DE3342325A1 - 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6- dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro-(4.5)decan-2-on, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-(1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6- dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro-(4.5)decan-2-on, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

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DE3342325A1 DE19833342325 DE3342325A DE3342325A1 DE 3342325 A1 DE3342325 A1 DE 3342325A1 DE 19833342325 DE19833342325 DE 19833342325 DE 3342325 A DE3342325 A DE 3342325A DE 3342325 A1 DE3342325 A1 DE 3342325A1
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Description

Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen Derivats des 8-(2-Phenylethyl)-1-oxa-3r8-diazaspiro/ 4.5_7decan-2-on durch Reaktion dieser Verbindung oder eines geeigneten Salzes derselben mit reaktionsfähigen Derivaten der 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-essigsäure unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen.
Als reaktionsfähige Derivate der Säure können deren Halogenide, vorzugsweise das Chlorid und das Bromid, eingesetzt werden, welche zu guten Ausbeuten führen und durch Reaktion der Säure mit den entsprechenden Phosphor- oder Thionylhalogeniden nach bekannten, in der wissenschaftlichen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zur Durchführung der Reaktion wird auch das Säureanhydrid verwendet, das "in situ" hergestellt werden kann, wobei es jedoch aufgrund der Ausbeute des Verfahrens erforderlich sein kann, die Säure zurückzugewinnen, welche in einer Menge von einem Mol Säure pro Mol 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-essigsäureanhydrid als Nebenprodukt gebildet wird, was wiederum auch etwas mühselig ist.
Als Reaktionsmedium findet ein organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei organischen Lösungsmitteln Anwendung, welche den eingesetzten Reagenzen gegenüber inert sind und unter den tertiären Aminen, vorzugsweise Pyridin, Trialkylaminen und N-Methylmorpholin, den aromatischen Kohlenwasserstoffen, bevorzugt Benzol, Toluol und Xylol, den
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« λ β α β ****
cyclischen Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Dioxan, den halogenierten Kohlenwasserstoffen, bevorzugt Chloroform, Dichlormethan, Trichlorethan und Dichlorethan sowie den N, N-Dialkylamiden, vorzugsweise Ν,Ν-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid gewählt werden. Feuchtigkeit ist weitgehendst zu vermeiden, da sie die Reaktion nachteilig beeinflussen würde. Dieser Umstand zwingt dazu, die Lösungsmittel, in welchen die Anwesenheit von Wasser festgestellt wird, zu trocknen und deren Wassergehalt durch physikalische und/oder chemische Maßnahmen zu verringern.
Andererseits ist auch die Temperatur, bei welcher die Reaktion stattfindet, sorgfältig zu kontrollieren, denn diese darf auf keinen Fall 150°C überschreiten, da die Reaktion sonst anders als in der gewünschten Weise verlaufen würde und die Produktgualität schlechter wäre als bei .einem Verfahren, das bei der b<
durchgeführt wird.
ren, das bei der bevorzugten Temperatur von 50 bis 130C
Das Reaktionsprodukt kann in Form einer freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptierbaren Salzes isoliert werden. Als solches gelten Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, 7-Theophyllin-essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Maleinsäure und Tenoinsäure.
Das 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-i-oxa-S^-diazaspiro/ 4.5_7decan-2-on und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze, auf welche sich diese Erfindung bezieht, weisen sowohl "in vitro" als auch "in vivo" eine bronchienerweiternde Tätigkeit sowie eine antiphlogistische Wirkung auf, wodurch sie in besonders geeigneter Weise als Pharmaka verwendet werden können.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
"J 334232b
Beispiel 1
In einen Reaktor von 250 1, der mit Heizung, Rückflußkühler, Rührwerk und Vakuumdestillationssystem ausgestattet ist, werden 12 kg 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-essigsäure und 100 1 Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wird 1 h lang umgewälzt. Nach Ablauf dieser Zeit wird der Thionylchloridüberschuß bei verringertem Druck destilliert. Dem Rest werden 100 1 trockenes Benzol zugegeben, und die Lösung wird fast bis zur Siedetemperatur erhitzt und dann in einen Emaillekübel gefüllt, wobei sie durch ein Klärfilter mit Heizmantel geführt wird. Nach 24 h Lagerung erhält man Kristalle, die abfiltriert und getrocknet werden. Das trokkene Produkt hat ein Gewicht von 4,7 kg und sein Schmelzpunkt liegt bei 15O-4°C.
Nach Reinigung und Trocknen des vorstehenden Reaktors werden in diesen 150 1 einer Mischung aus trockenem Pyridin und Benzol gefüllt und danach die 4,7 kg des Säurechlorids und 4,5 kg 8-(2-Phenylethyl)-i-oxa-S^-diazaspiro/ 4.5_/decan-2-on zugegeben, kräftig durchgerührt und bis zum Sieden erhitzt. Sobald das gesamte Säurechlorid reagiert hat, wird der größte Teil des Lösungsmittels abdestilliert und der Rest unter Rühren auf kaltes Methanol geschüttet. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtrieren abgeschieden, mit Wasser gewaschen, abgetropft, und anschließend wird mit Aceton kristallisiert. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgeschieden und im Ofen getrocknet. Auf diese Weise wird 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,5-dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro^~4.5_7decan-2-on erhalten, das 4 % Wasser enthält und einen Schmelzpunkt von 96°C aufweist.
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ι « G * ι» α»«*
— 7 —
Beispiel 2
In einen Reaktor von 200 1, ausgestattet mit Rührwerk, Rückflußkühler und Ölbad, werden 150 1 wasserfreies Xylol gefüllt und anschließend 25 kg 8-(2-Phenylethyl)-i-oxa-3,8-diazaspiro- l_ 4.5_7decan-2-on hinzugegeben. Nach und nach werden 25 kg des Chlorids der 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-essigsäure zugemischt, welches nach dem Verfahren C. Fulvio und KoIl. (Ann. Chim. (Rom), 45, 983 (1955) hergestellt wird. Die Reaktionsmischung wird 30 1 erhitzt. Danach läßt man sie langsam abkühlen, wobei Kristalle des Hydrochlorids des 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro/ 4.5_/decan-2-on erhalten werden, die durch Filtrieren abgeschieden, mit Aceton gewaschen und im Ofen getrocknet werden. Das Produkt schmilzt bei 293-5°C, und seine IR- und NMR-Spektren sowie die Elementaranalyse stimmen mit seiner chemischen Struktur überein.

Claims (9)

  1. FABRICA ESPANOLA DE PRODUCTOS QUIMICOS Y FARMACEUTICOS, S. A. (FAES)
    Lejona-Lamiaco ( Vizcaya)
    Spanien
    3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethy1-2,6-dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro- (_ 4.5_?decan-2-on, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    M .J3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-i-oxa-3,8-diazaspiro/ 4.5_/decan-2-on, und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze.
  2. 2. 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethy1-2,6-dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro^ 4.5_7decan-2-on in der Form des Hydrochlorids, Oxalats oder Tenoats.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines neuen Spirodekans, insbesondere von 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethy1-2,6-dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)~1-oxa-3,8-diazaspiro/ 4.5_7decan-2-on, dadurch gekennzeichnet, daß in Anwesenheit eines Lösungsmittels ein reaktionsfähiges Derivat der 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-
    7-ess.igsäure mit 8- (2-Phenylethyl) -1-oxa-3 ,8-diazaspiro- l_ 4.5_7decan-2-on oder einem Salz desselben zur Reaktion gebracht wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Salz der reaktionsfähigen Verbindung, 8-(2-Phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro/~4.5_?decan-2.on, welches bei der Herstellung eingesetzt wird, um das Hydrochlorid handelt.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem reaktionsfähigen Derivat der 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-essigsäure, welches bei der Herstellung eingesetzt wird, um das Anhydrid oder um ein Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, handelt.
  6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel, in welchem die Reaktion stattfindet, ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein niedriger halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Dialkylamid, ein Trialkylamid und/oder ein aromatisches Amin in deren binäre Mischungen ist.
  7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel, in welchem die Reaktion stattfindet, ein Hexan, Benzol., Tetrachlorkohlenstoff, N,N-DimethyIformamid, Triethylamin oder deren binäre Mischungen ist.
  8. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 4, 5, 6 oder.7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10°C und 130°C durchgeführt wird.
  9. 9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1
    BAD ORIGINAL
    oder 2, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE19833342325 1982-11-23 1983-11-23 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6- dioxopurin-7-acetyl)-8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro-(4.5)decan-2-on, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel Ceased DE3342325A1 (de)

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