DE3147977A1 - Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3147977A1 DE19813147977 DE3147977A DE3147977A1 DE 3147977 A1 DE3147977 A1 DE 3147977A1 DE 19813147977 DE19813147977 DE 19813147977 DE 3147977 A DE3147977 A DE 3147977A DE 3147977 A1 DE3147977 A1 DE 3147977A1
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Gabor Dr. 2320 Schwechat Petranyi
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Description

- 5 - 900-9299/WA
N-Allyl-(2H-l-benzpyran-4-, 5- oder 8-yl)methanamin-Derivate als chemotherapeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue N-Allyl-(2H-l-benzpyranyl)methanamin-Derivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin X für Sauerstoff
oder Schwefel steht, die beiden R-.
gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R, und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, R~ und Rc gleich oder" verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine Gruppe der Formel II und R-für Wasserstoff, eine niedere Aikylgruppe oder für eine Gruppe der Formel II stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R-, R- oder R^ und nur einer für eine Gruppe der Formel II steht, R7 und Rg gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, Rg für eine niedere Aikylgruppe und R,. für eine Gruppe der Formeln Ha, lib, Hc oder Hd stehen, wobei R,- Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppe bedeutet, R13» Ri^ und R15 je für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten für eine Alkylgruppe steht, oder entweder R13 mit R.^ oder R^ mit R15 eine -(CH2)n-Gruppe bilden, wobei η für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, und R,, für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine in α-Stellung durch Hydroxy substituierte niedere Alkylgruppe steht, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man
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a) eine Verbindung der Formel IH, worin X, R,, R,, R^, R7, Rg und R„ obige Bedeutung besitzen, und R„und R5 gleich oder verschieden sind und
' für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder für eine Gruppe der Formel lie und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel He stehen, wobei jedoch stets ein " Substituent R„ , Rc oder R^ und nur einer für eine Gruppe der Formel lie steht, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R,, obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel IHa, worin X, R1, R,, Rn, R7, R„ und A
Π II
obige Bedeutung besitzen, und R„ und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder für eine Gruppe der Formel Ilf und R. für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ilf stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R„ , R5 oder R, und nur einer für eine Gruppe der Formel Ilf steht, mit einer Verbindung der Formel IVa, worin R„ und R,, obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
c) in eine Verbindung der Formel V, worin X, R1, R,, R-, R7, Rn und R11
ΙΠ III
obige Bedeutung besitzen, und R„ und R,- gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder für eine Gruppe der Formel Hg und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ilg stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R0 , Rc oder R- und nur einer für eine Gruppe der
f. J O
Formel Hg steht, die Gruppe Rg einführt oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R7 und R„
Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung der Formel VI, worin X, R1, R-, und
IV IV
R. obige Bedeutung besitzen und R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe,
IV
Halogen und oder für die Formylgruppe und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Formylgruppe stehen, wobei jedoch stets ein Substituent RIV, rIV oder Rg und nur einer für die Formylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel VH, worin Rq und R^1 obige Bedeutung besitzen, unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung umsetzt und
-7- 900-9299/WA
die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die erfindungsgemäßen Varianten a) und b) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther, wie Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Erdalkali-oder Alkalimetallkarbonat, wie Natriumkarbonat, durchgeführt.
Das Verfahren c) kann nach an sich bekannten Alkylierungsmethoden durchgeführt werden, z. B. durch direkte Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, z. B. mit einem Alkylhalogenid oder Schwefelsäureester, sowie auch durch Alkylierung mit einem Aldehyd und darauffolgender oder gleichzeitiger Reduktion. Diese reduktive Alkylierung kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedihgungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, wie Methanol, löst oder suspendiert, das entsprechende Aldehyd zusetzt, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ablaufen läßt und anschließend oder gleichzeitig nach an sich bekannten Methoden reduziert, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid, wie NaBH. oder NaCNBH,, wobei das Lösungsmittel und der Temperaturbereich je nach Reduktionsart verschieden sein können. Bei einer direkten reduktiven Alkylierung dient z. B. Ameisensäure in der Reaktion gleichzeitig als Lösungsmittel und Reduktionsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt..
3H7977
-8- 900-9299/WA
Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante d) kann beispielsweise analog, wie unter c) für die reduktive Alkylierung beschrieben, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrogenfumarate oder Naphthalin-l,5-disulfonate.
Bei dieser Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Zwischenprodukte können cis-trans-Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome und bedeuten insbesondere die Methyloder Athylgruppe; die Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Allylgruppe. In Verbindungen der Formel IHa und IV steht A beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen SuIfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy. Die durch R1^* R1 λ bzw. R15 dargestellten Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myce-•ten, z.B. Thrichophyton spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporothrix schenckii und Candida spp., sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,1 bis 2 % festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 10 bis 300 mg/kg Körperge
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wicht nachgewiesen.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart
ab. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 300 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeigente Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-l,5-disulfonate.
Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII, worin X, R,,
VV
R,, R., R7 und R„ obige Bedeutung besitzen und R„ und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine Gruppe der Formel Hh und Rfi für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ilh
VVV
stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R2, R5 oder R, und nur einer für eine Gruppe der Formel Ilh steht, und Hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel IX, worin R9 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Die Ausgangs verbindungen der Formel IVb, worin A und R1- obige Bedeutung besitzen, stellen einen Spezialfall der Verbindungen der Formel IV dar, sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin R,, obige Bedeutung besitzt, nach dem Reaktionsschema 1 (siehe Formelblatt) umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind teilweise neu und können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel XV, worin X, R,, R,, R., R7 und R_ obige Bedeutung besitzen und R2 und R1. gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine Gruppe der Formel Πι und R, für
Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Hi stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R2 » R5 oder R, und nur einer für eine Gruppe der Formel Hi steht, mit einer Verbindung der Formel XVI, worin R11 obige Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel XVII,
VH worin X, R,, R,, R., R7, R„ und R,, obige Bedeutung besitzen und R2
und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine Gruppe der Formel Hj und R^ für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel IIj stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R2 , R5 oder R,
und nur einer für eine Gruppe der Formel nj steht, umsetzt und diese dann anschließend reduziert, z. B. mit einem komplexen Hydrid, wie NaBH,.
Die Verbindungen der Formel νΠΙ, worin R, Wasserstoff bedeutet, sind bekannt oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VIII, worin R, für Methyl steht, können analog nach Reaktionsschema 2 (siehe Formelblatt) erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1; (E,E)-N-(6,6-DimethyIhepta-2>4-dienyl)-N-methyl-(6-chior-2H-l-benzopyran-4-yl)methanamin (Verfahren a)
Zu 0,56 g (E,E)-6,6-Dimethylhepta-2,4-dien-l-ol und 0,5 g Methansulfochlorid in 15 ml Dichlormethan werden bei -5 bis 2° 1,2 ml Triathylamin getropft und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt« Anschließend gibt man 0,92 g N-Methyl-(6-chlor-2H-l-benzopyran-4-yl)methanamin, gelöst in 10 ml Dichlormethan, zu und läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man gießt auf Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht mit gesättigter wäßriger NaCl-LÖsung, trocknet über MgSO. und dampft ein. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureäthylester (9/1).
Beispiel 2; (E)-N-Cinnamyl-N-methyl-'(2H-l-benzopyran-4-yl)methanamin (Verfahren b)
Zu 1,4 g 4-Chlormethyl-2H-l-benzopyran und 0,8 g Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid werden unter Rühren langsam 1,15 g (E)-N-Cinnamylmethanamin in 20 ml Dimethylformamid getropft. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Essigsäureäthylester/Wasser auf. Die organische Phase wird nach Abtrennen mit 1 %iger Weinsäurelösung, gesättigter NaHCO,-LÖsung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toiuol/Essigsäureäthylester (10/1) gereinigt wird.
Beispiel 3: (E)-N-(6>6-DimethyIhept-2-en-4-inyl)-N-methyl-(2H-l-benzopyran-8-yl)rnethanamin (Verfahren d)
370 mg (E)-N-(6,6-Dimethylhept-2-en-4-inyl)methanamin in 20 ml Methanol werden mit 0,3 ml 5,8 N äthanolischer HCl versetzt, 100 mg 8-Formyl-2H-
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1-benzopyran, gelöst in 10 ml Methanol, sowie 22 mg NaBH3CN zugegeben und das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man am Rotavapor ein, nimmt den Rückstand mit Essigsäureäthylester und 0,1 N KOH auf und trennt die organische Phase ab. Man wäscht mit wäßriger NaHCO, und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet über MgSO. und dampft ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (4/1) gereinigt.
Analog, wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel P (siehe Formelblatt) erhalten werden (Beispiel 4 bis 25):
Bsp R2 R3 R4 R5 Rll Konfig.
4 Cl H H H -C6H5 E
5 H H Cl H _lt _ E
6 H H CH3 H _u _ E
7 Cl H Cl H _ll _ E .
8 H H Cl H -OC-C(CH3)3 E
9 H H Cl H -CH=CH-C(CH3)3 E
10 H H H F -C=C-C(CH3)3 Z
11 H H H H _ II _ E
12 H H H F _ 11 _ E
13 H H H F -C6H5 E
14 H F H H -C=C-C(CH3)3 Z
15 H F Ή H -C6H5 " E
16 H F H H -CeC-C(CH3)3 E
17 F H H H _ II _ Z
18 F H H Ή _ II _ E
19 F H H H -C6H5 E
20 H H F H -C6H5 E
21 H H F H -CsC-C(CH3)3 E
22 H H F H _ Il _ Z
3U7977
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23 H Cl H Cl -C6HS E
24 H H H Cl _ Il _ E
25 H Cl H H _ Il _ E
Analog, wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I" (siehe Formelblatt) erhalten werden (Bsp. 26 bis 28):
Bsp. R2 R3 R4 R5 Rll Konfig.
26 H H H H -OC-C(CH3)3 Z
27 H H H H _ Il _ E
28 H H H H -C6H5 E
Beispiel 29: (E)-N-Cinnamyl-N-methyl-(2H-l-benzothiopyran-4-yl)methanamin
Man verfährt analog wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben.
Alle Verbindungen der Beispiele 1 bis 29 sind Öle.
14T 900-9299/WA
Die Ή-NMR-Daten (CDCl3) sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:
Bsp. Ή-NMR-Daten (CDCl3), [ppm]
6,7-7,5 (m, 9H); 6,5 (d, J=16 Hz, IH); 6,2 (dt, J1=IO Hz,
J2=6 Hz, IH); 5,8 (m, IH); i
(d, 3=6 Hz, 2H); 2,2 (s, 3H).
J2=6 Hz, IH); 5,8 (m, IH); 4,68 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,13
6,66-7,16 (m, 3H); 6,33 (d, J=IO Hz, IH); 5,2-6,14 (m, 3H); 4,6-4,8 (m, 2H>, 3,42 (s, 2H); 3,03 (d, J=6 Hz, 2H); 2,17 (s, 3H); 1,20 (s, 9H).
7,1-7,6 (m, 7H); 6,84 (t, J=8 Hz, IH); 6,58 (d, J=15 Hz, IH); 6,28 (dt, JL=15 Hz, J2= 6 Hz, IH); 5,82 (m, IH); 4,9 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,22 (d, J=6 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
7,0-7,6 (m, 8H); 6,62 (d, J=17 Hz, IH); 6,32 (dt, J.j=17 Hz, J2=6 Hz, !Η]
2,28 (s, 3H).
J2=6 Hz, IH); 5,82 (m, IH); 4,8 (m, 2H); 3,15-3,30 (m, 4H);
6,7-7,5 (m, 8H); 6,65 (d, J=17 Hz, IH); 6,32 (dt, J1= 17 Hz, J2=6 Hz, IH); 5.80 (m, IH); 4,76 (m, 2H); 3,15-3,35 (m, 4H); 2,30 (s, 3H); 2,27 (s, 3H). .
6,7-7,6 (m, 7H);, 6,56 (d, J=16 Hz, IH); 6,26 (dt, J1= 16 Hz, J2=6 Hz, IH); 5,82 (m, IH); 4,86 (m, 2H); 3,1-3,4 (m, 4H); 2,24 (s, 3H).
7,4 (d, J=2 Hz, IH); 7,05 (d, d, 3^=9 Hz, J2=2 Hz, IH); 6,70 (d, J=9 Hz, IH); 6,10 (dt, J1=15 Hz, J2=6 Hz, IH); 5,5-5,75 (m, 2H); 4,77 (m, 2H); 3,20 (s, breit, 2H); 3,05 (d, J=6 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H>M 1,24 (s, 9H).
1,9 7,44 (d, J=3 Hz, IH); 7,07 (dd, Jj=3 Hz, J2=IO Hz, IH);
6,72 (d, J=IO Hz, IH); 5,5-6,35 (m, 5H); 4,70-4,83 (m, 2H);
3U7977
~15~ 900-9299/WA
3,13-3,24 (m, 2H); 3,05 (d, J=7 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,B2 (s, 9H).
6,98-7,28 (m, IH); 6,54-6,70 (m, 2H); 5,84-6,15 (m, 2H); 5,63 (d, J=12 Hz, IH); 4,63-4,75 (m, 2H); 3,40-3,50 (m, 2H); 3,34 (dd, J.^2 Hz, J£=7 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,28 (s, 9H).
6,73-7,50 (m, 4H); 6,11 (dt, J1=7 Hz, J2=17 Hz, IH); 5,5-5,75 (m, 2H); 4,70-4,84 (m, 2H); 3,17-3,28 (m, 2H); 3,06 (dd, J1=l,5 Hz, J2=7 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,23 (s, 9H).
6,45-7,14 (m, 3H); 6,04 (dt, J1=O Hz, J2= 16 Hz, IH); 5,80-5,94 (m, IH); 5,57 (d, J=16 Hz, IH); 4,54-4,68 (m, 2H); 3,20-3,33 (m, 2H); 3,04 (d, J=6 Hz, 2H>, 2,19 (s, 3H); 1,21 (s, 9H).
· 6,40-7,45 (m, 9H); 6,23 <dt, J1= 6 Hz, J2=16 Hz, IH); 5,82-
6,00 (m, IH); 4,58-4,70 (m, 2H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,21 (d, J=6 Hz, 2H); 2,25 (s, 3H).
7,18-7,52 (m, IH); 6,40-6,70 (m, 2H); 5,95 (dt, J1=7 Hz,
J2=12 Hz, IH); 5,50-5,75 (m, 2H); 4,8C
3,33 (m, my, 2,22 (s, 3H); 1,23 (s, 9H).
J2=12 Hz, IH); 5,50-5,75 (m, 2H); 4,80-4,93 (m, 2H); 3,14-
7,18-7,55 (m, 7H); 6,44-6,72 (m, 2H); 6,25 (dt, J1=7 Hz, J2=17 Hz, IH); 5,60-5,76 (m, IH); 4,70-4,84 (m, 2H); 3,10-3,30 (m, 4H); 2,24 (s, 3H).
7,30-7,55 (m, IH); 6,43-6,74 (m, 2H); 6,10 (dt, J1=7 Hz, J2=18 Hz, IH); 5,50-5,75 (m, 2H); 4,72-4*85 (m,2H); 3,15-3,25 (m, 2H); 3,05 (dd, J1=l,5 Hz, J£=7 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,23 (s, 9H).
6,68-7,30 (m, 3H); 5,95 (dt, J1=7 Hz, J =12 Hz, IH); 5,73-
900-9299/WA
5,87 (m, IH); 5,63 (d, J=12 Hz, IH); 4,8-4,9 (m, 2H); 3,2-3,36 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,27 (s, 9H).
6,70-7,30 (m, 3H); 6,10 (dt, 3χ=7 Hz, 32=18 Hz, IH); 5,75-5,90 (m, IH); 5,64 (d, 3=18 Hz, IH); 4,8-4,9 (m, 2H); 3,18-3,28 (m, 2H); 3,07 (d, 3=1 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H).
' 6,73-7,50 (m, 8H); 6,59 (d, 3=18 Hz, IH); 6,27 (dt, 3χ=7
Hz, J2=18 Hz, IH); 5,75-5,93 (m, IH); 4,8-4,95 (m, 2H); 3,15-3,35 (m, 4H); 2,28 (s, 3H).
6,73-7,50 (m, 8H); 6,60 (d, J=18 Hz, IH); 6,30 (dt, 3^7 Hz, 32=18 Hz, IH); 5,76-5,92 (m, IH); 4,70-4,82 (m, 2H); 3,16-3,32 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
6,70-7,30 (m, 3H); 6,11 (dt, J^ Hz, J2=18 Hz, IH); 5,5-5,9 (m, 2H); 4,7-4,8 (m, 2H); 3,17-3,26 (m, 2H); 3,06 (dd, J1=I Hz, 02=7 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,26 (s, 9H).
6,70-7,30 (m, 3H); 5,97 (dt, J.^7 Hz, J2=12 Hz, IH); 5,5-5,89 (m, IH); 5,65 (d, J=12 Hz, IH); 4,7-4,8 (m, 2H); 3,2-3,35 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 1,29 (s, 9H). '
7,2-7,48 (m, 5H); 7,03 (d, J=2 Hz, IH); 6,88 (d, 3=2 Hz, IH); 6,55 (d, 3=18 Hz, IH); 6,07-6,40 (m, 2H); 4,5-4,6 (m, 2H); 3,62-3,72 (m, 2H); 3,19 (d, 3=7 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H).
6,8-7,5 (m, 8H); 6,55 (d, 3=18 Hz, IH); 6,10-6,40 (m, 2H); 4,48-4,60 (m, 2H); 3,62-3,76 (m, 2H); 3,20 (d, 3=1 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H).
6,8-7,5 (m, 8H); 6,60 (d, 3=18 Hz, IH); 6,28 (dt, 3χ=7 Hz, 32=18 Hz, IH); 5,7-5,85 (m, IH); 4,74-4,88 (m, 2H); 3,1-
-:- 3H7977
"17~ 900-9299/WA
3,35 (m, 4H); 2,26 (s, 3H);
26 6.70-7,50 (m, 4H); 5,96 (dt, 0^7 Hz, J2=12 Hz, IH); 5,52-5,70 (m, 2H); 3,20-3,34 (m, 4H); 2,23 (s, 3H); 1,40 (s, 6H); 1,25 (s, 9H).
27 6,70-7,50 (m, 4H); 6,11 (dt, ^=7 Hz, J2=18 Hz, IH); 5,50-5,75 (m, 2H); 3,21 (s, breit, 2H); 3,06 (d, 3=7 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,40 (s, 6H); 1,23 (s, 9H).
28 6,77-7,6 (m, 9H); 6,61 (d, J=18 Hz, IH); 6,34 (dt, 3χ=7 Hz, J2=18 Hz, IH); 5,64 (s, IH); 3,32 (s, 2H); 3,25 (d, J=7 Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,46 (s, 6H).
29 6,85-7,68 (m, 9H); 6,46 (d, J=18 Hz, IH); 6,24 (dt, J1=7 Hz, J2=18 Hz, IH); 5,92-6,13 (m, IH); 3,25-3,40 (m, 4H); 3,18 (d, 3=7 Hz, 2H); 2,23 (s, 3H).
Die benötigten Ausgangsprodukte können beispielsweise folgendermaßen erhalten werden:
A) N-(6,6-Dimethylhept-2-en-4-inyl)methanamin (für Bsp. 3, 8, 10-12, 14, 16-18, 21, 22, 26, 27);
a) 6,6-Dimethyl-l-hepten-4-in-3-ol
38 ml 3,3-Dimethyl-l-butin werden in absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Schutzgas bei -20° 172 ml einer 20 %igen Lösung von n-Butyllithium zugetropft. Danach.wird auf -75° gekühlt und 19,3 g Acrolein in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemiseh wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung versetzt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, einrotiert und das Reinprodukt durch Vakuumdestillation erhalten.
Kp:70-72°/1600 Pascal.
3-H7977
~18" 900-9299/WA
b) l-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in
50 ml 48 % HBr und 10 g PBr, werden bei 40° gerührt, bis eine homogene Mischung entsteht. Danach wird eine alkoholische Lösung von 13,5 g 6,6-Dimethyl-l-hepten-4-in-3-ol bei +10° zugetropft und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Hexan mehrmals extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit wäßriger NaCl-L ösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Laut NMR-Spektrum besteht das ölige Reaktionsprodukt aus einem 3:1-Gemisch von (E)- bzw. (Z)-l-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in und wird direkt zur weiteren Alkylierung eingesetzt.
NMR: £ = 5,5-6,4 (m, 2 olef. H); [4,15 (d, J=8 Hz) und 3,95 (d,
3=8 Hz) im Verhältnis 1:3, 2H, =CH-CH2Br]; 1,20 (m, 9H).
c) N-(6,6-DimethyIhept-2-en-4-inyI)methanamin
Zu 245 ml einer 33 %igen Lösung von Methanamin in Äthylalkohol werden bei -50° 24,3 g l-Brom-6,6-dimethylhept-2-en-4-in in 750 ml "Äthylalkohol gegeben und das Gemisch im geschlossenen Gefäß 3 Stunden bei 55° gerührt. Man dampft am Rotavapor ein, nimmt mit Chloroform auf und wäscht mit 1 N NaOH und gesättigter NaCl-Lösung. Nach Trocknen über MgSCL wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureäthylester 4:1 gereinigt wird. Farbloses Öl, (E) + (Z)-Verbindung im Verhältnis 3:1.
1H-NMR(CDCl3):^= 5,3-6,3 (m, 2H); 3,4(d) + 3,16 (d, 3=6 Hz) (Intensitätsverhältnis 1:3, insgesamt 2H, 3=6 Hz); 2,38 (s,3H); 1,46 (s, IH); 1,21 (s, 9H).
B) 8-FormyI-2H-l-benzopyran (für Beispiel 3):
a) o-Bromphenolpropargyläther:
Ein Gemisch aus 17,3 g 2-Bromphenol, 11,3 g Propargylbromid, 50 ml Aceton und 16,6 g K2CO, wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach
900-9299/WA
Abkühlen wird filtriert, das Filtrat eingedampft und mit Essigsäureäthylester/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 0,5NNaOH und Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt setzt man ohne weitere Reinigung weiter ein.
b) 8-Brom-2H-l-benzopyran;
Ein Gemisch aus 9,1 g rohem o-Bromphenolpropargyläther und 50 ml Diäthylanilin wird unter Schutzgas 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 230°). Nach Abkühlen gießt man in Eiswasser, säuert mit halbkonzentrierter H2SO. an und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit 2 N HCl, wäßriger NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, mit MgSO. getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Toluol (5/1) gereinigt.
H-NMR (CDCl3): 6 = 7,21 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 2 Hz, IH); 6,46 - 7,0 (m, 2H); 6,28 (d, J = 9 Hz, IH); 5,66 (dt, J1 = 9 Hz, J2 = 3,5 Hz, IH); 4,7 -5,0 (m, 2H).
c) 8-Formyl-2H-l-benzopyran;
Zu 3,4 g 8-Brom-2H-l-benzopyran in 70 ml Diäthyläther werden unter Schutzgas bei -20° 11 ml einer 1,6 N Lösung von Butyllithium in Hexan getropft. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Anschließend werden 1,3 g N,N-Dimethylformamid, gelöst in 10 ml Diäthyläther, zugetropft, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kühlen mit Eiswasser auf 10-25° hält. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachreagieren, gießt auf eine wäßrige NH.Cl-Lösung und trennt die Ätherphase ab. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Äther nachgewäschen, die vereinigten Ätherlösungen mit wäßriger NH.Cl-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (15/1).
Ή-NMR (CDCl3): <f= 10,3 (s, IH); 7,58 (dd, J1 = 7 Hz, J2 = 2 Hz, IH); 6,65-
900-9299/WA
7,23 (m, 2H); 6,40 (d, J = 10 Hz, IH); 5,76 (dt, J1 = 10 Hz, J2 = 3,5 Hr, IH); 4,8-5,0 (m, 2H).
C) 4-FormyI-2H-l-benzothiopyran (fur Beispiel 29)
a) 4-Cyano-2H-l-benzothiopyran; ·
Zu 1,7 g l-Thiochroman-4-on in Benzol werden nach Zugabe von 80 mg Zinkjodid 2,4 g Trimethylsilylcyanid bei Raumtemperatur unter Rühren getropft. Man läßt 8 Stunden reagieren, setzt 2,8 ml POCl, und 16 ml Pyridin zu und erhitzt 5 Stunden zum Rückfluß. Nach Abkühlen wird auf Eis/konz.HCl gegossen und nach Zugabe von Dichlormethan die organische Phase abgetrennt. Man trocknet über MgSO., dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureäthylester (4/1).
Ή-NMR (CDCl3): 6 = 6,9-7,6 (m, 4H); 6,64 (t, J = 5,5 Hz, IH); 3,45
(d, J = 5,5 Hz, 2H).
b) 4-FormyI-2H-l-benzothiopyran:
0,5 g 4-Cyano-2H-l-benzothiopyran in 10 ml Benzol werden mit 2 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf 10 ml 20 %ige H2SO., trennt die organische Phase ab, wäscht mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und trocknet über MgSO.. Nach Eindampfen wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureäthylester gereinigt.
1H-NMR (CDCl3): 6 = 9,44 (s, IH); 7,77-8,08 (m, IH); 6,93-7,30 (m,
3H); 6,77 (t, J = 6 Hz, IH); 3,44 (d, J = 6 Hz, 2H).
D) 7-Fluor-4-chlormethyl-2H-l-benzopyran (für Beispiel 14 bis 16):
Zu 2,8 g 7-Fluor-4-hydroxymethyl-2H-l-benzopyran in 50 ml Diäthyläther werden 1,22 g Pyridin gegeben und nach Kühlen auf 5° langsam 2 g Thionylchlorid, gelöst in 10 ml Diäthyläther, zugetropft. Man läßt 30 Minuten bei 5-10° und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren.
3U7977
~21~ 900-9299/WA
Anschließend gießt man auf Eiswasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit weiteren 20 ml Diäthyiäther. Die vereinigten Ä'therlösungen werden über MgSO- getrocknet und eingedampft.
Ή-NMR (CDCl3): S = 7,0-7,32 (m, IH); 6,22-6,85 (m, 2H); 5,82 (t,
J = 3,5 Hz, IH); 4,80 (d, J = 3,5 Hz, 2H); 4,33 (s, 2H).
Analog wie unter D) beschrieben, können auch die anderen Ausgangsprodukte der Formel IHa erhalten werden:
E) N-MethyI-(6-chlor-2H-l-benzopyran-4-yI)methanamin (für Beispiel 1,5,8 und 9):
Zu 105 g 6-Chlor-4-chlormethyl-2H-l-benzopyran werden unter Kühlen mit Eiswasser 500 ml 33 %iges Methylamin in "Äthanol getropft. Man läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, dampft ein und nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf. Nach Waschen mit je 500 ml 1 N NaOH und Wasser wird über MgSO. getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man N-Methyl-(6-chlor-2H-l-benzopyran-4-yDmethanamin. Kp = 116-120°/13,3 pascal.
NMR (CDCl3): £ = 6,55-7,30 (m, 3H); 5,6-5,9 (m, IH); 4,62-4,86
(m, 2H); 3,5 (d, J = 1,5 Hz, IH); 2,5 (s, 3H); 1,23 (s, IH).
Analog wie unter E) beschrieben, können auch die übrigen Ausgangsprodukte der Formel III erhalten werden.
F) (E,E)-(6,6-Dimethylhept-2,4-dien-l-oI (für Beispiel 1): a) 6,6-DimethyI-2,4-heptadienaI
In eine Lösung von tert.Butylmagnesiumbromid in absolutem Tetrahydrofuran wird unter Kühlung frisch destilliertes 4-Methoxy-3-buten-l-in getropft und noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge-
22 900-9299/WA
misch wird zunächst mit 13,6 g Kthanol und dann unter Kühlung und Schutzgas mit 5,9 g LiAlHn versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit gesättigter wäßriger NH^Cl-Lösung unter Kühlung zersetzt, mit H2SO. angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Reinprodukt wird durch Vakuumdestillation erhalten.
Kp (Kugelrohr): 50 °/ 0,26 mbar. .4
b)(E,E)-6,6-DimethyI-2,4-heptadien-l-ol
2 g (E,E)-6,6-Dimethyl-2,4-heptadienal werden in Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 275 mg NaBH. versetzt. Nach etwa 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird einrotiert, der Rückstand zwischen Essigester und gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das ölige Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
NMR: S- 5,6-6,4 (m, 4 olef. H); 4,2 (d, J = 6 Hz, 2H); 1,6 (br, OH); 1,04 (s, 9H).
G) 4-Brommethyi-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran und 3-Brom-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-4-methylen-l-benzopyran (für Beispiel 26-28):
0,5 g 2,2,4-Trimethyl-2H-l-benzopyran in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff werden mit 0,5 g N-Bromsuccinimid versetzt und das Gemisch 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird filtriert und eingedampft, wobei man ein 1:2-Gemisch der beiden Verbindungen erhält, das direkt für die Alkylierung eines sekundären Amins eingesetzt werden kann.
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FORMEL BLATT - 23 - 9QO-9299/WA
CH^ -
2 - N - CH2 - CH = CH - R
CH., 1:L
- CH, - CH = CH - R
CH.
11
-CH
I"
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S8 I C-N
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- CH2- CH = CH - R
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- 24 -900-9299/WA
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Ha *12
Hb - C = C - Rnc I I ·
Rl3 Rl4 Hc
-C=C - R
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- NH - Rr
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Hf C - NH
I
R7 - CH0- CH = CH - R
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C - Hal
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C-N I
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= CH-- CH = CH - R
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R3 ΪΙ E2
9OÖ-9299/WA
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II
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11 Ia
A - CH2- CH = CH - R11 IV
R9 - NH - CH2- CH = CH IVa
A - CH2- CH = CH - C = C IVb
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NACHeERElOHT
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H= C-R
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3 RVI \
R2
O = CH- CH = CH - R
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^3 IVII R2
XVI
XVII
3H7977
[NAOHQEREtQHT 1
- 27 -
900-9299/WA
Reaktionsschema 1
HC Ξ C -
Me® .C®H C-R1. + CH9 = CH. CHO 16 2
XI
XII
R1C-C = C - CH - CH = CH 16 j
OH
XIII
Reaktionsschema 2
HA
CH.
CH3
CH„MgJ
CH-
ch.
Ii
.Hal
■i CH.
'3 R,

Claims (1)

  1. N-Allyl-(2H-l-benzpyran-4-, -5- oder -8-yl)methanamin-Derivate als chemotherapeutische Mittel
    Patentansprüche
    !Neue N-AlTyI-(2H-1-benzpyranyl)methanamiη-Derivate der Formel I,
    worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, die beiden R, gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R, und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, und entweder R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine Gruppe der Formel II
    ?8
    C-1
    R7
    - CH2 - CH = CH - R11
    3Ü7977
    NACHQEREiCHT
    NACHQERBCHT
    -Z-
    900-9299/WA
    und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder für eine Gruppe ο
    der Formel II stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R2, R^ oder Rß und nur einer für eine Gruppe der Formel II steht, R7 und Rg gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, Rg für eine niedere Alkylgruppe und R^ für eine Gruppe der Formeln Ha, lib, lic oder lld
    Ί2
    Ha
    Hb
    R13 R14
    lic
    -C = C-R
    Hd
    stehen, wobei R-J2 Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppe bedeutet, R13, R14 und R15 je für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten für eine Alkylgruppe steht, oder entweder R13 mit R,. oder R,^ mit R15 eine -(CH-) -Gruppe bilden, wobei η für eine ganze Zahl von-3 bis 6 steht, und R,, für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine in α-Stellung durch Hydroxy substituierte niedere Alkylgruppe steht, und ihre Säureadditionssalze.
    . 2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel I > worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, die beiden
    R, gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, und entweder R~ und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder eine Gruppe der Formel II und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder für eine Gruppe der Formel II stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R_, R_ oder R, und nur einer für eine Gruppe der Formel II steht, R_ und R_ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-
    - 3 - j NAOHQE^i^F] gOO-9299/WA
    gruppe stehen, Rg für eine niedere Alkylgruppe und R., für eine Gruppe
    der Formeln Ha, üb, lic oder Hd stehen, wobei R,„ Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppe bedeutet, Rj-T» R-i λ und R,_ je für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten für eine Alkylgruppe steht, oder entweder R,, mit R,- oder R,. mit R15 eine -(CH2)n-Gruppe bilden, wobei η für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, und R,- für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine in tt-Stellung durch Hydroxy substituierte niedere Alkylgruppe steht, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel IH, worin X, R,, R-,, R/, Ry, Rg und Rg obige Bedeutung besitzen, und R7 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder für eine Gruppe der Formel He und R,, für Wasserstoff, eine niedere'
    Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel He stehen, wobei jedoch stets ein
    II Γ
    Substituent R7, R^ oder R, und nur einer für eine Gruppe der Formel He steht, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R,, obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt oder
    b) eine Verbindung der Formel IHa, worin X, R1, R,, R*, R7, Rn und A
    II Π
    obige Bedeutung besitzen, und R_ und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder für eine Gruppe der Formel Hf und R , für Wasserstoff, eine niedere • Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Hf stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R2 , R5 oder Rß und nur einer für eine Gruppe der Formel Hf steht, mit einer Verbindung der Formel IVa, worin R„ und R,, obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
    c) In eine Verbindung der Formel V, worin X, Rv, Ry R4, R7. R„ und R..
    obige Bedeutung besitzen, und R2 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder für eine Gruppe der Formel Hg und R- für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Hg stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R2 , R5 oder R, und nur einer für eine Gruppe der Formel Hg steht, die Gruppe R9 einführt oder
    MAOHQERBOHTJ - 4 - | NAOHeEREtOHT[ 900-9299/WA
    d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ und Rg Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung der Formel VI, worin X, R,, R, und
    IV IV
    R- obige Bedeutung besitzen und R~ und R, gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen und oder für die Formylgruppe und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Formylgruppe stehen, wobei jedoch stets ein Substituent R« , R5 oder R, und nur einer für die Formylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel VII, worin Rg und R,, obige Bedeutung besitzen, unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    3. Ein chemotherapeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung der
    Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches
    Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, bzw. Hilfsstoff.
    4. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon,zur Verwendung
    als chemotherapeutisches Mittel.
    5. Alle hierin beschriebenen neuen Erfindungsmerkmale.
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