DE3334383A1 - NEW AMINGLYCOSIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE - Google Patents
NEW AMINGLYCOSIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USEInfo
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- DE3334383A1 DE3334383A1 DE19833334383 DE3334383A DE3334383A1 DE 3334383 A1 DE3334383 A1 DE 3334383A1 DE 19833334383 DE19833334383 DE 19833334383 DE 3334383 A DE3334383 A DE 3334383A DE 3334383 A1 DE3334383 A1 DE 3334383A1
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Description
- A - 900-9360/WA- A - 900-9360 / WA
Neue Aminqlykosidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungNew amine glycoside derivatives, processes for their preparation and their use
Die Erfindung betrifft neue Aminglykosidderivate der FormelThe invention relates to new amine glycoside derivatives of the formula
worin R, für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formelnwherein R, represents hydrogen or a group of the formulas
HOHO
H.H.
II Ha HO .. O . OII Ha HO .. O. O
OH OHOH OH
Hb . HCMan. HC
R2 für OH oder NH2, R, für Wasserstoff oder OH, R^ für Wasserstoff oder OH, Rc für die Amino-, die Methylamino-, Dimethylamino- oder, wenn R„ die Aminogruppe bedeutet, auch für die Hydroxygruppe und R^ für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und ihre Verwendung.R 2 for OH or NH 2 , R, for hydrogen or OH, R ^ for hydrogen or OH, Rc for the amino, methylamino, dimethylamino or, if R "denotes the amino group, also for the hydroxyl group and R ^ stand for hydrogen or the methyl group, and their acid addition salts and processes for the preparation of compounds of the formula I and their acid addition salts and their use.
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ErfindungsgemäQ gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem manAccording to the invention, the compounds of the formula I are obtained by man
a) eine Verbindung der Formela) a compound of the formula
IHbIHb
worin R1 bis R. obige Bedeutung besitzen und X für eine abspaltbarewherein R 1 to R. have the above meaning and X is a cleavable one
1 ο1 ο
Gruppe steht, wobei die Hydroxy- und/oder Aminogruppen außer die in Position 1 durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein können, nach an sich bekannten Methoden reduziert und anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet oderGroup, the hydroxyl and / or amino groups except those in Position 1 can be protected by appropriate protective groups, reduced by methods known per se and then possibly present Splitting off protective groups according to methods known per se or
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rc eine Methylamine- oder Dimethylaminogruppe darstellt, eine Verbindung der Formel I, worin Rc die Aminogruppe bedeutet, mono- oder dimethyliert, oder eine Verbindung der Formel I, worin Rc für die Methylaminogruppe steht, methyliert, wobei andere vorhandene Aminogruppen geschützt sein können und vorhandene Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abgespalten werden.b) for the preparation of compounds of the formula I in which Rc is a methylamine or represents a dimethylamino group, a compound of the formula I, wherein Rc is the amino group, mono- or dimethylated, or a Compound of the formula I in which Rc represents the methylamino group, methylated, it being possible for other amino groups present to be protected and existing protective groups are split off again after the reaction.
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Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise nach Reduktionsverfahren, wie sie für die hydrogenolytische Spaltung einer Aziridingruppe bekannt sind. Die Reduktion kann beispielsweise mittels Raney-Nickel und Wasserstoff ausgeführt werden. Aus dem Reaktionsgemisch können die Endprodukte der Formel I nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.Process variant a) according to the invention can be carried out according to known methods Methods are carried out, for example according to reduction processes, as they are known for the hydrogenolytic cleavage of an aziridine group are. The reduction can be carried out, for example, using Raney nickel and hydrogen. The end products can be obtained from the reaction mixture of the formula I isolated and, if appropriate, by methods known per se getting cleaned.
Die Verfahrensvariante b) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man zur Einführung einer Methylgruppe in Verbindungen der Formel I die o'-NhU-Gruppe selektiv mit einem aktiven Kohlensäurederivat der Formel Y-COOR7, worin Y für eine reaktive Gruppe und R-, für Alkyl oder Aralkyl steht, in das NH-COOR-,-Derivat überführt und dieses nach an sich bekannten Methoden, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid wie LiAlH,, reduziert. Zur Einführung von zwei Methylgruppen in Verbindungen der Formel I werden vorteilhafterweise zunächst alle Aminogruppen - außer der in 6'-Position - durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt, dann die Methylgruppen nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart eines üblichen Reduktionsmittels oder in Gegenwart von NaH2PO-, eingeführt und schließlich das Endprodukt entschützt.Process variant b) can be carried out, for example, by introducing a methyl group in compounds of the formula I, the o'-NhU group selectively with an active carbonic acid derivative of the formula Y-COOR 7 , where Y is a reactive group and R- is Alkyl or aralkyl is converted into the NH-COOR -, - derivative and this according to methods known per se, eg. B. with a complex metal hydride such as LiAlH ,, reduced. To introduce two methyl groups into compounds of the formula I, it is advantageous to first protect all amino groups - except for those in the 6 'position - by appropriate amino protective groups, then the methyl groups by methods known per se, eg. B. by reaction with formaldehyde in the presence of a customary reducing agent or in the presence of NaH 2 PO-, introduced and finally the end product is deprotected.
Als abspaltbare Gruppen können beispielsweise die Mesyloxy-, Tosyloxy-,The mesyloxy, tosyloxy,
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Trifluormethansulfonyloxygruppe, Chlor, Brom oder Jod verwendet werden.Trifluoromethanesulfonyloxy group, chlorine, bromine or iodine can be used.
Als Schutzgruppen für die gegebenenfalls zu schützenden Aminofunktionen können die für diesen Zweck allgemein bekannten Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise -CO.O.CI-^.CgHc, -CO.O.CCCH,), oderAs protective groups for the amino functions that may be protected The protective groups generally known for this purpose can be used, for example -CO.O.CI - ^. CgHc, -CO.O.CCCH,), or
Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.The compounds of formula I can by known methods in their Acid addition salts are converted and vice versa.
Die Ausgangsverbindungen der Formel HIa sind neu und können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der FormelThe starting compounds of the formula HIa are new and can be obtained be by putting in a compound of the formula
f*f *
1 Λ ' ' NO2 1 Λ ' ' NO 2
R f CH-OHR f CH-OH
R2 · . OR1 2 R 2 ·. OR 1 2
worin R-. bis R, obige Bedeutung besitzen, die OH-Gruppe der in Position 1 stehenden Hydroxymethylgruppe in eine abspaltbare Gruppe nach an sich bekannten Methoden überführt.wherein R-. to R, have the above meaning, converts the OH group of the hydroxymethyl group in position 1 into a group which can be split off according to methods known per se.
Die Ausgangsprodukte der Formel IHb sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der FormelThe starting products of the formula IHb are new and can be obtained by making a compound of the formula
IVIV
CH3OHCH 3 OH
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worin R, bis R>. obige Bedeutung besitzen, wobei die Aminogruppen außer der in Position 1 durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt sein können, cyclisiert, wobei vorhandene Schutzgruppen nach der Reaktion wieder abgespalten werden können.where R 1 to R>. Have the above meaning, the amino groups except that in position 1 must be protected by appropriate amino protective groups can, cyclized, with existing protecting groups after the reaction can be split off again.
Die Cyclisierung kann beispielsweise nach an sich bekannten Verfahren oder mit Triphenylphosphan und Azodicarbonaäureester (z.B. Azodicarbonsäurediisopropylester) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, erfolgen.The cyclization can be carried out, for example, by processes known per se or with triphenylphosphine and azodicarboxylic acid ester (e.g. azodicarboxylic acid diisopropyl ester) in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, take place.
Die Verbindungen der Formel IV und VI, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0072351 beschrieben.The compounds of the formulas IV and VI and processes for their preparation are described in published European Patent Application No. 0072351.
Die Ausgangsprodukte können auch in Form von Gemischen eingesetzt werden, wie sie beispielsweise bei der fermentativen Herstellung dieser Ausgangsprodukte erhalten werden. Wird ein solches Gemisch eingesetzt, so erhält man ein Gemisch von Zwischenverbindungen mit etwa gleichem Komponentenverhältnis, das direkt weiter zu dem entsprechenden Gemisch an Verbindungen der Formel I umgesetzt werden kann. Falls erwünscht, können diese Gemische an einer beliebigen Stelle des Reaktionsablaufes in ihre Einzelkomponenten aufgetrennt werden, d. h. diese Auftrennung kann entweder mit dem Gemisch der Ausgangsverbindungen, der Zwischenverbindungen oder der Endprodukte der Formel I vorgenommen werden. Man verfährt dabei nach an sich bekannten Methoden, z. B. wie sie bei K.Byrne et al., J.Chromatogr. 131/191 (1977), oder in der US-PS 3,984.395 beschrieben werden. Vorzugsweise wird eine eventuelle Trennung der Gemische mit den entschützten Endprodukten der Formel I durchgeführt.The starting products can also be used in the form of mixtures, such as those used, for example, in the fermentative production of these Starting products are obtained. If such a mixture is used, a mixture of intermediate compounds with approximately the same is obtained Component ratio which can be further converted directly to the corresponding mixture of compounds of the formula I. If desired, these mixtures can be separated into their individual components at any point in the reaction process, d. H. this separation can either with the mixture of the starting compounds, the intermediate compounds or the end products of the formula I are made. Man proceeded according to methods known per se, for. B. as in K.Byrne et al., J. Chromatogr. 131/191 (1977), or in U.S. Patent 3,984,395 will. Any separation of the mixtures is preferred the deprotected end products of formula I carried out.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durchThe compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable ones Salts have interesting biological properties, in particular, with low toxicity antimicrobial properties and therefore can be used as remedies will. They develop an inhibitory effect against bacteria, such as through
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Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0,05 bis 50 yg/ml, in vivo ab einer Dosis von ca. 0,4 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.Investigations in vitro with the serial dilution test and in vivo Experiments on mice using different bacterial strains show. This inhibitory effect was in vitro from a concentration of approx. 0.05 to 50 μg / ml, in vivo from a dose of approx. 0.4 to 100 mg / kg Body weight determined. The compounds according to the invention can therefore be used as antibacterially effective antibiotics.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Bereitung. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis 2 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.The compounds of formula I and optionally their water-soluble, physiologically compatible salts alone or in suitable form Pharmaceutical forms together with inorganic or organic, pharmacological indifferent auxiliaries are administered. For example they are used as a component of capsules, injection or instillation preparations used, which contain a sufficient amount of active compounds to achieve an optimal blood level, that is approx. 10 to 500 mg per preparation. For the application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration as well as the Type of treatment. In the case of larger mammals, satisfactory results are obtained when a daily dose of about 0.1 to 2 g is administered. This amount can optionally be given in correspondingly smaller doses two to four times a day or in sustained release form.
Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie für diese Verwendung bekannte Standardverbindungen, z. B. wie Gentamicin einge setzt werden. Eine geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung der Formel I hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, z. B. von ihrer relativen Aktivität und Verträglichkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besser verträglich, bzw. besitzen sie geringere Nephrotoxizität als die Standards, zeichnen sich außerdem im Vergleich zu den Standards durch ein breiteres Wirkungsspektrum aus und zeigen insbesondere gegen aminglykosidresistente Keime eine ausgezeichnete Wirkung. Diese Wirkung gegen aminglykosidresistente Keime ist z. B. für 1-C-Methylgentamicin C·· .Pentahydrochlorid bestimmt worden und beträgt 0,1 bis 10 yg/ml im Vergleich zu 0,1 bis y 100 Mg/ml für Gentamicin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in ähnlicher oder niedrigerer Dosierung angewendetThe compounds of formula I can be prepared in a manner similar to standard compounds known for this use, e.g. B. be used as gentamicin. A suitable daily dose for a particular compound of Formula I will depend on a number of factors, e.g. B. on their relative activity and tolerability. The compounds according to the invention are better tolerated or they have less nephrotoxicity than the standards, are also distinguished in comparison to the standards by a broader spectrum of activity and show, in particular, an excellent activity against germs resistant to amine glycosides. This action against amine glycoside-resistant germs is z. B. been determined for 1-C-methyl gentamicin C ·· .Pentahydrochlorid and 100 is 0.1 mg to 10 yg / ml compared to 0.1 y / ml for gentamicin. The compounds according to the invention can therefore be used in a similar or lower dosage
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werden als die allgemein für Gentamicin eingesetzte Dosis.
Bevorzugte Bedeutungen der Substituenten sind:are considered the dose commonly used for gentamicin.
Preferred meanings of the substituents are:
R, = Formel II oder HaR, = formula II or Ha
R2 = OH oder NH2 R 2 = OH or NH 2
R3, R4 = H oder OHR 3 , R 4 = H or OH
R- = NH,, NHCH-, oder N(CH,).,R- = NH ,, NHCH-, or N (CH,).,
R6 = H oder NH2 R 6 = H or NH 2
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, their However, they are not intended to limit the scope in any way, all temperature data are given in degrees Celsius.
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Beispiel 1; l-C-Methylqentamicin Co.Pentahydrochlorid (Verf. a) Example 1; lC-methylqentamicin C or pentahydrochloride (method a)
1 g 3,2',6I,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-methansulfonyloxymethylgentamicin
C2 wird in 30 ml Methanol gelöst und bei 4
atm mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel-Suspension reduziert.
Man erhält nach Abfiltrieren des Katalysators einen amorphen Schaum. Dieser wird in Chloroform aufgenommen, 3 mal mit verdünnter Ammoniaklösung
ausgeschüttelt und neutral gewaschen. Das nach Abrotieren des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst
und nach 7 Minuten mit 200 ml Diäthyläther verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, in Methanol gelöst und über IRA 401 S
(Chloridform) in das Hydrochlorid überführt.
Rf = 0,17 (in Dichlormethan/Methanol/25 % Ammoniak = 70/26/9)1 g of 3,2 ', 6 I , 3 "-Tetra-N-tert-butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1C-methanesulfonyloxymethylgentamicin C 2 is dissolved in 30 ml of methanol and at 4 atm with hydrogen in the presence of Raney After filtering off the catalyst, an amorphous foam is obtained. This is taken up in chloroform, extracted 3 times with dilute ammonia solution and washed neutral. The product obtained after the solvent has been spun off is dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and after 7 minutes with 200 ml of diethyl ether are diluted, the precipitate formed is filtered off with suction, dissolved in methanol and converted into the hydrochloride via IRA 401 S (chloride form).
Rf = 0.17 (in dichloromethane / methanol / 25% ammonia = 70/26/9)
H-NMR, charakteristische Signale: 1.29 (d, 3 = 7, 3H); 1.38 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.44 (dd, J1 = 13, J2 = 3.6, IH); 2.96 (s, 3H); 5.10 (d, J = 3.6, IH); 5,86 (d, J = 3.6, IH).H-NMR, characteristic signals: 1.29 (d, 3 = 7, 3H); 1.38 (s. 3H); 1.52 (s. 3H); 2.44 (dd, J 1 = 13, J 2 = 3.6, IH); 2.96 (s, 3H); 5.10 (d, J = 3.6, IH); 5.86 (d, J = 3.6, IH).
Beispiel 2; 1-C-Methy!gentamicin C, .Pentahydrochlorid (Verf. a) Example 2; 1-C-Methy! Gentamicin C , pentahydrochloride (author a)
0,5 g 1 -C-Hydroxymethyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, und 0,26 g Triphenylphosphan werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst, 0,2 g Azodicarbonsäurediisopropylester zugegeben und 5 Minuten rückflußgekocht. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand kann durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (15/1) gereinigt oder direkt ohne Reinigung weiterverarbeitet werden. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und bei 4 bar mit Wasserstoff und Raney-Nickel hydriert. Der nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen erhaltene Rückstand wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 7 Minuten mit 200 ml Diäthyläther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden eingedampft, in 1 N methanolischer Salzsäure gelöst und mit Diäthyläther ausgefällt. Man erhält ein amorphes weißes Pulver.0.5 g of 1 -C-hydroxymethyl-3,2 ', 6', 3 "-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamicin C, and 0.26 g of triphenylphosphine are dissolved in 10 ml of absolute chloroform, 0.2 g of diisopropyl azodicarboxylate is added and the mixture is 5 minutes refluxed. The residue obtained after evaporation of the solvent can be purified by chromatography over silica gel with dichloromethane / methanol (15/1) can be cleaned or further processed directly without cleaning. The residue is dissolved in methanol and at 4 bar with Hydrogen and Raney nickel hydrogenated. The one after filtering off the catalyst The residue obtained and evaporation is dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid dissolved and after 7 minutes diluted with 200 ml of diethyl ether, the precipitate filtered off and over silica gel with dichloromethane / methanol / 30% Ammonia (15/4/1) chromatographed. Fractions that contain the product, are evaporated, dissolved in 1 N methanolic hydrochloric acid and precipitated with diethyl ether. An amorphous white powder is obtained.
900-9360/WA Rf = 0,6 (in Chloroform/Methanol/33 % Ammoniak = 1/1/1, untere Phase).900-9360 / WA Rf = 0.6 (in chloroform / methanol / 33% ammonia = 1/1/1, lower phase).
H-NMR (charakteristische Signale); 1.32 (d, J = 7, 3H); 1.38 (s, 3H); 1.53 (s, 3H); 2.43 (dd, J1 = 13, J2 = 4.2, IH); 2.76 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J = 3.8, IH); 5.87 (d, J = 3.7, IH).H-NMR (characteristic signals); 1.32 (d, J = 7,3H); 1.38 (s. 3H); 1.53 (s. 3H); 2.43 (dd, J 1 = 13, J 2 = 4.2, IH); 2.76 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J = 3.8, IH); 5.87 (d, J = 3.7, IH).
Beispiel 3: 1-C-Methylqentamicin C-. .Pentahydrochlorid
Man verfährt analog, wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben. Example 3: 1-C-methylqentamicin C -. .Pentahydrochloride
The procedure is analogous to that described in Example 1 or 2.
N-NMR (charakteristische Signale): 1.37 (s, 3H); 1.53 (s, 3H); 2.44 (dd, J1 = 13, J2 = 4, IH); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J = 3.6, IH); 5.84 (d, J = 3.5, IH).N-NMR (characteristic signals): 1.37 (s, 3H); 1.53 (s. 3H); 2.44 (dd, J 1 = 13, J 2 = 4, IH); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J = 3.6, IH); 5.84 (d, J = 3.5, IH).
Beispiel 4: l-C-Methyl-o'-N-methylqentamicin C-. .Pentahydrochlorid (Verf. b) ~ Example 4: IC-methyl-o'-N-methylqentamicin C -. .Pentahydrochloride (method b) ~
220 mg l-C-Methyl-o'-N-benzyloxycarbonylgentamicin G, werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, 500 mg Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und 3 Stunden rückfluQgekocht. Dann wird vorsichtig mit 10 ml Methanol versetzt, mit 1 ml Essigsäure angesäuert und über Celit filtriert. Die organische Phase wird eingedampft und über Kieselgel mit Chloroform/Methariol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit R.-Wert 0.21 in Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak (70/21/9). Dieses wird in 4 ml 1 N methanolischer Salzsäure gelöst und mit 100 ml Diäthyläther ausgefällt. Man erhält ein weißes Pulver.220 mg of 1-C-methyl-o'-N-benzyloxycarbonylgentamicin G are used in Dissolved 50 ml of dry tetrahydrofuran, added 500 mg of lithium aluminum hydride and refluxed for 3 hours. Then carefully with 10 ml Methanol is added, the mixture is acidified with 1 ml of acetic acid and filtered through Celite. The organic phase is evaporated and dried over silica gel with chloroform / methanol / 30 % Ammonia (15/4/1) chromatographed. The product with R. value 0.21 is collected in chloroform / methanol / 30% ammonia (70/21/9). This is dissolved in 4 ml of 1 N methanolic hydrochloric acid and precipitated with 100 ml of diethyl ether. A white powder is obtained.
H-NMR (charakteristische Signale): 1.36 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.45 (dd, J1 = 12.5 Hz, J2 = 4 Hz, IH); 2.76 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 5.12 (d, J = 3.6 Hz, IH); 5.85 (d, J = 3.6 Hz, IH).H-NMR (characteristic signals): 1.36 (s, 3H); 1.52 (s. 3H); 2.45 (dd, J 1 = 12.5 Hz, J 2 = 4 Hz, IH); 2.76 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 5.12 (d, J = 3.6 Hz, IH); 5.85 (d, J = 3.6 Hz, IH).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden:The compounds required as starting products can be as follows will be obtained:
- 13 - 900-9360/WA- 13 - 900-9360 / WA
A) 3,2'>6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-methansulfonyloxymethylqentamicin Co A) 3,2 '>6', 3 "-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1C-methanesulfonyloxymethylqentamicin C o
a) 3>2',6'>3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitroqentamicin Ca) 3 > 2 ', 6'> 3 "-Tetra-N-tert-butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitroqentamicin C ??
Ein Gemisch aus 50 g Kaliumpermanganat und 125 g Kaliumdihydrogenphosphat in 0,5 1 Wasser wird auf 75° gebracht und in einem Guß werden 25 g 3,2',6l,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C2> gelöst in 0,5 1 Aceton, zugegeben. Es wird 3 Minuten unter Rühren rückflußgekocht. Dann wird auf 150 g Natriumhydrogensulfit in Eiswasser gegossen, vom Braunstein abfiltriert und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase wird abrotiert und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Hexan (3/2) chromatographiert. Isoliert wird die Substanz mit R. = 0,17 (in Dichlormethan/Methanol = 20/1).A mixture of 50 g of potassium permanganate and 125 g of potassium dihydrogen phosphate in 0.5 1 of water is brought to 75 ° and 25 g of 3.2 ', 6 l , 3 "tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamicin C 2 > are dissolved in one pour in 0.5 1 acetone. It is refluxed for 3 minutes with stirring. Then 150 g of sodium hydrogen sulfite is poured into ice water, the manganese dioxide is filtered off and extracted with chloroform. After the organic phase is dried, it is spun off and the residue is spun over silica gel with ethyl acetate / Hexane (3/2) is chromatographed and the substance is isolated with R. = 0.17 (in dichloromethane / methanol = 20/1).
b) 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-hydroxymethylqentamicin Cb) 3,2 ', 6', 3 "-Tetra-N-tert-butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-hydroxymethylqentamicin C. 00
0,64 g 3,2',6l,3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamicin C2 werden in 5 ml Methanol gelöst und nach dem Kühlen auf -7° mit 0,3 ml Triäthylamin versetzt. Nach fünf Minuten wird die Lösung in 10 ml 37 %ige Formaldehydlösung gegossen und auf Raumtemperatur gebracht. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit 0,1 N HCl wird die Lösung mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase einrotiert. Die Substanz mit R, = 0,56 (in Dichlormethan/Methanol = 10/1) wird durch - Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (100/2-4) isoliert.0.64 g of 3.2 ', 6 l , 3 "-Tetra-N-tert-butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamicin C 2 are dissolved in 5 ml of methanol and, after cooling to -7 °, with 0.3 After five minutes, the solution is poured into 10 ml of 37% formaldehyde solution and brought to room temperature. After dilution with water and acidification with 0.1 N HCl, the solution is extracted with dichloromethane and the organic phase is concentrated using a rotary evaporator R, = 0.56 (in dichloromethane / methanol = 10/1) is isolated by chromatography over silica gel with dichloromethane / methanol (100 / 2-4).
c) 3,2'6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-methansulfonyloxyrnethylqentamicin Cc) 3,2'6 ', 3 "-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-methanesulfonyloxyrnethylqentamicin C. ??
1,82 g 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-hydroxymethylgentamicin C- werden mit 0,6 ml Diisopropyläthylamin in 60 ml absolutem Dichlormethan gelöst, 0,16 ml Methansulfonsä'urechlorid1.82 g of 3,2 ', 6', 3 "-Tetra-N-tert-butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-hydroxymethylgentamicin C- are dissolved with 0.6 ml of diisopropylethylamine in 60 ml of absolute dichloromethane, 0.16 ml of methanesulfonic acid chloride
- 14 - 900-9360/WA- 14 - 900-9360 / WA
zugegeben und eine Stunde rückfluQgekocht. Der pach Abrotieren erhaltene
Rückstand wird über Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Man
erhält einen amorphen Schaum.
R = 0,43 (in Dichlormethan/Methanol/33 % Ammoniak = 9/1/0,2)added and refluxed for one hour. The residue obtained after spinning off is chromatographed over silica gel with chloroform. An amorphous foam is obtained.
R = 0.43 (in dichloromethane / methanol / 33% ammonia = 9/1 / 0.2)
B) l-C-Hydroxymethyl^^^^-tetra-N-tert.butoxycarbonylqentamicin C, B) lC-hydroxymethyl ^^^^ - tetra-N-tert.butoxycarbonylqentamicin C ,
a) 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitroqentamicin C,a) 3,2 ', 6', 3 "-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitroqentamicin C,
Zu einer Lösung von 17 g 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, und 3,4 g 3-tert.Butyl-4-hydroxy-5-methylenphenylsulfid in 750 ml 1,2-Dichloräthan werden während des Siedens 34 g 3-Chlorperbenzoesäure in festem Zustand zugesetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung einrotiert. Der Rückstand wird nach dem Ausschütteln mit 20 % KHSO,-Lösung, gesättigter NaHCO-j-Lösung und Wasser über Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Hexan (3/2) chromatographiert. Isoliert wird die Substanz mit Rf = 0,74 (in Dichlormethan/Methanol = 9/1).To a solution of 17 g of 3.2 ', 6', 3 "-Tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamicin C, and 3.4 g of 3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylenephenyl sulfide in 750 ml of 1,2 34 g of solid 3-chloroperbenzoic acid are added to dichloroethane while the mixture is boiling.After 30 minutes, the solution is spun in. After shaking out, the residue is extracted with 20% KHSO, solution, saturated NaHCO-1 solution and water over silica gel with ethyl acetate The substance is isolated with R f = 0.74 (in dichloromethane / methanol = 9/1).
b) l-C-Hydroxymethyl-3,2^6S3''-tetra-N-tert.butoxycarbonylqentamtctn C, b) 1C-hydroxymethyl-3,2 ^ 6S3 '' - tetra-N-tert.butoxycarbonylqentamtctn C ,
0,8 g 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamicin C, werden in 20 ml Chloroform gelöst, mit 10 g Paraformaldehyd und 1 ml Triäthylamin versetzt und 30 Minuten rückflußgekocht. Anschließend wird abgenutscht und die Mutterlauge über Kieselgel mit Essigester/Hexan (2/1) chromatographiert. Rf = 0,62 (in Dichlormethan/Methanol = 9/1). Das erhaltene Produkt wird mit Raney-Nickel-Suspension in 30 ml Methanol mit Wasserstoff bei 4 atm reduziert. Man erhält nach Abfiltrieren des Katalysators einen amorphen Schaum, der direkt weiterverarbeitet wird.0.8 g of 3.2 ', 6', 3 "-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamicin C, are dissolved in 20 ml of chloroform, treated with 10 g of paraformaldehyde and 1 ml of triethylamine and 30 It is then filtered off with suction and the mother liquor is chromatographed over silica gel with ethyl acetate / hexane (2/1). R f = 0.62 (in dichloromethane / methanol = 9/1). The product obtained is mixed with Raney nickel suspension in 30 ml of methanol reduced with hydrogen at 4 atm .. After filtering off the catalyst, an amorphous foam is obtained, which is further processed directly.
" 15 ~ 900-9360/WA" 15 ~ 900-9360 / WA
G) l-C-Hydroxymethyl^^^^-tetra-N-tert.butoxycarbonylqentami- G) lC-hydroxymethyl ^^^^ - tetra-N-tert.butoxycarbonylqentami-
Man verfährt analog wie unter B/b) beschrieben und erhält die Titelverbindung über das 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamicin C, (hergestellt analog wie unter A/a) beschrieben, R, = 0,16 in Dichlormethan/Methanol = 9/1). R. = 0,5 (in Dichlormethan/Methanol = 9/1, vor der Reduktion mit Raney-Nickel).The procedure is analogous to that described under B / b) and the title compound is obtained about the 3,2 ', 6', 3 "-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitrogentamicin C, (prepared analogously as described under A / a), R, = 0.16 in dichloromethane / methanol = 9/1). R. = 0.5 (in dichloromethane / methanol = 9/1, before reduction with Raney nickel).
D) l-C-Methyl-o'-N-benzyloxycarbony !gentamicin C, D) 1C-methyl-o'-N-benzyloxycarbony! Gentamicin C ,
740 mg 1-C-Methylgentamicin C, werden in 30 ml Methanol gelöst und bei -15° 500 mg N-Benzyloxycarbonyloxy-S-norbornen^^-dicarbonsäureimid, gelöst in 5 ml Methanol und 5 ml Chloroform, zugetropft. Nach 1 Stunden wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach weiteren 2 Stunden wird die Lösung einrotiert und mit Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) über Kieselgel chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit dem Rf-Wert 0,66 (Chloroform/Methanol/30 % Ammoniak = 70/21/9).740 mg of 1-C-methylgentamicin C are dissolved in 30 ml of methanol and 500 mg of N-benzyloxycarbonyloxy-S-norbornene ^^ - dicarboximide, dissolved in 5 ml of methanol and 5 ml of chloroform, are added dropwise at -15 °. After 1 hour, the mixture is warmed to room temperature. After a further 2 hours, the solution is concentrated in a rotary evaporator and chromatographed over silica gel using chloroform / methanol / 30% ammonia (15/4/1). The product is collected with an R f value of 0.66 (chloroform / methanol / 30% ammonia = 70/21/9).
E) l-N.l-C-Methylenqentamicin C, E) lN.lC-methyleneqentamicin C ,
0,5 g l-C-Hydroxymethyl-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, und 0,26 g Triphenylphosphan werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst, 0,2 g Azodicarbonsäurediisopropylester zugegeben und 5 Minuten rückflußgekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (15/1) chromatographiert. Man sammelt das Produkt mit dem R,-Wert 0,49 (Dichlormethan/Methanol = 9/1).0.5 g of 1-C-hydroxymethyl-3,2 ', 6', 3 "-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamicin C, and 0.26 g of triphenylphosphine are dissolved in 10 ml of absolute chloroform, 0.2 g of diisopropyl azodicarboxylate is added and the mixture is 5 minutes refluxed. After evaporation of the solvent, the residue becomes Chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol (15/1). The product is collected with an R, value 0.49 (dichloromethane / methanol = 9/1).
0,2 g dieses l-N,l-C-Methylen-3,2',6',3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, werden in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 5 Minuten mit 100 ml Diäthyläther verdünnt. Der Niederschlag wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/30 % Ammoniak (15/4/1) chromatographiert. Man0.2 g of this l-N, l-C-methylene-3,2 ', 6', 3 "-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C, are dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid and after 5 minutes with 100 ml of diethyl ether diluted. The precipitate is over silica gel with Chromatographed dichloromethane / methanol / 30% ammonia (15/4/1). Man
-' 16 - 9Q0-9360/WA- '16 - 9Q0-9360 / WA
erhält ein amorphes Pulver.receives an amorphous powder.
Rf = 0,3 (in Chloroform/Methanol/33 % NH3 = 1/1/1, untere Phase).R f = 0.3 (in chloroform / methanol / 33% NH 3 = 1/1/1, lower phase).
H-NMR (charakteristische Signale): 1.2 (s, 3H); 1.37 (dd, J1 = 13.8, J2 = 4.5, IH); 1.56 (s, IH); 2.01 (s, IH); 2.51 (s, 3H); 4.91 (d, J= 3.6, IH); 5.23 (d, J = 3.6, IH).H-NMR (characteristic signals): 1.2 (s, 3H); 1.37 (dd, J 1 = 13.8, J 2 = 4.5, IH); 1.56 (s, 1H); 2.01 (s, 1H); 2.51 (s. 3H); 4.91 (d, J = 3.6, IH); 5.23 (d, J = 3.6, IH).
F) l-N^-C-Methylenqentamicin C, F) lN ^ -C-methyleneqentamicin C ,
Man verfährt analog, wie unter E) beschrieben.The procedure is analogous to that described under E).
l-N,l-C-Methylen-3,2',6l,3"-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C,:
Rf = 0,47 (in Dichlormethan/Methanol = 9/1)lN, lC-methylene-3,2 ', 6 l , 3 "-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamicin C ,:
R f = 0.47 (in dichloromethane / methanol = 9/1)
Titelverbindung:Title compound:
R, = 0,36 (in Chloroform/Methanol/33 % NH5 = 1/1/1, untere Phase).R, = 0.36 (in chloroform / methanol / 33% NH 5 = 1/1/1, lower phase).
H-NMR (charakteristische Signale): 1.25 (s, 3H); 1.27 (d, J = 7, 3H); 1.39 (dd, J1 = 13.5, J2 = 4.6, IH); 1.59 (s, IH); 2.01 (s, IH); 2.67 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 4.96 (d, J = 3.6, IH); 5.33 (d, J = 3.6, IH).H-NMR (characteristic signals): 1.25 (s, 3H); 1.27 (d, J = 7,3H); 1.39 (dd, J 1 = 13.5, J 2 = 4.6, IH); 1.59 (s, 1H); 2.01 (s, 1H); 2.67 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 4.96 (d, J = 3.6, IH); 5.33 (d, J = 3.6, IH).
Claims (4)
a) eine Verbindung der Formel2. Process for the preparation of new amine glycoside derivatives of the general formula I, characterized in that one ass
a) a compound of the formula
I' CIi2X III a
I ' CIi 2 X
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