BE897356A - Compositions analgestiques et anti-inflammatoires - Google Patents

Compositions analgestiques et anti-inflammatoires Download PDF

Info

Publication number
BE897356A
BE897356A BE0/211220A BE211220A BE897356A BE 897356 A BE897356 A BE 897356A BE 0/211220 A BE0/211220 A BE 0/211220A BE 211220 A BE211220 A BE 211220A BE 897356 A BE897356 A BE 897356A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
sep
analgesic
pharmaceutical compositions
caffeine
compositions according
Prior art date
Application number
BE0/211220A
Other languages
English (en)
Inventor
A Sunshine
E M Laska
C E Siegel
Original Assignee
Richardson Vicks Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Vicks Inc filed Critical Richardson Vicks Inc
Publication of BE897356A publication Critical patent/BE897356A/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de 
BREVET D'INVENTION formée par
RICHARDSON-VICKS INC. pour : 
 EMI1.1 
 "Compositions analgésiques et anti-inflammatoires" Priorité d'une demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique 
 EMI1.2 
 déposée le 22 juillet 1982, sous le NO 400. 59 UL . JU-. oa. C. . e. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  "Compositions analgésiques et anti-inflammatoires"
La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant de la caféine et un ou plusieurs agents analgésiques, ou de la caféine et un agent anti-inflammatoire, ainsi qu'aux méthodes d'utilisation de ces compositions pour accélérer le début d'une action analgésique ou antiinflammatoire et pour renforcer cette action. 



   Les analgésiques non narcotiques, dont la plupart sont également connus sous le nom de médicaments anti-inflammatoires non   stéroidaux,   sont largement administrés par voie orale dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Dans cette classe de produits, les composés varient largement en ce qui concerne leur structure chimique et leurs profils biologiques en tant qu'analgésiques, agents antiinflammatoires et agents antipyrétiques. L'aspirine, l'acétaminophène et la phénacétine sont depuis longtemps les membres les plus couramment utilisés de ce groupe ; plus récemment, toutefois, on a proposé un grand nombre d'autres agents non narcotiques présentant toute une série d'avantages par rapport aux médicaments antérieurs.

   La tolérance ou l'intoxication n'est généralement pas un problème dans le cas de ces médicaments, lors de leur utilisation continue dans le traitement de douleurs ou dans le traitement d'états in- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 flammatoires aigus ou chroniques (notamment la polyarthrite chronique évolutive et l'arthrose) ; néanmoins, ces médicaments ont généralement une possibilité plus grande d'effets secondaires néfastes aux limites supérieures de leurs gammes de doses efficaces. De plus, au-dessus de la limite supérieure ou seuil de chaque médicament, l'administration d'une quantité supplémentaire d'un tel médicament n'augmente habituellement pas l'effet analgésique ou anti-inflammatoire.

   Parmi les composés plus ou moins récents appartenant au groupe des anti-inflammatoires non   stéroidaux/analgé-   siques non narcotiques, on a des composés tels que : diflunisal (Dolobid), zomepirac sodium (Zomax), ibuprofen (Motrin), naproxen (Naprosyn), fenoprofen (Nalfon), piroxicam (Feldene), flurbiprofen, acide mefenamique (Ponstel) et sulindac. Voir aussi Physicians'Desk Reference, 35e edition, 1981, et The Merck Index, 9e édition, Merck &   Co.,   Rahway, New Jersey (1976), pour des informations concernant les agents anti-inflammatoires non   stéroïdaux   particuliers.

   On peut se reporter également, d'une façon   générale,   à   Wiseman,"Pharmacological Studies   with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents-The Oxicamsavec référence spéciale au Piroxicam (Feldene), The American Journal of Medicine, 16 fevrier 1982 : 2-8 ; Foley et col. The Management of Cancer Pain, Volume IIThe Rational Use of Analqesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981 ; et   Cuttinq's   Handbook of Pharmacoloqy, 6e édition, éd. T. Z. Czaky, M. D.,   Appleton-Century-crofts,   New York, 1979, Chapitre 49 : 538-550. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   On utilise souvent des analgésiques narcotiques lorsqu'il n'est pas possible de maîtriser la douleur par un analgésique non narcotique. Bien que les médicaments d'un tel groupe varient considérablement en ce qui concerne leurs structures chimiques et leurs propriétés pharmacologiques, presque tous ces médicaments présentent les désavantages d'une tolérance et d'une intoxication possible lors d'une utilisation prolongée. Dans le groupe des analgésiques narcotiques, les médicaments peuvent être être classés en agonistes narcotiques et en antagonistes narcotiques. Les agonistes narcotiques comprennent le groupe de la morphine, le groupe de la mépéridine et le groupe de la méthadone.

   Bien que certains antagonistes narcotiques soient des antagonistes purs (qui ne sont pas analgésiques), d'autres antagonistes narcotiques sont des agonistes-antagonistes (c'est-àdire des antagonistes avec des propriétés analgésiques) ; les agonistes-antagonistes sont généralement spécifiés comme étant du type de la morphine ou du type de la nalorphine). De nombreux analgésiques narcotiques ne sont pas efficaces par voie orale mais sont plutôt utilisés par voie parentérale. Les analgésiques narcotiques actifs par voie orale comprennent des composés tels que la : codéine, oxycodone, levorphanol (Levo-Dromoran),   mépéridine   (Démérol), propoxyphène HC1 (Darvon), napsylate de propoxyphène (Darvon-N), méthadone, propiram, ibuprenorphine, pentazocine (Talwin), nalbuphine (Nubain) et butorphanol (Stadol).

   Pour obtenir des informations plus spécifiques concernant ces composés, on peut se reporter à 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Physicians'Desk Reference, 35e édition, 1981, et The Merck Index, 9e édition, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976). Voir aussi, d'une façon générale, le document de Foley et col. cité ci-dessus et Cuttinq's Handbook of Pharmacoloqy, 6e édition, éd. T. Z. 
 EMI5.1 
 



  Czaky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapitre 50 : 551-566. 



   La caféine, ou 3, 7-dihydro-l, 3,7-triméthyl-   lH-purine-2,   6-dione, a la formule structurale suivante : 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 Cette substance a été utilisée seule, par voie intraveineuse, dans le traitement des maux de tête et elle a également été utilisée en combinaison avec des médicaments choisis. Des compositions contenant un ou plusieurs des analgésiques formés par l'aspirine, l'acétaminophène et la phénacétine, en combinaison avec des quantités variables de caféine, ont été vendues antérieurement ; dans plusieurs cas, de tels produits combinés de caféine/analgésique non narcotique ont en outre comporté un des analgésiques narcotiques constitués par la codéine, le propoxyphène ou l'oxycodone. Des exemples de telles combinaisons sont les produits connus sur le marché sous les noms de Darvon, Anacin, A. P. C., et A. P.

   C. avec codéine, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Tabloid. Les composants analgésiques non   stéroldaux   de ces mélanges ont les formules structurales suivantes : 
 EMI6.1 
 aspirine acétaminophène phénacétine acide acétylsalicylique 
Les trois analgésiques narcotiques qui ont été occasionnellement ajoutés aux combinaisons d'aspirine/phénacétine/acétaminophène/caféine ont les formules structurales suivantes : 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 1 codéine propoxyphene oxycodone 
Toutefois, d'après les connaissances des inventeurs dans le présent cas, la pratique antérieure n'a jamais suggéré d'ajouter de la caféine à un analgésique narcotique pour contribuer à son effet analgésique. 



   De nombreux chercheurs ont essayé de démon- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 trer l'efficacité de produits combinés d'aspirine/   phénacétine/acétaminophène/caféine.   Un examen poussé de la littérature relative à la caféine et aux analgésiques a été publié ["Over-The-Counter Drugs : Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products," Fédéral Reqister, 1977,42   (131)   :   35482-35485],   et plusieurs articles supplémentaires y relatifs ont également parus. De nombreuses études sur animaux concernant l'analgésie de la caféine ont été réalisées, notamment sur le rat.

   Williams   (Toxicoloqy   and Applied Pharmacology, 1959,1 : 447-453) a provoqué une douleur expérimentale et a constaté que la caféine seule exerce des effets analgésiques sur les rats et lorsqu'elle est combinée avec l'aspirine ; l'effet semble additif mais non potentialisateur. Vinegar et col. (Proceedings of the Society for Expérimental Bioloqy and Medicine, 1976,151 : 556-560) ont constaté, dix ans plus tard, que chez le rat, la caféine renforce l'activité analgésique et anti-inflammatoire   aigu de   l'aspirine. Siegers (Pharmacoloqy, 1973, 10 : 19-27) a étudié l'effet de doses orales de caféine (10,50 et 100 mg/kg) administrées à des rats, en même temps que l'acétominophène, et il a constaté que la caféine inhibe son absorption et diminue sa concentration dans le sérum.

   Il a suggéré que l'évacuation retardée de l'estomac à la suite de l'effet de relaxation de la caféine sur les muscles lisses gastriques est probablement la cause de la moindre absorption des médicaments administrés par voie orale en présence de caféine. En dépit de cette constatation, 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 l'analgésie de l'acétaminophène n'a pas été diminuée par la caféine. En accord avec Williams et Vinegar et col., Siegers a constaté que la caféine elle-même aun effet analgésique. Ce n'est qu'à la dose la plus basse de caféine étudiée, dose à laquelle il n'apparaissait pas d'analgésie, qu'il y avait une réduction de l'analgésie provoquée par l'acétaminophène. 



  Dans un article plus récent, Seegers et col. (Arch. 



  Int. Pharmacodyn., 1981,251 : 237-254) ont démontré un effet analgésique et anti-inflammatoire de la caféine chez le rat. Ils ont également constaté que la combinaison de la caféine, de l'aspirine et de l'acétaminophène, ainsi que la combinaison de la caféine, de l'aspirine et de la phénacétine à de faibles doses produisaient des effets anti-inflammatoires, analgésiques, qui étaient au moins aussi élevés que les effets que l'on pouvait attendre de l'addition des effets de ces produits, bien qu'à des doses élevées, les résultats suggérait une potentialisation.

   En citant les travaux de Giertz et Jurna (Naturwissenschaften, 1957,44 : 445), et de Fuchs et Giertz (Arzneimittelforsch, 1960,10 : 526-530), qui ont observé que l'analgésie provoquée par la caféine dans des essais sur souris, dans lesquels il n'y avait pas d'inflammation impliquée, Seegers a affirmé que   :"il   semble sûr de présumer que l'activité analgésique de la caféine consiste en au moins deux composantes, l'une indépendante de son activité anti-inflammatoire et l'autre dépendante de cette activité". 



   L'étude intéressante la plus ancienne sur les humains a été publiée par Wallenstein (Proceedinqs 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 of the aspirin symposium, tenu au Royal College of Surgeons, Londres, 1975). Deux comprimés d'une combinaison contenant 210 mg d'aspirine, 150 mg d'acétaminophène et 30 mg de caféine ont produit nettement et de façon significative plus d'analgésie que cette combinaison sans caféine. La dose d'un comprimé d'une telle combinaison avait des résultats moyens plus élevés que l'un ou l'autre composant seul, mais n'était pas supérieure à la combinaison sans caféine. 



  Wallenstein a supposé que   :"un   dosage peut être un facteur important et la caféine peut simplement être inefficace nettement en dessous de la dose de 60   mg".   



  Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde, 1972,79 : 69-75) a étudié le soulagement des douleurs au cours de chacun des deux jours suivant l'extraction d'une dent. Les patients qui parlaient d'une "forte douleur"le premier jour obtenaient un plus grand soulagement en utilisant 1000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine qu'en utilisant 1000 mg d'acétaminophène seul. Le second jour, cette diffé-   rence   n'était pas constatée, bien qu'au cours des deux jours, tous les traitements étaient supé- 
 EMI9.1 
 rieurs à un simplejplacébo. Lim et col. (Clin. Pharmacol.

   Ther., 1967, 8 : 521-542), en publiant une étude au cours de laquelle une douleur expérimentale a été provoquée chez les sujets par de la bradykinine, ont observé que la combinaison de 520 mg d'aspirine et de 260 mg d'acétaminophène, administrée par voie orale, ne pouvait pas se distinguer d'un placébo, tandis que la même combinaison en quantités moindres, à savoir 325 mg d'aspirine, 162,5 mg d'acétaminophène 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 plus 32,5 mg de caféine, était nettement différente d'un placébo aprèsl5, 60,75, 105 et 120 minutes suivant la prise du médicament.

   Une étude à double inconnue avec inversion des séries à la fin de la première période, réalisée sur 216 patients par   Wôicicki   et col. [Archivum   Immunologia   et Therapeae Experimentalis, 1977, 25 (2) :   175-179]   a comparé l'activité de 1000 mg d'acétaminophène plus 100 mg de caféine par comparaison à la même quantité d'acétaminophène seul. Un groupe de patients subissant cette étude souffraient de maux de tête idiopathiques sévères et-se produisant fréquemment, tandis qu'un second groupe souffrait d'une douleur orthopédique post-opératoire modérée. Les auteurs ont conclu que le soulagement de la douleur était de loin plus élevé avec la combinaison de caféine qu'avec l'acétaminophène seul ou avec l'aspirine seule. Jain et col. 



  (Clin. Pharmacol. Ther., 1978,24 : 69-75) ont d'abord étudié 70 patients postpartum souffrant de crampes utérine et/ou de douleurs épisiotomiques modérées à sévères, et ensuite un second groupe de 70 patients souffrant d'une douleur sévère. En comparant une quantité de 800 mg d'aspirine plus 64 mg de caféine à 650 mg d'aspirine seule, ces auteurs ont conclu que, chez les patients souffrant d'une douleur épisiotomique sévère, la combinaison constitue l'analgésique le plus efficace. 



   L'utilisation de caféine dans le traitement des maux de tête a une longue histoire. Le FDA Advisory Panel, dans son examen de la caféine [Federal   Résister,   1977,42 (131) : 35482-35485] 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 a invoqué que l'effet biochimique connu de la caféine sur les petits vaisseaux sanguins fournit une explication plausible de son efficacité dans le traitement des maux de tête associés aux vaisseaux sanguins cérébraux. Récemment, Sechzer [Curr. 



  Therapy Research, 1979,26 (4)] a constaté que   l'admi-   nistration intraveineuse de sodium benzoate de caféine assure rapidement un soulagement de la plupart des patients souffrant de maux de tête résultant d'une ponction durale ou d'une anesthésie spinale. 



  L'auteur, en se référant à la littérature existant sur le mécanisme d'action de la caféine sur la circulation sanguine cérébrale et sur le tonus vasculaire cérébral, invoque, à l'encontre de la perspective opposée du Panel ci-dessus, que le soulagement analgésique obtenu implique qu'une composante vasculaire intracranienne constitue le facteur principal dans de tels maux de tête. 



   Des changements d'humeur et surtout une sensation   de"bien-être"après   administration de la caféine ont été abondamment signalés dans la littérature. Au début du siècle, Hollingsworth (Arch. 



  Psycho., 1912,22 : 1) a signalé des effets moteurs et mentaux avantageux lors de l'utilisation de 65 à 130 mg de caféine, ainsi que des tremblements, un mauvais comportement moteur et de l'insomnie, provoqués par 390 mg de caféine. De nombreuses études   effectuées   au cours des 70 dernières années ont confirmé ces constatations. Des articles sur les xanthines 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 /Ritchie, J.   M.,"Central   nervous system stimulants. 



  2. The   xanthines,"Goodman,   L. S. & Gilman, A. (Ed.), The pharmacoloqical basis of therapeutics, 4e Ed., New York : Macmillan Co., 1970 ; Stephenson, P. E., "Physiologic and psychotropic effects of caffeine on   man,"J.   Amer. Diet. Assoc., 1977,71 (3) : 240-2477 ont signalé que des doses de 50 à 200 mg de caféine ont eu pour résultat une augmentation de la vigilance, une diminution de la somnolence diurne et une diminution de la fatigue. Des doses de l'ordre de 200 à 500 mg peuvent produire des maux de tête, des tremblements, une nervosité et une irritabilité. 



   Après avoir revu de manière très poussée la littérature intéressante, dont les contributions les plus significatives ont été résumées ci-dessus, le"FDA Advisory Panel"a conclu, en 1977, que la caféine, lorsqu'elle est utilisée comme adjuvant analgésique, est sûre mais qu'il n'existait que des données insuffisantes pour démontrer que la caféine contribue dans une certaine mesure à l'action de l'analgésique [Federa Reqister, 1977, 42   (131)   : 35482-35485 Le"Panel"a signalé
Malheureusement, les informations et les résultats soumis ne permettent pas de démontrer de façon concluante que la caféine en combinaison est efficace à titre d'agent analgésique, d'agent anti- pyritique et/ou d'agent antirhumatismal. 



     Le"Panel"constate   qu'il y a peu de preuves pour démontrer que cet ingré- 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 dient contribue même à ces effets pharma- cologiques dans les cas cliniques. 



   Ceci reste la position officielle sur la question jusqu'à l'heure actuelle. En conséquence, de nombreux produits combinés d'analgésique/caféine, préalablement disponibles, ne sont plus sur le marché. 



   En plus des quelques cas de l'art antérieur concernant des combinaisons choisies de caféine/ analgésique non narcotique, contenant en outre un analgésique narcotique choisi (ces combinaisons à trois composants ont déjà été discutées précédemment), il y a aussi des exemples dans la pratique antérieure de combinaisons à deux composants, formées d'analgésiques non narcotiques choisis avec des analgésiques narcotiques déterminés. Des combinaisons connues de ce type sont constituées par le Darvon avec le A. S. A. (chlorhydrate de propoxyphène et aspirine), le Darvon-N avec le A. S. A.

   (napsylate de propoxyphène et aspirine), l'aspirine avec la codéine, le composé de Talwin (chlorhydrate de pentazocine, oxycodone et aspirine), le Percodan (chlorhydrate d'oxycodone, téréphtalate et aspirine), et la nalbuphine avec l'acétaminophène, cette dernière combinaison ayant été décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4. 237.   140.

   Le principe général d'utilisation d'une combinaison de médicaments pour produire des effets analgésiques additifs est connu des spécialistes en ce domaine ; par exemple, Foley et col., The Management of Cancer Pain, Volume II-The Rational Use of Analqesics in the Management of Cancer Pein, Hoffman-LaRoche Inc., 1981, ont suggéré une 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 telle combinaison et signalent de façon plus particulière que 650 mg d'aspirine ou d'acétaminophène, normalement ajoutés à la dose narcotique habituelle, renforcent souvent l'effet analgésique sans exiger des doses plus élevées du narcotique. De tels effets additifs ont été signalés antérieurement par Houde et col., Clin. Pharm. Ther. 1 (2) : 163-174 (1960) pour du sulfate de morphine administré par voie intramusculaire en même temps que de l'aspirine administrée par voie orale.

   Toutefois, pour autant que les présents inventeurs le sachent, la technique antérieure n'a pas suggéré de compositions quelconques à deux composants, comprenant un analgésiques narcotiques et de la caféine ; la pratique antérieure n'a pas non plus suggéré de perfectionnements quelconques dans l'action analgésique dérivant de l'administration simultanée de caféine avec un analgésique narcotique quelconque. 



   Dans le cas présent, les inventeurs ont constaté que, de façon surprenante, des médicaments anti-inflammatoires non   stéroldaux/analgésiques   non narcotiques choisis, qui diffèrent essentiellement de structure chimique par rapport à l'aspirine, la phénacétine et l'acétaminophène, et qui ont des profils biologiques nettement différents de ceux-ci, peuvent être avantageusement formulés en nouvelles compositions pharmaceutiques avec de la caféine, et administrés aux mammifères, en particulier aux humains, non seulement pour assurer une action analgésique ou antiinflammatoire plus puissante, mais également pour assurer une telle action plus rapidement que ce n'est 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 possible lorsqu'on administre l'agent analgésique ou l'agent anti-inflammatoire seul. 



   Les inventeurs ont également constaté que, de façon tout à fait surprenante, des analgésiques narcotiques efficaces par voie orale (c'est-à-dire des agonistes narcotiques et des agonistes-antagonistes narcotiques qui sont efficaces par voie orale à titre d'analgésiques) peuvent également être avantageusement formulés en nouvelles compositions pharmaceutiques avec de la caféine, pour être administrés à des mammifères, en particulier aux humains, non seulement pour assurer une action analgésique-plus puissante mais également pour permettre d'arriver à une telle action plus rapidement que ce n'est possible lorsqu'on administre le médicament narcotique seul. 



  Les inventeurs ont de plus constaté que des analgésiques narcotiques efficaces par voie orale peuvent être avantageusement combinés avec des analgésiques non narcotiques et de la caféine pour former de nouvelles compositions pharmaceutiques que l'on peut administrer aux mammifères, en particulier aux humains, pour favoriser une action analgésique améliorée. 



   Suivant l'un de ses aspects, la présente invention concerne donc une composition pharmaceutique nouvelle destinée à provoquer une activité analgésique ou anti-inflammatoire, cette composition comprenant une quantité analgésique ou anti-inflammatoire efficace d'un médicament anti-inflammatoire non   stéroMal/analgésique   non narcotique choisi, tel que défini ci-après, et une quantité de caféine suffisante pour accélérer le début de l'action analgésique ou anti-inflammatoire ou pour renforcer cette 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 action. 



   Suivant un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique nouvelle destinée à provoquer une action analgésique, cette composition comprenant une quantité analgésique efficace d'un agoniste ou agoniste-antagoniste narcotique, actif du point de vue analgésique par voie orale, et une quantité de caféine suffisante pour accélérer le début de l'action analgésique ou pour renforcer cette action. 



   Suivant un autre aspect encore, la présente invention concerne une composition pharmaceutique nouvelle destinée à provoquer une action analgésique, cette composition comprenant une quantité analgésique efficace d'un agoniste ou agoniste-antagoniste narcotique, actif du point de vue analgésique par voie orale, une quantité d'un analgésique non narcotique choisi, tel que défini ci-après, suffisante pour renforcer l'analgésie, et une quantité de caféine suffisante pour améliorer encore l'analgésie ou pour   hater   son début. 



   Normalement, les ingrédients actifs des compositions de l'invention sont en outre associés à un véhicule inerte, non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. 



   Sous d'autres aspects, l'invention prévoit aussi des méthodes pour accélérer le début d'une action analgésique ou anti-inflammatoire et des méthodes pour provoquer une sensibilité analgésique ou anti-inflammatoire améliorée chez les mammifères. 



   Les médicaments anti-inflammatoires non sté- 

 <Desc/Clms Page number 17> 

   roldaux/analgésiques   non narcotiques, utilisables dans les compositions et pour les méthodes suivant la présente invention, peuvent être choisis parmi les catégories suivantes : (1) les dérivés d'acide propionique ; (2) les dérivés d'acide acétique ; (3) les dérivés d'acide fénamique ; (4) les dérivés d'acide biphénylcarboxylique ; et (5) les oxicams. 



   Bien que certains de ces composés soient principalement utilisés à l'heure actuelle à titre d'agents anti-inflammatoires, tandis que d'autres sont principalement utilisés comme analgésiques, en fait tous les composés envisagés ont une activité à la fois analgésique et anti-inflammatoire et peuvent s'utiliser à des doses appropriées pour l'une et l'autre de ces actions dans les compositions et les méthodes suivant la présente invention. Les composés des groupes (1) à (4) contiennent normalement une fonction acide carboxylique ; toutefois, ces acides sont parfois administrés sous la forme de leurs sels acceptables en pharmacie, par exemple les sels de sodium. 



   Les sels d'acide propionique utilisables sont les suivants, bien qu'il ne s'agisse pas d'une limitation quelconque : ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, acide tiaprofénique, fluprofen et acide 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 bucloxique. Des dérivés d'acide propionique apparentés du point de vue structural, présentant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également envisagés comme étant englobés dans un tel groupe. Les membres actuellement préférés du groupe des dérivés d'acide propionique sont : ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen et fenbufen.

   Des formules structurales pour des éléments représentatifs de ce groupe sont les suivants : 
DERIVES D'ACIDE PROPIONIQUE 
 EMI18.1 
 - J 1 ibuprofen (cl)) 2CHCH2 3 < naproxen , flurbiprofen < )--- ')- COOH F /L. 



  F-' fenbufen \/\/2 2 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 i ! i < )--CHCOOH p' ibuprofen aluminum -CHCOO 3) ndoprofen --, "YN- -CHCOOH indoprofen t dz CHCOOH ketoprofen CH) CH 1 fluprofen r F cide bucloique \-CHCHCOOH Cl 

 <Desc/Clms Page number 20> 

    -o-tCOOHLes"dérivés   d'acide propionique", définis ici, sont des médicaments anti-inflammatoires non sté- 
 EMI20.1 
 roidaux/analgésiques non narcotiques, comportant un groupe-CH(CH) COOH ou-CHCHCOOH libre (qui peut éventuellement être sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, par , - + -CH-CH attaché directement ou par l'intermédiaire d'une fonction carbonyle à un système cyclique, de préférence à un système cyclique aromatique. 



   Les dérivés d'acide acétique utilisables sont les suivants, sans qu'il s'agisse d'une limitation quelconque : indométhacine, sulindac, tolmétin, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac et oxpinac. 



   Des dérivés d'acide acétique apparentés du point de vue structural, présentant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également considérés comme compris dans ce groupe. 



  Les membres actuellement préférés de ce groupe des dérivés d'acide acétique sont : tolmetin sodium, zomepirac sodium, sulindac et indométhacine. Les formules structurales de membres représentatifs de ce groupe sont données ci-après : 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 DERIVES D'ACIDE ACETIQUE 
 EMI21.2 
 o /"\' zomepirac zomepirac \-/-H3C tolnetin , -H2COOH ÎH3 sulindac"" j) sulindac CH3s H FCH-COOH / .

   CH2COOH indométhacine =0"3 i diclofenac CL Cl alclofenac \-CH2COOH 1 Acide fenclozique H ? ibufenac (CH3) CHCH--/)-CHCOOH ibufenac 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
De ce fait, les"dérivés d'acide acétique" tels que définis ici, sont des médicaments anti- 
 EMI22.1 
 inflammatoires non stéroldaux/analgésiques non narcotiques, comportant un groupe-CHCOOH (qui peut éventuellement être sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, par exemple-CHCOONa), normale- ment attaché directement à un système cyclique, de préférence un système cyclique aromatique ou hétéroaromatique. 



   Les dérivés d'acide fénamique utilisables sont les suivants, bien qu'il ne s'agisse pas d'une limitation quelconque : acide méfénamique, acide méclofénamique, acide   flufénamique,   acide niflumique et acide tolfénamique. Des dérivés d'acide fénamique apparentés du point de vue structural, ayant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également considérés comme étant englobés dans un tel groupe.

   Les membres actuellement préférés du groupe des dérivés d'acide fénamique sont l'acide méfénamique et le méclofénamate sodium (sel de sodium de l'acide   méclofénamique).   Des formules structurales de membres représentatifs de ce groupe sont donnés ci-après :
Dérivés d'acide fénamique 
 EMI22.2 
 /r-/ Acide méfénamique \-/\--/ COOH HC 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 Cl 1 COOH Acide 1 Q cc CF3 
De ce fait, les"dérivés d'acide fénamique", tels que définis ici, sont des médicaments anti-inflammatoires non   stéroîdaux/analgésiques   non narcotiques, qui contiennent la structure de base :

   
 EMI23.2 
 qui peut porter toute une série de substituants et dans laquelle le groupe-COOH libre peut être sous 
 EMI23.3 
 forme d'un sel acceptable en pharmacie, par exemple - COO 
Les dérivés d'acide biphénylcarboxylique utilisables sont, sans qu'il s'agisse pour autant d'une limitation quelconque, le diflunisal et le flunénisal. Des dérivés d'acide biphénylcarboxylique apparentés du point de vue structural, présentant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également considérés comme appartenant à ce groupe.

   Des membres préférés de ce groupe sont donc le diflunisal et le flufénisal, dont les 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 formules structurales sont les suivantes : o Dérivés d'acide biphénylcarboxylique 
 EMI24.2 
 COOH diflunisal OCOCH -r/-L flufenisal COOH 
 EMI24.3 
 Les"dérivés d'acide biphénylcarboxylique", tels que définis sont donc des médicaments antiinflammatoires non stéroMaux/analgésiques non narcotiques, qui contiennent la structure de base : 
 EMI24.4 
 
 EMI24.5 
 pouvant présenter une série de substituant et dans laquelle le groupe-COOH libre peut être sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, par exemple - COO Les oxicams utilisables sont les suivants, bien qu'il ne s'agisse nullement d'une limitation quelconque : poroxicam, sudoxicam, isoxicam et CP-14 304.

   Des oxicams apparentés du point de vue 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 structural, présentant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires similaires, sont également considérés comme étant englobés dans ce groupe. Un membre préféré de ce groupe est le piroxicam ; des exemples de membres d'un tel groupe sont : Oxicams 
 EMI25.2 
 piroxicam OH cl , 3 OH P < .. > Yc.. sudoxicam LScH -" OH OH Q t tf isoxicam CH Ö2 OH OH CP-14, < (4-hydroxy-1, 2-benzothiazine -1) S 1, 1-dioxide 4- such carboxamide] 0 3 
 EMI25.3 
 Les"oxicams"tels que définis ici, sont donc des médicaments anti-inflammatoires non stéroldaux/analgésiques non narcotiques, qui répondent à la 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 formule générale : 
 EMI26.1 
 dans laquelle R est un système cyclique arylique ou hétéro-arylique. 



   La présente invention prévoit, de façon tout particulièrement avantageuse, des compositions pharmaceutiques destinées à provoquer un début d'activité analgésique et anti-inflammatoire accélérée et renforcée dans un organisme de mammifère ayant besoin d'un tel traitement, ces compositions comprenant une quantité efficace du point de vue analgésique et anti-inflammatoire d'un composant médicamenteux actif et d'un adjuvant potentialisateur du médicament actif, ce médicament actif comprenant de l'ibuprofen, du naproxen, du fenoprofen, de l'indoprofen, du diflunisal ou un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé, l'adjuvant susdit consistant essentiellement en une quantité de caféine accélérant le début de l'activité anti-inflammatoire et analgésique du médicament actif et renforçant cette activité. 



   L'invention prévoit en outre une méthode avantageuse pour provoquer le début d'une activité analgésique et anti-inflammatoire accélérée et renforcée dans un organisme de mammifère ayant besoin d'un tel traitement, cette méthode consistant à administrer à un tel organisme, une quantité efficace du 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 point de vue analgésique et anti-inflammatoire, sous forme de dose unitaire, d'une composition pharmaceutique comprenant un composant médicamenteux actif et un adjuvant potentialisateur de ce médicament actif, ce médicament actif étant constitué par de l'ibuprofen, du naproxen, du fenoprofen, de l'indoprofen, du diflunisal ou un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé, tandis que l'adjuvant consiste essentiellement en une quantité de caféine,

   accélérant le début de l'activité analgésique et anti-inflammatoire du médicament actif et renforçant cette activité. 



   Les analgésiques narcotiques utilisables dans le cas de la présente invention sont des agonistes narcotiques et des agonistes-antagonistes narcotiques (c'est-à-dire des antagonistes ayant des propriétés analgésiques), qui sont actifs par voie orale. 



  Des agonistes narcotiques appropriés que l'on peut utiliser sont les membres actifs du point de vue analgésique et par voie orale du groupe de la morphine, du groupe de la mépéridine et du groupe de la méthadone, notamment la codéine, l'oxycodone, l'hydromorphone, le lévorphanol, la mépéridine, le propoxyphène et la méthadone. Des agonistes-antagonistes appropriés sont les antagonistes actifs du point de vue analgésique et par voie orale du type de la morphine, notamment le propiram et la buprénorphine ; et les antagonistes actifs du point de vue analgésique et par voie orale du type de la nalorphine, notamment la pentazocine, la nalbuphine et le butorphanol. Un autre agoniste-antagoniste approprié est le meptazinol. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 



  Dans de nombreux cas, les analgésiques narcotiques utilisables dans le cas présent sont administrés sous la forme de leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie, par exemple le sulfate de codéine, le phosphate de codéine, le chlorhydrate d'oxycodone, le téréphtalate d'oxycodone, le chlorhydrate d'hydromorphone, le tartrate de lévorphanol, le chlorhydrate de mépéridine, le chlorhydrate de propoxyphène, le napsylate de propoxyphène, le chlorhydrate de méthado-   : le,   le fumarate de propiram, le chlorhydrate de buprénorphine, le chlorhydrate de nalbuphine et le chlo- 
 EMI28.1 
 rhydrate de meptazinol.

   Des formules structurales d'exemples de bases libres sont les suivantes : 
 EMI28.2 
 .'H3 .. codéine 1 coàeine 0 H 3 c e (O H 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 CH oxycodone 3 0 H3CO CH levorphanol o 1 me'peridine me'pendine CH3 CH 3 methadone H-CO---C-CHCH-N d OH meptazinol ry C2HS 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 \ propoxyphene C-H.-ÇO-Ç-CHCH-N. fi . 



  Ó /\ ÇHpropiram (ss j-N-CH- < , C 3 3 buprenorphine/'\\/L--V-f'---rH \/-\'3 OH H O. 



  CH3 N-CH2CH=C. pentazocine-CH t q 3 HO 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 . N-CH- < H nalbuphine//\\- H0"  OH H 0 1% % OH 'fi2-0 1 2 butorphanol -CH e HO /CH3 1 hya-romorphone HO HO 0 
 EMI31.2 
 Le terme"caféine"tel qu'on l'utilise dans le cas présent est destiné à englober non seulement la caféine elle-même sous forme de la poudre anhydre, mais également tout sel ou dérivé quelconque de la caféine ou tout mélange quelconque composé avec celle-ci, qui est acceptable en pharmacie et non toxique et qui est capable d'accélérer et de renforcer une action analgésique ou anti-inflammatoire lorsqu'on l'utilise de la façon décrite.

   On peut se reporter, par exemple, à : The Merck Index, 9ème édition, Merck Co., Rahway, New Jersey (1976), pages 207-208, pour une description de sels, de dé- 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 rivés et de mélanges de caféine, qui peuvent se montrer intéressants dans les compositions de la présente invention. Néanmoins, la caféine sous la forme de la base en poudre anhydre est actuellement préférée et, lorsque des quantités spécifiques de caféine sont mentionnées ci-après, ces quantités sont données en mg de la base anhydre. 



     L'expression"MAINS choisi"que   l'on utilise dans le cas présent désigne un composé quelconque anti-inflammatoire non   stéroMal/analgésique   non narcotique, tombant dans l'une des cinq catégories structurales décrites précédemment. De même, l'expression"analgésique narcotique choisi"que l'on utilise dans le cas présent est destinée à désigner tout analgésique narcotique quelconque, actif du point de vue analgésique et par voie orale, qu'il s'agisse d'un agoniste narcotique actif par voie orale ou d'un antagoniste narcotique ayant une activité analgésique par voie orale. Les expressions "MAINS   choisi"ef'analgésique   narcotique choisi" sont utilisées pour des raisons de simplicité dans la description suivante. 



   Lorsqu'un MAINS choisi est combiné avec de la caféine suivant la présente invention,    on'obtient   les résultats inattendus suivants : (1) l'effet analgésique ou anti-inflammatoire du MAINS choisi sur le mammifère est provoqué plus rapidement ; (2) des quantités inférieures du MAINS choisi sont nécessaires pour assurer le même effet analgésique ou anti-inflammatoire ; et 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 (3) pour toutes les doses, on arrive à une activité analgésique ou anti-inflammatoire supérieure. 



   Pour des patients souffrant de douleurs, la période de temps entre l'administration du médicament et le début du soulagement effectif est d'une importance particulière. La découverte des inventeurs de la présente invention que la caféine raccourcit notablement le moment du début   (c'est-à-dire   accélère sensiblement le début) de l'analgésie est par conséquent très significative ; de plus, un tel effet est totalement inattendu.

   De même, pour des patients souffrant d'inflammation, par exemple de polyarthrite chronique évolutive ou d'arthrose, le raccourcissement important de la période précédant le début d'action, qui est assuré par la présente invention, est d'une très grande importance, non seulement par ce qu'il assure un soulagement plus rapide de la douleur mais en outre soulage aussi plus rapidement d'autres aspects des maladies inflammatoires, par exemple la raideur matinale. 



   En outre, la capacité de la caféine à renforcer l'analgésie ou à renforcer l'activité antiinflammatoire, c'est-à-dire à réduire sensiblement la quantité du MAINS choisi, nécessaire pour provoquer une activité analgésique ou anti-inflammatoire donnée, constitue également un aspect inattendu et très important de la présente invention. Cette constation inattendue et importante permet l'utilisation du MAINS choisi en des quantités nettement inférieures aux doses actuellement suggérées comme agent analgésique ou anti-inflammatoire chez les humains. L'utilisation de plus petites doses devrait à son tour di- 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 minuer l'incidence et/ou la rigueur des effets secondaires indésirables. De plus, à un taux de dosage donné, on peut atteindre une activité analgésique ou anti-inflammatoire plus élevée. 



   De façon plus particulière, on croit que le début de l'action analgésique ou de l'activité antiinflammatoire peut être atteint, en moyenne, environ 1/4 à environ 1/3 plus rapidement lorsqu'on utilise une composition suivant la présente invention que lorsqu'on emploie le MAINS choisi seul. En outre, on peut utiliser une quantité d'environ 1/5 à 1/3 inférieure du MAINS choisi dans la combinaison avec la caféine pour atteindre le même effet analgésique ou anti-inflammatoire que celui obtenu en utilisant le MAINS choisi seul ; en d'autres termes, l'addition de caféine diminue la quantité du MAINS choisi à environ 2/3 à 4/5 de la quantité habituelle pour atteindre le même, effet. Ces proportions peuvent toutefois varier suivant la sensibilité individuelle du patient, le taux de dosage choisi des ingrédients actifs, etc. 



   La quantité précise du médicament anti-inflammatoire non   stéroïdal/analgésique   non narcotique, à utiliser dans les compositions de la présente invention, variera, par exemple, d'après le médicament spécifique choisi, l'état pour lequel le médicament est administré, et la taille et le type de mammifère. 



  D'une manière générale, le MAINS choisi peut être employé en n'importe quelle quantité quelconque connue comme étant une quantité efficace du pointes vue analgésique ou anti-inflammatoire, ainsi qu'à des do- 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 ses de 1/5 à 1/3 inférieures aux quantités habituelles. 



   Pour les humains, les quantités analgésiques efficaces normales des MAINS actuellement préférés utilisés dans des compositions sous forme de doses unitaires de l'invention sont d'environ 125 à 500 mg de diflunisal, d'environ 25 à 100 mg de zomepirac sodium, d'environ 50 à 400 mg d'ibuprofen, d'environ 125 à 500 mg de naproxen, d'environ 25 à 50 mg de flurbiprofen, d'environ 50 à 200 mg de fenoprofen, d'environ 10 à 20 mg de piroxicam, d'environ 125 à 250 mg d'acide méfénamique, d'environ 100 à 400 mg de fenbufen ou d'environ 25 à 50 mg de ketoprofen ; toutefois, on peut employer si on le désire des quantités plus élevées. La quantité de caféine dans la composition analgésique sera une quantité suffisante pour raccourcir le début de l'action efficace et/ou pour renforcer l'analgésie.

   Pour les humains, une composition analgésique sous forme de dose unitaire contiendra normalement environ 60 à environ 200 mg (de préférence environ 65 à environ 150 mg) de caféine ; ce taux de dosage de la caféine est généralement suffisant pour à la fois raccourcir le début de l'action efficace et renforcer l'analgésie. Toutefois, certains MAINS sont d'une activité particulièrement longue et doivent être administrés moins fréquemment que toutes les quatre à six heures, constituant l'administration habituelle ; par exemple, le diflunisal et le naproxen sont normalement administrés seulement deux fois par jour et le piroxicam seulement une fois par jour.

   Lorsqu'on emploie des médicaments à longue durée d'action, il est souvent désirable d'in- 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 clure une quantité additionnelle, renforçant l'analgésie, de caféine dans la composition sous une forme à libération retardée ; c'est ainsi que la composition contiendra normalement environ 60 à environ 200 mg de. caféine (de préférence environ 65 à environ 150 mg) pour une libération rapide afin d'accélérer le début de l'action efficace et de renforcer l'analgésie, et une ou des doses supplémentaires de 60 à 200 mg de caféine (de préférence de 65 à 150 mg) pour assurer une libération retardée afin d'assurer la poursuite du renforcement de l'analgésie.

   La dose analgésique journalière chez les humains variera avec le MAINS choisi et peut évidemment n'être constituée que par la quantité contenue dans une seule dose unitaire, comme mentionné précédemment. La dose journalière utilisable dans le traitement de douleurs peu   sévères à   modérées n'excédera de préférence pas 1500 mg de diflunisal ou 600 mg de zomepirac sodium ou 2400 mg d'ibuprofen ou 1000 mg de naproxen ou 150 mg de flurbiprofen ou 2400 mg de fenoprofen ou 20 mg de piroxicam ou 1000 mg d'acide méfénamique ou 2400 mg de fenbufen ou 300 mg de ketoprofen, plus 1000 mg de caféine, pour l'utilisation dans le traitement de ces douleurs peu importantes à modérées, bien qu'on puisse utiliser des quantités supérieures si elles sont tolérées par le patient. 



   Pour les humains, les quantités anti-inflammatoires efficaces normales des MAINS actuellement préférés pour l'utilisation dans des compositions sous forme de dose unitaire de la présente invention sont d'environ 10 à 20 mg de piroxicam, d'environ 250 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 à 500 mg de diflunisal, d'environ 25 à 50 mg d'indométhacine, d'environ 150 à 200 mg de sulindac, d'environ 200 à 400 mg de tolmétin sodium, d'environ 50 mg de meclofenamate sodium, d'environ 65 à 600 mg d'ibuprofen, d'environ 250 à 500 mg de naproxen, d'environ 800 à 1200 mg de fenbufen, d'environ 50 à 100 mg de ketoprofen, ou d'environ 200 à 600 mg de fenoprofen ; toutefois, on peut utiliser des quantités plus élevées si on le désire.

   La quantité de caféine dans la composition anti-inflammatoire sera constituée par une quantité suffisante pour raccourcir le début d'action et/ou pour renforcer l'activité antiinflammatoire. Pour les humains, une composition anti-inflammatoire sous forme de dose unitaire contiendra normalement environ 60 à 200 mg de caféire (de préférence 65 à 150 mg) ; ce taux de dosage est généralement suffisant à la fois pour raccourcir le début de l'activité efficace et pour renforcer l'activité anti-inflammatoire.

   De nouveau, les MAINS à activité prolongée,   c-est-à-dire   ceux qui sont administrés moins souvent que trois ou quatre fois par jour dans le traitement d'une inflammation (par exemple le piroxicam, le diflunisal, le sulindac, le tolmetin sodium et le naproxen) peuvent être formulés avec des quantités plus importantes de caféine dans la dose unitaire, une partie de la caféine étant sous une. Eorme à libération retardée.

   De telles compositions contiendront normalement environ 60 à 200 mg de caféine (de préférence environ 65 à 150 mg) pour une libération immédiate afin d'accélérer le début de l'activité et de renforcer l'action anti-in- 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 flammatoire, et une ou plusieurs quantités supplémentaires de 60 à 200 mg de   caféine   (de préférence de 65 à 150 mg) pour une libération retardée afin d'assurer la poursuite du renforcement de l'action anti-inflammatoire.

   La dose anti-inflammatoire journalière chez les humains variera avec le MAINS choisi ; à titre d'exemple, la dose journalière à utiliser dans le traitement d'états inflammatoires, par exemple dans le cas de la polyarthrite chronique évolutive, de l'arthrose et de la coxarthrose sera généralement d'environ 10 à 20 mg de piroxicam, d'environ 250 à 1500 mg de diflunisal, d'environ 75 à 200 mg d'indométhacine, d'environ 200 à 600 mg de sulindac, d'environ 600 à 2000 mg de tolmet.

   in sodium, d'environ 200 à 400 mg de meclofenamate sodium, d'environ 1600 à 3000 mg d'ibuprofen, d'environ 250 à 1000 mg de naproxen, d'environ 3200 à 4800 mg de fenbufen, d'environ 150 à 400 mg de ketoprofen ou d'environ 1600 à 2400 mg de fenoprofen, plus 1000 mg de caféine, bien que l'on puisse utiliser des quantités   plus   élevées si elles sont tolérées par le patient. 



   Lorsqu'un analgésique narcotique choisi est combiné avec de la caféine suivant la présente invention, on obtient les résultats inattendus suivants : (1) l'effet analgésique de l'analgésique narcotique choisi est provoqué plus rapidement ; (2) des quantités plus faibles de l'analgésique narcotique choisi sont nécessaires pour assurer le même effet analgésique ; et (3) pour toutes les doses, on arrive à une action analgésique supérieure. 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 



   Pour des patients souffrant de douleurs, en particulier de douleurs sévères, la période de temps s'écoulant entre l'administration du médicament et le début du soulagement effectif est d'une importance toute particulière. La découverte des inventeurs q--e la caféine raccourcit sensiblement la période de temps allant jusqu'au début de l'analgésie (c'est-à-dire accélère sensiblement ce début) lorsqu'elle est combinée avec un analgésique narcotique choisi est par conséquent très significative ; de plus, cet effet est totalement inattendu. 



   En outre, la capacité de la caféine à renforcer l'analgésie, c'est-à-dire à réduire sensiblement la quantité de l'analgésique narcotique choisi, nécessaire pour provoquer une action analgésique donnée, constitue également un aspect inattendu et très important de l'invention. Cette constatation inattendue et importante permet l'utilisation de l'analgésique narcotique choisi en des quantités nettement inférieures aux doses actuellement suggérées à titre d'agents analgésiques chez les humains. L'utilisation de doses plus faibles devrait à son tour diminuer l'incidence et/ou la sévérité des effets secondaires indésirables, notamment la diminution d'une possibilité d'intoxication. De plus, à un taux de dosage donné, on peut arriver à une action analgésique plus importante. 



   De façon plus particulière, on croit que le début de l'analgésie peut être atteint, en moyenne, environ 1/4 à environ 1/3 plus vite, lorsqu'on utilise une composition de caféine/analgésique narco- 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 tique suivant l'invention que lorsqu'on emploie l'analgésique narcotique seul. En outre, on peut utiliser une quantité d'environ 1/5 à 1/3 inférieure de l'analgésique narcotique choisi dans la combinaison avec la caféine pour atteindre le même effet analgésique que celui obtenu en utilisant l'analgésique narcotique seul ; en d'autres termes, l'addition de caféine diminue la quantité de l'analgésique narcotique choisi jusqu'à 2/3 à 4/5 de la quantité habituelle pour assurer le même effet.

   Ces proportions peuvent toutefois varier suivant la sensibilité individuelle du patient, le taux de dosage choisi des ingrédients actifs, etc. 



   Les compositions de caféine/analgésique narcotique choisi suivant la présente invention sont également avantageuses en ce que l'utilisation de caféine contrecarre les effets sédatifs de l'analgésique narcotique choisi de telle sorte que le patient est plus alerte, qu'il montre une meilleure activité motrice et peut remarquer une sensation améliorée de bien-être, comparativement aux cas où l'analgésique narcotique est administré seul. 



   La quantité précise d'analgésique narcotique choisi, que l'on utilise dans les compositions de caféine/analgésique narcotique suivant la présente invention variera, par exemple, d'après le médicament spécifique choisi, la taille et le type du mammifère, et l'état pour lequel le médicament est administré. D'une   manière. générale,   l'analgésique narcotique choisi peut être employé en n'importe quelle quantité quelconque connue comme étant une quantité 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 analgésique efficace par voie orale, ainsi qu'à des doses d'environ 1/5 à 1/3 inférieures aux quantités habituelles. 



   Pour les humains, les quantités analgésiques efficaces normales des narcotiques actuellement préférés pour l'utilisation dans les compositions de caféine/analgésique narcotique à dose unitaire de la présente invention, que l'on administre toutes les quatre à six heures suivant les nécessités, sont d'environ 1 à 5 mg de chlorhydrate d'hydromorphone, d'environ 15 à 60 mg de sulfate ou de phosphate de codéine, d'environ 2,5 à 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone ou d'un mélange de chlorhydrate d'oxycodone et de téréphtalate d'oxycodone (par exemple 4,50 mg de chlorhydrate d'oxycodone + 0,38 mg de téréphtalate d'oxycodone, ou 2,25 mg de chlorhydrate d'oxycodone + 0,19 mg de téréphtalate d'oxycodone), environ 1 à 3 mg de tartrate de levophanol, environ 50 mg de chlorhydrate de mépéridine, environ 65 mg de chlorhydrate de propoxyphène,

   environ 100 mg de napsylate de propoxyphène, environ 5 à 10 mg de chlorhydrate de méthadone, environ 25 à 60 mg de fumarate de propiram, environ 8 à 10 mg de chlorhydrate de buprénorphine, environ 25 à 50 mg de chlorhydrate de pentazocine, environ 10 à 30 mg de chlorhydrate de nalbuphine, environ 4 à 8 mg de tartrate de butorphanol ou environ 100 à 500 mg de chlorhydrate de meptazinol. La quantité de caféine dans les compositions analgésiques sera une quantité suffisante pour raccourcir le moment du début d'action et/ou renforcer l'analgésie. 



  Pour les humains, une composition analgésique sous for- 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 me de dose unitaire contiendra normalement environ 60 à environ 200 mg de caféine (de préférence environ 65 à 150 mg) ; ce taux de dosage de caféine est généralement suffisant à la fois pour raccourcir la période jusqu'au début d'activité et renforcer l'analgésie. 



  La dose analgésique journalière chez les humains varie-   l avec l'analgésique   narcotique choisi et peut évidemment n'être que la quantité contenue dans une seule dose unitaire comme mentionné précédemment. La dose journalière à utiliser dans le traitement de douleurs modérées à sévères n'excédera de préférence pas 30 mg de chlorhydrate d'hydromorphone, ou 360 mg de sulfate ou phosphate de codéine, ou 60 mg de chlorhydrate d'oxycodone ou d'un mélange de chlorhydrate/ téréphatalate, ou 18 mg de tartrate de levorphanol, ou 600 mg de chlorhydrate de mépéridine ou 390 mg de chlorhydrate de propoxyphène, ou 600 mg de napsylate de propoxyphène, ou 60 mg de chlorhydrate de méthadone, ou 300 mg de fumarate de propiram, ou 60 mg de chlorhydrate de buprenorphine, ou 300 mg de chlorhydrate de pentazocine, ou 180 mg de chlorhydrate de nalbuphine,

   ou 48 mg de tartrate de butorphanol, ou 3000 mg de chlorhydrate de meptazinol, et 1000 mg de caféine, bien que   l'on   puisse utiliser des quantités plus élevées si elles sont tolérées par le patient. 



  Lorsqu'on combine un MAINS choisi et un analgésique narcotique choisi, tels que définis précédemment, il en résulte une analgésie renforcée ; à un taux de dosage donné, l'effet analgésique de la combinaison est supérieur à ceux du MAINS choisi utilisé seul ou de l'analgésique narcotique choisi utilisé seul. En 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 conséquence, il est possible d'abaisser la quantité de l'un des analgésiques et d'atteindre le même niveau d'analgésie qu'avec une dose plus élevée de cet analgésique seul. D'une façon générale, on considère qu'il est plus avantageux d'abaisser la dose de l'analgésique narcotique choisi, car ses effets secondaires sont considérés comme plus indésirables que ceux du MAINS choisi.

   L'abaissement de la dose de l'analgésique narcotique choisi mène à une incidence moindre et à une sévérité plus faible des effets secondaires qui l'accompagnent, ainsi qu'à une probabilité moindre d'intoxication potentielle. D'une façon générale, on peut s'attendre à ce que l'addition d'un MAINS choisi diminue la quantité nécessaire de l'analgésique narcotique choisi à 2/3 à 4/5 de la quantité habituelle pour assurer le même effet. Ces proportions peuvent varier cependant suivant les médicaments particuliers choisis, la sensibilité individuelle du patient et les taux de dosage choisis des ingrédients actifs. De plus, il est possible de maintenir la quantité habituelle de l'analgésique narcotique choisi et de tirer parti de l'action analgésique renforcée. 



  Lorsqu'on combine en outre un analgésique narcotique choisi et un MAINS choisi avec de la caféine suivant la présente invention, la combinaison présente tous les résultats inattendus (début d'activité accéléré, etc) et tous les avantages dont il a été question en détails ci-dessus pour la combinaison de caféine/analgésique narcotique choisi. De plus, la combinaison caféine/MAINS choisi/analgésique narcotique choisi partage le renforcement de l'analgésie rendu possible par la combinaison des deux types différents d'analgésiques.

   Comme la présence de caféine 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 contrecarre les propriétés sédatives du narcotique, la composition résultante est particulièrement intéressante à titre d'analgésique utilisable par voie orale pendant la journée, efficace contre les douleurs sévères, que l'on peut utiliser pour des patients qui doivent rester alertes et actifs. 



   On croit que la caféine renforce l'effet analgésique non seulement de l'analgésique narcotique choisi mais également du MAINS choisi dans la combinaison à trois composants, et que la caféine améliore le début de l'analgésie pour ces deux types de médicaments. On atteindra ainsi une action analgésique plus forte que celle créée, non seulement par l'analgésique narcotique choisi seul ou le MAINS choisi seul, mais également par les combinaisons ca-   féine/MAINS   choisi, caféine/analgésique narcotique choisi et MAINS choisi/analgésique narcotique choisi. 



  Néanmoins, il n'est généralement pas recommandé que les quantités de l'analgésique narcotique choisi et du MAINS choisi dans la composition avec la caféine soient encore réduites par rapport à celles utilisées dans la combinaison MAINS choisi/analgésique narcotique choisi ; au contraire, la composition à trois composants est destinée à tirer parti de l'analgésie encore renforcée et plus rapide assurée par la présence de la caféine. De ce fait, pour le traitement des humains, la quantité efficace du point de vue analgésique de l'analgésique narcotique choisi dans une composition à trois composants, sous forme de dose unitaire, sera normalement telle que présentée précédemment pour les compositions à deux composants, 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 à savoir caféine/analgésique narcotique, de l'invention.

   La quantité du MAINS choisi dans une composition à trois composants, sous forme de dose unitaire, sera une quantité suffisante pour renforcer l'analgésie. Pour les humains, une compositions à trois composants sous forme de dose unique contiendra normalement une quantité du MAINS choisi qui est bien tolérée lorsqu'on l'utilise pour traiter des douleurs peu importantes à modérées et qui est suffisante pour renforcer l'analgésie lorsqu'on la combine avec l'analgésique narcotique choisi ; de telles quantités sont les mêmes que celles prévues précédemment à titre de quantités analgésiques efficaces dans la discussion concernant les compositions à deux composants, à savoir de caféine/MAINS choisi.

   La quantité de caféine dans la composition à trois-composants sera   ur. e   quantité suffisante pour renforcer encore l'analgésie ou pour hater le début de l'activité ; chez les humains, cette quantité sera normalement d'environ 60 à environ 200 mg de caféine, de préférence de 65 à 150 mg, c'est-à-dire une quantité généralement suffisante pour à la fois hater le début d'activité et renforcer l'analgésie. La dose analgésique journalière chez les humains pour chaque analgésique de la composition à trois composants n'excédera généralement pas la dose analgésique journalière de ceux-ci, comme il en a été question précédemment pour le cas des mélanges à deux composants, tandis que la dose journalière de caféine n'excédera généralement pas à nouveau 1000 mg.

   Evidemment, on peut utiliser des quantités plus élevées si elles sont tolérées par le pa- 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 tient. 



   Les narcotiques actuellement préférés, décrits ci-dessus pour l'utilisation dans les compositions de caféine/analgésique narcotique sont également préférés pour l'utilisation dans les compositions à trois composants. Comme ces narcotiques préférés sont normalement administrés toutes les quatre à six heures, les MAINS particulièrement préférés pour l'utilisation dans les compositions à trois composants seront choisis parmi les MAINS préférés décrits précédemment pour l'utilisation dans les compositions de caféine/MAINS, mais qui seront également efficaces sur des périodes de 4 à 6 heures (zomepirac sodium, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, acide méfénamique/etc.

   Si on utilise un analgésique narcotique de plus longue durée d'action ou si l'analgésique narcotique choisi est prévu sous une forme à libération retardée, l'un des MAINS ayant la plus londurée d'action pourrait être combiné et, si on le désire, on pourrait inclure de la caféine supplémentaire sous une forme à libération retardée. A titre de variante, les trois composants pourraient être formulés pour permettre une libération retardée, auquel cas de plus grandes quantités de chacun d'eux seraient incorporées dans une unité individuelle. 



   Bien que les compositions de l'invention soient prévues de préférence pour une utilisation par voie orale, elles peuvent aussi être formulées et administrées par d'autres méthodes connues dans l'administration des analgésiques, par exemple sous forme de suppositoires. En outre, les taux préférés de do- 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 sage pour les humains, indiqués ci-dessus, sont pour les adultes ; des compositions pédiatriques contiendront une quantité proportionnellement moindre des ingrédients actifs. 



   Les compositions de la présente invention sont administrées de façon convenable aux mammifères par n'importe quelle voie d'administration convenant pour le composant MAINS choisi et/ou le composant analgésique narcotique choisi, par exemple par la voie orale ou rectale. La combinaison est de préférence formulée avec toute matière appropriée formant véhicule inerte, non toxique, acceptable en pharmacie. Des véhicules de ce genre sont bien connus des spécialistes des formulations pharmaceutiques. 



  Pour les non spécialistes en ce domaine, ils peuvent se reporter à"Remington's Pharmaceutical Sciences" (14ème édition), 1970. Dans une préparation typique pour l'administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une capsule, on combine avec un véhicule inerte, non toxique, acceptable en pharmacie, pour la voie orale, tel que le lactose, l'amidon (qualité pharmaceutique), le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le kaolin, le mannitol et le sucre en poudre, le MAINS choisi en une quantité anti-inflammatoire ou analgésique efficace et de la caféine en une quantité suffisante pour renforcer l'action analgésique ou anti-inflammatoire ou pour hater le début d'activité,

   ou l'analgésique narcotique choisi en une quantité analgésique efficace et de la caféine en une quantité suffisante pour renforcer l'action analgésique ou pour hater le début d'acti- 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 vité, ou l'analgésique narcotique choisi en une quantité analgésique efficace en même temps qu'un MAINS choisi en une quantité suffisante pour renforcer l'action analgésique et de la caféine en une quantité suffisante pour renforcer encore cette action analgésique ou pour hater le début d'activité. En outre, on peut également inclure, suivant les exigences, des liants, des lubrifiants, des agents de désagrégation et des colorants appropriés.

   Des exemples de liants sont l'amidon, la gélatine, les sucres, tels que le sucrose, les mélasses et le lactose, des gommes naturelles et synthétiques, comme la gomme arabique, l'alginate de sodium, un extrait de carragheen, de la carboxyméthylcellulose, de la méthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, de l'éthylcellulose et des cires. Des exemples de lubrifiants utilisables dans ces formes de dosage peuvent être constitués, sans qu'il s'agisse d'une limitation quelconque, par l'acide borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium, la leucine et le polyéthylène glycol.

   Des agents de désagrégation appropriés sont notamment, sans qu'il s'agisse d'une limitation, l'amidon, la   méthyl-   cellulose, l'agar-agar, la bentonite, la cellulose, des produits du bois, de l'acide alginique, la gomme de guar, une pâte citrique, de la carboxyméthylcellulose et du lauryl sulfate de sodium. Si on le désire, on peut incorporer un colorant approprié, acceptable en pharmacie, dans la forme de dose unitaire, par exemple l'un quelconque des colorants classiques FD et C. 



  Des agents édulcorants et aromatisants, ainsi que des 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 agents de conservation, peuvent. également être prévus, en particulier lorsqu'on prévoit une forme de dosage liquide, par exemple un élixir, une suspension ou un sirop. En outre, lorsque la forme de dosage est une capsule, celle-ci peut contenir, en plus des matières des types précédents, un véhicule liquide, tel qu'une huile grasse. Il peut y avoir diverses autres matières à titre d'enrobages ou pour modifier encore la forme physique de la dose unitaire. A titre d'exemple, des comprimés, des pilules ou des capsules peuvent être enrobéspar de la gomme-laque, du sucre, ou les deux.

   Des compositions de ce genre devraient de préférence contenir au moins 0,1% des composants actifs ; généralement, les ingrédients actifs se situeront entre environ 2 et environ 60% du poids de la dose unitaire. 



   Des exemples de formes de doses unitaires sont les tablettes ou les capsules contenant les quantités indiquées dans le Tableau ci-après. Il est à noter que    l'astérisque" "indique que   la quantité adjacente est sous une forme à libération retardée, par exemple l'indication"130 mg + 130 mg*" signifie que les 130 premiers mg sont formulés pour une   libération   immédiate, tandis que les seconds 130 mg sont sous une forme à libération retardée.

   

 <Desc/Clms Page number 50> 

 TABLEAU 
 EMI50.1 
 
<tb> 
<tb> Analgésique <SEP> narcotique <SEP> Mains <SEP> choisi <SEP> Caféine
<tb> choisi
<tb> diflunisal,
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> zomepirac <SEP> sodium,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ibuprofen,

  
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 600 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> naproxen,
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg* <SEP> 
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg* <SEP> 
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 65 <SEP> ma*
<tb> 500 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> flurbiprofen,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fenoprofen,

  
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 300 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 600 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> piroxicam,
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg* <SEP> 
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 20 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 260 <SEP> mg*
<tb> ?
<tb> tolmetin <SEP> sodium,
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ibuprofen
<tb> aluminum,
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 TABLEAU (suite) 
 EMI51.1 
 
<tb> 
<tb> Analgésique <SEP> narcotique <SEP> MAINS <SEP> choisi <SEP> Caféine
<tb> choisi
<tb> Acide <SEP> méfénamique,

  
<tb> 125 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> indomethacin,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> ketoprofen,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fenbufen,
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 800 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> sulindac,
<tb> 150 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> mg*
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> + <SEP> 130 <SEP> me*
<tb> meclofenamate <SEP> sodium,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou.

   <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> d
<tb> hydromorphone,
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Sulfate <SEP> ou <SEP> phosphate <SEP> de
<tb> codéine
<tb> is <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> l30 <SEP> mg
<tb> 45 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 60 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'oxycodone,
<tb> 2,5 <SEP> mg.

   <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> de
<tb> meptazinol
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 TABLEAU (suite) 
 EMI52.1 
 
<tb> 
<tb> Analgésique <SEP> narcotique <SEP> MAINS <SEP> choisi <SEP> Caféine
<tb> choisi
<tb> Mélange <SEP> chlorhydrate
<tb> d'oxycodone/
<tb> téréphtalate,
<tb> 4,5 <SEP> mg/0,38 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2,25 <SEP> mg/0, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> de <SEP> levorphanol
<tb> 1 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 2 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 3 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> de
<tb> mépéridine,
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrage <SEP> de
<tb> propoxyphène,
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Napsylate <SEP> de <SEP> propoxyphène,

  
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> Chlorhydrate <SEP> de
<tb> méthadone,
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> propiram <SEP> fumarate,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> buprènorphine,
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> 
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> pentazocine,
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> nalbuphine,
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> ou <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 TABLEAU (suite)

   
 EMI53.1 
 
<tb> 
<tb> Analgésique <SEP> narcotique <SEP> MAINS <SEP> choisi <SEP> Caféine
<tb> choisi
<tb> Tartrate <SEP> de <SEP> butorphanol
<tb> 4 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> or <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhydrate <SEP> de
<tb> nalbuphine <SEP> ibuprofen,
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propiram, <SEP> ibuprofen,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> 50 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg <SEP> 
<tb> chlorhydrate <SEP> de
<tb> pentazocine <SEP> ibuprofen,

  
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> ou <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> 
<tb> tartrate <SEP> de <SEP> butorphanol <SEP> ibuprofen,
<tb> 8 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propzomepirac <SEP> sodium.
<tb> ram, <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 50 <SEP> ou <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 50 <SEP> ou <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhyrate <SEP> de <SEP> pro- <SEP> fenoprofen,
<tb> poxyphène,
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg <SEP> 
<tb> napsylate-de <SEP> propoxyphène, <SEP> fenoprofen,
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propiram, <SEP> fenbufen,

  
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 35 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propiram, <SEP> Acide <SEP> méfénamique,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> sulphate <SEP> ou <SEP> phosphate <SEP> Acide <SEP> méfénamique,
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> fumarate <SEP> de <SEP> propiram, <SEP> ketoprofen,
<tb> 35 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> 
<tb> meptazinol, <SEP> ketoprofen,

   <SEP> 
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 130 <SEP> mg
<tb> 200 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> or <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
Si on le désire, les compositions de la présente invention peuvent être formulées en vue d'une utilisation parentérale en utilisant des méthodes connues. Les compositions à deux composants, à savoir caféine/analgésique narcotique choisisont d'un intérêt particulier dans le cas de patients souffrant de douleurs sévères et qui ne peuvent pas tolérer une telle médication administrée par voie orale. 



   Il est également possible de formuler les compositions de l'invention, utilisables par voie orale, de manière telle que la possibilité d'extraction de l'analgésique narcotique et de son utilisation abusive ensuite par voie parentérale soit nettement réduite. Ceci peut être réalisé en combinant les médicaments avec des excipients insolubles, par exemple de la méthylcellulose, pour constituer une forme de dosage qui est insoluble dans l'eau. De telles formes de dosage, insolubles dans l'eau, utilisables par voie orale, sont déjà bien connues pour au moins certains des narcotiques eux-mêmes, par exemple pour le fumarate de propiram et le chlorhydrate de méthadone. 



   Les effets analgésique et anti-inflammatoire des compositions de la présente invention peuvent être estimés quantitativement sur animaux grâce aux essais décrits ci-après. 



   Essai de convulsions à l'antiphénylquinone
Il s'agit d'un essai classique pour déceler et comparer l'activité analgésique et il se rapproche généralement bien de l'efficacité pour les humains. 



   Des souris reçoivent d'abord les médicaments 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 étudiés. Les médicaments utilisés sont deux taux de dosage de MAINS choisi avec et sans caféine, ou d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine, ou d'un analgésique narcotique choisi plus un MAINS choisi avec et sans caféine. Les souris sont alors soumises à un examen comparatif avec de la   phenyl-p   benzoquinone administrée dans le péritoine et sont observées pour déterminer les syndromes caractéristiques d'allongement-convulsion. L'absence de convulsion constitue une activité positive. Le degré de protection analgésique peut être calculé sur la base de la suppression des convulsions par rapport à des animaux témoins traités le même jour. On obtient alors des données de temps de réponse.

   Cet essai est une modification des méthodes de Sigmund et col. et Blumberg et col. (Sigmund, E., Cadmus, R., et Lu, G., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95,729-731, 1957 ; Blumberg, H. et col., Proc. Soc. Exp. Biol. 



  Med. 118,763-766, 1965). 



   Essai sur la patte enflammée du rat-Stimuli provoqués par pression
La méthode de Randall-Selltto, modifiée suivant Winter et col., a été utilisée pour vérifier le seuil de réaction de fuite résultant de l'application d'une pression accrue sur la patte gauche postérieure, enflammée à la levure. Un traitement par médicaments est donné, les médicaments étudiés sont constitués par deux taux de dosage d'un MAINS choisi avec et sans caféine. On applique une force constamment croissante sur la patte et la"réaction d'envol" est observée et enregistrée (Randall, L. Q., et Selitto, J. J. : Arch. Int.   Phrmacodyn.,   II, 409- 419, 1957 ; Winter, C. A., et Lars, F. : J. Pharmacol. 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 



  Exp. Therap., 148,373-379, 1965). 



   Essai de tapotement de la queue chez la souris
L'essai de tapotement de la queue chez la souris a été modifié d'après D'Amour et Smith, en utilisant une haute intensité de chaleur contrôlée, appliquée à la queue. Les souris normales et les souris traitées par les médicaments sont examinées et le temps de réaction est mesuré. Les médicaments utilisés sont constitués par deux doses d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine (D'Amour, E., et Smith, L., J. Pharmacol.,   72,   74-79,1941). 



   Méthode Haffner du pincement de la queue
On utilise une variante du procédé d'Haffner pour vérifier les effets des médicaments sur les activités d'attaques aggressives provoquées par un pincement de la queue du rat, constituant un stimulus de pression. Une pince est prévue sur la base de chaque queue de rat avant le traitement par médicaments et à nouveau après des intervalles spécifiés suivant le traitement. Le temps nécessaire pour provoquer un comportement net d'attaque et de morsure, orienté vers le stimulus, est observé. Les médicaments étudiés sont constitués par deux doses d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine. (Haffner, F. : Experimentelle Prufunq Schmerzstillender Mittel. 



  Deutsch med.   Wschr., 5 , 731-732,   1929). 



   Essai à la plaque chaude sur la souris (stimuli thermiques)
Une variante de la méthode Woolfe et MacDonald est utilisée et suppose l'application d'un stimulus thermique contrôlé aux pattes de souris. Le médicament est administré au groupe de traitement. 



  On mesure le délai entre le moment de contact de 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 
 EMI57.1 
 l'animal avec la plaque chaude et l'observation de la réponse classique à la douleur, à savoir bondissement et/ou battement rapide d'une ou des deux pattes arrière. Les médicaments étudiés sont constitués par deux doses d'un analgésique narcotique choisi avec et sans caféine. (Woolfe, G., et MacDonald, A. D. : J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307, 1944). 



  Test de l'arthrite par adjuvant L'arthrite par adjuvant chez le rat est une méthode largement utilisée pour correspondre à la polyarthrite chronique évolutive chez l'homme. Il s'agit fondamentalement d'une réaction immunologique, supposant une sensibilité immunologique cellulaire à un adjuvant bactérien injecté. La sensibilité est générale mais se développe principalement dans les membres sous forme d'une polyarthrite chronique évolutive. Le degré d'arthrite dans les pattes arrière est examiné à la vue ou par mesure du volume le 21ème jour après l'injection de l'adjuvant. 



  On prévoit une seule injection sous-cutanée de 1 mg de Mycobacterium butyricum dans 0, 1 ml d'huile minérale, dans la patte arrière droite de rats. Le gonflement de la patte arrière ayant subi l'injection, mesuré le 16ème jour, constitue la sensibilité secondaire. Les médicaments sont administrés par voie orale journellement, en commençant 1 jour après l'injection de l'adjuvant. Les médicaments utilisés sont constitués par deux taux de dosage d'un MAINS choisi avec et sans caféine. Les résultats sont exprimés par le pourcentage de suppression du gonflement par rapport aux témoins. [Walz, D. T., Di Martin, 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 M. J., et Misher, A. : Ann. Rheum. Dis., 30,303- 306 (1971)]. 



   Pour établir l'efficacité des compositions de l'invention sur les humains, des patients souffrant de douleurs modérées à sévères, nécessitant un analgésique par voie bucale, peuvent subir l'administration d'un analgésique narcotique choisi ou d'un MAINS choisi avec et sans caféine, ou d'un analgésique narcotique choisi plus un MAINS choisi avec et sans caféine, tandis que des patients souffrant d'arthrose inflammatoire ou dégénérative, par exemple de polyarthrite chronique évolutive, d'ostéoarthrite, de la goutte ou d'une maladie musculosquelettique aiguë, nécessitant un agent anti-inflammatoire par voie orale, peuvent subir l'administration d'un MAINS choisi avec et sans caféine.

   Pour déterminer l'efficacité analgésique, une infirmière observant les patients les interroge en ce qui concerne leur degré de souffrance ou de raideur et le gonflement après des périodes successives de temps. Les patients sont questionnés sur l'estimation subjective du moment auquel le médicament commence à assurer un soulagement. On peut utiliser des méthodes statistiques appropriées pour démontrer que, en moyenne, les compositions avec de la caféine ont un temps plus court de début d'activité et sont plus efficaces (Laska, E., Gormely, M., Sunshine,   A.,   Belleville, J. W., Kantor, T., Forrest, W. H., Siegel, C., et Meisner, M. :"A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials", Clin. Pharmacol. Ther. 8 : 658,1967 ; Cox, D.

   R., "Regression Models and Life Tables", Journal Royal 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 Statistical Society, Série B, Vol. 34 : 187-202, 1972). On procède à une estimation de l'efficacité dans l'arthrose inflammatoire ou dégénérative par la propre estimation du patient de la rigueur de sa douleur, de la durée de la raideur matinale, de la sensation générale   etde   la facilité de déplacement, ainsi que par une estimation, fait par un médecin, de mesures objectives, telles que la sensibilité au toucher, le gonflement, le nombre d'articulations douloureuses, plus divers essais d'activités, par exemple la résistance à la préhension, la vitesse de marche, la dilatation de la poitrine et l'essai de doigts au sol. 



   Grâce à la description précédente, les spécialistes en ce domaine peuvent constater aisément les caractéristiques essentielles de la présente invention et, sans que l'on sorte pour autant du cadre de celle-ci, on peut y apporter divers changements et/ou modifications pour adapter l'invention à diverses utilisations et conditions.

Claims (29)

  1. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques destinées à provoquer une action analgésique et anti-inflammatoire améliorée et à hâter le début d'une telle action dans un organisme de mammifère nécessitant un tel traitement, caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace du point de vue analgésique et anti-inflammatoire, sous forme de dose unitaire, d'un composant formé par un médicament actif et d'un adjuvant renforçant celui-ci, ce médicament actif étant constitué par de l'ibuprofen, du naproxen, du fenoprofen, de l'indoprofen, du diflunisal ou un sel acceptable en pharmacie de ceux-ci, tandis que l'adjuvant consiste essentiellement en une quantité de caféine, renforçant l'action analgésique et anti-inflammatoire du médicament actif et hâtant le début de l'activité.
  2. 2. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le médicament actif consiste en de l'ibuprofen ou en un sel acceptable en pharmacie de celui-ci.
  3. 3. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le médicament actif consiste en du naproxen ou en un sel acceptable en pharmacie de celui-ci.
  4. 4. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le médicament actif consiste en du fenoprofen ou en un sel acceptable en pharmacie de celui-ci.
  5. 5. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le médica- <Desc/Clms Page number 61> ment actif consiste en de l'indoprofen ou en un sel acceptable en pharmacie de celui-ci.
  6. 6. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le médicament actif consiste en du diflunisal ou en un sel acceptable en pharmacie de celui-ci.
  7. 7. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, comprenant environ 60 à environ 200 mg de caféine.
  8. 8. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 7, comprenant environ 65 à environ 150 mg de caféine.
  9. 9. Compositions phatmaceutiques suivant la revendication 6, comprenant environ 125 à environ 500 mg de diflunisal et environ 65 à environ 150 mg de caféine.
  10. 10. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 6, comprenant environ 250 à environ 500 mg de diflunisal et environ 65 à environ 150 mg de caféine.
  11. 11. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 2, comprenant environ 50 à environ 400 mg d'ibuprofen.
  12. 12. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 2, comprenant environ 100 à environ 600 mg d'ibuprofen.
  13. 13. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 3, comprenant environ 125 à environ 500 mg de naproxen et environ 65 à environ 150 mg de caféine.
  14. 14. Compositions pharmaceutiques suivant la <Desc/Clms Page number 62> revendication 3, comprenant environ 250 à environ 500 mg de naproxen et environ 65 à environ 150 mg de caféine.
  15. 15. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, comprenant environ 50 à environ 200 mg de fenoprofen.
  16. 16. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, comprenant environ 200 à environ 600 mg de fenoprofen.
  17. 17. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, comprenant en outre un véhicule non toxique, acceptable en pharmacie.
  18. 18. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 17, adaptées pour une administration par voie orale.
  19. 19. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 18, formulées en comprimés ou en capsules.
  20. 20. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 17, adaptées pour une administration par voie rectale.
  21. 21. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 20, formulées en suppositoires.
  22. 22. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 18, prévues sous une forme à libération retardée.
  23. 23. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, comprenant en outre une quantité efficace du point de vue analgésique d'un analgésique narcotique, présentant une activité analgésique par voie orale. <Desc/Clms Page number 63>
  24. 24. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 23, dans lesquelles l'analgésique narcotique consiste en du fumarate de propiram.
  25. 25. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 23, dans lesquelles l'analgésique narcotique est constitué par le chlorhydrate de pentazocine, le chlorhydrate de nalbuphine, le tartrate du butorphanol ou le chlorhydrate de meptazinol.
  26. 26. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 23, dans lesquelles l'analgésique narcotique est constitué par le chlorhydrate de propoxyphene, le napsylate de propoxyphene, le sulfate de codéine ou le phosphate de codéine.
  27. 27. Méthode poour provoquer une action analgésique et anti-inflammatoire renforcée et pour hater le début d'activité dans un organisme de mammifère nécessitant un tel traitement, comprenant l'administration à l'organisme d'une quantité efficace du point de vue analgésique et anti-inflammatoire, sous forme de dose unitaire, d'une composition pharmaceutique comprenant un médicament actif et un adjuvant renforçant ce médicament, ce médicament actif comprenant de l'ibuprofen, du naproxen, du fenoprofen, de l'indoprofen, du diflunisal ou un sel acceptable en pharmacie de ceux-ci, tandis que l'adjuvant consiste essentiellement en une quantité de caféine, renfor- çant l'action analgésique et anti-inflammatoire du médicament actif et hâtant le début de l'activité.
  28. 28. Méthode suivant la revendication 27, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend en outre une quantité efficace du point de <Desc/Clms Page number 64> vue analgésique d'un analgésique narcotique, présentant une activité analgésique par voie orale.
  29. 29. Les compositions et leurs utilisations, comme décrit ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés. EMI64.1
    Bruxelles, le, , EMI64.2 P. Pon de RICHARDSON-VICKS INC.
    P. Pon du Bureau GEVERS, société anonyme.
BE0/211220A 1982-07-22 1983-07-22 Compositions analgestiques et anti-inflammatoires BE897356A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40059782A 1982-07-22 1982-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE897356A true BE897356A (fr) 1983-11-14

Family

ID=23584242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/211220A BE897356A (fr) 1982-07-22 1983-07-22 Compositions analgestiques et anti-inflammatoires

Country Status (15)

Country Link
JP (3) JPS59501460A (fr)
AT (2) AT389226B (fr)
AU (1) AU558485B2 (fr)
BE (1) BE897356A (fr)
CA (1) CA1217429A (fr)
CH (1) CH659391A5 (fr)
DE (1) DE3390116C2 (fr)
FR (1) FR2530469A1 (fr)
GB (1) GB2134786B (fr)
IE (1) IE55367B1 (fr)
IT (1) IT1206502B (fr)
NL (1) NL191432C (fr)
SE (1) SE466481B (fr)
WO (1) WO1984000488A1 (fr)
ZA (2) ZA835326B (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3490583T1 (de) * 1983-12-12 1986-04-03 Richardson-Vicks Inc., Wilton, Conn. Analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung
EP0167566A4 (fr) * 1983-12-12 1987-06-29 Abraham Sunshine Compositions analgesiques et anti-inflammatoires ameliorees comprenant des xanthines et leurs procedes d'utilisation.

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559343A (en) * 1982-09-07 1985-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Nonirritating aqueous ophthalmic compositions comfort formulation for ocular therapeutic agents
CH664085A5 (de) * 1985-02-08 1988-02-15 Ciba Geigy Ag Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung.
CH669523A5 (fr) * 1986-06-25 1989-03-31 Mepha Ag
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US20040115290A1 (en) 2001-06-20 2004-06-17 Tripp Matthew L. Modulation of inflammation by hops fractions and derivatives
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
CA2452872A1 (fr) 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Administration parenterale de 6-hydroxy-oxymorphone destinee a etre utilisee en tant qu'analgesique
US8158160B2 (en) 2001-11-13 2012-04-17 Eric Hauser Kuhrts Anti-inflammatory cyclooxygenase inhibitors
US7914831B2 (en) * 2004-02-27 2011-03-29 Metaproteomics, Llc Synergistic anti-inflammatory pharmaceutical compositions and related methods using curcuminoids or methylxanthines
JP2006282644A (ja) * 2005-04-05 2006-10-19 Idemitsu Kosan Co Ltd 疲労回復剤
TW201247195A (en) * 2011-04-28 2012-12-01 Kowa Co Stable pharmaceutical composition
JP2018076305A (ja) * 2016-10-31 2018-05-17 エスエス製薬株式会社 医薬組成物
JP6811453B1 (ja) * 2020-06-24 2021-01-13 医療法人すぎやま内科 経皮吸収用組成物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3439094A (en) * 1967-07-20 1969-04-15 Warner Lambert Pharmaceutical Analgesic compositions containing namol xenyrate,caffeine and acetyl-rho-aminophenol
US4049803A (en) * 1976-04-26 1977-09-20 Bristol-Myers Company Augmentation of blood levels of aspirin
JPS5423132A (en) * 1977-07-19 1979-02-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Analgesic composition
JPS54154416A (en) * 1978-05-26 1979-12-05 Tdk Electronics Co Ltd High dielectric constant porcelain composition
US4233315A (en) * 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4233316A (en) * 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4233314A (en) * 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4234601A (en) * 1978-12-18 1980-11-18 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4233317A (en) * 1978-12-18 1980-11-11 Mcneilab, Inc. Analgesic potentiation
US4237140A (en) * 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4315936A (en) * 1979-12-17 1982-02-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Analgesic composition
JPS56154416A (en) * 1980-04-30 1981-11-30 Kaken Pharmaceut Co Ltd Antipyretic analgesic composition
US4322427A (en) * 1981-04-16 1982-03-30 Bristol-Myers Company Analgetic compositions and methods of use
US4420483A (en) * 1982-07-22 1983-12-13 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising ibuprofen and methods of using same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3490583T1 (de) * 1983-12-12 1986-04-03 Richardson-Vicks Inc., Wilton, Conn. Analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung
EP0167566A4 (fr) * 1983-12-12 1987-06-29 Abraham Sunshine Compositions analgesiques et anti-inflammatoires ameliorees comprenant des xanthines et leurs procedes d'utilisation.

Also Published As

Publication number Publication date
NL8320240A (nl) 1984-06-01
DE3390116T1 (de) 1985-01-10
SE466481B (sv) 1992-02-24
ZA835324B (en) 1984-09-26
AT389998B (de) 1990-02-26
ATA903983A (de) 1989-04-15
AT389226B (de) 1989-11-10
DE3390116C2 (de) 1994-06-16
GB2134786A (en) 1984-08-22
FR2530469A1 (fr) 1984-01-27
WO1984000488A1 (fr) 1984-02-16
CH659391A5 (de) 1987-01-30
JPS59501460A (ja) 1984-08-16
IE55367B1 (en) 1990-08-29
SE8401538D0 (sv) 1984-03-20
ATA245988A (de) 1989-08-15
JPS59501459A (ja) 1984-08-16
AU1881683A (en) 1984-02-23
IT8322173A0 (it) 1983-07-21
JPH07165583A (ja) 1995-06-27
CA1217429A (fr) 1987-02-03
GB2134786B (en) 1986-05-08
ZA835326B (en) 1984-09-26
NL191432C (nl) 1995-07-04
AU558485B2 (en) 1987-01-29
GB8406704D0 (en) 1984-04-18
IT1206502B (it) 1989-04-27
IE831715L (en) 1984-01-22
NL191432B (nl) 1995-03-01
SE8401538L (sv) 1984-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2559061A1 (fr) Compositions analgesiques et anti-inflammatoires contenant de la diphenhydramine
EP0114886B1 (fr) Compositions analgesiques et anti-inflammatoires ameliorees comprenant de la cafeine
EP0165308B1 (fr) Compositions analgesiques et anti-inflammatoires comprenant des xanthines et leurs procedes d&#39;utilisation
AU569935B2 (en) Analgesic &amp; anti-inflammatory compositions containing xanthines
BE897356A (fr) Compositions analgestiques et anti-inflammatoires
EP1601349A1 (fr) UTILISATION DE L&amp;rsquo;ENANTIOMERE (1S, 2R) DU MILNACIPRAN POUR LA PREPARATION D&amp;rsquo;UN MEDICAMENT
BE897355A (fr) Compositions analgestiques et anti-inflammatoires comprenant de l&#39;ibuprofen
US4464376A (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4656177A (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4777174A (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4587249A (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
JP2002520286A (ja) Ｇａｂａ類縁体及びカフェインを含んでなる組成物
US4479956A (en) Analgesic compositions comprising propiram and methods of using same
FR2787713A1 (fr) Composition en tant que medicament et utilisation d&#39;une telle composition pour l&#39;obtention d&#39;un medicament destine a l&#39;anesthesie, notamment medicament analgesique
EP0111456B1 (fr) Combinaisons analgésiques
EP0413694A1 (fr) Preparations medicamenteuses cardio-protectrices comprenant l&#39;amiodarone, un derive nitre, notamment le dinitrate d&#39;isosorbide et facultativement un beta-bloqueur.
EP0004516A2 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques agissant sur la motricité gastro-intestinale
EP2179734B1 (fr) Dérivés de la benzoxazine et de la dihydroquinazoline pour leur utilisation dans le traitement du syndrome de sevrage alcoolique
US20050059741A1 (en) Compositions and methods involving the combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1
DE3348444C2 (de) Analgetische und antiinflammatorische Mittel
Jeste et al. Tardive Dyskinesia: A Review of the Treatment Possibilities