DE3324845C1

DE3324845C1 - Verfahren zur Herstellung von S,S-Diphenylsulfoximin

Info

Publication number: DE3324845C1
Application number: DE3324845A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 7802 Merzhausen Herrmann
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1983-07-09
Filing date: 1983-07-09
Publication date: 1985-02-28

Description

Diese Aufgabe wurde nun erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man a) Diphenylsulfoxid In Gegenwart von Eisen, Osmium, Platin oder Kupfer oder deren chemischen Verbindungen als Katalysatoren mit Diacethydroxamsäure bei 50 bis 1500 C umsetzt, b) das so erhaltene N-Acetyl-dlphenylsulfoxlmin entweder ohne Abtrennung oder nach Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch hydrolyslert und c) das S,S-Diphenylsulfoximin in an sich bekannter Weise isoliert.
Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren sind leicht zugänglich. Diphenylsulfoxid ist im Handel erhältlich oder kann durch Friedel-Crafts-Reaktion aus Benzol und Thionylchlorid hergestellt werden, Diacethydroxamsäure ist mit guter Ausbeute aus Essigsäureanhydrid und Hydroxylamin-Hydrochlorid zu synthetisieren.
Hierbei wurde festgestellt, daß sich Diacethydroxamsäure in einem Eintopfverfahren bereits bei Temperaturen um 100 C überraschend praktisch quantitativ mit Diphenylsulfoxid umsetzen.läßt, wenn man die Reaktion in Gegenwart von Eisen, Osmium, Platin oder Kupfer oder ihren chemischen, d. h. ionischen oder nichtionischen Verbindungen durchführt. Dabei entsteht als Nebenprodukt praktisch nur Essigsäure, welche im Gegensatz zu der oben genannten Nitrobenzoesäure nur eine geringe Belastung der Abwässer darstellt, da sie biologisch abbaubar ist.
Die Reaktion ist nachfolgend schematisch wiedergegeben:

I

S=O + CH,-CO-N-O-CO-CH

+ Kat. MxO

s

-CH3COOH

¼ N-CO-CH3

0

Hydrolyse 5

CH3COOH ~

Als Katalysatoren eignen sich Eisen, Osmium, Platin und Kupfer oder deren Verbindungen. Ohne Zugabe eines Katalysators tritt bei 100" C und 1200 C keine Umsetzung ein. Erhitzt man die Reaktionskomponenten auf 1350 C so erhält man bei einer Reaktionsdauer von 24 Stunden nur 12% S,S-Diphenylsulfoximin. Erhitzt man auf 150"C, so erhält man nach 16 Stunden 15,8% S,S-Diphenylsulfoximin. Ohne Katalysator wird dabei in beträchtlicher Menge Dlphenylsulfid als unbrauchbares Nebenprodukt gebildet.
Über den Reaktionsmechanismus läßt sich noch nichts aussagen. Erstaunlicherweise sind sowohl die Metalle (in Pulverform) als auch deren Salze und metallorganischen Verbindungen katalytisch wirksam. Sogar Verbindungen, wie z. B. das gelbe Blutlaugensalz, K4[Fe(CN)6], in welchen das Eisen-Ion wegen seiner komplexen Bindung analytisch nicht ohne weiteres nachweisbar ist, katalysieren die Umsetzung zwischen Diacethydroxamsäure und Diphenylsulfoxid. Der Katalysator kann fest vorliegen, d. h. in fein verteilter Form oder adsorbiert an einen Träger, wie z. B. Aluminiumoxid oder Siliciumdioxid. Er kann aber auch im Reaktionsgemisch gelöst sein. Die für die Reaktion optimale Menge beträgt etwa 1-10 Mol-%. Der optimale Reaktionstemperaturbereich liegt um 100" C.
Die Umsetzung wird in der Regel in der Schmelze durchgeführt; besser, und bei größeren Ansätzen auch sinnvoll, ist die Verwendung eines Lösungsmittels, denn so läßt sich die exotherme Reaktion jederzeit beherrschen. Aprotische Lösungsmittel wie z. B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ester ergeben dabei gute Resultate, während polare Lösungsmittel wie Wasser und Eisessig weniger gute Ausbeuten an Sulfoximin liefern. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Acetonitril und N-Methylpyrrolidon.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erleuterung der Erfindung: Beispiel 1 Eine Mischung aus 10 g Diphenylsulfoxid, 12 g Diacethydroxamsäure und 0,4 g (5 Mol-%, bezogen auf Diphenylsulfoxid) Eisentrichlorid wird im Ölbad unter Rühren 6 Stunden auf 1000 C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemlsch in 100 ml Dichlormethan gelöst und zweimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft und der Rückstand 30 Minuten mit 100 ml 10%aber methanolischer Kalilauge am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Methanol abgezogen und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Durch Extraktion mit 2 x 100 ml Äthylacetat wird das S,S-Diphenylsulfoximin isoliert und mit chlorwasserstoffhaltlgem Äthylacetat als Hydrochlorid gefällt. Es ist dünnschichtchromatographisch rein. Fp. 244° C. Ausbeute 10,5 g (82,7% d. Th.) Beispiel 2 Zu einer Mischung aus 10 g Diphenylsulfoxid, 12 g Diacethydroxamsäure und 0,4 g (5 Mol-%) Eisentrichlorid werden 100 ml n-Heptan (Kp. 98" C) gegeben, anschließend wird unter Rühren 6 Stunden auf 100" C erwärmt. Daraufhin wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die weitere Aufarbeitung und die Verseifung werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Ausbeute: 9,4 g (74,1,°ó d. Th.). Fp. 243° C.
Beispiel 3 Eine Mischung von 10 g Diphenylsulfoxid, 12 g Diacethydroxamsäure und 0,45 g (5 Mol-%) Osmiumtrichlorid wird 4 Stunden auf 100"C erwärmt. Die Weiterverarbeitung wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Ausbeute: 11,44 g (90,1% d. Th.). Fp. 243° C.
Beispiel 4 202,3 g (1 Mol Diphenylsulfoxid und 3,2 g (2 Mol-%) Eisen(III)-chlorid werden in einen Einliter-Dreihalskolben eingewogen und unter vorsichtigem Rühren im Ölbad auf 120"C erwärmt. Dabei tritt Schmelzen ein.
117,1 g (1 Mol) Diacethydroxamsäure werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 2-3 Stunden zu der im Dreihalskolben befindlichen Mischung getropft. Dabei wird die Apparatur unter Wasserstrahlvakuum gehalten, so daß die bei der Reaktion entstehende Essigsäure und ein Teil des Dimethylformamids über einen absteigenden Kühler abdestillieren.
Nach Beendigung des Zutropfens läßt man noch einige Zeit bei 120-125"C nachreagieren, bis die DC-Kontrolle die Vollständigkeit der Umsetzung anzeigt. Anschließend wird das noch verbliebene Lösungsmittel im Vakuum-Rotationsverdampfer abdestilliert und der verbleibende Rückstand, wie in Beispiel 1 beschrieben mit methanolischer Kalilauge verseift und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird dann mit 2 Liter Wasser versetzt. Durch Extraktion mit 2 x 2 Liter Äthylacetat wird das S,S-Diphenylsulfoximin isoliert und mit chlorwasserstoffhaltigem Äthylacetat als Hydrochlorid gefällt. Das Endprodukt ist dünnschichtchromatographisch- rein. Fp. 24143" C. Ausbeute: 201 g = 79% d. Th.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von S,S-Diphenylsulfoximin, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Diphenylsulfoxid in Gegenwart von Eisen, Osmium, Platin oder Kupfer oder deren chemischen Verbindungen als Katalysator mit Diacethydroxamsäure bei 50 bis 1500 C umsetzt, b) das so erhaltene N-Acetyl-diphenylsulfoximin entweder ohne Abtrennung oder nach Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch hydrolyslert und c) das S,S-Diphenylsulfoximin in an sich bekannter Weise isoliert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe a) bei etwa 1000 C durchführt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) Eisen, Osmium, Platin und Kupfer oder deren chemische Verbindungen in einer Menge von 1-10 Mol- zugibt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Stufe a) unter Verwendung eines aprotischen Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Stufe a) unter Verwendung von Dimethylformamid, Acetonitril und/oder N-Methyl-pyrrolidon durchführt.

S,S-Diphenylsulfoximin der Formel ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von entsprechend N-substituierten Verbindungen, welche wertvolle Wirkstoffe für Arzneimittel sind. S,S-Diphenylsulfoximin dient beispielsweise als Ausgangsprodukt für die Herstellung der in der DE-PS 15 68 734 beschriebenen N'-Dialkyl-aminoalkyl-S,S-dlphenylsulfoximine, welche eine sehr starke und spezifische broncholytisch-spasmolytlsche Aktivität aufweisen.

Die allgemein übliche Labormethode zur Herstellung des S,S-Diphenylsulfoximins besteht in der thermischen oder photolytischen Spaltung von »in situ« erzeugter Stickstoffwasserstoffsäure oder von organischen Aziden in Gegenwart von Diphenylsulfoxid [Phosporus and Sulfur 1, S. 309 (1976)].

Diese Reaktion läßt sich jedoch in größerem Maßstab nicht durchführen, da sich bekanntlich Stickstoffwasserstoffsäure und die Azide bei Schlag oder Erhitzen oft explosionsartig zersetzen. Da die Temperatur bei größeren Ansätzen nur schwer steuerbar ist, wäre eine auf obigem Prinzip basierende Synthese von S,S-Diphenylsulfoximin im technischen Maßstab viel zu gefährlich.

Gleiches gilt für das O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin, dessen Verwendung zur Herstellung substituierter Sulfoximine ebenfalls nur im Labormaßstab beschrieben wurde (Phosph. and Sulf. loc. cit.).

Die oben geschilderten Verfahren sind schon lange bekannt. Man hat deshalb nach ungefährlichen Synthesewegen gesucht. So ist z. B. in der DE-PS 22 44 727 ein Verfahren beschrieben, bei dem S,S-Diphenylsulfimid mit einem starken Oxidationsmittel behandelt wird. Dleses Verfahren ist zwar ungefährlich, nachteilig ist aber die Hydrolyseempfindlichkeit des unsubstituierten S,S-Dlphenylsulflmids, welches obendrein in einem vorangehenden Reaktionsschritt aus dem entsprechenden N-p-Tosyl-derivat erst hergestellt werden muß. Das Verfahren gemäß DE-PS 22 44 727 eignet sich daher ebenfalls nur bedingt für die technische Synthese von S,S-Diphenylsulfoximin.

In der DE-PS 22 20 256 ist ein weiteres Verfahren beschrieben, bei dem zunächst N-(p-Nltrobenzoyl)-S,S-diphenylsulfoximin hergestellt wird, welches dann in einem weiteren Schritt hydrolysiert wird. Hierbei sind nur Ausbeuten von 65-70°só d. Th. möglich.

Zwar bedeutet dieses Verfahren bereits einen erheblichen technischen Fortschritt gegenüber den oben beschriebenen Verfahren, jedoch fällt hier der Nachteil ins Gewicht, daß die Synthese insgesamt dreistufig ist und daß pro Mol S,S-Diphenylsulfoximin etwa 1,5 Äquivalente Nitrobenzoesäure als nicht wiederverwendbares Abfallprodukt anfallen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, das ausgehend von gängigen Ausgangsprodukten unter Vermeidung unerwünschter Nebenprodukte auf einem wirtschaftlichen und ungefährlichen Weg zu S,S-Diphenylsulfoximin führt.