthio] -6a- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-5 oxo-1-azabicyclo [3.2.0 ] hept-2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate (0.66 g, 0.90 mmol) in moist tetrahydrofuran (34 ml) is added to ether (34 ml), potassium phosphate monobasic sodium hydroxide buffer (0.15 M, 16, 5 ml, pH 7.22) and 10% palladium-on-carbon (0.66 g) and the resulting mixture hydrogenated for 1.25 h at a pressure of 1.76 bar (40 psi) and 23 ° C. The organic layer is separated and extracted with buffer (2x6 ml). The water layers are combined, filtered through a Celite pad, washed with ether (40 ml), traces of organic solvents are removed by applying a vacuum and applied to a / U-Bondapak-C ^ Q column (2.5 x 10 cm) . The column is eluted with water and the appropriate fractions lyophilized, 0.098 g (31%) of the title compound being obtained as a yellowish powder. IR (KBr) 0 m ·. 3650-3100 (OH), 1755 (C = O of ß-lactam),
1630 (Pyridinium), 1595 cm"1 (Carboxylat) 1H-NMR (D2O) <S : 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,83 (s, CH3 am Pyridinium), 2,7-3,1 (5H, H-4, CH3 am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 3,1 (m,1630 (pyridinium), 1595 cm " 1 (carboxylate) 1 H-NMR (D 2 O) <S: 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz, CH 3 CHOH), 2.83 (s, CH 3 on pyridinium), 2.7-3.1 (5H, H-4, CH 3 on pyridinium), 3.1-3.7 (3H, m, CH 2 S, H-6), 3.90 (dd, J = 9.1 Hz, J = 2.6 Hz, H-5), 3.1 (m,
CH3CHOH), 4,78 (t, J=6,2 Hz, CH2N+), 7,8 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,3 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,65 (1H, s, Ho von Pyridinium) UV (H2O) Amax: 268 (I 9350), 196 (£8840) m/U [α]23 = +41°CH 3 CHOH), 4.78 (t, J = 6.2 Hz, CH 2 N + ), 7.8 (2H, m, Hm of pyridinium), 8.3 (1H, m, Hp of pyridinium), 8.65 (1H, s, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) A max : 268 ( I 9350), 196 (£ 8840) m / U [α] 23 = + 41 °
^ 1/2 = 1^,0 h (gemessen bei einer Konzentration von 10~4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C). ^ 1/2 = 1 ^, 0 h (measured at a concentration of 10 ~ 4 M in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 0 C).
9G-9G-
Beispiel 6Example 6
Herstellung von 3-[2-(1-(4-Methy !pyridinium))-ethylthio ]-6oc-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]· hept-2-en-2-carboxvlat Preparation of 3- [2- (1- (4-Methy! Pyridinium)) - ethylthio] -6oc- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] • hept-2 -en-2-carboxvlat
COO"COO "
A. 1-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridinium-methansulfonat A. 1- (2-Mercaptoethyl) -4-methylpyridinium methanesulfonate
zi\ +zi \ +
+ MsOH+ MsOH
550C, 24 h55 0 C, 24 h
MsO"MsO "
Zu einer Suspension von 4-Picollniummethansulfonat in 4-Picolin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu 4-Picolin (2,14 ml, 0,022 Mol), gibt man unter Kühlen Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt auf 230C und verdünnt mit Wasser (5 ml) und Ether (10 ml). Die organische Schicht trennt man ab, wäscht die wäßrige Schicht mit Ether (5x5 ml) und gibt auf eine/U-Bondapak C18-Säule (2,5 χ 10 cm), nachdem man Spuren von Ether bei vermindertem Druck entfernt hat. Man eluiert die Säule mit einer 15# Aceton!tril-85^ Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen. Dabei erhält man 2,66 g (100%) eines farblosen Sirups.To a suspension of 4-picolnium methanesulfonate in 4-picoline, prepared by adding methanesulfonic acid (0.65 ml, 0.010 mol) to 4-picoline (2.14 ml, 0.022 mol), is added ethylene sulfide (0.655 ml, 0.011 mol) with cooling Mol), the reaction mixture is stirred for 24 h under a nitrogen atmosphere at 55 ° C., cools to 23 ° C. and diluted with water (5 ml) and ether (10 ml). The organic layer is separated off, the aqueous layer is washed with ether (5 × 5 ml) and applied to a / U-Bondapak C 18 column (2.5 × 10 cm) after traces of ether have been removed under reduced pressure. The column is eluted with a 15 # acetone / tril-85 ^ water mixture and the appropriate fractions are lyophilized. This gives 2.66 g (100%) of a colorless syrup.
IR (Film)^max: 2500 (SH), 1640 (Pyridinium), 1572, 1520, 1478, 1200 (Sulfonat), 1040, 833 und 768 cm"1 IR (film) ^ max : 2500 (SH), 1640 (pyridinium), 1572, 1520, 1478, 1200 (sulfonate), 1040, 833 and 768 cm " 1
1H-NMR (DMS0-d6) 6 : 2,31 (3H, s, CH3SO3"*), 2,62 (s, CH3 am Pyridinium), 2,2-2,9 (4H, SH, CH3 am Pyridinium), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm von Pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho von Pyridinium), UV (H2O)Amax: 256 (£.4100), 221 (£.7544) myu. 1 H-NMR (DMS0-d 6 ) 6 : 2.31 (3H, s, CH 3 SO 3 "*), 2.62 (s, CH 3 on the pyridinium), 2.2-2.9 (4H, SH, CH 3 am pyridinium), 3.04 (2H, m, CH 2 S), 4.68 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH 2 N + ), 8.01 (2H, d, J = 6.6 Hz, Hm of pyridinium), 8.89 (2H, d, J = 6.6 Hz, Ho of pyridinium), UV (H 2 O) A max : 256 (£ .4100), 221 ( £ .7544) myu.
B. 1-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridinium-p-toluolsulfonat B. 1- (2-mercaptoethyl) -4-methylpyridinium p-toluenesulfonate
pTsOH _*pTsOH _ *
pTsOpTsO
Zu einer Suspension von p-Toluolsulfonsäure (1,72 g,To a suspension of p-toluenesulfonic acid (1.72 g,
0,01 Mol) in Benzol (6,5 ml) gibt man 4-Picolin (1,17 ml, 0,012 Mol), rührt die erhaltene Mischung 30 min unter einer Stickstoffatmosphäre bei 230C, behandelt mit Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) und rührt 24 h bei 750C Man gibt mehr Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) zu, rührt weitere 24 h bei 750C, kühlt die Reaktionsmischung auf 230C und verdünnt mit 5 ml Wasser und .8 ml Ether. Die wäßrige Schicht trennt man ab, wäscht mit Ether (3x8 ml), entfernt Spuren organischer Lösungs-0.01 mol) in benzene (6.5 ml) is added 4-picoline (1.17 ml, 0.012 mol), the mixture obtained is stirred for 30 min under a nitrogen atmosphere at 23 ° C., treated with ethylene sulfide (0.65 ml , 0.011 mol) and stir for 24 h at 75 ° C. More ethylene sulfide (0.65 ml, 0.011 mol) is added, the mixture is stirred for a further 24 h at 75 ° C., the reaction mixture is cooled to 23 ° C. and diluted with 5 ml of water and .8 ml of ether. The aqueous layer is separated off, washed with ether (3x8 ml), traces of organic solution
mittel im Vakuum und chromatographiert aufyU-Bondapak
C-18 unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Man
erhält 2,94 g (90%) der Titelverbindung als farblosen
Sirup.
IR (Film) 0 : 2510 (SH), 1640 (Pyridinium), 1595,medium in vacuo and chromatographed on yU-Bondapak C-18 using water as the eluent. 2.94 g (90%) of the title compound are obtained as a colorless syrup.
IR (film) 0 : 2510 (SH), 1640 (pyridinium), 1595,
lila. .Λ.purple. .Λ.
C5 1582, 1475, 1475, 1200 (Sulfonat), 1031, 1010, 818 cm"1 C5 1582, 1475, 1475, 1200 (sulfonate), 1031, 1010, 818 cm " 1
1H-NMR (DMSO-d6) 6': 2,29 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 2,61 (s, CH3 Ph), 2,4-2,8 (4H, SH, CH3Ph), 3,03 (2H, m [Zugabe von D2O ergibt ein t, J= 6,4 Hz, bei 3,04], CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 7,11, 7,49 (4H, 2d, J=7,9 Hz, Phenyl), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho von Pyridinium) UV (H2O) \max: 256 (£.4315), 222 (fc17045) iyi. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 ': 2.29 (3H, s, CH 3 on the pyridinium), 2.61 (s, CH 3 Ph), 2.4-2.8 (4H, SH, CH 3 Ph), 3.03 (2H, m [addition of D 2 O gives at t, J = 6.4 Hz, at 3.04], CH 2 S), 4.68 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH 2 N + ), 7.11, 7.49 (4H, 2d, J = 7.9 Hz, phenyl), 8.00 (2H, d, J = 6.5 Hz, Hm of Pyridinium), 8.89 (2H, d, J = 6.5 Hz, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) \ max : 256 (£ .4315), 222 (fc17045) iyi.
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(4-methy!pyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-Γ3 «2.0]hept-2-en-2~carboxylat-dipheny!phosphat C. p-Nitrobenzyl-3- [2- (1- (4-methy! Pyridinium)) - ethylthio] -6a- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo- Γ3 «2.0] hept-2-en-2-carboxylate dipheny! pho sphat
NEt(iPr)2 NEt (iPr) 2
2) ClP(OPh)2 2) ClP (OPh) 2
3) HS 3) HS
4) NEt(IPr)2 4) NEt (IPr) 2
COOPNBCOOPNB
(PhO)0PO COOPNB 2" 0(PhO) 0 PO COOPNB 2 "0
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6cc-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo~1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,522 6, 1,5 mMol) in Acetonitril (6 ml) (aufbewahrt unter Stickstoff) gibt man Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol) und anschließend Diphenyl-Chlorphosphat (0,373 ml, 1,9 mMol), rührt die Reaktionsmischung 45 min und behandelt sie tropfenweise mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridiniumme.thansulfonat (0,539 ml, 2,16 mMol) in Acetonitril (1,8 ml) und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Man rührt die ReaktionsmischungTo a cold (O 0 C) solution of p-nitrobenzyl-6cc- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (0.522 6, 1 , 5 mmol) in acetonitrile (6 ml) (stored under nitrogen) are added diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol) and then diphenyl chlorophosphate (0.373 ml, 1.9 mmol), the reaction mixture is stirred for 45 minutes and treated dropwise with a solution of 1- (2-mercaptoethyl) -4-methylpyridinium methanesulfonate (0.539 ml, 2.16 mmol) in acetonitrile (1.8 ml) followed by diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol). The reaction mixture is stirred
1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (24 ml) und gibt auf eine/u-Bondapak C-18-Säule (2,5 x 8,5 cm). Die Säule eluiert man zuerst mit einer 25% Acetonitril-75% Wasser-Mischung (100 ml), dann mit einer 50% Acetonitril-50% Wasser-Mischung (100 ml) und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 0,91 g (83%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver. IR (KBr) Q m·. 3700-2800 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam), 1700 (C=O des PNB-Esters), 1640 (Pyridinium), 1595 (Phenyl), 1520 (NO2), 1340 (NO2), 890 cm"1 (NO2)1 h at 0 ° C., diluted with cold ( 0 ° C.) water (24 ml) and placed on a / u-Bondapak C-18 column (2.5 x 8.5 cm). The column is eluted first with a 25% acetonitrile-75% water mixture (100 ml), then with a 50% acetonitrile-50% water mixture (100 ml) and, after lyophilization of the appropriate fractions, 0.91 g (83%) is obtained %) of the title compound as a yellowish powder. IR (KBr) Q m ·. 3700-2800 (OH), 1770 (C = O of ß-lactam), 1700 (C = O of the PNB ester), 1640 (pyridinium), 1595 (phenyl), 1520 (NO 2 ), 1340 (NO 2 ) , 890 cm " 1 (NO 2 )
1H-NMR (DMSO-d6) S : 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 2,61 (s, CH3 am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, H-6, CH2S), 3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,79 (2h, br.t, J=6,3 Hz, CH2N+), 5,17 (d, J= 4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum des ABq, J=14,1 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,4 (1OH, m, Phenyl), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho von PNB), 8,00 (2H, d, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) S : 1.16 (3H, d, J = 6.2 Hz, CH 3 CHOH), 2.61 (s, CH 3 on the pyridinium), 3.1-3, 7 (3H, m, H-6, CH 2 S), 3.7-4.4 (2H, m, H-5, CH 3 CHOH), 4.79 (2h, br.t, J = 6, 3 Hz, CH 2 N + ), 5.17 (d, J = 4.9 Hz, OH), 5.37 (center of the ABq, J = 14.1 Hz, CH 2 of PNB), 6.7- 7.4 (1OH, m, phenyl), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ho from PNB), 8.00 (2H, d,
J=6,5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,23 (2H, d, J= 8,8 Hz, Hm von PNB), 8,92 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho von Pyridinium)J = 6.5 Hz, Hm of pyridinium), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz, Hm of PNB), 8.92 (2H, d, J = 6.5 Hz, Ho of pyridinium)
UV (H2O) Amax: 262 (ε 10835), 311 (£9670) m/U Analyse: für C36H36N3O10SP^ ,5H2O berechnet: C 56,84% H 5,17% N 5,52% S 4,21% gefunden : 56,89 5,13 5,19 4,41.UV (H 2 O) A max : 262 (ε 10835), 311 (£ 9670) m / U analysis: for C 36 H 36 N 3 O 10 SP ^, 5H 2 O calculated: C 56.84% H 5, 17% N 5.52% S 4.21% found: 56.89 5.13 5.19 4.41.
D. 3-[2-(1-(4-Methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carboxylat -D. 3- [2- (1- (4-Methylpyridinium)) - ethylthio] -6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en- 2- carboxylate -
O "COOPNB (PhO)2PO"O "COOPNB (PhO) 2 PO"
10% Pd/C, H2 10% Pd / C, H 2
THF, Ether, PufferTHF, ether, buffer
COOCOO
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3~[2-(1-(4-methylpyridinium)) -ethylthio ]-6<x- [1 - (R) -hydroxyethyl ]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2~en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,587 g, 0,80 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (30 ml) gibt man Ether (30 ml), Kaliumphosphatmonobasisches Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, 14,7 ml, pH 7,22) und 1090 Palladium-auf-Kohle (0,59 g), hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 23°C unter einem Druck von 1,76 bar (40 psi), trennt die organische Schicht ab und extrahiert mit dem Puffer (2x6 ml). Die wäßrigen Extrakte vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (3 x 20 ml), entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Abpumpen und gibt auf eine/u-Bondapak C-18-Säule (2,5 c 10 cm). Elution der Säule mit Wasser und Lyophilisation der geeigneten Fraktionen liefert 0,136 g (49%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.To a solution of p-nitrobenzyl-3 ~ [2- (1- (4-methylpyridinium)) -ethylthio] -6 <x- [1 - (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate-diphenylphosphate (0.587 g, 0.80 mmol) in wet tetrahydrofuran (30 ml) are added ether (30 ml), potassium phosphate monobasic Sodium hydroxide buffer (0.15 M, 14.7 ml, pH 7.22) and 1090 palladium on carbon (0.59 g), hydrogenated the resulting mixture for 1.25 h at 23 ° C. under a pressure of 1.76 bar (40 psi) separates the organic Layer off and extract with the buffer (2x6 ml). the Aqueous extracts are combined, filtered through a Celite pad, washed with ether (3 × 20 ml), removed Traces of organic solvents by pumping off and applying to a / u-Bondapak C-18 column (2.5 c 10 cm). Elution the column with water and lyophilization of the appropriate fractions gives 0.136 g (49%) of the title compound as yellowish powder.
IR (KBr)On'. 3700-3000 (OH), 1770 (C=0von ß-Lactam), - max λ IR (KBr) O n '. 3700-3000 (OH), 1770 (C = 0 of β-lactam), - max λ
1642 (Pyridinium), 1592 cm (Carboxylat) 1H-NMR (D2O) 6: 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 2,59 (3H, s, CH, am Pyridinium), 2,84 (d, J=*9,1 Hz,1642 (pyridinium), 1592 cm (carboxylate) 1 H-NMR (D 2 O) 6: 1.19 (3H, t, J = 6.3 Hz, CH 3 CHOH), 2.59 (3H, s, CH , on pyridinium), 2.84 (d, J = * 9.1 Hz,
92 40 92 40
H-4), 2,90 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH3CHOH), 4,5-4,9 (CH2N+, maskiertH-4), 2.90 (d, J = 9.1 Hz, H-4), 3.0-3.6 (3H, m, CH 2 S, H-6), 3.86 (dd, J = 9.1 Hz, J = 2.6 Hz, H-5), 4.12 (m, CH 3 CHOH), 4.5-4.9 (CH 2 N + , masked
durch HOD), 7,80 (2H, d, J=6.6 Hz. Hm vem Pyridinium), 8,58 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho von Pyridinium),by HOD), 7.80 (2H, d, J = 6.6 Hz. Hm vem pyridinium), 8.58 (2H, d, J = 6.6 Hz, Ho of pyridinium),
UV (H2O) ?\max: 256 (£.5510), 262 (B 5360), 296(e 7050)nm [aj^3 » +20,8° (C 0,48, H?OjUV (H 2 O)? \ Max : 256 (£ .5510), 262 (B 5360), 296 (e 7050) nm [aj ^ 3 »+ 20.8 ° (C 0.48, H ? Oj
ί ^2 = 12,8 h (gemessen bei einer Konzentration von 10 M in einem Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).ί ^ 2 = 12.8 h (measured at a concentration of 10 M in a phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 0 C).
Herstellung von (5R)-3-[2-(4-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethylj-7-oxo-i-azabicyclo[3.2.O]- hept-2-en-2-carboxylat Preparation of (5R) -3- [2- (4-methylthiopyridinio) -ethylthio] - (6S) - [(1R) -hydroxyethylj-7-oxo-i-azabicyclo [3.2.O] - hept-2-en- 2-carboxylate
OHOH
A. 4-Methvlthiopvridin't~ A. 4-Methylthiopvridine ' t ~
/^X 1) MeJ/EtOH/ ^ X 1) MeJ / EtOH
2) NaOH2) NaOH
4-Mercaptopyridin (5,55 g, 50,0 mMol; Aldrich) löst man in 50 ml siedendem, absolutem Ethanol. Das unlösliche Material filtriert man über CeIite ab. Das Filtrat erwärmt man zum erneuten Lösen und, wenn es auf ca.500C abgekühlt ist, gibt man Methyljodid (3,17 ml, 51,0 mMol; Aldrich) auf ein Mal zu. Die Mischung kühlt man, um 3ö auszukristallisieren. Den Feststoff filtriert man ab,4-mercaptopyridine (5.55 g, 50.0 mmol; Aldrich) is dissolved in 50 ml of boiling, absolute ethanol. The insoluble material is filtered off over CeIite. The filtrate was heated to re-releasing and when it is cooled to about 50 0 C, is added methyl iodide (3.17 ml, 51.0 mmol; Aldrich) at a time to. The mixture is cooled to crystallize out 30. The solid is filtered off,
92Γ92Γ
wobei man 6,77 g (26,7 mMol; Ausbeute 53,590) der Titelverbindung
als Hydrojodid erhält.
1H-NMR (D2O)(S : 2,70 (3H, s, -SCH3) und 7,65-7,77-8,35-6.77 g (26.7 mmol; yield 53.590) of the title compound are obtained as the hydroiodide.
1 H-NMR (D 2 O) (S: 2.70 (3H, s, -SCH 3 ) and 7.65-7.77-8.35-
8,48 ppm (4H, ApBp-Typ, aromat.Hs) IR (Nujol)v?mav : 1615, 1585 (aromat.) und 780 cm"1 UV (H0O) λ mo : 227 (L 2,02 χ 10^) und 298 nm (£1,64 x18.48 ppm (4H, ApBp-type, aromatic Hs) IR (Nujol) v? mav : 1615, 1585 (aromat.) and 780 cm " 1 UV (H 0 O) λ mo : 227 (L 2.02 χ 10 ^) and 298 nm (£ 1.64 x1
Das Hydrojodid (6,33 g, 25,0 mMol) löst man in 40 ml Wasser, entfernt unlösliches Material, wäscht mit 10 ml Wasser, gibt bei 0 bis 5° NaOH-Pellets (5 g) zum Filtrat und extrahiert mit Et2O (3 χ 25 ml), wobei die wäßrige Schicht mit NaCl gesättigt wird, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (2 χ), trocknet ' (MgSO^) und engt ein, wobei man 2,92 g (23,4 mMol, Gesamtausbeute 50%) der Titelverbindung als öl erhält. 1H-NMR (CDCl3) <$: 2,48 (3H, s, -SCH3) und 7,03-7,13-8,38-8,48 ppm (4H, A2B2-Typ,"aromat.Hs)The hydroiodide (6.33 g, 25.0 mmol) is dissolved in 40 ml of water, insoluble material is removed, washed with 10 ml of water, NaOH pellets (5 g) are added to the filtrate at 0 to 5 ° and extracted with Et 2 O (3 χ 25 ml), the aqueous layer being saturated with NaCl, washes the combined organic extracts with brine (2 χ), dried '(MgSO ^) and concentrated, whereby 2.92 g (23.4 mmol , Total yield 50%) of the title compound as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) <$: 2.48 (3H, s, -SCH 3 ) and 7.03-7.13-8.38-8.48 ppm (4H, A 2 B 2 -type, "aromatic Hs)
20 IR (Film) wLev: 1580 und 800 cm"1.20 IR (film) wL ev : 1580 and 800 cm " 1 .
, Iu el A., Iu el A.
Die Herstellung dieser Verbindung ist von King und Ware in J.Chera.Soc., 873 (1939), beschrieben. Das dort beschriebene Verfahren wurde eingesetzt.The preparation of this compound is described by King and Ware in J. Chera Soc., 873 (1939). That The procedure described there was used.
B. 4-Methylthio-N-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat B. 4-methylthio-N- (2-mercaptoethyl) pyridinium methane sulfonate
CH,SO,HCH, SO, H
SMe HS SMe HS
CH3SO3"CH 3 SO 3 "
4-Methylthiopyridin (2,75 g, 22,0 mMol) gibt man langsam unter Kühlen in einem Eisbad zu Methansulfonsäure (0,65 ml, 10,5 mMol). Zu diesem Feststoff gibt man Ethylensulfid+ (0,66 ml, 11,0 mMol; Aldrich) und erwärmt die Mischung 21 h auf 50 bis 600C. Mit fortschreitender Umsetzung geht der Feststoff in Lösung. Nach dem Abkühlen löst man die Reaktionsmischung in 5 ml Wasser, wäscht mit Et2O (5x4 ml), filtriert die flockige, wäßrige Schicht über Celite und reinigt das Filtrat durch Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie (C1Q-Mikro~Bondapack 10 g), wobei man mit Wasser eluiert. Es wurden jeweils Fraktionen von 10 ml gesammelt. Die Fraktionen 2 und 3 vereinigt man und reinigt sie wiederum mit der Umkehrphasensäule. Fraktion 2 ergibt 1,258 g (4,48 mMol; Ausbeute 42,6%) der Tite!verbindung als viskoses Öl.4-Methylthiopyridine (2.75 g, 22.0 mmol) is slowly added to methanesulfonic acid (0.65 ml, 10.5 mmol) with cooling in an ice bath. To this solid is added ethylene sulfide + (0.66 ml, 11.0 mmol; Aldrich) and the mixture heated 21 h at 50 to 60 0 C. With the progress of reaction, the solid goes into solution. After cooling, the reaction mixture is dissolved in 5 ml of water, washed with Et 2 O (5x4 ml), the fluffy, aqueous layer is filtered through Celite and the filtrate is purified by reverse-phase silica gel column chromatography (C 1Q -Micro ~ Bondapack 10 g) , eluting with water. Fractions of 10 ml each were collected. Fractions 2 and 3 are combined and purified again with the reverse phase column. Fraction 2 gives 1.258 g (4.48 mmol; yield 42.6%) of the titanium compound as a viscous oil.
1H-NMR (DMSO-d6, CFT-20) 6 : 2,32 (3H, s, MeSO3"), 2,72 (3H1 s, -SMe), 2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m, -CHpS-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, -CH9N+), 7,97 (2H, d, J=7,2 Hz, aromat.Hs) und 8,72 ppm (2H, d, J=7,2 Hz, aromat.Hs) 1 H NMR (DMSO- d 6 , CFT-20) 6 : 2.32 (3H, s, MeSO 3 "), 2.72 (3H 1 s, -SMe), 2.68 (1H, m, SH ), 2.9-3.2 (3H, m, -CHpS-), 4.59 (2H, t, J = 6.4 Hz, -CH 9 N + ), 7.97 (2H, d, J = 7.2 Hz, aromatic Hs) and 8.72 ppm (2H, d, J = 7.2 Hz, aromatic Hs)
IR (rein) v> v: 1630, 1200 (br., -SO,"), 785 und 770 cm"1.IR (neat) v> v : 1630, 1200 (br., -SO, "), 785 and 770 cm" 1 .
+ Diese Reagentien wurden vor ihrer Verwendung destilliert. + These reagents were distilled before use.
C. (5R)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(4-methylthiopyridlno)-ethylthio]-(6S)-[i-(R)-hydroxyethylJ-7-0X0-1-azabicyclo-Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxylat-chlorid C. (5R) -p-Nitrobenzyl-3- [2- (4-methylthiopyridlno) -ethylthio] - (6S) - [i- (R) -hydroxyethylJ-7-0X0-1-azabicyclo- Γ3.2.01hept- 2-en-2-carboxylate chloride
OHOH
I)ClPO(OeQ2 I) ClPO (OeQ 2nd
CO2PNBCO 2 PNB
SMeSMe
MsO"MsO "
CO2PNBCO 2 PNB
Zu einer Lösung von (5R)-p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-(2R)-carboxy lat (475 mg, 1,36 mMol) und Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,4 mMol) in 5 ml CH3CN gibt man unter Stickstof ΐatmosphäre bei 0 bis 50C DiphenyIchlorphosphat (0,29 ml, 1,41 mMol), rührt die Mischung 3o min bei 0 bis 50C, gibt zu dieser Mischung eine ölige Suspension von 4-Methylthio-N-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat (678 mg, 1,45 mMol; 60%ige Reinheit) in 1,5 ml CH3CN und anschließend Diisopropylethylamin (0,24 ml,To a solution of (5R) -p-nitrobenzyl-3,7-dioxo- (6S) - [(1R) -hydroxyethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] heptane (2R) -carboxy lat (475 mg, 1.36 mmol) and diisopropylethylamine (0.24 mL, 1.4 mmol) in 5 ml CH 3 CN is added with Stickstof ΐ atmosphere at 0 to 5 0 C DiphenyIchlorphosphat (0.29 ml, 1.41 mmol), stirred the mixture 3o min at 0 to 5 0 C, to this mixture an oily suspension of 4-methylthio-N- (2-mercaptoethyl) pyridinium methanesulfonate (678 mg, 1.45 mmol; 60% purity) in 1 , 5 ml CH 3 CN and then diisopropylethylamine (0.24 ml,
1,4 mMol) und rührt die Mischung 1 h bei 0 bis 50C. Unmittelbar
nach der Zugabe der Base bildet sich ein gelbes Präzipitat. Das Präzipitat filtriert man ab und
wäscht es mit 3 ml kaltem CH3CN, wobei man 413 mg eines
gelblichen Feststoffs erhält. Diesen verreibt man mit 10% MeOH in Wasser (5 ml),wobei man 341 mg (0,618 raMol,
Ausbeute 45,4%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält; Fp. 118 bis 1200C.
1H-NMR (DMSO-dg, CFT-20) $ ι 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz,
1'-CH3), 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1-3,7 (5H, m),1.4 mmol) and the mixture is stirred 1 h at 0 to 5 0 C. Immediately after the addition of the base to form a yellow precipitate. The precipitate is filtered off and washed with 3 ml of cold CH 3 CN to give 413 mg of a yellowish solid. This is triturated with 10% MeOH in water (5 ml), 341 mg (0.618 mmol, yield 45.4%) of the title compound being obtained as white crystals; Mp. 118 to 120 0 C.
1 H-NMR (DMSO-dg, CFT-20) $ 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz, 1'-CH 3 ), 2.72 (3H, s, -SCH 3 ), 3.1-3.7 (5H, m),
3,7-4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -CH2N+), 5,15 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,20-5,35-5,40-5,553.7-4.3 (2H, m), 4.71 (2H, t, J = 6.3 Hz, -CH 2 N + ), 5.15 (1H, d, J = 4.9 Hz, OH), 5.20-5.35-5.40-5.55
(2H, ABq, CO2CH2-Ar), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Nitrophenyl-Hs), 7,97 (2H, d, J=7,0 Hz, Pyridinio-Hs), 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, Nltrophenyl-Hs)(2H, ABq, CO 2 CH 2 -Ar), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz, nitrophenyl-Hs), 7.97 (2H, d, J = 7.0 Hz, pyridinio- Hs), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz, Nltrophenyl-Hs)
und 8,76 ppm (2H, d, J=7,1 Hz, Pyridinio-Hs) IR (NUjOl)J ! 3250 (OH), 1775 (ß-Lactam), 1700 (Ester)and 8.76 ppm (2H, d, J = 7.1 Hz, pyridinio-Hs) IR (NUjOl) J! 3250 (OH), 1775 (ß-lactam), 1700 (ester)
UlClJv λ UlClJv λ
und 1625 cm"' (Pyridinio)
UV (abs.EtOH) \max: 308 nm(£. 4,47 x 104)
[cc]*p = +24,8° (c 0,5, MeOH)
Analyse: für C24H26N3O6S2CLH2Oand 1625 cm "'(Pyridinio)
UV (absolute EtOH) \ max : 308 nm (£. 4.47 x 10 4 ) [cc] * p = + 24.8 ° (c 0.5, MeOH)
Analysis: for C 24 H 26 N 3 O 6 S 2 CLH 2 O
berechnet: C 50,56% Η 4,95% Ν 7,3796 gefunden : 50,63 4,72 6,89.calculated: C 50.56% 4.95% 7.3796 found: 50.63 4.72 6.89.
D. (5R)-3-[2-(4-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat D. (5R) -3- [2- (4-Methylthiopyridinio) -ethylthio] - (6S) - [(1R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- en- 2-carboxylate
HP/Pd-CH P / Pd-C
SMe-T SMe-T
pH 7,4 PufferpH 7.4 buffer
CO2PNBCO 2 PNB
(5R)-p-Nitroben2yl-3-[2-(4-methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[(iR)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]-hept-2-en-2-carboxylat-chlorid (380 rag, 0,688 mMol) löst man in 31,5 ml THF und einem pH 7,40 Phosphatpuffer (31,5 ml, 0,05M; Fisher), verdünnt mit Et2O (31,5 ml),(5R) -p-Nitroben2yl-3- [2- (4-methylthiopyridinio) -ethylthio] - (6S) - [(iR) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.O] -hept-2 -en-2-carboxylate chloride (380 rag, 0.688 mmol) is dissolved in 31.5 ml of THF and a pH 7.40 phosphate buffer (31.5 ml, 0.05M; Fisher), diluted with Et 2 O (31 , 5 ml),
3b mischt diese Lösung mit 10% Pd-C (380 mg; Engelhard) und3b mixes this solution with 10% Pd-C (380 mg; Engelhard) and
hydriert 1 h bei Raumtemperatur mit einem Parr-Schüttler bei 2,4 bar (35 psi). Die wäßrige Schicht filtriert man über Celite, um den Katalysator zu entfernen, und wäscht das Celite-Kissen mit Wasser (2x5 ml). Das Flltrat und die Waschwasser vereinigt man und wäscht mit Et2O (2 χ 30 ml). Die wäßrige Schicht befreit man bei vermindertem Druck von organischen Lösungsmitteln und reinigt durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (C18-Mierobondapak, 13 g; Waters Associates), wobei man mit Wasser eluiert. Fraktionen mit einer UV-Absorption bei 307 nm sammelt man (ca. 1 1) und lyophilisiert, wobei man 127 mg (0,334 nfltol, Ausbeute 48,5%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.hydrogenated for 1 hour at room temperature with a Parr shaker at 2.4 bar (35 psi). The aqueous layer is filtered through Celite to remove the catalyst and the Celite pad is washed with water (2 x 5 ml). The filtrate and the washing water are combined and washed with Et 2 O (2 × 30 ml). The aqueous layer is freed from organic solvents under reduced pressure and purified by reverse-phase column chromatography (C 18 -Mierobondapak, 13 g; Waters Associates), eluting with water. Fractions with UV absorption at 307 nm are collected (approx. 11) and lyophilized, 127 mg (0.334 nfltol, yield 48.5%) of the title compound being obtained as a yellowish powder.
1H-NMR (D2O, CFT-20) S : 1,20 (3H, d, J=*6,4 Hz, 1'-CH3),
2,64 (3H, s, -SCH3), 2,81 (2H, m, -SCH2-),
3,19 (1H, dd, J6-1, =6,1 Hz, ^=2,6 Hz, 6-H),
3,32 (2H, dd, J=11 Hz, J=5,5 Hz, 4-Hs), 3,92
(1H, dt, J=9,2 Hz, J5_6=2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H,
m, 1'-H), 4,61 (2H, t, J=5,9 Hz, -CH2N+), 7,70
(2H, d, J=7,1 Hz, aromat.Hs) und 8,40 ppm (2H,
d, J=7,1 Hz, aromat.Hs)
IR (KBr, Pille) J _Λν: 3400 (OH), 1750 (ß-Lactam), 1 H-NMR (D 2 O, CFT-20) S : 1.20 (3H, d, J = * 6.4 Hz, 1'-CH 3 ), 2.64 (3H, s, -SCH 3 ) , 2.81 (2H, m, -SCH 2 -), 3.19 (1H, dd, J 6-1 , = 6.1 Hz, ^ = 2.6 Hz, 6-H), 3.32 ( 2H, dd, J = 11 Hz, J = 5.5 Hz, 4-Hs), 3.92 (1H, dt, J = 9.2 Hz, J 5 _ 6 = 2.6 Hz, 5-H) , 4.1 (1H, m, 1'-H), 4.61 (2H, t, J = 5.9 Hz, -CH 2 N + ), 7.70 (2H, d, J = 7.1 Hz, aromatic Hs) and 8.40 ppm (2H, d, J = 7.1 Hz, aromatic Hs)
IR (KBr, pill) J _ Λν : 3400 (OH), 1750 (ß-lactam),
Ina..?*. λ Ina ..? *. λ
1630 (Pyridinium) und 1590 cm"1 (Carboxylat) UV (H2O) \max: 231 (I 9800) und 307 nm (£25000) [oc]|p = +3,14° (c 0,5', H2O).1630 (pyridinium) and 1590 cm " 1 (carboxylate) UV (H 2 O) \ max : 231 (I 9800) and 307 nm (£ 25000) [oc] | p = + 3.14 ° (c 0.5 ' , H 2 O).
Beispiel 8Example 8
Herstellung von 3-[2-(3-Methoxy-1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[1!-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat Preparation of 3- [2- (3-methoxy-1-pyridinium) -ethylthio] -6a- [1 ! - (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- en-2-carboxylate
OMeOMe
A. 1 -(2-Mercanptoethyl) -3-methoxypyridinium-methansulfo-A. 1 - (2-mercanptoethyl) -3-methoxypyridinium-methanesulfo-
nat 5 nat 5
MeOMeO
MeO MsOHMeO MsOH
Zu vorgekühltem (5°C) 3-Methoxypyridin (698 mg,6,4 mMol) gibt man tropfenweise Methansulfonsäure (0,216 ml, 3,05 mMol) und Ethylensulfid (0,19 ml, 3,2 mMol). Die Mischung erwärmt man dann 18 h auf 600C, kühlt auf 200C, verdünnt mit Wasser (10 ml) und wäscht mit Ether (3 x 10 ml). Die wäßrige Phase behandelt man 15 min bei hohem Vakuum und gibt auf eine C^g-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt bei hohem Vakuum ein, wobei man das gewünschte Thiol erhält (61,6 mg, Ausbeute 76,3%).Methanesulfonic acid (0.216 ml, 3.05 mmol) and ethylene sulfide (0.19 ml, 3.2 mmol) are added dropwise to precooled (5 ° C.) 3-methoxypyridine (698 mg, 6.4 mmol). The mixture is then heated to 60 ° C. for 18 h, cooled to 20 ° C., diluted with water (10 ml) and washed with ether (3 × 10 ml). The aqueous phase is treated for 15 minutes under high vacuum and placed on a C ^ g reverse phase column. The title compound is eluted with water. Combine the appropriate fractions and concentrate under high vacuum to give the desired thiol (61.6 mg, 76.3% yield).
IR (CHoCIo) 0 m·. 2550 (schw, SH) und 1620, 1600,IR (CHoCIo) 0 m ·. 2550 (black, SH) and 1620, 1600,
1585 cm""1 (m, aromat.)
1H-NMR (DMSO-dg)^: 8,90-7,90 (4H, m, aromat.C-H), 4,721585 cm "" 1 (m, aromatic)
1 H-NMR (DMSO-dg) ^: 8.90-7.90 (4H, m, aromat. CH), 4.72
(2H, t, J=6,6 Hz, CH2N+), 4,01 (CH, s, OCH5), 3,5-3,0 (m, versteckt.CH2S), 2,66 (1H, dd, J= 9,5 Hz, J=7,5 Hz, SH) und 2,31 ppm (3H, s, CH3SO3-).(2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2 N + ), 4.01 (CH, s, OCH 5 ), 3.5-3.0 (m, hidden. CH 2 S), 2.66 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J = 7.5 Hz, SH) and 2.31 ppm (3H, s, CH 3 SO 3 -).
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(3-methoxy-1-pyridiniumchlorid)-ethylthio]-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabl- B. p-Nitrobenzyl-3- [2- (3-methoxy-1-pyridinium chloride) -ethylthio] -6a- [1 '- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabl-
cvcloi3.2.0lhept-2-en-2-carboxvlat cvcloi3. 2.0lhept-2-en-2-carboxvlat
, MsO"3) HS XXv ^ 11 Q /
, MsO "
Eine kalte (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i'-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (1,04 g, 3 mMol) in 12 ml Acetonitril behandelt man tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,63 ml, ■ 3,6 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,75 ml, 3,6 mMol) und rührt 30 min bei O0C. Das erhaltene Enolphosphat behandelt man mit 1-(2-Mercaptoethyl)-3-methoxypyridinium-methansulfonat (1,14 g, 4,30 mMol) in 7 ml CH,CN, 0,63 ml (4,30 mMol) Diisopropylethylamin, rührt 30 min und kühlt 30 min auf -100C. Den präzipitierten Feststoff filtriert man aus der Mischung ab, wäscht ihn mit kaltem Acetonitril (2 ml) und trocknet, wobei man die Titelverbindung erhält (1,32 g, Ausbeute 82%).A cold (O 0 C) solution of p-nitrobenzyl-6a- [i '- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (1.04 g , 3 mmol) in 12 ml of acetonitrile are treated dropwise with diisopropylethylamine (0.63 ml, 3.6 mmol) and diphenyl chlorophosphate (0.75 ml, 3.6 mmol) and stirred for 30 min at 0 ° C. The enol phosphate obtained treated with 1- (2-mercaptoethyl) -3-methoxypyridinium methanesulfonate (1.14 g, 4.30 mmol) in 7 ml of CH, CN, 0.63 ml (4.30 mmol) of diisopropylethylamine, stirred for 30 min and cool 30 min precipitated at -10 0 C. the solid was filtered from the mixture, washed with cold acetonitrile (2 ml) and dried to give the title compound (1.32 g, yield 82%).
IR (NuJoI) Jma v: 3320 (m, OH), 1780, 1765 (st., ß-LactamIR (NuJoI) J ma v : 3320 (m, OH), 1780, 1765 (st., Β-lactam
IUClA λ IUClA λ
CsO), 1700, 1695 (m, Ester C=O) und 1520 cm
(st, NO2)
1H-NMR (DMSO-d6)£: 9,01 (1H, bs, H-3 aromat.), 8,75
(1H, bd, J=5,4 Hz, H-6 aromat.), 8,35-7,95 (4H, m, H-aromat.)» 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H-aromat.),
5,37 (2H, Zentrum des ABq, J=13 Hz, CH2PNB), 5,17 (1H, d, J-4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J=
6,3 Hz, CH2-N+), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 und H-1f),
4,00 (3H, s, OCH3), 3,56 (Teil eines t, J=6,3 Hz,CsO), 1700, 1695 (m, ester C = O) and 1520 cm (st, NO 2 )
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) £: 9.01 (1H, bs, H-3 aromat.), 8.75 (1H, bd, J = 5.4 Hz, H-6 aromat.), 8 , 35-7.95 (4H, m, H-aromat.) »7.70 (2H, d, J = 7.7 Hz, H-aromat.), 5.37 (2H, center of ABq, J = 13 Hz, CH 2 PNB), 5.17 (1H, d, J-4.9 Hz, OH), 4.87 (2H, t, J = 6.3 Hz, CH 2 -N + ), 4, 35-3.75 (2H, m, H-5 and H-1 f ), 4.00 (3H, s, OCH 3 ), 3.56 (part of a t, J = 6.3 Hz,
CH2S), 3,5-3,20 (3H, m, H-6, H-3) und 1,16 ppm (3H, d, J-6,1 Hz, CH3CHO).CH 2 S), 3.5-3.20 (3H, m, H-6, H-3) and 1.16 ppm (3H, d, J-6.1 Hz, CH 3 CHO).
C. 3-[2-(3-Methoxy-1-pyridinium)-ethylthio]-6oc-[if-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat C. 3- [2- (3-Methoxy-1-pyridinium) -ethylthio] -6oc- [i f - (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene -2- carboxylate
Cl OMeCl OMe
CO2PNBCO 2 PNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(3-methoxy-1-pyridiniumchlorid)-ethylthio]-6α-[ΐ!-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (600 mg, 1,12 mMol) in THF (25 ml), Ether (25 ml) und pH 7,4 Phos· phatpuffer (0,1 M, 25 ml) hydriert man 1 h in einem Parr-Schüttler bei 2,76 bar (40 psi) über 10# Pd/C. Die Mischung verdünnt man mit Ether und filtriert die wäßrige Phase durch ein Nr.52 gehärtetes Filterpapier. Die wäßrige Schicht wäscht man mit Ether (2 χ 20 ml), legt ein Vakuum an und gibt auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser, das 2% und 5% Acetonitril enthält. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man mittels HPLC reinigt, wobei man das Penemcarboxylat erhält (150 mg, 38%). IR (Nujol) v> v: 1750 (st, ß-Lactam C=O) und 1580 cm"1 A solution of p-nitrobenzyl-3- [2- (3-methoxy-1-pyridinium chloride) -ethylthio] -6α- [ΐ ! - (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylate (600 mg, 1.12 mmol) in THF (25 ml), ether (25 ml) and pH 7.4 phosphate buffer (0.1 M, 25 ml) is hydrogenated for 1 hour in a Parr shaker at 2.76 bar (40 psi) over 10 # Pd / C. The mixture is diluted with ether and the aqueous phase is filtered through a No. 52 hardened filter paper. The aqueous layer is washed with ether (2 × 20 ml), a vacuum is applied and it is applied to a silica gel reverse phase column. The title compound is eluted with water containing 2% and 5% acetonitrile. The appropriate fractions are combined and lyophilized to give a yellow solid which is purified by HPLC to give the penem carboxylate (150 mg, 38%). IR (Nujol) v> v : 1750 (st, β-lactam C = O) and 1580 cm " 1
(st, Carboxylat)(st, carboxylate)
34083A734083A7
1H-NMR (D2O) S : 8,55-8,30 (2H, m, H-2, H-6 aromat.), 8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromat.), 4,77 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2N+), 4,10 (1H, Teil von 5 Linien, J=6,3 Hz, Η-1·), 3,97 (3Η, s, OCH3), 3,85, 3,82 (2 Linien, Teil von dt, J=2,6 Hz, Teil von H-5), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S), 3,25 (1H, dd, J=6,1 Hz, J=2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 Linien, Teil von H-4) und 1,20 ppm (3H, d,1 J= 1 H-NMR (D 2 O) S : 8.55-8.30 (2H, m, H-2, H-6 aromat.), 8.17-7.75 (2H, m, H-3, H-4 aromat.), 4.77 (2H, t, J = 5.9 Hz, CH 2 N + ), 4.10 (1H, part of 5 lines, J = 6.3 Hz, Η-1 ), 3.97 (3Η, s, OCH 3 ), 3.85, 3.82 (2 lines, part of dt, J = 2.6 Hz, part of H-5), 3.42 (2H, t , J = 5.9 Hz, CH 2 -S), 3.25 (1H, dd, J = 6.1 Hz, J = 2.6 Hz, H-6), 2.99-2.60 (2H , 6 lines, part of H-4) and 1.20 ppm (3H, d, 1 J =
6,4 Hz, CH3)6.4 Hz, CH 3 )
UV (H2O, c 0,05) λΜ&χ: 290 (£ 10517), 223 (L 6643) L^y2 (0,1 M pH 7,4 Phosphatpuffer, 370C) = 20 h.UV (H 2 O, c 0.05) λ Μ & χ : 290 (£ 10517), 223 (L 6643) L ^ y 2 (0.1 M pH 7.4 phosphate buffer, 37 ° C) = 20 h.
Beispiel 9Example 9
' Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(3-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-6 -[1-(R)-hydroxyethyl]-7~oxo-1-azabicyclof3.2»01hept-2-en-2-carboxvlat 'Preparation of (5R, 6S) -3- [2- (3-methylthiopyridinio) -ethylthio] -6 - [1- (R) -hydroxyethyl] -7 ~ oxo-1-azabicyclo f3.2 »01hept-2- en-2-carboxvlate
0H SMe 0H SMe
2525th
A. 3-Methylthio-i-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid A. 3-Methylthio-i- (2-mercaptoethyl) pyridinium chloride
SMeSMe
SMeSMe
S + /C^vS + / C ^ v
+ HC1 + ZA > HSCH2CH2 νΠ) Cl" + HC1 + ZA> HSCH 2 CH 2 νΠ) Cl "
Zu einer Lösung von 3-Methylthiopyridin (2,00 g,0,016 Mol) (hergestellt nach dem Verfahren von J.A.Zoltewiez und C.Nisi, J.Org.Chem. £4, 765, 1969) in 10 ml Ether gibt man 15 ml 1N HCl, schüttelt die Mischung gründlich,To a solution of 3-methylthiopyridine (2.00 g, 0.016 mol) (produced according to the method of J.A. Zoltewiez and C.Nisi, J.Org.Chem. £ 4, 765, 1969) in 10 ml of ether add 15 ml of 1N HCl, shake the mixture thoroughly,
jii-jii-
trennt die wäßrige Phase ab, wäscht mit 10 nil Ether und engt dann ein. Das zurückgebliebene Hydrochlorid trocknet man dann im Vakuum (P2Oc)» wobei man einen weißen Feststoff erhält. Zu diesem Hydrochlorid-Feststoff gibt man 3-Methylthiopyridin (1,88 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) und erwärmt die erhaltene Mischung (Ölbad) 15 h unter N2 auf 55 bis 650C. Man erhält ein leicht getrübtes öl, das man in 125 ml Wasser aufnimmt und mit CH2Cl2 wäscht. Die wäßrige Lösung konzentriert man auf etwa 25 ml, gibt dann einige Tropfen Acetonitril zu, um die Mischung homogen zu machen, gibt die erhaltene, wäßrige Lösung auf eine Cjg-Umkehrphasensäule, eluiert mit Wasser und engt anschließend die relevanten Fraktionen ein, wobei man das Produkt als schwachgelbes, viskoses Öl erhält (2,66 g, 8090).the aqueous phase is separated off, washed with 10 nil ether and then concentrated. The remaining hydrochloride is then dried in vacuo (P 2 Oc), a white solid being obtained. 3-Methylthiopyridine (1.88 g, 0.015 mol) and ethylene sulfide (0.89 ml, 0.015 mol) are added to this hydrochloride solid, and the mixture obtained is heated (oil bath) to 55 to 65 ° C. for 15 hours under N 2. A slightly cloudy oil is obtained, which is taken up in 125 ml of water and washed with CH 2 Cl 2. The aqueous solution is concentrated to about 25 ml, then a few drops of acetonitrile are added to make the mixture homogeneous, the aqueous solution obtained is applied to a Cjg reverse phase column, eluted with water and then the relevant fractions are concentrated, whereby the Product is obtained as a pale yellow, viscous oil (2.66 g, 8090).
IR (Film) v'IR (film) v '
maxMax
2410 (br, -SH) cm2410 (br, -SH) cm
-1-1
1H-NMR (d6-DMS0+D20)6 : 8,88-7,88 (m, 4H, aroraat.), 4,70 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (schräges t, J=6,5 Hz, 2H, S-CH2), 2,64 (s, 3H, S-Me). 1 H-NMR (d 6 -DMS0 + D 2 0) 6: 8.88-7.88 (m, 4H, aroraat.), 4.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H, N-CH.) 2 ), 3.08 (oblique t, J = 6.5 Hz, 2H, S-CH 2 ), 2.64 (s, 3H, S-Me).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-methylthiopyridinio)-ethylthio]-6 -[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azablcvclo Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxvlat-chlorid B. p -nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (3-methylthiopyridinio) ethylthio] -6 - [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azablcvclo Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxvlate chloride
CO2PNBCO 2 PNB
SMeSMe
CO2PNBCO 2 PNB
-442--442-
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)~6-[i-(R)-hydroxyethyl ]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,522 g, 1,50 mMol) in 7 ml trockenem Acetonitril kühlt man auf O0C, gibt dann Diisopropylethylamin (0,287 ml, 1,65 mMol) tropfenweise zu, gibt zu der erhaltenen, gelbbraunen Lösung tropfenweise Diphenylchlorphosphat (0,342 ml, 1,65 mMol) und hält die Reaktionsmischung 30 min bei O0C. Man gibt dann Diisopropylethylamin (0,313 ml, 1,80 mMol) zu und anschließend eine Lösung von 3-Methylthio-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (0,398 g, 1,80 mMol) in 0,70 ml trockenem DMF. Etwa 1 min nach beendeter Zugabe trennt sich ein Präzipitat aus der Reaktionsmischung ab. Bei weiteren Kühlen auf -100C ' während 10 min erhält man eine feste, orangefarbene Masse. Diesen Feststoff verreibt man anschließend mit Acetonitril und filtriert den Rückstand ab. Den Rückstand wäscht man mit Acetonitril, dann Aceton und trocknet schließlich im Vakuum, wobei man das Produkt (0,455 g, 5590) als cremefarbenen Feststoff erhält. Das vereinigte Filtrat engt man ein, wobei man ein gelbes öl erhält, das man in so wenig wie möglich Acetonitril aufnimmt und 30 min auf O0C kühlt. Man filtriert diese Mischung und erhält weitere 0,139 g des Produktes als hellgelben Feststoff. Die Gesamtausbeute beträgt 0,594 g IR (KBr) v? max 3345 (br, -OH), 1770 (ß-Lactam CO), 1680A solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) ~ 6- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (0.522 g, 1, 50 mmol) in 7 ml of dry acetonitrile is cooled to 0 ° C., then diisopropylethylamine (0.287 ml, 1.65 mmol) is added dropwise, and diphenyl chlorophosphate (0.342 ml, 1.65 mmol) is added dropwise to the yellow-brown solution obtained the reaction mixture for 30 min at 0 ° C. Diisopropylethylamine (0.313 ml, 1.80 mmol) is then added, followed by a solution of 3-methylthio-1- (2-mercaptoethyl) pyridinium chloride (0.398 g, 1.80 mmol) in 0.70 ml of dry DMF. About 1 minute after the addition has ended, a precipitate separates from the reaction mixture. In further cooling to -10 0 C 'for 10 minutes to obtain a solid, orange-colored mass. This solid is then triturated with acetonitrile and the residue is filtered off. The residue is washed with acetonitrile, then acetone and finally dried in vacuo to give the product (0.455 g, 5590) as an off-white solid. The combined filtrate is concentrated to give a yellow oil which is taken up in as little acetonitrile as possible and cooled to 0 ° C. for 30 min. This mixture is filtered and a further 0.139 g of the product is obtained as a pale yellow solid. The total yield is 0.594 g IR (KBr) v? max 3345 (br, -OH), 1770 (β-lactam CO), 1680
(-CO2PNB) cm"*1 (-CO 2 PNB) cm "* 1
1H-IWIR (dg-DMSO) S : 8,98-7,96 (m, 4H, Pyridinium aromat.), 8,20-7,65 (ABq, J=7,0 Hz, 4H, PNB aromat.) 5,53-4,80 (m, 4H), 4,3-3,7 (m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H, CHMe). 1 H-IWIR (dg-DMSO) S : 8.98-7.96 (m, 4H, pyridinium aromat.), 8.20-7.65 (ABq, J = 7.0 Hz, 4H, PNB aromat.) ) 5.53-4.80 (m, 4H), 4.3-3.7 (m, 2H), 3.6-3.25 (m, 6H), 2.66 (s, 3H, S- Me), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(3-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxvlat C. (5R, 6S) -3- [2- (3-methylthiopyridinio) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- 2- en-2-carboxvlate
SMeSMe
CO2PNBCO 2 PNB
OHOH
Zu einer Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-methylthiopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat-chlorid (0,551 g, 1,0 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,55 g) in 25 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 5 ml THF und 25 ml Ether. Die Mischung hydriert man (Parr) 1 h bei 2,76 bar (40 psi). Die Reaktionsmischung filtriert man dann durch CeIite und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether, Die wäßrige Phase trennt man ab, wäscht mit zusätzlichem Ether (3 x), entfernt restliche, organische Lösungsmittel im Vakuum und kühlt die wäßrige Lösung auf O0C und stellt den pH mit gesättigter, wäßriger NaHCO^ auf 7,0 ein. Diese Lösung gibt man unmittelbar danach auf eine C^g-Umkehrphasensäule, eluiert mit Wasser und lyophilisiert anschließend die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,25 g eines hellgelben Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt man wiederum durch Urakehrphasen-HPLC, wobei man das Produkt (0,210 g, 55%) als hellgelben Feststoff erhält.To a mixture of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (3-methylthiopyridinio) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] -hept-2-en-2-carboxylate chloride (0.551 g, 1.0 mmol) and 10% palladium-on-carbon (0.55 g) in 25 ml of phosphate buffer (0.05 M, pH 7, 4) 5 ml of THF and 25 ml of ether are added. The mixture is hydrogenated (Parr) for 1 hour at 2.76 bar (40 psi). The reaction mixture is then filtered through CeIite and the filter cake is washed with water and ether. The aqueous phase is separated off, washed with additional ether (3 ×), residual organic solvents are removed in vacuo and the aqueous solution is cooled to 0 ° C. and adjusted the pH with saturated, aqueous NaHCO ^ to 7.0. Immediately thereafter, this solution is placed on a C ^ g reverse phase column, eluted with water and then the appropriate fractions lyophilized, 0.25 g of a pale yellow solid being obtained. This material is again purified by reverse phase HPLC to give the product (0.210 g, 55%) as a light yellow solid.
-/j/ftf.- / j / ftf.
IR (KBr) dm·. 3400 (br, -OH), 1755 (ß-Lactam CO), 1590
(-CO2") cm"'
1H-NMR (D2O) &: 8,60-7,76 (m, 4H, aronu), 4,76 (t, J=
5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d von q, J=J»=6,3 Hz,
1H, H-1«), 3,95 (d von t, J=9,0 Hz, J'=2,8 Hz,
1H, H-5), 3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe)
UV (H2O): Amax: 296 (£8509), 273 U 13005) ,231 (fc 11576)nm
^1/2 (PH 7,4, 36,80C) = 20 h.IR (KBr) d m ·. 3400 (br, -OH), 1755 (ß-lactam CO), 1590 (-CO 2 ") cm"'
1 H-NMR (D 2 O) &: 8.60-7.76 (m, 4H, aronu), 4.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H, N-CH 2 ), 4.13 (d of q, J = J "= 6.3 Hz, 1H, H-1"), 3.95 (d of t, J = 9.0 Hz, J '= 2.8 Hz, 1H, H- 5), 3.45-2.75 (m, 5H), 2.59 (s, 3H, S-Me), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CHMe) UV (H 2 O): A max: 296 (£ 8509), 273 U 13005), 231 (fc 11576) nm ^ 1/2 (PH 7.4 36.8 0 C) = 20 h.
Beispiel 10Example 10
Herstellung von 3-[2-(1-(2,6~Dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-en-2-carboxylat Preparation of 3- [2- (1- (2,6 ~ Dimethylpyridinium)) - ethylthio] -6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] - hept-2 en-2-carboxylate
A. 1 - (2-Mercaptoethyl) -2,6-diraethylpyridiniuni-methansulfonat A. 1 - (2-Mercaptoethyl) -2,6-diraethylpyridiniuni-methane sulfonate
4-4-
+ MsOH+ MsOH
100100
C,C,
42 h42 h
MsOMsO
Eine Mischung von 2,6-Dimethylpyridin (19*2 ml,0,165 Mol) und Methansulfonsäure (3,27 ml, 0,050 Mol) rührt man 15 min, behandelt mit Ethylensulfid (4,17 ml, 0,070 Mol) und rührt 42 h unter Stickstoffatmosphäre bei 1000C. Nach Kühlen auf 250C verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ether (45 ml) und Wasser (30 ml), trennt die beidenA mixture of 2,6-dimethylpyridine (19 * 2 ml, 0.165 mol) and methanesulfonic acid (3.27 ml, 0.050 mol) is stirred for 15 minutes, treated with ethylene sulfide (4.17 ml, 0.070 mol) and stirred for 42 hours Nitrogen atmosphere at 100 ° C. After cooling to 25 ° C., the reaction mixture is diluted with ether (45 ml) and water (30 ml) and the two are separated
Schichten und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (2x5 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man,
filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (2 χ 15 ml), entfernt im Vakuum Spuren organischer Lösungsmittel
und gießt auf eine /u-Bondapack C-18-Säule
(3,0 χ 12 cm). Man eluiert mit einer 396 Aceton!tril-97%
Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 2,5 g der unreinen Titelverbindung
als Sirup erhält. Diesen Sirup reinigt man wiederum durch HPLC (/U-Bondapak C-18), wobei man 0,90 g (7%)
der Titelverbindung erhält.
IR (Film)\?„: 2520 (SH), 1640 und 1625 (Pyridinium),Layer and extract the organic layer with water (2x5 ml). The aqueous layers are combined, filtered through a Celite pad, washed with ether (2 15 ml), traces of organic solvents are removed in vacuo and poured onto a / u-Bondapack C-18 column (3.0 χ 12 cm) . It is eluted with a 396% acetone / tril / 97% water mixture and the appropriate fractions are lyophilized, 2.5 g of the impure title compound being obtained as a syrup. This syrup is in turn purified by HPLC (/ U-Bondapak C-18), 0.90 g (7%) of the title compound being obtained.
IR (film) \? ": 2520 (SH), 1640 and 1625 (pyridinium),
1585, 1490, 1200 cm"1 (Sulfonat) 1H-NMR (DMSO-d6 + D2O) S : 2,36 (3H, s, CH3SO3"), 4,621585, 1490, 1200 cm " 1 (sulfonate) 1 H NMR (DMSO- d 6 + D 2 O) S : 2.36 (3H, s, CH 3 SO 3 "), 4.62
(2H, m, CH2N+), 7,74 (2H, m, Hm von Pyridinium),(2H, m, CH 2 N + ), 7.74 (2H, m, Hm of pyridinium),
8,24 (1H, m, Hp von Pyridinium) UV (Η90)ληιβν: 272 (£4080) m/U.8.24 (1H, m, Hp of pyridinium) UV (Η 9 0) λ ηιβν : 272 (£ 4080) m / rev.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2,6-dimethy!pyridinium))-ethylthioj-öa-fi-CRj-hydroxyethyl^-oxo-i-azabicyclo-Γ3.2.O1hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat B. p-Nitrobenzyl-3- [2- ( 1 - ( 2 , 6-dimethy! Pyridinium)) - ethylthioj-öa-fi-CRj-hydroxyethyl ^ -oxo-i-azabicyclo- Γ3.2.O1hept-2- en-2-carboxylate diphenyl phosphate
1) NEt(iPr)2 1) NEt (iPr) 2
2) ClP1 (OPh), 2) ClP 1 (OPh),
3)3)
OHOH
4) NEt(IPr)2 4) NEt (IPr) 2
COOPNBCOOPNB
COOPNBCOOPNB
0 (PhO)2PO"0 (PhO) 2 PO "
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.Ojheptan-2-carboxylat (0,658 g, 1,89 mMol) in 6 ml Acetonitril (aufbewahrt unter Stickstoffatmosphäre) gibt man Diisopropylethylamin (0,394 ml, 2,26 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,468 ml, 2,26 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-2,6-dimethylpyridinium-methansulfonat (0,720 g, 2,73 mMol) in 3 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,394 ml, 2,26 mMol) Die Reaktionsmischung rührt man 2 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (27 ml) und gießt auf eine al-Bondapak C-18-Säule (2,5 x 9,0 cm). Man eluiert mit einer Acetonitril-Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,92 g (&5%) der Titelverbindung erhält.To a cold (O 0 C) solution of p-nitrobenzyl-6a- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.Ojheptane-2-carboxylate (0.658 g, 1.89 mmol) in 6 ml of acetonitrile (stored under a nitrogen atmosphere) are added diisopropylethylamine (0.394 ml, 2.26 mmol) and diphenyl chlorophosphate (0.468 ml, 2.26 mmol), the reaction mixture is stirred for 30 min and treated with a solution of 1- (2 -Mercaptoethyl) -2,6-dimethylpyridinium methanesulfonate (0.720 g, 2.73 mmol) in 3 ml of acetonitrile and then with diisopropylethylamine (0.394 ml, 2.26 mmol). The reaction mixture is stirred for 2 h at 0 ° C., diluted with cold (O 0 C) water (27 ml) and poured onto an al- Bondapak C-18 column (2.5 x 9.0 cm). Elute with an acetonitrile-water mixture and lyophilize the appropriate fractions to give 0.92 g (& 5%) of the title compound.
IR (KBr) 1^max: 37OO-3OOO (OH), 1765 (C=O von ß-Lactam), 1690 (C=O des PNB-Esters), 1620 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1517 (NO2), 1330 (N02i 880 cm"1 NO2)IR (KBr) 1 ^ max : 37OO-3OOO (OH), 1765 (C = O of β-lactam), 1690 (C = O of PNB ester), 1620 (pyridinium), 1590 (phenyl), 1517 (NO 2 ), 1330 (N0 2 i 880 cm " 1 NO 2 )
1H-NMR (DMSO-d6)6 : 1,15 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH),
2,7-3,7 (11H, CH2S, 2-CH3 am Pyridinium, H-4,
H-6), 3,7-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,7 (2H, m, CH2N+), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 5,37 (Zentrum
von ABq, J=13,2 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,5
(1OH, m, Phenyl), 7,5-8,7 (7H, Pyridinium, H von PNB)
UV (H2O) *max: 274(i 14150), 319(ε 9445) m/u 1 H NMR (DMSO- d 6 ) 6 : 1.15 (3H, d, J = 6.2 Hz, CH 3 CHOH), 2.7-3.7 (11H, CH 2 S, 2-CH 3 on pyridinium, H-4, H-6), 3.7-4.4 (2H, CH 3 CHOH, H-5), 4.7 (2H, m, CH 2 N +), 5.14 (1 H , d, J = 4.5 Hz, OH), 5.37 (center of ABq, J = 13.2 Hz, CH 2 of PNB), 6.7-7.5 (1OH, m, phenyl), 7 , 5-8.7 (7H, pyridinium, H of PNB)
UV (H 2 O) * max : 274 (i 14150), 319 (ε 9445) m / u
C. 3-[2-(1-(2,6-Dimethylpyridinium))-ethyl-thio]-6<x-[ 1 (R)-hydroxyethylJ-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
35C. 3- [2- (1- (2,6-Dimethylpyridinium)) - ethyl-thio] -6 <x- [1 (R) -hydroxyethylJ-7-0X0-1-azabicyclo [3.2.0] hept- 2- en-2-carboxylate
35
Pd/C,Pd / C,
COOPNBCOOPNB
n THF, Ether, „ Puffer (PhO)2PO" n THF, ether, "buffer (PhO) 2 PO"
COOCOO
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(i-(2,6-dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,80 g, 1,07 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (42 ml) gibt man Ether (42 ml), Kaliumphosphat-monobaeisches Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, pH 7,22, 21 ml) und 10% Palladium-auf Kohle (0,80 g), hydriert die erhalteneMischung 1 h bei 230C und einem Druck von 2,76 bar (40 psi) und filtriert durch ein Celite-Kissen. Die beiden Schichten trennt man und extrahiert die organische Schicht mit dem Puffer (3x8 ml). Die wäßrigen Phasen vereinigt man, wäscht mit 50 ml Ether, entfernt Spuren organischer Lösungsmittel im Vakuum und gibt auf eine/u-Bondapak C-18-Säule (3,0 χ 10,2 cm). Man eluiert die Säule mit einer 5% Acetonitri 1-9596 Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,246 g(63%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.To a solution of p-nitrobenzyl-3- [2- (i- (2,6-dimethylpyridinium)) -ethylthio] -6a- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] hept-2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate (0.80 g, 1.07 mmol) in moist tetrahydrofuran (42 ml) is added ether (42 ml), potassium phosphate-monobasic sodium hydroxide buffer (0.15 M , pH 7.22, 21 ml) and 10% palladium on charcoal (0.80 g), the mixture obtained is hydrogenated for 1 h at 23 0 C and a pressure of 2.76 bar (40 psi) and filtered through a Celite- Pillow. The two layers are separated and the organic layer is extracted with the buffer (3x8 ml). The aqueous phases are combined, washed with 50 ml of ether, traces of organic solvents are removed in vacuo and placed on a / u-Bondapak C-18 column (3.0 × 10.2 cm). The column is eluted with a 5% acetonitrile 1-9596 water mixture and the appropriate fractions are lyophilized, 0.246 g (63%) of the title compound being obtained as a yellowish powder.
IR (KBr) <?IR (KBr) <?
maxMax
3700-2800 (OH), 1750 (C=O von ß-Lactam),3700-2800 (OH), 1750 (C = O of ß-lactam),
-1-1
1620 (Pyridinium), 1585 cm"*' (Carboxylat)1620 (pyridinium), 1585 cm "* '(carboxylate)
1H-NMR (D2O) i : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz, CH5CHOH), 2,5-3,5 (11H, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 am Pyridinium), 1 H NMR (D 2 O) i : 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz, CH 5 CHOH), 2.5-3.5 (11H, H-4, H-6, CH 2 S, 2CH 3 on the pyridinium),
3,8-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,5-4,9
HOD), 7,64 und 7,74 (2H, A-Teil des A2B-Systems,
Hm von Pyridinium), 8,0?, 8,16, 8,18 und 8,27 (1H, B-Teil des A2B-Systems, Hp von Pyridinium)
UV (H2O) Amax: 277 (L 9733), 300 (t 8271) myu
[oc]jp = +50,7° (C 0,48, H2O)
Analyse: für C18H22N2O4S.1,5 H2 O3.8-4.4 (2H, CH 3 CHOH, H-5), 4.5-4.9 HOD), 7.64 and 7.74 (2H, A part of the A 2 B system, Hm of pyridinium), 8.0?, 8.16, 8.18 and 8.27 (1H, B part of the A 2 B system, Hp of pyridinium)
UV (H 2 O) A max : 277 (L 9733), 300 ( t 8271) myu [oc] jp = + 50.7 ° (C 0.48, H 2 O)
Analysis: for C 18 H 22 N 2 O 4 S.1.5 H 2 O
berechnet: C 55,51% H 6,47% N 7,19% gefunden : 55,14 6,23 6,46.calculated: C 55.51% H 6.47% N 7.19% found: 55.14 6.23 6.46.
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(2-Methylthio-3-methylimid-' azolioJ-ethylthioj-o-Ci-iRj-hydroxyethylj^-oxo-i-azabicvclo Γ3 »2.01hept-2-en-2-carboxvlat Preparation of (5R, 6S) -3- [2- (2-methylthio-3-methylimide- 'azolioJ-ethylthioj-o-Ci-iRj-hydroxyethylj ^ -oxo-i-aza bicvclo Γ3 »2.01hept-2-en -2-carboxvlat
A. 2-Methylthio-3-methyl-1~(2-mercaptoethyl)-imidazoIi· um-trif luormethansiilf onat A. 2-Methylthio-3-methyl-1 ~ (2-mercaptoethyl) imidazole trifluoromethane sulfonate
SWe \ HSCH CH Ii . N_iv ^ j 9 2 2 y ,SWe \ HSCH CH Ii. N _iv ^ j 9 2 2 y,
SMe \- / SMe \ - /
Trifluormethansulfonsäure (1,38 ml, 0,015 Mol) gibt man tropfenweise zu 2-Methylthio-1-inethylimidazol (4,0 g, 0,03 Mol) (hergestellt, wie von A. Wohl und W.Marckwald in Chem.Ber.22, 1353 (1889), beschrieben) bei O0C unterTrifluoromethanesulfonic acid (1.38 ml, 0.015 mol) is added dropwise to 2-methylthio-1-ynethylimidazole (4.0 g, 0.03 mol) (prepared as described by A. Wohl and W.Marckwald in Chem. Ber. 22 , 1353 (1889)) at O 0 C below
N2, gibt dann Ethylensulfid (0,9 ml, 0,015 Mol) zu, erwärmt die Mischung unter N2 24 h auf 550C, verreibt die Reaktionsmischung mit Ether (3 x) und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Dann filtriert man und verdampft. Man erhält so das Produkt (4,2 g, 82%) als semi-kristallinen Feststoff, den man ohne weitere Reinigung verwendet. IR (Film) Qi 2550 (schw,Sch.) cm"1 N 2, then ethylene sulfide (0.9 ml, 0.015 mol), the mixture heated under N 2 24 h at 55 0 C, the reaction mixture is triturated with ether (3 x) and the residue is taken up in acetone. Then it is filtered and evaporated. The product (4.2 g, 82%) is thus obtained as a semi-crystalline solid which is used without further purification. IR (film) Qi 2550 (black, black) cm " 1
1H-NMR (d6-Aceton) 6 ι 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J=7 Hz, 2H, Methylen), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3,20 (d von t, J=7 Hz, J'=9 Hz, 2H, Methylen), 2,72 (s, (3H, S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, 1H, -SH). 1 H-NMR (d 6 -acetone) 6 ι 7.97 (s, 2H), 4.66 (t, J = 7 Hz, 2H, methylene), 4.17 (s, 3H, N-Me), 3.20 (d of t, J = 7 Hz, J '= 9 Hz, 2H, methylene), 2.72 (s, (3H, S-Me), 2.20 (t, J = 9 Hz, 1H , -SH).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methylthio-3-methylimidazolio)-ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicvclo Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxylat-diphenvlphosphat B. p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (2-methylthio-3-methylimidazolio) -ethylthio] -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-aza bicvclo Γ3.2.01hept-2-en-2-carboxylate-diphenylph osphat
CO2PNBCO 2 PNB
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (1,40 g, 4,0 mMol) in 50 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Dlisopropylethylamin (0,76 ml, 4,4 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,91 ml, 4,1 mMol), rührt die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur, gibt Diisopro-.pylethylamin (0,76 ml, 4,4 mMol) und dann eine Lösung von 2-Methylthio-3-methyl-1-(2-mercaptoethyl)-imidazolium-trifluormethansulfonat (2,0 g, 5,9 mMol) inTo a solution of p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (1.40 g , 4.0 mmol) in 50 ml of dry acetonitrile is added dropwise diisopropylethylamine (0.76 ml, 4.4 mmol) and then diphenyl chlorophosphate (0.91 ml, 4.1 mmol) under N 2 at O 0 C, the Reaction mixture for 1 h at room temperature, there are diisopropylethylamine (0.76 ml, 4.4 mmol) and then a solution of 2-methylthio-3-methyl-1- (2-mercaptoethyl) imidazolium trifluoromethanesulfonate (2.0 g, 5.9 mmol) in
G5 5 ml Acetonitril tropfenweise zu , hält die Reaktionsmi-G5 5 ml of acetonitrile drop by drop, the reaction mixture keeps
-AZO*-AZO *
1010
1515th 2020th 2525th
schung 1,5 h bei Raumtemperatur und konzentriert dann im Vakuum, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt' nimmt man in Wasser auf und gibt es auf eine C^-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser, dann 20% Acetonitril-Wasser und schließlich 30% Acetonitril-Wasser. Anschließend lyophilisiert man die geeigneten Fraktionen und erhält das Produkt (0,90 g, 30%) als hellgelben Feststoff.Schung 1.5 h at room temperature and then concentrated in vacuo to give a gummy product. This gummy product is taken up in water and there is a C ^ reverse phase column. One elutes with Water, then 20% acetonitrile-water and finally 30% acetonitrile-water. It is then lyophilized the appropriate fractions and the product (0.90 g, 30%) is obtained as a light yellow solid.
IR(KBr) >? „J 3380 (br, OH), 1770 (ß-Lactam CO) cm"1 1H-NMR (d6-Aceton) öl 8,35 (brs, IH, 8,24, 7,78 (ABq, J=8,8 Hz, 4H, aromat.), 7,89 (brs, 1H), 7,25-6,91 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,50, 5,25 (ABq, J*12 Hz, 2H, benzyl.), 4,75-4,27 (m, 3H), 4,03 (s, 3H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).IR (KBr)>? "J 3380 (br, OH), 1770 (β-lactam CO) cm" 1 1 H-NMR (d 6 -acetone) oil 8.35 (brs, IH, 8.24, 7.78 (ABq, J = 8.8 Hz, 4H, aromat.), 7.89 (brs, 1H), 7.25-6.91 (m, 10H, diphenyl phosphate), 5.50, 5.25 (ABq, J * 12 Hz, 2H, benzyl.), 4.75-4.27 (m, 3H), 4.03 (s, 3H, N-Me), 4.15-2.75 (m, 8H), 2.59 (s , 3H, S-Me), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H, -CHMe).
C. (5R,6S)-3-[2-(2-Methylthio-3-methylimidazolio)-ethylthioJ-e-ti-iRj-hydroxyethyl^-oxo-i-azabicyclor3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat C. (5R, 6S) -3- [2- (2-methylthio-3-methylimidazolio) -ethylthioJ-e-ti-iRj-hydroxyethyl ^ -oxo-i-azabicyclo r3.2.0] hept-2-en-2 carboxylate
SMeSMe
30 3530 35
SMeSMe
N-MeN-Me
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methylthio-3-methylimidazolio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carb-
oxylat-diphenylphosphat (1,2Og, 1,56 mMol) in einer
Mischung von 70 ml THF, 70 ml Ether und 31 ml Phosphat-. puffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 1,2 g 10#iges Palladium-auf-Kohle,
hydriert die Mischung (Parr) 55 min bei einem Druck von 2,41 bar (35 psi), filtriert die Reaktionsmischung
durch CeIite und wäscht den Filterkuchen
mit Wasser und Ether. Die wäßrige Phase trennt man ab, kühlt auf 00C und stellt den pH mit gesättigter, wäßriger
NaHCO, auf 7,0 ein. Nach Entfernung restlicher organischer
Lösungsmittel im Vakuum gibt man die wäßrige " Lösung auf eine C^g-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit
Wasser und dann mit Q% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert
anschließend die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,25 g eines Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt
man wiederum durch Umkehrphasen-HPLC, wobei man das
Produkt (0,114 g, 19%) als schmutzigweißen Feststoff
erhält.
IR(KBr)v> v: 3420 (OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590To a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (2-methylthio-3-methylimidazolio) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1- azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate (1.2O g, 1.56 mmol) in a mixture of 70 ml THF, 70 ml ether and 31 ml phosphate. buffer (0.05 M, pH 7.4), 1.2 g of 10 # palladium-on-carbon are added, the mixture (Parr) is hydrogenated for 55 min at a pressure of 2.41 bar (35 psi), and the mixture is filtered Reaction mixture through CeIite and wash the filter cake with water and ether. The aqueous phase is separated from you, cooled to 0 0 C and the pH with saturated aqueous NaHCO, to 7.0. After the remaining organic solvents have been removed in vacuo, the aqueous solution is applied to a C ^ g reversed phase column. Elution is carried out with water and then with Q% acetonitrile / water and the appropriate fractions are then lyophilized to give 0.25 g of a solid. This material was again purified by reverse phase HPLC to give the product (0.114 g, 19%) as an off-white solid.
IR (KBr) v> v : 3420 (OH), 1750 (β-lactam CO), 1590
(-CO2") cm"'(-CO 2 ") cm"'
1H-NMR (D2O) 6 : 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28 3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, -CHMe) 1 H-NMR (D 2 O) 6 : 7.58 (s, 2H), 4.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.28, 3.82 (m, 2H), 3.90 ( s, 3H, N-Me), 3.40-2.87 (m, 5H), 2.40 (s, 3H, S-Me), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H, -CHMe)
UV (H2O)\max: 297 (6 7572), 262 (5 6259),222 (17955) nm 30UV (H 2 O) \ max : 297 (6 7572), 262 (5 6259), 222 (17955) nm 30
Beispiel 12Example 12
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(3-Aminopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]· hept~2-en-2-carl)oxylat Preparation of (5R, 6S) -3- [2- (3-aminopyridinio) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] · hept -2 -en-2-carl) oxylate
A. 3-Amino-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchloridA. 3-Amino-1 - (2-mercaptoethyl) pyridinium chloride
HSCH2CH2 HSCH 2 CH 2
UH.UH.
er-he-
3-Aminopyridin (1,50 g, 0,016 Mol) nimmt man in 15 ml 1N methanolischer HCl auf, verdampft die erhaltene Lösung, wobei man das Hydrochlorid als öl erhält, gibt 3-Aminopyridin (1,32 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) zu diesem öl und erwärmt die erhaltene Mischung (ölbad) 2 h unter N2 auf 60 bis 650C Ein weiteres Äquivalent Ethylensulfid (0,89 ml,0,015 Mol) gibt man zu und erwärmt weiterhin 65 h bei 55 bis 650C. Die Reaktionsmischung wäscht man mit CHgCl2 und nimmt dann in 25 ml Wasser auf. Die wäßrige Lösung gibt man auf eine C^g-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert. Nach Verdampfen der relevanten Fraktionen erhält man das Produkt (1,26 g, kk%) als farbloses, viskoses Öl.3-aminopyridine (1.50 g, 0.016 mol) is taken up in 15 ml of 1N methanolic HCl, the resulting solution is evaporated to give the hydrochloride as an oil, 3-aminopyridine (1.32 g, 0.015 mol) and ethylene sulfide are added (0.89 ml, 0.015 mol) to this oil and the resulting mixture was heated (oil bath) for 2 hours under N 2 at 60 to 65 0 C. another equivalent of ethylene sulfide (0.89 ml, 0.015 mol) is added to and warmed further 65 h at 55 to 65 0 C. The reaction mixture is washed with CHgCl 2 and then taken up in 25 ml water. The aqueous solution is applied to a C ^ g reverse phase column which is eluted with water. After evaporation of the relevant fractions, the product (1.26 g, kk%) is obtained as a colorless, viscous oil.
- 423- - 423-
IR (Film)^max: 3180 (NH2) cm"1 IR (film) ^ max : 3180 (NH 2 ) cm " 1
1H-NMR (d6-DMS0) όι 8,19-7,59 (m, 4H, aromat.), 4,59 (t, J=6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (brs, 2H, -NH2), 3,20-2,77 (m, 3H). 1 H-NMR (d 6 -DMS0) όι 8.19-7.59 (m, 4H, aromat.), 4.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H, N-CH 2 ), 3, 5 (brs, 2H, -NH 2 ), 3.20-2.77 (m, 3H).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat B. p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (3-aminopyridinio) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] - hept-2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carboxylat (0,696 g, 2,0 mMol) in 10 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Diisopropylethylamin (0,382 ml, 2,2 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,457 ml, 2,2 mMol), rührt 30 min bei O0C, gibt eine Lösung von 3-Amino-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (0,475 g, 2,5 mMol) in 1 ml trockenem DMF und anschließend weiteres Diisopropylethylamin (0,435 ml, 2,5 mMol) zu, hält die Reaktionsmischung 1,5 h bei O0C und konzentriert dann im Vakuum. Das erhaltene, guramiartige Produkt nimmt man in Acetonitril-Wasser (1:1) auf und gibt auf eine C^g-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser, anschließend mit 20% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert dann die relevanten Fraktionen, wobei man das Produkt (0,730 g, 50%) als beigefarbenen Feststoff erhält.To a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (0.696 g, 2 , 0 mmol) in 10 ml of dry acetonitrile are added dropwise diisopropylethylamine (0.382 ml, 2.2 mmol) and then diphenyl chlorophosphate (0.457 ml, 2.2 mmol) under N 2 at O 0 C, stirred for 30 min at 0 C, adds a solution of 3-amino-1- (2-mercaptoethyl) pyridinium chloride (0.475 g, 2.5 mmol) in 1 ml of dry DMF and then further diisopropylethylamine (0.435 ml, 2.5 mmol), the reaction mixture holds 1 , 5 h at 0 ° C. and then concentrated in vacuo. The gourami-like product obtained is taken up in acetonitrile-water (1: 1) and placed on a C ^ g reverse phase column. It is eluted with water, then with 20% acetonitrile-water and the relevant fractions are then lyophilized, the product (0.730 g, 50%) being obtained as a beige-colored solid.
IR (KBr)?: 3330 (br, OH), 3180 (br, NH2), 1770 (ß-Lac-IR (KBr) ?: 3330 (br, OH), 3180 (br, NH 2 ), 1770 (ß-Lac-
tara CO), 1690 (-CO2PNB) cm""1 tare CO), 1690 (-CO 2 PNB) cm "" 1
1H-NMR (d6-DMSO)£: 8,29-7,63 (m, 8H, aromat.), 7,2-6,7 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,47, 5,18 (ABq, J= 14 Hz, 2H, benzyl.), 4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (in, 1H), 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H), CHMe), 1 H-NMR (d 6 -DMSO) £: 8.29-7.63 (m, 8H, aromat.), 7.2-6.7 (m, 1OH, diphenyl phosphate), 5.47, 5.18 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzyl.), 4.73-4.45 (m, 3H), 4.2-3.8 (in, 1H), 3.6-2.6 (m, 8H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), CHMe),
C. (5R,6S)-3-[2-(3-Aminopyridinio)~ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxvlat C. (5R, 6S) -3- [2- (3-aminopyridinio) ~ ethylthio] -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- en-2-carboxvlate
CO2PNBCO 2 PNB
Zu einer Mischung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)^-hydroxyethylJ-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphos- phat (0,730 g, 1,0 mMol) und 10&Lgem Palladium-auf-Kohle (ο,7 g) in 25 ml eines Phosphatpuffers (0,05 M, pH 7,4) gibt man 8 ml THF und 20 ml Ether, hydriert die Mischung dann 1 h bei einem Druck von 2,76 bar (40 psi) (Parr), filtriert die erhaltene Mischung durch ein Celite-Kissen und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether. DieTo a mixture of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (3-aminopyridinio) -ethylthio] -6- [1- (R) ^ - hydroxyethylJ-7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] hept-2-en-2-carboxylate-diphenylphosph- phat (0.730 g, 1.0 mmol) and 10% palladium on carbon (o, 7 g) in 25 ml of a phosphate buffer (0.05 M, pH 7.4) are added 8 ml of THF and 20 ml of ether, and the mixture is hydrogenated then at 40 psi (Parr) for 1 hour, filter the resulting mixture through a pad of celite and washes the filter cake with water and ether. the
wäßrige Phase trennt man ab, wäscht zweimal mit Ether und entfernt dann restliche, flüchtige Bestandteile im
Vakuum. Die wäßrige Lösung gibt man unmittelbar danach auf eine C.g-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert.
Lyophilisation der relevanten Fraktionen ergibt 0,45 g eines schmutzigweißen Feststoffs. Dieses Material
reinigt man wiederum durch Umkehrphasen-HPLC, wodurch man das gewünschte Produkt (0,123 g, 35%) als elfenbeinfarbenen
Feststoff erhält.
IR (KBr) v>i 3340 (br), 1750 (br, ß-Lactam CO), 1580
(br, -CO2") cmThe aqueous phase is separated off, washed twice with ether and then residual, volatile constituents are removed in vacuo. Immediately thereafter, the aqueous solution is placed on a Cg reversed-phase column which is eluted with water. Lyophilization of the relevant fractions gives 0.45 g of an off-white solid. This material is in turn purified by reverse phase HPLC to give the desired product (0.123 g, 35%) as an off-white solid.
IR (KBr) v> i 3340 (br), 1750 (br, β-lactam CO), 1580 (br, -CO 2 ") cm
1H-NMR (D2O) 61 8,07-7,59 (m, 4H, aromat.), 4,61 (t, J= 5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (d von q, J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1f), 3,97 (d von t, J=9,2 Hz, Jf=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d von d, J=6,0 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17-2,57 (m, 2H, H-4), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe) UV (H2O) A max: 299 U 7949), 256 (£.8822) nm T1/2 (pH 7,4, 36,80C) = 18,5 h. 1 H NMR (D 2 O) 61 8.07-7.59 (m, 4H, aromat.), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H, N-CH 2 ), 4.14 (d of q, J = J '= 6.3 Hz, 1H, H-1 f ), 3.97 (d of t, J = 9.2 Hz, J f = 2.6 Hz, 1H, H- 5), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H, S-CH 2 ), 3.24 (d of d, J = 6.0 Hz, J '= 2.6 Hz, 1H, H -6), 3.17-2.57 (m, 2H, H-4), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CHMe) UV (H 2 O) A max : 299 U 7949 ), 256 (£ .8822) nm T 1/2 (pH 7.4, 36.8 0 C) = 18.5 h.
Beispiel 13
Herstellung von Example 13
Production of
(5R,6S)-3-[1-(S)-Methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (5R, 6S) -3- [1- (S) -Methyl-2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] hept-2- ene-2-carboxylate
undand
- η 6- - η 6-
(5R,6S)-3-[1-(R)-Methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0 Jhept-2-en-2-carboxylat (5R, 6S) -3- [1- (R) -Methyl-2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0 Jhept-2- ene-2-carboxylate
A. dl-1-(2-Mercapto~2-methylethyl)-pyridinium-methansulfonat A. dl-1- (2-Mercapto ~ 2-methylethyl) pyridinium methane sulfonate
dl-1-(2-Mercapto-1-methy1ethyl)-pyridinium-methansulfonat dl 1- (2-mercapto-1-methylethyl) pyridinium methanesulfonate
+ MsOH+ MsOH
Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,030 Mol) gibt man langsam zu kaltem Pyrldin (7,83 ml, 0,097 Mol), rührt die erhaltene Mischung 15 min bei 400C, behandelt mit dl-*Propylensulfid (2,59 ml, 0,033 Mol) und rührt 90 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 600C. Das Pyridin entfernt man im Vakuum, mischt den Rückstand mit Wasser und reinigt chromatographisch (HPLC, präparative Bondapak C-18). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man dl-1~(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridiniummethansulfonat (1,14 g, 15%) als farblosen Sirup erhält.Methanesulfonic acid (1.95 ml, 0.030 mol) is added slowly to cold Pyrldin (7.83 ml, 0.097 mol), the mixture is stirred 15 min obtained at 40 0 C, treated with dl * propylene sulfide (2.59 ml, 0.033 Mol) and stirred for 90 h under a nitrogen atmosphere at 60 ° C. The pyridine is removed in vacuo, the residue is mixed with water and purified by chromatography (HPLC, preparative Bondapak C-18). The appropriate fractions are combined and lyophilized to give dl-1- (2-mercapto-2-methylethyl) pyridinium methanesulfonate (1.14 g, 15%) as a colorless syrup.
IR (FiIm)J : 2520 (SH), 1640 (Pyridinium), 1180 (st, CH5SO3"), 1040 (CH3SO3") cm"' 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHS),IR (FiIm) J: 2520 (SH), 1640 (pyridinium), 1180 (st, CH 5 SO 3 "), 1040 (CH 3 SO 3 ") cm "' 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6: 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH 3 CHS),
2.30 (s, 3H, CH3SO3"), 2,90 (d, J=8,5 Hz, 1H, SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jgem=12,9 Hz,2.30 (s, 3H, CH 3 SO 3 "), 2.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H, SH), 3.2-3.7 (m, CHSH), 4.52 (dd, J gem = 12.9 Hz,
J=8,4 Hz, CHCH9N+), 4,87 (dd, J ^„=12,9 Hz, J= "~<£ gemJ = 8.4 Hz, CHCH 9 N + ), 4.87 (dd, J ^ "= 12.9 Hz, J =" ~ <£ acc
6,0 Hz, CHCH2N+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,04 (dd, J=1,4 Hz, J=6,7 Hz, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) \maxt 208 (£5267), 259 (£3338) Analyse: für C9H15NO3S2.2H2O6.0 Hz, CHCH 2 N + ), 8.0-8.4 (m, 2H, Hm of pyridinium), 8.5-8.8 (m, 1H, Hp of pyridinium), 9.04 (dd , J = 1.4 Hz, J = 6.7 Hz, 2H, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) \ max t 208 (£ 5267), 259 (£ 3338) Analysis: for C 9 H 1 5NO 3 S 2 .2H 2 O
berechnet: C 37,88% H 6,71% N 4,91% S 22,47% gefunden : 37,49 6,85 4,86 22,09calculated: C 37.88% H 6.71% N 4.91% S 22.47% found: 37.49 6.85 4.86 22.09
Ferner erhält man dl-1-(2-Mercapto-1-methylethyl)-pyridiniura-methansulfonat (0,82 g, 11%) als farblosen Sirup.Furthermore, dl-1- (2-mercapto-1-methylethyl) pyridiniura methanesulfonate is obtained (0.82 g, 11%) as a colorless syrup.
IR (Film)w> : 2500 (SH), 1628 (Pyridinium), 1180 (SuI-IR (film) w>: 2500 (SH), 1628 (pyridinium), 1180 (SuI-
fonat), 1035 (Sulfonat) cm 1H-NMR (DMSO-d6) Si 1,69 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3CHN+),fonate), 1035 (sulfonate) cm 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Si 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH 3 CHN + ),
2.31 (s, 3H, CH3SO3"), 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2-5,2 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium),2.31 (s, 3H, CH 3 SO 3 "), 3.0-3.3 (m, 2H, CH 2 S), 4.2-5.2 (m, 1H, CHN + ), 8.0- 8.4 (m, 2H, Hm of pyridinium), 8.5-8.8 (m, 1H, Hp of pyridinium),
9,0-9,2 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) λ max: 209 (8-4987), 258 (t3838) Analyse: für C9H15NO3S^I ,5H2O9.0-9.2 (m, 2H, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) λ max : 209 (8-4987), 258 (t3838) Analysis: for C 9 H 15 NO 3 S ^ I, 5H 2 O
berechnet: C 39,11% H 6,56% N 5,07% gefunden : 39,13 5,92 5,20Calculated: C 39.11% H 6.56% N 5.07% found: 39.13 5.92 5.20
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[i-(R,3)-methyl-2-(1-pyridinium) -ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-aza bicyclo [^ .2.QJhept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat B. (5R, 6S) -p-Nitrobenzyl-3- [i- (R, 3) -methyl-2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7- oxo-1-aza bicyclo [^ .2.QJhept-2-en-2-carboxylate-diphenylphosphate
OHOH
1) NEt(iPr)2 1) NEt (iPr) 2
2) ClP(OPh)ρ2) ClP (OPh) ρ
0 —Ψ 0 - Ψ
3) HS
COOPNB3) HS
COOPNB
4) NEt(iPr)4) NEt (iPr)
1010
1515th
I» —I »-
COOPNBCOOPNB
Zu einer kalten (O0C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7~dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]hep- tan-2-carboxylat (0,523 g, 1,5 mMol) in 6 ml Acetonitril (unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol) und nachfolgend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,8 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Lösung von dl-1~(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridiniummethansulfonat (0,539 g, 2,16 mMol) in 2 ml Acetonitril und Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 raMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (00C) Wasser (24 ml) und chromatographiert über eine präp.Bondapak C-18-Säule (2,5 x 8,5 cm), wobei man 25% bis 50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation erhält man 1,07 g (97%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver.To a cold (O 0 C) solution of (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-6- [1- (R) -hydroxyethyl] -3,7 ~ dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] hep- tan 2-carboxylate (0.523 g, 1.5 mmol) in 6 ml of acetonitrile (stored under a nitrogen atmosphere) is added diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol) and then diphenyl chlorophosphate (0.373 ml, 1.8 mmol), and the reaction mixture is stirred min and treated with a solution of dl-1- (2-mercapto-2-methylethyl) pyridinium methanesulfonate (0.539 g, 2.16 mmol) in 2 ml of acetonitrile and diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol). The reaction mixture is stirred for 1 h at 0 ° C, diluted with cold (0 0 C) water (24 ml) and chromatographed on a präp.Bondapak C-18 column (2.5 x 8.5 cm) to give 25 % to 50% acetonitrile in water used as eluant. After lyophilization, 1.07 g (97%) of the title compound is obtained as a yellowish powder.
3535
X20X20
IR (KBr) >?__„: 3700-3100 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam), 1695 (C=O des PNB-Esters), 1630 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1518 (NO2), 1348 (NO2), 885 (NO2)IR (KBr)>? __ ": 3700-3100 (OH), 1770 (C = O of β-lactam), 1695 (C = O of the PNB ester), 1630 (pyridinium), 1590 (phenyl), 1518 ( NO 2 ), 1348 (NO 2 ), 885 (NO 2 )
cm~cm ~
1H-NMR (DMSO~d6)ci: 1,14 (d, J=6,1 Hz, 3H, CH5CHO), 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHS), 4,6-5,0 (m, CH2N+), 5,14 (d, J=5,2 Hz, 1H, OH), 5,37 (Zentrum von ABq, J=12,4 Hz, 2H, CH2 von PNB), 6,6-7,5 (m, 1OH, Phenyl des Phosphats), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,0-8,4 (m, 4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,08 (d, J=5,6 H7, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) Amax: 263 (t13325), 308 (fc 8915) 1 H NMR (DMSO ~ d 6 ) ci: 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H, CH 5 CHO), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH 3 CHS ), 4.6-5.0 (m, CH 2 N + ), 5.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 5.37 (center of ABq, J = 12.4 Hz , 2H, CH 2 from PNB), 6.6-7.5 (m, 1OH, phenyl of the phosphate), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ho from PNB), 8.0- 8.4 (m, 4H, Hm of PNB, Hm of pyridinium), 8.4-8.8 (m, 1H, Hp of pyridinium), 9.08 (d, J = 5.6 H7, 2H, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) A max : 263 (t13325), 308 (fc 8915)
Analyse: für C36H55N3O10SP^2OAnalysis: for C 36 H 55 N 3 O 10 SP ^ 2 O
berechnet: C 57,52% H 5,10% N 5,59% S 4,27% gefunden : 57,76 4,96 5,36 4,35.calculated: C 57.52% H 5.10% N 5.59% S 4.27% found: 57.76 4.96 5.36 4.35.
C. (5R,6S)-3-[i-(R und S)-Methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat C. (5R, 6S) -3- [i- (R and S) -Methyl-2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1- azabicyclo [3.2.0] - hept-2-en-2-carboxylate
OHOH
25 -\—r-\25 - \ —r- \
COOPNBCOOPNB
10% Pd/C, H2 10% Pd / C, H 2
THF, Ether, 0 PufferTHF, ether, 0 buffer
(PhO)2PO"(PhO) 2 PO "
COOCOO
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[i-(R,S)-methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)»hydroxyethyl3-7-0X0-1 -azabicyclo[3.2.0Jhept-2-en-2-cart>oxylatdiphenylphosphat (0,60 g, 0,82 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (33 ml) gibt man Ether (33 ml), Kaliumphosphatmonobasisches Natriumhydroxid-Puffer (17 ml«, 0,15 M, pH 7,22) und 10%iges Palladium-auf-Kohle (0,60 g) und hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 230C und einem Druck von 2,76 bar (40 psi). Die beiden.Schichten trennt man und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (3x7 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (3 x 20 ml) und chromatographiert auf einer präp.Bondapak C-18-Säule (2,5 x 9,5 cm), wobei man Wasser als Eluierungslösungsmittel verwendet. Man erhält 0,18 g (63?0 einer Mischung von Diastereoisomeren. Die beiden Diastereoisomere trennt man durch HPLC (präp.Bondapak C-18), wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 0,068 g (2390) des Isomeren mit der geringeren Retentionszeit, als Verbindung "B" bezeichnet. IR (KBr) ν? ϊ 1770 (C=O von ß-Lactam), 1633 (Pyridinium),To a solution of (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-3- [i- (R, S) -methyl-2- (1-pyridinium) -ethylthio] -6- [1- (R) »hydroxyethyl3-7 -0X0-1 -azabicyclo [3.2.0Jhept-2-en-2-cart> oxylate diphenyl phosphate (0.60 g, 0.82 mmol) in moist tetrahydrofuran (33 ml) is added ether (33 ml), potassium phosphate monobasic sodium hydroxide buffer (17 ml «, 0.15 M, pH 7.22) and 10% palladium-on-carbon (0.60 g) and the mixture obtained is hydrogenated for 1 h at 23 ° C. and a pressure of 2.76 bar ( 40 psi). The two layers are separated and the organic layer is extracted with water (3x7 ml). The aqueous layers are combined, filtered through a pad of celite, washed with ether (3 x 20 ml) and chromatographed on a prep.Bondapak C-18 column (2.5 x 9.5 cm) using water as the eluting solvent used. 0.18 g (63%) of a mixture of diastereoisomers are obtained. The two diastereoisomers are separated by HPLC (prep.Bondapak C-18), using water as the eluent. 0.068 g (2390) of the isomer with the lower one is obtained Retention time, referred to as compound "B". IR (KBr) ν? Ϊ 1770 (C = O of ß-lactam), 1633 (pyridinium),
Iu Θ.-Χ. λ Iu Θ.-Χ. λ
1593 (Carboxylat) cm1593 (carboxylate) cm
1H-NMR (D2O)S: 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3HjCH3CHO), 1,42 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3CHS), 2,3-3,2 (m, 3H, H-4, H-6), 3,5-3,9 (m, 1H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-5,1 (m, CH2N"), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,4-8,7 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) \max: 260 (£6727), 300 (£8245) [a]jp = -39,3° (c, H2O) 1 H-NMR (D 2 O) S: 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3HjCH 3 CHO), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH 3 CHS), 2 , 3-3.2 (m, 3H, H-4, H-6), 3.5-3.9 (m, 1H, SCH), 3.9-4.2 (m, 2H, H-5 , CH 3 CHO), 4.3-5.1 (m, CH 2 N "), 7.8-8.2 (m, 2H, Hm of pyridinium), 8.4-8.7 (m, 1H , Hp of pyridinium), 8.7-9.0 (m, 2H, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) \ max : 260 (£ 6727), 300 (£ 8245) [a] jp = -39, 3 ° (c, H 2 O)
u i/2 = 12,6 h (gemessen bei einer Konzentration von oc 10"^ M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C). u i / 2 = 12.6 h (measured at a concentration of 10 oc "^ M in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 0 C).
Als Isomer mit höherer Retentionszeit erhält man ferner 0,081 g (28%), mit Verbindung »A» bezeichnet.It is also obtained as an isomer with a longer retention time 0.081 g (28%), labeled "A" as compound.
IR (KBr) \>max: 1755 (C=O von ß-Lactam), 1630 (Pyridinium), 1590 (Carboxylat) cmIR (KBr) \> max : 1755 (C = O of β-lactam), 1630 (pyridinium), 1590 (carboxylate) cm
1H-NMR (D2O) St 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J=9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd, J=2,7 Hz, J=*5,9 Hz, 1H, H-6), 3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH3CHO, H-5), 4,2-5,1 (m, CH2N+), 7,7-8,1 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,65 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,65-8,9 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) \max: 259 (6 5694), 296 (έ6936) [α]23 = +96,9° (c 0.,56, H2O) 1 H-NMR (D 2 O) St 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH 3 CHO), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH 3 CHS), 2.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H, H-4), 3.26 (dd, J = 2.7 Hz, J = * 5.9 Hz, 1H, H-6), 3, 4-4.2 (m, 3H, SCH, CH 3 CHO, H-5), 4.2 to 5.1 (m, CH 2 N +), 7.7-8.1 (m, 2H, Hm of pyridinium), 8.3-8.65 (m, 1H, Hp of pyridinium), 8.65-8.9 (m, 2H, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) \ max : 259 (6 5694 ), 296 (А6936) [α] 23 = + 96.9 ° (c 0., 56, H 2 O)
T1/2 = 15,6 h (gemessen bei einer Konzentration von 10-Zf M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C)T1 / 2 = 15.6 h (measured at a concentration of 10 -ZF M in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 0 C)
Beispiel 14
Herstellung von Example 14
Production of
(5R,6S)-3-[2-[(S)-(I-Pyridinium)]-1-(S)-eyelohexylthioJ-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat . (5R, 6S) -3- [2 - [(S) - (I-pyridinium)] - 1- (S) -eyelohexylthioJ-6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- ene-2-carboxylate .
25 3025 30
undand
(5R,6S)-3-[2-[(R)-(l-Pyridinium)]-l-(R)-cyclohexylthio]-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat (5R, 6S) -3- [2 - [(R) - (l-pyridinium)] - l- (R) -cyclohexylthio] -6- [l- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1- azabicyclo [3.2.O] hept-2- en-2-carboxylate
A. dl-i-^-Mercapto-i-cyclohexy^-pyridinium-methansulfonat A. dl-i - ^ - Mercapto-i-cyclohexy ^ -pyridinium methanesulfonate
+ MsOH+ MsOH
MsOMsO
Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,01 Mol) gibt man tropfenweise unter Kühlen zu Pyridin (2,42 ml, 0,03 Mol), rührt die Mischung 10 min unter einer Stickstoffatmosphäre, behandelt mit dl-Cyclohexensulfid [1,377 g (85%ige Reinheit), 0,0102 Mol) und rührt .25 h bei 720C. überschüssiges Pyridin entfernt man in Vakuum. Spuren werden zusammen mit Wasser destilliert. Den Rückstand mischt man mit Wasser und chromatographiert über eine präp.Bondapak C-18-Säule (5 x 13 cm) mit 0-2% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Nach Lyophilisation erhält man 1,57 g (53%) eines farblosen Sirups. IR (FiIm)O : 2500 (SH), 1625 (Pyridinium), 1190 (SO3")Methanesulfonic acid (0.65 ml, 0.01 mol) is added dropwise with cooling to pyridine (2.42 ml, 0.03 mol), the mixture is stirred for 10 min under a nitrogen atmosphere, treated with dl-cyclohexene sulfide [1.377 g (85%) % purity), 0.0102 mol) and stirred for .25 h at 72 0 C. excess pyridine is removed in vacuo. Traces are distilled together with water. The residue is mixed with water and chromatographed on a prep.Bondapak C-18 column (5 x 13 cm) with 0-2% acetonitrile in water as the eluent. After lyophilization, 1.57 g (53%) of a colorless syrup are obtained. IR (FiIm) O: 2500 (SH), 1625 (pyridinium), 1190 (SO 3 ")
1H-NMR (DMSO-d6) 6 : 1,2-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,32 1 H NMR (DMSO- d 6 ) 6 : 1.2-2.5 (m, 8H, cyclohexyl H), 2.32
(s, 3H, CH3SO3"), 2,82 (d, J=9,8 Hz, SH), 3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), 4,2-4,9 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,3 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,9-9,3 (m, 2H, Ho von Pyridinium)(s, 3H, CH 3 SO 3 "), 2.82 (d, J = 9.8 Hz, SH), 3.0-3.5 (m, 1H, CHSH), 4.2-4.9 (m, 1H, CHN + ), 8.0-8.3 (m, 2H, Hm of pyridinium), 8.4-8.8 (m, 1H, Hp of pyridinium), 8.9-9.3 (m, 2H, Ho of pyridinium)
UV (H2O) Amax: 214 (15365), 258 (13500) Analyse: für C12H19NO3S^H2OUV (H 2 O) A max : 214 (15365), 258 (13500) Analysis: for C 12 H 19 NO 3 S ^ H 2 O
berechnet: C 46,8896 H 6,88% M 4,56% gefunden : 46,61 6,46 4,65calculated: C 46.8896 H 6.88% M 4.56% found: 46.61 6.46 4.65
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-[(R oder S)-(I-pyridinium)]· 1-(R oder S)-cyclohexylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-0x0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenvlphosT3hat B. (5R, 6S) -p-Nitrobenzyl-3- [2 - [(R or S) - (I-pyridinium)] · 1- (R or S) -cyclohexylthio] -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-0x0-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate- diphenylphosT3hat
OHOH
2525th
COOPNBCOOPNB
1) NEt(IPr)2 1) NEt (IPr) 2
2) ClP(OPh),2) ClP (OPh),
3)3)
4) NEt(IPr),4) NEt (IPr),
3030th
0 (PhO)2PO'0 (PhO) 2 PO '
Zu einer kalten (O0C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0 Ιο heptan-2-carboxylat (1,37 g, 3,93 mMoi) in 15 ml Acetonitril (unter einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt)gibt man Diisopropylethylamin (0,822 ml, 4,7 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,979 ml, 4,7 mMol). Die erhaltene Lösung rührt man 30 min, behandelt mit einer Lösung von dl-1-(2-Mercapto-1-cyclohexyl)-pyridinium-raethansulfonat (1,64 g, 5,66mMol) in 4,7 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,822 ml, 4,7 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (75 ml) und chromatographiert mit Hilfe einer präp.Bondapak C-18 Säule, wobei man 25-50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen erhält man 1,9 g (53%) der Tite!verbindung.To a cold (O 0 C) solution of (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-6- [i- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0 Ιο heptane-2- carboxylate (1.37 g, 3.93 mmol) in 15 ml of acetonitrile (stored under a nitrogen atmosphere) are added diisopropylethylamine (0.822 ml, 4.7 mmol) and diphenyl chlorophosphate (0.979 ml, 4.7 mmol). The resulting solution is stirred for 30 minutes, treated with a solution of dl-1- (2-mercapto-1-cyclohexyl) pyridinium methanesulfonate (1.64 g, 5.66 mmol) in 4.7 ml of acetonitrile and then with diisopropylethylamine (0.822 ml, 4.7 mmol). The reaction mixture is stirred for 1 h at 0 ° C., diluted with cold ( 0 ° C.) water (75 ml) and chromatographed with the aid of a prep.Bondapak C-18 column, 25-50% acetonitrile in water being used as the eluent. After lyophilization of the appropriate fractions, 1.9 g (53%) of the titan compound are obtained.
IR (KBr)v> „: 3700-3000 (OH), 1770 (C=O von ß-Lactam),
1700 (C=O des PNB-Esters), 1628 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1515 (NO2), 1345 (NO2), 880
(NO2) cm"1
1H-NMR (D2O)S : 1,13 (d, J=6,1 H7, 3H, CH3CHO), 1,2-2,5
(m, 8H, Cyclohexyl H), 2,7-3,5 (ο, 4H, H-4, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH5CHO, H-5), 4,4-5,0 (m, 1H,IR (KBr) v>": 3700-3000 (OH), 1770 (C = O of β-lactam), 1700 (C = O of the PNB ester), 1628 (pyridinium), 1590 (phenyl), 1515 (NO 2 ), 1345 (NO 2 ), 880 (NO 2 ) cm " 1
1 H NMR (D 2 O) S : 1.13 (d, J = 6.1 H7, 3H, CH 3 CHO), 1.2-2.5 (m, 8H, cyclohexyl H), 2.7 -3.5 (ο, 4H, H-4, CHS), 3.5-4.4 (m, 2H, CH CHO 5, H-5), 4.4-5.0 (m, 1H,
CHN+), 5,30 (Zentrum von ABq, J=12,8 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,4 (m, 1OH, Phenyl), 7,65 (d, J-8,6 Hz, 2H, Ho von PNB), 7,9-8,4 (m, 4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,0-9,4 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) A max: 263 (i 9038), 309 (t- 6394) Analyse: für C39 CHN + ), 5.30 (center of ABq, J = 12.8 Hz, CH 2 of PNB), 6.7-7.4 (m, 1OH, phenyl), 7.65 (d, J-8, 6 Hz, 2H, Ho of PNB), 7.9-8.4 (m, 4H, Hm of PNB, Hm of pyridinium), 8.4-8.8 (m, 1H, Hp of pyridinium), 9, 0-9.4 (m, 2H, Ho of pyridinium) UV (H 2 O) A max : 263 (i 9038), 309 (t- 6394) Analysis: for C 39
berechnet: C 59,16% H 5,35% N 5,31% gefunden : 58,95 5,15 5,57calculated: C 59.16% H 5.35% N 5.31% found: 58.95 5.15 5.57
C. (5R,6S)-3-[2-[(R oder S)-(i-Pyridinium)]-1-(R oder S)-cyclohexylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicvclo Γ3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat C. (5R, 6S) -3- [2 - [(R or S) - (i-Pyridinium)] - 1- (R or S) -cyclohexylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] - 7-oxo-1-azabi cvclo Γ3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate
1010
X. OH
X.
Mh(PhO)^PO Ls? ..
Mh (PhO) ^ PO
2020th
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-[(R oder S)-(1-pyridinium)]-1-(R oder S)-cyclohexylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat (1,85 g, 2,34 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (96 ml) gibt man Ether (96 ml), KaIiumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, pH 7,22, 50 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,9 g) und hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 230C unter einem Druck von 2,76 bar (40 psi). Die organische Schicht trennt man ab, wäscht mit Wasser (3 χ 20 ml), filtriert die wäßrigen Lösungen durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (2 χ 60 ml) und entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Pumpen und chromatographiert auf einer präp.Bondapak C-18-Säule (4,5 χ 9 cm) mit 0-5% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Man erhält nachTo a solution of (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-3- [2 - [(R or S) - (1-pyridinium)] - 1- (R or S) -cyclohexylthio] -6- [i- ( R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylate-diphenyl phosphate (1.85 g, 2.34 mmol) in moist tetrahydrofuran (96 ml) ether (96 ml), potassium phosphate monobasic sodium hydroxide buffer (0.15 M, pH 7.22, 50 ml) and 10% palladium-on-carbon (1.9 g) and the resulting mixture hydrogenated for 1.25 h at 23 0 C under a pressure of 2.76 bar (40 psi). The organic layer is separated off, washed with water (3 × 20 ml), the aqueous solutions filtered through a Celite pad, washed with ether (2 × 60 ml) and traces of organic solvents are removed by pumping and chromatographed on a prep.Bondapak C-18 column (4.5 9 cm) with 0-5% acetonitrile in water as the eluent. One receives after
127-127-
' : ■■■■ - '-' 34O83Λ7 J3G- ' : ■■■■ -' - '34O83Λ7 J3G-
Lyophilisation 0,705 g (76%) einer Mischung von Diastereo isomeren. Die Trennung dieser Diastereoisomere geschieht mittels HPLC (präp.Bondapak C-18) mit 4% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Das Diastereoisomere mit der geringeren Retentionszeit wird mit Verbindung "A" bezeichnet (0,29 g, 3196).Lyophilization 0.705 g (76%) of a mixture of diastereo isomers. These diastereoisomers are separated by means of HPLC (prep.Bondapak C-18) with 4% acetonitrile in Water as the eluent. The diastereoisomer with the lower retention time is identified with compound "A" designated (0.29 g, 3196).
IR (KBr) v> v: 1750 (C=O von ß-Lactam), 1620, (Sch , Pyridinium), 1685 (Carboxylat) cmIR (KBr) v> v : 1750 (C = O of β-lactam), 1620, (Sch, pyridinium), 1685 (carboxylate) cm
1H-NMR (D2O)6 : 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,4-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,5-3,05 (m, 2H, H-4), 3,05-3,25 (m, 1H, H-6), 3,3-3,7 (m, 1H, CHS), 3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-4,8 (m, CHN+), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,8-9,1 (m, 2H, Ho von Pyridinium) 1 H NMR (D 2 O) 6: 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH 3 CHO), 1.4-2.5 (m, 8H, cyclohexyl H), 2.5 -3.05 (m, 2H, H-4), 3.05-3.25 (m, 1H, H-6), 3.3-3.7 (m, 1H, CHS), 3.9- 4.3 (m, 2H, H-5, CH 3 CHO), 4.3-4.8 (m, CHN + ), 7.8-8.2 (m, 2H, Hm of pyridinium), 8, 3-8.7 (m, 1H, Hp of pyridinium), 8.8-9.1 (m, 2H, Ho of pyridinium)
UV (H2O) ^max: 260 (i, 7123), 300 ( L 8685)
[αψ = +6,2° (c 0,63, H2O
T wp = 16.6 h (gemessen bei einer Konzentration vonUV (H 2 O) ^ max : 260 (i, 7123), 300 ( L 8685) [αψ = + 6.2 ° (c 0.63, H 2 O
T wp = 16.6 h (measured at a concentration of
10"^ M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C) Analyse: für C10 "^ M in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 0 C) Analysis: for C
berechnet: C 56,59% H 6,65% N 6,60% S 7,55% gefunden : 56,83 6,47 6,59 7,43.calculated: C 56.59% H 6.65% N 6.60% S 7.55% found: 56.83 6.47 6.59 7.43.
Das Diastereoisomere mit der höheren Retentionszeit wird als Verbindung "B" bezeichnet (0,35 g, 38%). IR (KBr)v? v: 1750 (C=O von ß-Lactam), 1622 (Sch, Pyridi-The diastereoisomer with the higher retention time is designated Compound "B" (0.35 g, 38%). IR (KBr) v? v : 1750 (C = O of ß-lactam), 1622 (Sch, Pyridi-
ΙΠαΛ λ ΙΠαΛ λ
nium), 1588 (Carboxylat) cm 1H-MR (D2O) cS: 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3CHO), 1,3-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,5-3,1 (m, 2H, PI-4), 3,1-3,3 (m, 111, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H, H-5, CHS), 4,1 (Zentrum von m, 1H, CH3CHO), 4,25-4,7 (m, 1H, CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,75-9,0 (m, 2H, Ho von Pyridinium)nium), 1588 (carboxylate) cm 1 H-MR (D 2 O) cS: 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH 3 CHO), 1.3-2.5 (m, 8H , Cyclohexyl H), 2.5-3.1 (m, 2H, PI-4), 3.1-3.3 (m, 111, H-6), 3.3-3.8 (m, 2H , H-5, CHS), 4.1 (center of m, 1H, CH 3 CHO), 4.25-4.7 (m, 1H, CHN + ), 7.8-8.1 (m, 2H , Hm of pyridinium), 8.3-8.7 (m, 1H, Hp of pyridinium), 8.75-9.0 (m, 2H, Ho of pyridinium)
-437--437-
UV (H2O) Xmaxi 259 (6 5992), 296 (£7646)UV (H 2 O) X max i 259 (6 5992), 296 (£ 7646)
maxMax
22 mm
[α]23 β +65,3° (c 0,43,
20,2 h (gemesse
10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C)[α] 23 β + 65.3 ° (c 0.43,
20.2 h (measured
10 " 4 M in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 0 C)
= 20,2 h (gemessen bei einer Konzentration von= 20.2 h (measured at a concentration of
Beispiel 15Example 15
A. (5R)-Allyl-3-[(2-Pyridinioethyl)-thio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en- 2-carboxylat-diphenylphosphat A. (5R) -Allyl-3 - [(2-pyridinioethyl) -thio] - (6S) - [(1R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en- 2-carboxylate diphenyl phosphate
15 ° 15 °
/^<r HS / ^ <r HS
ΌΡΟ(Οφ)2 ΌΡΟ (Οφ) 2
Zu einer Lösung von (5R)-Allyl-3,7-dioxo-(6S)-[(iR)-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0 Jheptan-(2R)-carboxylat (473 mg, 1,87 mMol) in 6 ml CH3CN gibt man bei ca. -100C unter Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,50 ml, 2,4 mMol). Die Mischung rührt man 30 min bei O0C, kühlt auf -150C, gibt eine ölige Suspension von N-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (527 mg, 3,00 mMol) in 1 ml CH,CN mit einem Gehalt von 5 Tropfen DMF und anschließend Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mMol) zu.To a solution of (5R) -allyl-3,7-dioxo- (6S) - [(iR) -hydroxyethyl] -1-azabicyclo [3.2.0 jheptane (2R) -carboxylate (473 mg, 1.87 mmol ) in 6 ml CH 3 CN is added at about -10 0 C under a nitrogen atmosphere diisopropylethylamine (0.42 mL, 2.4 mmol) and then diphenyl chlorophosphate (0.50 mL, 2.4 mmol). The mixture is stirred 30 min at 0 ° C, cooled to -15 0 C, an oily suspension of N- (2-mercaptoethyl) pyridinium chloride (527 mg, 3.00 mmol) in a 1 ml of CH, CN containing of 5 drops of DMF followed by diisopropylethylamine (0.42 ml, 2.4 mmol).
/3S-/ 3S-
129"129 "
Man rührt die Mischung 30 min bei -15 C, verdünnt mit 20 ml Wasser, reinigt diese Mischung direkt auf einer Umkehrphasen-Silikagelsäule (C18 PrepPAK, 12 g, Waters Associates) unter Elution mit Wasser (200 ml) 10% CH3CNZ H2O (100 ml), 20% CH3CNZH2O (100 ml), 30% CH3CNZH2O (100 ml) und danach mit 40% CH3CNZH2O (100 ml). Die geeigneten Fraktionen sammelt man, entfernt das organisehe Lösungsmittel mit Hilfe einer Vakuumpumpe und lyophilisiert, wobei man 786 mg (1,26 mMol, Ausbeute 67,3%) der Titelverbindung als bräunliches Pulver erhält. 1H-NMR (DMSO-dg, CFT-20) Si 1,16 (3H, d, J=6 Hz, 1'-CH3), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m, 5-H und 1f-H), 4,65 (2H, m, -CO2CH2-), 4,87 (2H, t, J=6 Hz,The mixture is stirred for 30 min at -15 ° C., diluted with 20 ml of water, this mixture is purified directly on a reversed-phase silica gel column (C 18 PrepPAK, 12 g, Waters Associates), eluting with water (200 ml) 10% CH 3 CNZ H 2 O (100 ml), 20% CH 3 CNZH 2 O (100 ml), 30% CH 3 CNZH 2 O (100 ml) and then with 40% CH 3 CNZH 2 O (100 ml). The appropriate fractions are collected, the organic solvent is removed with the aid of a vacuum pump and lyophilized, with 786 mg (1.26 mmol, yield 67.3%) of the title compound being obtained as a brownish powder. 1 H NMR (DMSO-dg, CFT-20) Si 1.16 (3H, d, J = 6 Hz, 1'-CH 3 ), 2.6-3.7 (m), 3.75-4 , 3 (2H, m, 5-H and 1 f -H), 4.65 (2H, m, -CO 2 CH 2 -), 4.87 (2H, t, J = 6 Hz,
-CH2-N+), 5-6,2 (3H, m, olefinische Protonen), 6,6-7,4 (m, aromat.Protonen), 8,15 (2Ht t, J= 7 Hz, aromat.Protonen meta zum Stickstoff), 8,63 (1H, t, J=7 Hz, aromat.Proton para zum Stickstoff), 9,07 ppm (2H, d, J=7 Hz, aromat.Protonen ortho-CH 2 -N + ), 5-6.2 (3H, m, olefinic protons), 6.6-7.4 (m, aromatic protons), 8.15 (2H t t, J = 7 Hz, aromatic protons meta to nitrogen), 8.63 (1H, t, J = 7 Hz, aromatic proton para to nitrogen), 9.07 ppm (2H, d, J = 7 Hz, aromatic protons ortho
zum Stickstoff)to nitrogen)
IR (Film) 0 : 3400 (OH), 1770 (ß-Lactam), I69O (Ester), 1625 (Pyridinio).IR (film) 0: 3400 (OH), 1770 (β-lactam), 1690 (ester), 1625 (pyridinio).
B. (5R)-3-[(2-Pyridinioethyl)~thio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl1-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat B. (5R) -3 - [(2-pyridinioethyl) ~ thio] - (6S) - [(1R) -hydroxyethyl1-7-0X0-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2- carboxylate
?d(P<f>3)4 ? d (P <f> 3 ) 4
Ρφ.Ρφ.
COKCOK
Zu einer Lösung von (5R)-Allyl-3-[(2-Pyridinioethyl)-thio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
(156 mg, 0,25 mMol) in 2 ml CH^CN gibt man nacheinander bei ca. 220C eine Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat in EtOAc
(0,5 M, 0,6 ml; 0,3 mMol), Tripheny!phosphin (15 mg, t
0,057 mMol) und Tetrakistriphenylphosphin-palladium (15 mg, 0,013 mMol) und rührt die Mischung 2 h bei ca.
22°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach Zugabe von
7 ml wasserfreiem Et2O filtriert man das Präzipitat,
wäscht mit 7 ml wasserfreiem Et2O und trocknet im Vakuum,
wobei man 101 mg eines bräunlichen Feststoffs erhält. Diesen reinigt man mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie
(C18 PrepPAK, 12 g, Waters Associates) unter
Elution mit Wasser. Geeignete Fraktionen (Fr.7-12, jeweils 20 ml) werden gesammelt und lyophilisiert, wobei
man 53 mg (0,16 mMol, Ausbeute 64%) der Titelverbindung
als gelbliches Pulver erhält. Dieses Material ist mit Kaliumdiphenylphosphat und Kalium-2-ethylhexanoat verunreinigt
.
1H-NMR (D2O, CFT-20) S : 0,80 (t, J=6,4 Hz, Me von
Ethylhexanoat), 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, 1'-Me), 2,93 (2H, dd, J1-5=9 Hz, Jgem=4 Hz, 1-Hs),To a solution of (5R) -Allyl-3 - [(2-pyridinioethyl) -thio] - (6S) - [(1R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0] hept-2 -en-2-carboxylate diphenyl phosphate (156 mg, 0.25 mmol) in 2 ml CH ^ CN are added successively at about 22 0 C, a solution of potassium 2-ethylhexanoate in EtOAc (0.5 M, 0, 6 ml;! 0.3 mmol), Tripheny phosphine (15 mg, t 0.057 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (15 mg, 0.013 mmol) and the mixture stirred for 2 h at about 22 ° C under a nitrogen atmosphere. 7 ml of anhydrous Et 2 O are added, the precipitate is filtered, washed with 7 ml of anhydrous Et 2 O and dried in vacuo to give 101 mg of a brownish solid. This is purified by means of reverse phase column chromatography (C 18 PrepPAK, 12 g, Waters Associates) while eluting with water. Suitable fractions (Fr.7-12, 20 ml each) are collected and lyophilized, 53 mg (0.16 mmol, yield 64%) of the title compound being obtained as a yellowish powder. This material is contaminated with potassium diphenyl phosphate and potassium 2-ethylhexanoate.
1 H-NMR (D 2 O, CFT-20) S : 0.80 (t, J = 6.4 Hz, Me of ethyl hexanoate), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz, 1 ' -Me), 2.93 (2H, dd, J 1-5 = 9 Hz, J gem = 4 Hz, 1-Hs),
3,28 (1H, dd, Jg-1«6,2 Hz, J6_5=2,5 Hz, 6-H), 3,42 (2H, t, J=6 Hz, -CH2S), 3,98 (1H, td, J5-1= 9 Hz, J5_6=2,5 Hz, 5-H), 4,15 (1H, q, J=6,2 Hz, 1'-H), 4,80 (2H, t, J=6,0 Hz, -CH2N+), 7-7,5 (m, Phenylprotonen vom Diphenylphosphat), 8,03 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,56 (1H, m, Hp von Pyridinium) und 8,81 ppm (2H, d, J=6,5 Hz, Ho von Pyridinium).3.28 (1H, dd, Jg -1 «6.2 Hz, J 6 _ 5 = 2.5 Hz, 6-H), 3.42 (2H, t, J = 6 Hz, -CH 2 S) , 3.98 (1H, td, J 5-1 = 9 Hz, J 5 _ 6 = 2.5 Hz, 5-H), 4.15 (1H, q, J = 6.2 Hz, 1'- H), 4.80 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH 2 N + ), 7-7.5 (m, phenyl protons from diphenyl phosphate), 8.03 (2H, m, Hm from pyridinium) , 8.56 (1H, m, Hp of pyridinium) and 8.81 ppm (2H, d, J = 6.5 Hz, Ho of pyridinium).
Beispiel 16Example 16
Herstellung von 3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-ethylthio]-6a-[i'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.O]-hept-2-en-2-carboxylat Preparation of 3- [2- (N-methyl-thiomorpholinium) -ethylthio] -6a- [i '- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.O] -hept-2-en-2-carboxylate
A. N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiomorpholinium-methansulfonat A. N-Methyl-N- (2-mercaptoethyl) thiomorpholinium methanesulfonate
MeN SMeN S
1) MsOH1) MsOH
2)Δ 2) Δ
Zu vorgekUhltera (Eisbad) N-Methylthiomorpholin (5,00 g, 42,7 mMol) (s.J.M.Lehn und J.Wagner, Tetrahedron, 26, 4227 (1970)) gibt man Methansulfonsäure (1,47 ml,To be pre-cooled (ice bath) N-methylthiomorpholine (5.00 g, 42.7 mmol) (see J.M. Lehn and J.Wagner, Tetrahedron, 26, 4227 (1970)) methanesulfonic acid (1.47 ml,
20,5 mMol) und Ethylensulfld (1,30 ml, 21,4 mMol), erhitzt die Mischung 24 h auf 650C und verdünnt mit
25 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3 x 25 ml), pumpt unter Vakuum und gießt auf eine
Silikagel-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eluiert
man mit Wasser. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt ein, wobei man das Thlol als öl erhält (4,80 g,
Ausbeute 86%).
IR(FiIm) 0 max:20.5 mmol) and Ethylensulfld (1.30 ml, 21.4 mmol), the mixture heated for 24 h at 65 0 C and diluted with 25 ml water. The aqueous solution is washed with diethyl ether (3 × 25 ml), pumped under vacuum and poured onto a silica gel reverse phase column. The title compound is eluted with water. The appropriate fractions are combined and concentrated to give the thiol as an oil (4.80 g, yield 86%).
IR (FiIm) 0 max :
2550 cm"1 (schw, SH),2550 cm " 1 (black, SH),
1H-NMR (DMS0-d6) 6: 3,25-2,95 (6H, m, CH2N+), 3,32 (3H, s, CH3N+), 3,20-2,65 (7H, m, CH2S, SH) und 2,32 ppm (3H, s, CH3SO3). 1 H-NMR (DMS0-d 6 ) 6: 3.25-2.95 (6H, m, CH 2 N + ), 3.32 (3H, s, CH 3 N + ), 3.20-2, 65 (7H, m, CH 2 S, SH) and 2.32 ppm (3H, s, CH 3 SO 3 ).
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorpholinium-diphenylphosphat)-ethylthio]-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo Γ3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat B. p-Nitrobenzyl-3- [2- (N-methyl-thiomorpholinium-diphenylphosphate) -ethylthio] -6a- [1 '- (R) -hydroxyethyl] -7- oxo-1-azabicyclo Γ3.2.0] hept- 2-en-2-carboxylate
D EtN i-0 2 2).αιρο(οφ)2 D EtN i-0 2 2) .αιρο (οφ) 2
CO2PNBCO 2 PNB
CO9PNB ~OP(O0)O CO 9 PNB ~ OP (O0) O
*■ · · ti / 0 * ■ · ti / 0
Eine kalte (Eisbad) Lösung von p-Nitrobenzyl-6cc-[i'-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (557 mg, 1,60 mMol) in 8 ml CEUCN behandelt man tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,336 ml,1,92 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,400 ml, 1,92 mMol), rührt 30 min, behandelt die Reaktionsmischung mit N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiomorpholinium-methansulfonat (893 mg, 2,29 mMol) in 4 ml CEUCN und mit Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mMol) und rührt 30 min. Die Lösung verdünnt man mit 20 ml Wasser und gießt auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die angestrebte Verbindung eluiert man mit einer 50% Acetonitril-Wasser-Mischung, vereinigt die geeigneten Fraktionen, pumpt 2 h unter Vakuum und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung erhält (1,01 g, 85%).A cold (ice bath) solution of p-nitrobenzyl-6cc- [i '- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (557 mg, 1.60 mmol) in 8 ml of CEUCN is treated dropwise with diisopropylethylamine (0.336 ml, 1.92 mmol) and diphenyl chlorophosphate (0.400 ml, 1.92 mmol), stir for 30 min, treat the reaction mixture with N-methyl-N- (2-mercaptoethyl) thiomorpholinium methanesulfonate (893 mg, 2.29 mmol) in 4 ml of CEUCN and with diisopropylethylamine (0.336 ml, 1.92 mmol) and stir for 30 min. The solution is diluted one with 20 ml of water and poured onto a silica gel reverse phase column. The desired compound is eluted with a 50% acetonitrile-water mixture, combine the appropriate fractions, pump under vacuum for 2 h and lyophilize, to give the title compound (1.01 g, 85%).
"1 " 1
IR (Nujol) \?mQV 1760 (s, ß-Lactam C=O), 1510 cm"1 (st,IR (Nujol) \? mQV 1760 (s, ß-lactam C = O), 1510 cm " 1 (st,
2020th
NO2) cm"'NO 2 ) cm "'
1H-NMR (DMS0-d6) 6 : 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromat.), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromat.), 7,33-6,84 (1OH, m, H-aroin.), 5,37 (2H, Zentrum von ABq, J=14,2 Hz, CH2), 5,14 (1H, d, J=4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 (2H, m, H-1 · und H-5), 3,75-3,45 (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H, m, CH2S, H-6 und H-4) und 1,15 ppm (3H, d, J= 6,2 Hz, CH3). 1 H-NMR (DMS0-d 6 ) 6 : 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-aromat.), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz, H- aromat.), 7.33-6.84 (1OH, m, H-aroin.), 5.37 (2H, center of ABq, J = 14.2 Hz, CH 2 ), 5.14 (1H, d , J = 4.5 Hz, OH), 4.35-3.80 (2H, m, H-1 and H-5), 3.75-3.45 (6H, m, CH 2 N + ) , 3.31 (3H, s, CH 3 N + ), 3.45-2.75 (9H, m, CH 2 S, H-6 and H-4) and 1.15 ppm (3H, d, J = 6.2 Hz, CH 3 ).
C. 3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-ethylthio]-6a-[i8-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat C. 3- [2- (N-Methyl-thiomorpholinium) -ethylthio] -6a- [i 8 - (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- en-2 carboxylate
25 3025 30
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorpholiniura-diphenylphosphat)-ethylthio]-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl 1-7-0X0-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1,31 g, 1,76 mMol) in 0,1 M pH 7,4 PhosphatpufferA solution of p-nitrobenzyl-3- [2- (N-methyl-thiomorpholiniura-diphenylphosphate) -ethylthio] -6a- [1 '- (R) -hydroxyethyl 1-7-0X0-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylate (1.31 g, 1.76 mmol) in 0.1 M pH 7.4 phosphate buffer
:3 4 O 8 3 A : 3 4 O 8 3 A
(48,8 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und Diethylether (20 ral)hydriert man 1 h bei 2,76 bar (40 psi) über 1090 Pd/C (1,5 g) in einem Parr-Schüttler. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 40 ml Diethylether und trennt die Phasen. Die organische Phase wäscht man mit Wasser (2x5 ml), vereinigt die wäßrigen Phasen, filtriert durch ein Nr.52 gehärtetes Filterpapier, wäscht mit Diethylether (2 χ 20 ml) und legt Vakuum an. Die wäßrige Lösung gießt man auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule und eluiert das angestrebte Carbapenem mit 5% Acetonitril-Wasser. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung als amorphen Feststoff erhält (205 mg, 31%).(48.8 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and diethyl ether (20 ral) are hydrogenated for 1 hour at 2.76 bar (40 psi) over 1090 Pd / C (1.5 g) on a Parr shaker. The reaction mixture is diluted with 40 ml of diethyl ether and the phases are separated. The organic phase is washed with water (2 × 5 ml), the aqueous phases are combined, filtered through a No. 52 hardened filter paper, washed with diethyl ether (2 × 20 ml) and a vacuum is applied. The aqueous solution is poured onto a silica gel reverse phase column and the desired carbapenem is eluted with 5% acetonitrile-water. The appropriate fractions are combined and lyophilized to give the title compound as an amorphous solid (205 mg, 31%).
IR (Nujol) ν? ι 1750 (st, ß-Lactam C=O), 1590 cm"1 (st,IR (Nujol) ν? ι 1750 (st, ß-lactam C = O), 1590 cm " 1 (st,
C=O)
1H-NMR (D2O^: 4,25-3,95 (2H, m, H-1 ·, H-5), 3,70-3,40C = O)
1 H NMR (D 2 O ^: 4.25-3.95 (2H, m, H-1 •, H-5), 3.70-3.40
(6H, m, CH2N+), 3,55 (1H, dd, J=6,1 Hz, J=2,6 Hz,(6H, m, CH 2 N + ), 3.55 (1H, dd, J = 6.1 Hz, J = 2.6 Hz,
H-6), 3,08 (3H, s, CH3N+), 3,25-2,75 (8H, CH2S,H-6), 3.08 (3H, s, CH 3 N + ), 3.25-2.75 (8H, CH 2 S,
H-4) und 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH5) UV (H2O; c 0,062) Ty355.: 299 U 10962) ^1/2 = 17'7 h (°t1 M pH 7 PnosPhatPuffer, 370C).H-4) and 1.24 ppm (3H, d, J = 6.4 Hz, CH 5 ) UV (H 2 O; c 0.062) Ty 355 .: 299 U 10962) ^ 1/2 = 17 ' 7 h (° t1 M pH 7 Pnos P has buffer, 37 0 C).
B e i sp i e 1 17Eg 1 17
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(1-Methylmorpholino)-ethylthio ]-6-[(R)-I-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxvlat Preparation of (5R, 6S) -3- [2- (1-methylmorpholino) -ethylthio ] -6 - [(R) -I-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-en-2-carboxvlate
\_y\ _y
A. 1-Methyl-1-(2-mercaptoethyl)-morpholinium-trifluormethansulfona t A. 1-Methyl-1- (2-mercaptoethyl) -morpholinium-trifluoro methanesulfona t
+ CF3SO3H +/\ ^ HSCH2CH2N+ CF 3 SO 3 H + / \ ^ HSCH 2 CH 2 N
CF3SO3 CF 3 SO 3
ncnc
Zu N-Methylmorpholin (3,29 ml, 0,030 Mol) gibt man bei 10°C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) und anschließend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol), erhitzt die entstehende, gelbbraune Lösung 18 h unter N2 auf dem Ölbad bei 50 bis 60°C, entfernt dann flüchtiges Material im Vakuum und nimmt das verbleibende öl in 10 ml Wasser auf. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3x5 ml), entfernt dann restliche organische Lösungsmittel im Vakuum und gibt die entstehende, wäßrige Lösung auf eine Cjg-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser, dann 5% Acetonitril-HnO und schließlich 10% Acetonitril-EUO eluiert. Verdampfen der relevanten Fraktionen liefert einen weißen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wird (P2Oc), wobei man das Produkt erhält (1,92 g, 41%).Trifluoromethanesulfonic acid (1.327 ml, 0.015 mol) and then ethylene sulfide (0.89 ml, 0.015 mol) are added dropwise to N-methylmorpholine (3.29 ml, 0.030 mol) at 10 ° C., and the resulting yellow-brown solution is heated in for 18 hours N 2 on the oil bath at 50 to 60 ° C, then removes volatile material in vacuo and the remaining oil is taken up in 10 ml of water. The aqueous solution is washed with diethyl ether (3 × 5 ml), then residual organic solvents are removed in vacuo and the resulting aqueous solution is applied to a Cjg reversed-phase column which is washed with water, then 5% acetonitrile-HnO and finally 10% acetonitrile-EUO eluted. Evaporation of the relevant fractions gives a white solid which is dried in vacuo (P 2 Oc) to give the product (1.92 g, 41%).
IR (KBr) «?___.: 2560 (-SH) cm""1 IR (KBr) «? ___ .: 2560 (-SH) cm"" 1
1H-NMR (d6-Aceton) ö : 4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H). 1 H-NMR (d 6 -acetone) δ: 4.25-3.6 (m, 8H), 3.49 (s, 3H, N-Me), 3.35-2.7 (m, 5H) .
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-f2-(1-methylmorpholino)-ethylthio ]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0 ]-hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat B. p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -3-f2- (1-methylmorpholino) -ethylthio ] -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-ene-2-carboxylate-diphenylphosphate
-j*+ε--j * + ε-
3Λ083Α73,083,7
CO2PNBCO 2 PNB
10 15 20 2510 15 20 25
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.O]heptan-2-carboxylat (0,348 g, 1,0 mMol) in 25 ml trockenem Acetonitril gibt man tropfenweise Diisopropylethylamin (0,191 ml» 1,1 mMol) und danach Dipiienylchlorphosphat (0,228 ml, 1,1 mMol) bei O0C unter N2, gibt nach 1stündigera Rühren bei O0C Diisopropylethylamin (0,226 ml, 1,3 mMol) zu dem erhaltenen Eno!phosphat und danach 1-Methyl-1-(2-mercaptoethyl)-morpholinium-trifluormethansulfonat (0,373 g, 1,2 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1,5 h bei Raumtemperatur, konzentriert im Vakuum, nimmt das verbleibende Material in Wasser auf und gibt auf eine C^g-Umkehrphasensäule. Elution mit V/asser, dann 20% Acetonitril~H20 und schließlich 30% Acetonitril-H20 und nachfolgende Lyophilisation der relevanten Fraktionen ergibt das Produkt (0,360 g, 40%) als amorphen Feststoff. IR (Film): 3300 (-0H), 1770 (ß-Lactam CO), 1700 (-CO2PNB)To a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.O] heptane-2-carboxylate (0.348 g, 1 , 0 mmol) in 25 ml of dry acetonitrile are added dropwise diisopropylethylamine (0.191 ml »1.1 mmol) and then dipienyl chlorophosphate (0.228 ml, 1.1 mmol) at 0 ° C. under N 2 , after stirring at 0 ° C. for 1 hour Diisopropylethylamine (0.226 ml, 1.3 mmol) to the enophosphate obtained and then 1-methyl-1- (2-mercaptoethyl) morpholinium trifluoromethanesulfonate (0.373 g, 1.2 mmol). The reaction mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature, concentrated in vacuo, the remaining material is taken up in water and placed on a C ^ g reverse phase column. Elution with water / water, then 20% acetonitrile-H 2 0 and finally 30% acetonitrile-H 2 0 and subsequent lyophilization of the relevant fractions gives the product (0.360 g, 40%) as an amorphous solid. IR (film): 3300 (-0H), 1770 (ß-lactam CO), 1700 (-CO 2 PNB)
cm"cm"
1H-NMR (dg-Aceton) S : 8,25, 7,80 (ABq, J=8,6 Hz, 4H,arom.X 7,4-6,8 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,56, 5,27 (ABq, J=14,2 Hz, 2H, benzyl.), 4,42 (d von t, J= 9,2 Hz, J'=2,7 Hz, 1H, H-5), 4,1-2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe). 1 H-NMR (dg-acetone) S : 8.25, 7.80 (ABq, J = 8.6 Hz, 4H, arom. X 7.4-6.8 (m, 1OH, diphenyl phosphate), 5, 56, 5.27 (ABq, J = 14.2 Hz, 2H, benzyl.), 4.42 (d of t, J = 9.2 Hz, J '= 2.7 Hz, 1H, H-5) , 4.1-2.7 (m, 17H), 3.40 (s, 3H, N-Me), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H, -CHMe).
1515th 2020th 2525th 3030th
C. (5R,6S)-3-[2-(i-Methylmorpholino)-ethylthio]-6-[(R). 1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3·2.O]hept-2-en-2-carboxylat C. (5R, 6S) -3- [2- (i-Methylmorpholino) -ethylthio] -6 - [(R). 1-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3 · 2.O] hept-2-ene- 2-carboxylate
3535
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(1-methylmorpholino)-ethylthio]-6-[(R)-I-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-dipheny!phosphat (0,360 g, 0,49 mMol) in 13 ml Phosphätpuffer (0,05 M pH 7,4) gibt man 0,36 g 10% Palladiura-auf-Kohle, 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Diethylether und hydriert de diese Mischung (Parr) 1 h unter einem Druck von 2,2 bar (32 psi). Die Mischung filtriert man durch Celite, wäscht das Filterkissen mit Wasser und Diethylether, trennt dieTo a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -3- [2- (1-methylmorpholino) -ethylthio] -6 - [(R) -I-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] hept-2-ene-2-carboxylate diphenyl phosphate (0.360 g, 0.49 mmol) in 13 ml of phosphate buffer (0.05 M pH 7.4) are added 0.36 g of 10% Palladiura on charcoal, 20 ml Tetrahydrofuran and 20 ml of diethyl ether and hydrogenated this mixture (Parr) for 1 hour under a pressure of 2.2 bar (32 psi). The mixture is filtered through Celite, the filter pad is washed with water and diethyl ether and the separates
wäßrige Phase ab und stellt den pH mit zusätzlichem pH
7,4 Phosphatpuffer auf 7,0 ein. Nach Entfernung restlicher organischer Lösungsmittel im Vakuum gibt man
die wäßrige Lösung auf eine C^g-Umkehrphasensäule. EIution
mit Wasser und Lyophilisation der relevanten Fraktionen liefert 0,130 g eines amorphen Feststoffs. Dieses
Material reinigt man erneut mittels Umkehrphasen-HPLC,
wobei man das reine Produkt (0,058 g, 34%) als amorphen
Feststoff erhält.
IR (KBr) v>max: 3420 (br, OH), 1750 (ß-Lactam CO),aqueous phase and adjusts the pH with additional pH
7.4 phosphate buffer to 7.0 a. After the remaining organic solvents have been removed in vacuo, the mixture is added
the aqueous solution on a C ^ g reverse phase column. Elution with water and lyophilization of the relevant fractions yields 0.130 g of an amorphous solid. This material is purified again using reverse phase HPLC,
the pure product (0.058 g, 34%) being obtained as an amorphous solid.
IR (KBr) v> max : 3420 (br, OH), 1750 (ß-lactam CO),
1590 (-CO2") cm"1
1H-NMR (D2O) £ : 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me),1590 (-CO 2 ") cm" 1
1 H-NMR (D 2 O) £: 4.35-2.77 (m, 17H), 3.18 (s, 3H, N-Me),
1515th
1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H2O) Λ max: 300 (£.6344) nm
r 1/2 (pH 7,4,.36,80C) = 18,5 h.1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H 2 O) Λ max : 300 (£ .6344) nm
r 1/2 (pH 7.4, .36,8 0 C) = 18.5 h.
1818th
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(i ,4-Dimethyl-i-piperazineum) -ethyl thio]-6-[i- (R) -hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo Γ3.2.0 lhept-2-en-2-carboxylat Preparation of (5R, 6S) -3- [2- (i, 4-Dimethyl-i-piperazineum) -ethyl thio] -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabi cyclo Γ3 .2.0 lhept-2-en-2-carboxylate
2525th
N CH.N CH.
COOCOO
A. 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4-dimethylpiperaziniumbromid A. 1- (2-Acetylthioethyl) -1,4-dimethylpiperazinium bromide
Aceton.·
500CAcetone.·
50 0 C
3535
1515th
Eine Lösung von 2-Bromethylthiolacetat (2,20 g,0,012 Mol) [s.B.Hansen, Acta Chem.Scand.i^, 537-40 (1957)] und 1,4-Dimethylpiperazin (1,95 ml, 0,014 Mol) in 4 ml Aceton rührt man 65 h bei 500C. Nach Abkühlen auf 250C dekantiert man die flüssige Phase von dem gummiartigen Material, das man zweimal mit Diethylether verreibt, wobei man ein hygroskopisches, gelbliches Pulver erhält (3,2 g, 90%).A solution of 2-bromoethylthiol acetate (2.20 g, 0.012 mol) [sBHansen, Acta Chem. Scand. I ^, 537-40 (1957)] and 1,4-dimethylpiperazine (1.95 ml, 0.014 mol) in 4 ml of acetone is stirred for 65 h at 50 0 C. After cooling to 25 0 C the liquid phase decanted from the gummy material which was triturated twice with diethyl ether to give a hygroscopic, yellowish powder (3.2 g, 90% ).
IR (Nuool);> : 1685 (C=O des Thioesters) cm"1 1H-NMR (D2O) «J : 2,37, 2,39 (2s, 6H,IR (Nuool);>: 1685 (C = O of the thioester) cm " 1 1 H-NMR (D 2 O)« J: 2.37, 2.39 (2s, 6H,
N-CH,), 3,18 (s, 3H p/~~ ~3).N-CH,), 3.18 (s, 3H p / ~~ ~ 3 ).
B. 1,4-Dimethyl-1-(2-mercaptoethyl)-piperaziniumbromidhydro chlorid B. 1,4-Dimethyl-1- (2-mercaptoethyl) -piperaziniumbromid hydrochloride
20 ^ ._20 ^ ._
Br HCIy Br HCIy
OC .i~^ -^ ^s- *.· Jι Br / HClOC .i ^ - ^ ^ s- *. · J ι Br / HCl
Eine Lösung von 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4-dimethylpiperaziniumbromid (1,1 g, 3,7 mMol) in 6N Chlorwasserstoffsäure (4 ml) erhitzt man 1 h bei 800C unter einer Stickstoff atmosphäre und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein, wobei man ein weißes Pulver erhält (0,41 g, 38%).A solution of 1- (2-acetylthioethyl) -1,4-dimethylpiperazinium bromide (1.1 g, 3.7 mmol) in 6N hydrochloric acid (4 ml) is heated for 1 h at 80 0 C under a nitrogen atmosphere and the solution concentrated under reduced pressure to give a white powder (0.41 g, 38%).
.-1¥9- .- 1 ¥ 9-
1H-MR (DMSO-d6) St 2,90 (s, 1 H-MR (DMSO-d 6 ) St 2.90 (s,
), 3,26 (s,), 3.26 (s,
/r- CH, + -3 ) / r- CH, + -3)
Analyse: für CgAnalysis: for Cg
berechnet: C 31,03% H 7,16% N 9,05% 3 10,35% gefunden : 31,62 7,46 9,19 10,19calculated: C 31.03% H 7.16% N 9.05% 3 10.35% found: 31.62 7.46 9.19 10.19
C. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(i ,4-dimethyl-i-piperaziniim)-ethylthio]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicvclo Γ3.2.0 lhept-«2-en-2-car"boxylat-diphenvlphosphat C. (5R, 6S) -p-Nitrobenzyl-3- [2- (i, 4-dimethyl-i-piperaziniim) -ethylthio] -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1- azabi cvclo Γ3.2.0 lhept- «2-en-2-car" boxylate diphenyl phosphate
1) NEt(i?r)2 0 2) ClP(OPh)2 1) NEt (i? R) 2 0 2) ClP (OPh) 2
* COOPNB* COOPNB
3) H3) H.
4) NEt(iPr)2 4) NEt (iPr) 2
, HCl, HCl
^~N^ ~ N
Zu einer kalten (0°C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]- heptan-2-(R)-carboxylat (0,465 g, 1,33 nflfol) in 2 ml Acetonitril (aufbewahrt unter einer Stickstoffatmosphäre) gibt man Diisopropylethylamin (0,278 ml, 1,59 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,33 ml, 1,59 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Suspen-To a cold (0 ° C) solution of (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-6- [1- (R) -hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] - heptane-2- (R) -carboxylate (0.465 g, 1.33 nflfol) in 2 ml Acetonitrile (stored under a nitrogen atmosphere) are added diisopropylethylamine (0.278 ml, 1.59 mmol) and Diphenyl chlorophosphate (0.33 ml, 1.59 mmol), stir the reaction mixture 30 min and treated with a suspension
- 45Ό- - 45Ό-
sion von 1,4-Dimethyl-1-(2-mercaptoethyl)-piperaziniumbromid-hydrochlorid (0,40 g, 1,37 mMol) in 3 ml Äcetonitril-1 ml Wasser-Mischung und Diisopropylethylamin (0,278 ml, 1,59 mMol). Nach 18stündig©m Rühren bei 50C gibt man 15 ml kaltes Wasser zu der Mischung und chromatographiert die entstehende Lösung über eine PrepPak-500 C18 (Waters Associates)-Säule (2,5 χ 7,5 cm), wobei man 25-35% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation erhält man ein gelbliches Pulver (0,50 g, 50%).sion of 1,4-dimethyl-1- (2-mercaptoethyl) piperazinium bromide hydrochloride (0.40 g, 1.37 mmol) in 3 ml acetonitrile-1 ml water mixture and diisopropylethylamine (0.278 ml, 1.59 mmol ). After 18stündig © m stirring at 5 0 C 15 ml of cold water to the mixture and the resulting solution was chromatographed on a PrepPak-500 C 18 (Waters Associates) column (2.5 cm χ 7.5) to give 25 -35% acetonitrile in water used as eluant. After lyophilization, a yellowish powder is obtained (0.50 g, 50%).
IR (KBr) 0m-. 1765 (C=O von ß-Lactam), 1690 (C=O von PNB-Ester), 1585 (Phenyl), 1512 (NO2), 875IR (KBr) 0 m -. 1765 (C = O of β-lactam), 1690 (C = O of PNB ester), 1585 (phenyl), 1512 (NO 2 ), 875
(NO2) cm"*1 (NO 2 ) cm "* 1
2
1H-NMR (DMSO-d6) 6 : 1,16, 1,18 (2d, J=6,1 Hz, 3HjCH3CHOH), 2
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 6 : 1.16, 1.18 (2d, J = 6.1 Hz, 3HjCH 3 CHOH),
-λ "+\ r- CH,-λ "+ \ r- CH,
2,44 (s, N-CH3), 3,14 (s, _/\^ )f 5>31 (d> 2.44 (s, N-CH 3 ), 3.14 (s, _ / \ ^ ) f 5> 31 (d>
J=6 Hz, OH), 5,39 (Zentrum von ABq, J-13 Hz, CH2 von PNB), 6,6-7,4 (m, 1OH, Phenyl von Phosphat), • 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,26 (d, J= 8,8 Hz, Hm von PNB).J = 6 Hz, OH), 5.39 (center of ABq, J-13 Hz, CH 2 of PNB), 6.6-7.4 (m, 1OH, phenyl of phosphate), • 7.71 (d , J = 8.8 Hz, 2H, Ho of PNB), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, Hm of PNB).
D. (5R,6S)~3-[2-(1,4-Dlmethyl-1-piperazinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3-2.0]hept-2-en-2-"carboxvlat D. (5R, 6S) ~ 3- [2- (1,4-Dlmethyl-1-piperazinium) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3- 2.0] hept- 2-en-2- "carboxvlate
10%, Pd/C.10%, Pd / C.
Ether; Γ Γ IT* ^ N—' " PufferEther; Γ Γ IT * ^ N - ' "buffer
:οοΡΝΒ: οοΡΝΒ
COOCOO
Zu einer Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(1,4-dimethyl-1-piperazinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethylJ-7-OXO-1-azabicyclo[3,210]hept-2-en-2-carboxylat-
diphenylphosphat (0,47 g, 0,623 mMol) in 25 ml feuchtem
Tetrahydrofuran gibt man Diethylether (25 ml), Kaliumphosphat-monobasisches
Natriumhydroxid-Puffer (13 ml, pH 7,22) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,47 g), hydriert
die erhaltene Mischung 1 h bei 230C unter einem Druck von 2,76 bar (40 psi), trennt die beiden Schichten ab
und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (2 χ 7 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man, filtriert
durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Diethylether (2 χ 15 ml) und chromatographiert an einer PrePak-500/C1Q
(Waters Associates)-Säule (2,5 x 9,5 cm) mit Wasser als Eluierungsmittel, wobei man nach Lyophilisation 0,097 g
(43%) Produkt erhält.
IR (KBr) \? mQV : 3000-3700 (OH), 1750 (C=O von ß-Lactam),
1585 (Carboxylat) cmTo a solution of (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-3- [2- (1,4-dimethyl-1-piperazinium) -ethylthio] -6- [1- (R) -hydroxyethylJ-7-OXO-1 Azabicyclo [3.210] hept-2-en-2-carboxylate diphenyl phosphate (0.47 g, 0.623 mmol) in 25 ml of moist tetrahydrofuran is added to diethyl ether (25 ml), potassium phosphate monobasic sodium hydroxide buffer (13 ml, pH 7 , 22) and 10% palladium-on-charcoal (0.47 g), the mixture obtained is hydrogenated for 1 h at 23 ° C. under a pressure of 2.76 bar (40 psi), the two layers are separated off and the organic one is extracted Layer with water (2 χ 7 ml). The aqueous layers are combined, filtered through a Celite pad, washed with diethyl ether (2 × 15 ml) and chromatographed on a PrePak-500 / C 1Q (Waters Associates) column (2.5 × 9.5 cm) with water as eluent, 0.097 g (43%) of product being obtained after lyophilization.
IR (KBr) \? mQV : 3000-3700 (OH), 1750 (C = O of β-lactam), 1585 (carboxylate) cm
1H-NMR (D2O) S \ 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,33 1 H NMR (D 2 O) S \ 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH 3 CHOH), 2.33
__ PTT__ P DD
(s, 3H, ^N-CH3), 3,15 (s, ^NJ^ ~3), 4,0-4,5(s, 3H, ^ N-CH 3 ), 3.15 (s, ^ NJ ^ ~ 3 ), 4.0-4.5
(m, H-5, CH3CHOH)(m, H-5, CH 3 CHOH)
UV (H2O) Amax: 296 (t 9476)UV (H 2 O) A max : 296 ( t 9476)
O]Jp = 61,1° (C 0,26, H2O)O] Jp = 61.1 ° (C 0.26, H 2 O)
Z >jy2 = 12,4 h (gemessen bei einer Konzentration von Z > jy 2 = 12.4 h (measured at a concentration of
10-Zf M in pH 7,4 Phosphatpuffer bei 36,80C). 3010 -ZF M in pH 7.4 phosphate buffer at 36.8 0 C). 30th
Beispiel 19Example 19
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium oxidj-ethylthio ]-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-.oxo-1~azabicyclo [5.2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat Preparation of (5R, 6S) -3- [2- (N-methyl-thiomorpholinium oxidj-ethylthio] -6- [i- (R) -hydroxyethyl] -7-.oxo-1-azabicyclo [5.2.0] hept-2-en-2-carboxylate
mCPBAmCPBA
Zu einer kalten (-100C) Lösung von (5R,6S)-3-[2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-e thylthio]-6~[1-(R)-hydroxyethyl]-7-OXO-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-en-2-carboxylat (608 mg, 1,65 raMol) in einer 1:1 Mischung von Acetonitril-Wasser (9 ml) gibt man während 1 h in kleinen Portionen m-Chlorperttenzoesäure (33'+,8 mg, 1,65 mMol), verdünnt die Mischung dann mit 15 ml Wasser, wäscht mit Diethylether (3 χ 15 ml), behandelt, die wäßrige Phase im Vakuum und leitet über eine Urakehrphasen-Silikagelsäule (H2O), wobei man einen Feststoff erhält, der aus einer MischungTo a cold (-10 0 C) solution of (5R, 6S) -3- [2- (N-methyl-thiomorpholinium) -e thylthio] -6 ~ [1- (R) -hydroxyethyl] -7-OXO- 1-azabicyclo [3.2.O] hept-2-en-2-carboxylate (608 mg, 1.65 mol) in a 1: 1 mixture of acetonitrile-water (9 ml) is added in small portions over 1 h. Chloroperttenzoic acid (33 '+, 8 mg, 1.65 mmol), the mixture is then diluted with 15 ml of water, washed with diethyl ether (3 χ 15 ml), treated, the aqueous phase in vacuo and passed through a reverse-phase silica gel column (H. 2 O), a solid being obtained which consists of a mixture
von Verbindungen besteht. Diese Mischung trennt man mittels Umkehrphasen-HPLC, wobei man die Fraktion A (52,4 mg; Ausbeute 12%) und die Fraktion B (23,6 mg;of connections. This mixture is separated by reverse phase HPLC, fraction A (52.4 mg; yield 12%) and fraction B (23.6 mg;
Ausbeute 6%) als Diastereoisomere der Titelverbindung erhält. Yield 6%) as diastereoisomers of the title compound.
Fraktion A
IR (Nujol) J m·. 1750 (st, ß-Lactam C=O), 1580 cm"1 (st,Fraction A
IR (Nujol) J m . 1750 (st, ß-lactam C = O), 1580 cm " 1 (st,
ΙΠ3.ΛΙΠ3.Λ
ίο c=o)ίο c = o)
1H-NMR (D2O) <£: 4,26-2,91 (2OH, m, H-4, H-5, H-6, H-1 ', CH2S, CH2S-O, CH3-N+ und CH2N+) und 1,24 ppm 3H, d, J=6,4 Hz, CH3) 1 H-NMR (D 2 O) <£: 4.26-2.91 (2OH, m, H-4, H-5, H-6, H-1 ', CH 2 S, CH 2 SO, CH 3 -N + and CH 2 N + ) and 1.24 ppm 3H, d, J = 6.4 Hz, CH 3 )
UV (H2O, c 0,06) λ max: 302 (£10425) r ^2 = 12 h (0,065 M, pH 7,4 Phosphatpuffer, 370CUV (H 2 O, c 0.06) λ max : 302 (£ 10425) r ^ 2 = 12 h (0.065 M, pH 7.4 phosphate buffer, 37 0 C
Fraktion BGroup B
IR (Nujol) v>v: 1750 (st, ß-Lactam C=O) und 1585 cm"1 IR (Nujol) v> v : 1750 (st, β-lactam C = O) and 1585 cm " 1
(st, c=o)(st, c = o)
1H-NMR (D2O) 6 : 3,86-2,90 (1H, m, H-4, H-5, H-6, H-1 ', CH2S, CH2S-O, CH2N+), 3,25 (3H, s, CH3N+) und 1,24 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3) UV (H2O, c 0,05)λΜχ: 299 (£6517) T 1 /2 = 10,75 h (0,065 M, pH 7,4 Pufferlösung, 37°C). 1 H NMR (D 2 O) 6 : 3.86-2.90 (1H, m, H-4, H-5, H-6, H-1 ', CH 2 S, CH 2 SO, CH 2 N + ), 3.25 (3H, s, CH 3 N + ) and 1.24 ppm (3H, d, J = 6.4 Hz, CH 3 ) UV (H 2 O, c 0.05) λ Μχ : 299 (£ 6517), T1 / 2 = 10.75 h (0.065 M, pH 7.4 buffer solution, 37 ° C).
Herstellung von (5R,6S)-3-[2-(i,4,4-Trimethyl-l-piperazinium)-ethylthio]-6-[iR-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3*2.0lhept-2-en-2-carboxylat-chlorid Preparation of (5R, 6S) -3- [2- (i, 4,4-trimethyl-1-piperazinium) -ethylthio] -6- [iR-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabi cyclo [3 * 2.0 lhept-2-en-2-carboxylate chloride
A. 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4,4-trimethylpiperaziniumA. 1- (2-Acetylthioethyl) -1,4,4-trimethylpiperazinium
bromid-rjodid
5 bromide-rjodid
5
1010
N + N v+ , Br , «IN + N v +, Br, «I.
Eine Suspension von 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4-dimethylpiperazinkum-bromid
(1,48 g, 5,0 mMol) in 10 ml Isopropylalkohol behandelt man mit Methyljodid (0,373 ml,
6,0 mMol) und erhitzt 30 h auf 55 bis 6O0C. Die Lösungsmittel
verdampft man bei vermindertem Druck, verreibt den Rückstand in Hexan, filtriert den Feststoff (1,85 g),
Den Feststoff löst man in 8 ml heißem Wasser, verdünnt die Lösung bis zur Trübung mit Aceton (70-80 ml) und
führt zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen durch>f
wobei man 1,5 g (68%) der Titelverbindung, Fp. 220 bis
2250C (Zers.), erhält.
IR (KBr) v?: 1692 cm"1 (C=O)A suspension of 1- (2-acetylthioethyl) -1,4-dimethylpiperazine bromide (1.48 g, 5.0 mmol) in 10 ml of isopropyl alcohol is treated with methyl iodide (0.373 ml, 6.0 mmol) and heated for 30 h to 55 to 6O 0 C. the solvent is evaporated at reduced pressure, the residue is triturated in hexane, filtered the solid (1.85 g), the solid is dissolved in 8 ml of hot water, the solution was diluted to turbidity with acetone ( 70-80 ml), and performs two successive crystallizations by> f where 1.5 g (68%) of the title compound, mp. 220-225 0 C (dec.) is obtained.
IR (KBr) v ?: 16 92 cm " 1 (C = O)
1H-NMR (D2O) Si 2,40 (s, 3H, CH3COO), 3,37 (s, N-CH3), 1 H-NMR (D 2 O) Si 2.40 (s, 3H, CH 3 COO), 3.37 (s, N-CH 3 ),
3,39 (s, N-CH3), 3,99 (s)
UV (H20)/\max: 226 (£13144)3.39 (s, N-CH 3 ), 3.99 (s)
UV (H 2 0) / \ max : 226 (£ 13144)
berechnet: C 30,08% H 5,51% N 6,38% gefunden : 30,48 5,53 6,86.Calculated: C 30.08% H 5.51% N 6.38% Found: 30.48 5.53 6.86.
3535
wir-455-we-455-
B. 1-(2-Mercaptoethyl)-1,4,4-trimethylpiperazinium-B. 1- (2-mercaptoethyl) -1,4,4-trimethylpiperazinium-
bi s-chlorid.bi s-chloride. 55
.HCl 6N Permutit.HCl 6N permutite
S-I Cl"S-I Cl "
2Cl2Cl
Eine Mischung von 1-(2-Acetylthioethyl)-1,4,4-trimethylpiperaziniumbromid-jodid
(1,84 g, 4,19 mMol) und 6N Chlorwasserstoffsäure (15 ml) erhitzt man 2,5 h unter
einer Stickstoff atmosphäre "bei 570C Die Lösung konzentriert
man unter vermindertem Druck zur Trockene, suspendiert den Feststoff in 10 ml Wasser und behandelt die
gut gerührte Mischung mit Permutit S-1 Cl", bis man eine Lösung erhält. Die Lösung gießt man auf eine Permutit
S-1 Cl" -Säule (1,2 χ 60 cm), die man mit Wasser
eluiert (1,5 ml/min), vereinigt die geeigneten Fraktionen und lyophilisiert, wobei man ein weißes Pulver (0,93 g,
85%) erhält, Fp. 190 bis 191°C.
IR (Nujol)v^max: 2460 (SH)
1H-NMR (D2O)^:" 3,4 (s, N-CH3), 3,45 (s, N-CH3), 4,07A mixture of 1- (2-acetylthioethyl) -1,4,4-trimethylpiperazinium bromide iodide (1.84 g, 4.19 mmol) and 6N hydrochloric acid (15 ml) is heated under a nitrogen atmosphere for 2.5 hours 57 ° C. The solution is concentrated to dryness under reduced pressure, the solid is suspended in 10 ml of water and the well-stirred mixture is treated with Permutit S-1 Cl "until a solution is obtained. The solution is poured onto a Permutit S-1 Cl "column (1.2 × 60 cm), which is eluted with water (1.5 ml / min), the appropriate fractions are combined and lyophilized, a white powder ( 0.93 g, 85%), m.p. 190 to 191 ° C.
IR (Nujol) v ^ max : 2460 (SH)
1 H NMR (D 2 O) ^: "3.4 (s, N-CH 3 ), 3.45 (s, N-CH 3 ), 4.07
(s) Analyse: für C9H22N2SCI2.0,75H2O(s) Analysis: for C 9 H 22 N 2 SCI 2 .0.75H 2 O
berechnet: C 39,34% H 8,62% N 10,20% S 11,67% gefunden : 39,48 8,39 10,55 11,15.calculated: C 39.34% H 8.62% N 10.20% S 11.67% found: 39.48 8.39 10.55 11.15.
C. (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(1,4,4-trimethyl-i-piperazinium)-ethylthio]-6-(1R-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabi- C. (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-3- [2- (1,4,4-trimethyl-i-piperazinium) -ethylthio] -6- (1R-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabi-
35 Γ T35 Γ T
cyclo 1.3.2.0 [hept-2-en-2-carboxylat-bis-chloridcyclo 1.3.2.0 [hept-2-en-2-carboxylate-bis-chloride
'1COOPNB' 1 COOPNB
- 456-- 456-
1) NEt(jLPr)1) NEt (jLPr)
2) ClP(OPh)^2) ClP (OPh) ^
Permutit S-I Cl"Permutit S-I Cl "
3) NEt(iPr)3) NEt (iPr)
CODPxNBCODPxNB
2Cl2Cl
Zu einer kalten (50C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-[1R-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan- 2R-carboxylat (0,94 g, 2,7 mMol) in 3 ml Acetonitril (unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man tropfenweise Diisopropylethylamin (0,557 ml, 3,2 mMol) und Diphenylehlοrphosphat (0,663 ml, 3,2 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min bei 50C und behandelt mit Diisopropylethylaiain (0,599 ml, 3,44 mMol) und einer wäßrigen Lösung (4 ml) von 1-(2-Mercaptoethyl)-1,4,4-trimethylpiperazinium-bischlorid (0,90 g, 3,44 mMol). Nach 1,25 h gibt man Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mMol) zu und rührt weitere 2 h. Ein Teil des Ace.tonitrils entfernt man bei vermindertem Druck und chromatographiert die erhaltene, rote Mischung auf einer PrePak-500/C18 (Waters Associates)-Säule, wobei man 25-75% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält nach Lyophilisation ein gelbliches Pulver (1,4 g).To a cold (5 0 C) solution of (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-6- [1R-hydroxyethyl] -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2R-carboxylate (0, 94 g, 2.7 mmol) in 3 ml of acetonitrile (under a nitrogen atmosphere stored) are added dropwise diisopropylethylamine (0.557 mL, 3.2 mmol) and Diphenylehlοrphosphat (0.663 mL, 3.2 mmol), stirred the reaction mixture for 30 min at 5 0 C and treated with diisopropylethylamine (0.599 ml, 3.44 mmol) and an aqueous solution (4 ml) of 1- (2-mercaptoethyl) -1,4,4-trimethylpiperazinium bischloride (0.90 g, 3.44 mmol ). After 1.25 h, diisopropylethylamine (0.1 ml, 0.57 mmol) is added and the mixture is stirred for a further 2 h. Some of the acetonitrile is removed under reduced pressure and the red mixture obtained is chromatographed on a PrePak-500 / C 18 (Waters Associates) column, 25-75% acetonitrile in water being used as the eluent. A yellowish powder (1.4 g) is obtained after lyophilization.
Das Pulver solubilisiert man in Wasser und gibt die Lösung auf eine Permutit S-1 Cl""-Säule (1,2 χ 58 cm), wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen führt zu 1,17 g eines Pulvers, das man wiederum auf einer Säule von PrePak-500/C18 reinigt. Man lyophilisiert die geeigneten Frak-The powder is solubilized in water and the solution is applied to a Permutit S-1 Cl "" column (1.2 × 58 cm) using water as the eluent. Lyophilization of the appropriate fractions leads to 1.17 g of a powder, which in turn is purified on a PrePak-500 / C 18 column. The appropriate fraction is lyophilized
-45?--45? -
tionen und erhält ein gelbliches Pulver (0,80 g, 53%). IR (KBr) \?: 3400 (br, Oil), 1770 (C=O von ß-Lactam),ions and receives a yellowish powder (0.80 g, 53%). IR (KBr) \ ?: 3400 (br, Oil), 1770 (C = O of ß-lactam),
IO CL JvIO CL Jv
1690 (C=O des PNB-Esters), 1605 (aromat.), 15151690 (C = O of the PNB ester), 1605 (aromat.), 1515
(NO2), 1345 (NO2) cm"1
1H-JIMR (D2O) ί : 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 3,39 (s,(NO 2 ), 1345 (NO 2 ) cm " 1
1 H-JIMR (D 2 O) ί: 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH 3 CHOH), 3.39 (s,
NCH3), 4,00 (s), 5,37 (brs, CH2 von PMB), 7,60NCH 3 ), 4.00 (s), 5.37 (brs, CH 2 from PMB), 7.60
(d, J=8,6 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,20 (d, J=8,7 Hz,(d, J = 8.6 Hz, 2H, Ho from PNB), 8.20 (d, J = 8.7 Hz,
2H, Hm von PNB)2H, Hm from PNB)
UV (H20)Xmax: 276 (t 12094), 3Ο6 (t 10752) Analyse: für C25H36N4°6SC12#^H2°UV (H 2 0) X max : 276 (t 12094), 3Ο6 (t 10752) Analysis: for C 25 H 36 N 4 ° 6 SC1 2 # ^ H 2 °
berechnet: C 46,51% H 6,56% N 8,68% S 4,97% Cl 10,98% gefunden : 46,31 6,18 8,57 5,36 11,37.calculated: C 46.51% H 6.56% N 8.68% S 4.97% Cl 10.98% found: 46.31 6.18 8.57 5.36 11.37.
D. (5R,6S)-3-[2-(1,4,4-Trimethy1-1-piperazinium)-ethylthio]-6-(1R-hydroxyethyl)-7-0x0-1-azabicyclo[3.2.0]-he-pt-2-en-2-carboxvlat-chlorid D. (5R, 6S) -3- [2- (1,4,4-Trimethy1-1-piperazinium) -ethylthio] -6- (1R-hydroxyethyl) -7-0x0-1-azabicyclo [3.2.0] - he-pt-2-en-2-carboxvlate chloride
'COOPtB'COOPtB
, 2Cl , 2Cl
Eine Mischung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(1,4,4-trimethyl-1-piperazinium)-ethylthio ]-6-(iR-hydroxy- b ethyl)-7-OXO-1-azabicyclo[3-2.0]hept-2-en-2-carboxylatbis-chlorid (0,40 g, 0,68 mMol), Phosphatpuffer (30 ml, 0,05 M, pH 7,0), Tetrahydrofuran (10 ml), Ether (30 ml) und 10% Pd/C (0,40 g) hydriert man 1 h bei 23°C und einem Druck von 2,4 bar (35 psi). Man trennt die beiden Phasen, extrahiert die organische Phase mit Wasser (10 ml), filtriert die wäßrige Phase durch ein Celite-Kissen, wäscht mit 10 ml Ether, konzentriert im Vakuum auf 10 ml und chromatographiert auf einer PrepPak-500/C.g-Säule (2,2 χ 11 cm)(mit Wasser als Eluierungsmittel). Nach Lyophilisation erhält man 70 mg (25/0.A mixture of (5R, 6S) -p-nitrobenzyl-3- [2- (1,4,4-trimethyl-1-piperazinium) -ethylthio] -6- (iR-hydroxy- b ethyl) -7-OXO- 1-azabicyclo [3-2.0] hept-2-en-2-carboxylate bis-chloride (0.40 g, 0.68 mmol), phosphate buffer (30 ml, 0.05 M, pH 7.0), tetrahydrofuran (10 ml), ether (30 ml) and 10% Pd / C (0.40 g) are hydrogenated for 1 h at 23 ° C. and a pressure of 2.4 bar (35 psi). The two phases are separated, the organic phase is extracted with water (10 ml), the aqueous phase is filtered through a Celite pad, washed with 10 ml of ether, concentrated in vacuo to 10 ml and chromatographed on a PrepPak-500 / Cg column (2.2 11 cm) (with water as the eluant). After lyophilization, 70 mg (25/0.
IFi (KBr) v> max: 3400 (br, OH), 1755 (C=O von ß-Lactam),IFi (KBr) v> max : 3400 (br, OH), 1755 (C = O of ß-lactam),
1585 (Carboxylat) cm™1 1585 (carboxylate) cm ™ 1
1H-MMR (D2O) ί : 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz, CII3CHOH), 3,36 (s, NCH3), 3,98 -(s) 1 H-MMR (D 2 O) ί: 1.24 (3H, d, J = 6.3 Hz, CII 3 CHOH), 3.36 (s, NCH 3 ), 3.98 - (s)
UV (H2O) >\max: 296 (£7987)UV (H 2 O)> \ max : 296 (£ 7987)
[aJn3 = 35,9° (c 0,30, H2O)[aJn 3 = 35.9 ° (c 0.30, H 2 O)
°i/2 = 9'8 h (semessen bei einer Konzentration von "/4 60 ° i / 2 = 9 ' 8 h ( measured at a concentration of " / 4 6 0
10"/4 M in pH 7,4 Phosphatpuffer bei 36,80C).10 " / 4 M in pH 7.4 phosphate buffer at 36.8 0 C).
Claims (12)
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen R3 und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoff atom; eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der allphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oder-NO 2 ,
where in the abovementioned substituents the groups R 3 and R independently of one another represent a hydrogen atom; an alkyl, alkenyl and alkynyl group having 1 to 10 carbon atoms; a cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moieties; a phenyl group; an aralkyl, aralkenyl and aralkynyl group in which the aryl moiety is a phenyl group and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; or a heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl group, the heteroatom or atoms in the abovementioned heterocyclic units being selected from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl units connected to the mentioned heterocyclic units being selected from 1 to 6 carbon atoms have, stand, or
R und R zusammen einen C2-1Q-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituiertenCg^Q-Alkylidenrest bedeuten; 1 β
R and R together represent a C 2-1 Q-alkylidene radical or a Cg ^ Q-alkylidene radical which is substituted by a hydroxy group;
R ein Wasserstoffatorn, eine anionische Ladung 2
R is a hydrogen atom, an anionic charge
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-1 8
wherein R and R have the meanings given above
sitzen, R eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt,
mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel VII2 '
sit, R is a customary, easily removable carboxyl protecting group and L is a customary leaving group,
with a thiol compound of the general formula VII
,1κ 8 H
,1
R10 R12
I (, Cyclohexylene
R 10 R 12
I (
dadurch gekennzeichnet , daß man ein Sulfid der allgemeinen Formelnmean, X is a counter anion and R is a substituted or unsubstituted, mono-, bi- or polycyclic, aromatic or non-aromatic, heterocyclic radical which contains at least in the nitrogen atom in the ring and is bonded to A via a ring nitrogen atom , thereby forming a quaternary ammonium group,
characterized in that one uses a sulfide of the general formulas
KKR 11 R 13
KK
mit einer starken Säure und entwederwherein R 10 , R 11 , R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom or a Cj ^ -alkyl group,
with a strong acid and either
R entweder1 fi
R either
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