DE3323606A1 - 14-OXO-15-HYDROXYIMINO EBURNANE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME - Google Patents
14-OXO-15-HYDROXYIMINO EBURNANE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAMEInfo
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Description
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Budapest, UngarnBudapest, Hungary
betreffendconcerning
14-0x0-15-hydroxyimino-eburnanderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel 14-0x0-15-hydroxyimino-eburnanderivate, process for the preparation of the same and medicaments containing them
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Die Erfindung betrifft neue 14-Oxo-15-hydroxyimino- -eburnanderivate und ihre Säureadditionssalze einschließlich, der epimeren Formen und optisch aktiven Antipoden, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit einer Wirkung gegen Hypoxämie beziehungsweise Hypoxidose beziehungsweise antihypoxiven Wirkung.The invention relates to new 14-oxo-15-hydroxyimino- -eburnane derivatives and their acid addition salts including, of the epimeric forms and optically active antipodes, a process for their preparation and these compounds Medicinal products containing, in particular those with an effect against hypoxemia or hypoxidosis or respectively antihypoxic effect.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere Wirkungen gegen Hypoxämie, aufweisende neue Eburnanderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.The invention is based on the object of superior pharmacological effects, in particular effects against Hypoxemia, New Eburnan Derivatives, a Procedure for their production and to create pharmaceuticals containing them.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.The above has surprisingly been made by the invention achieved.
Gegenstand der Erfindung sind racemische und optisch aktive 14-Oxo-i5-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen FormelnThe invention relates to racemic and optically active 14-oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivate of the general Formulas
IaYes
beziehungsweiserespectively
R für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht,R for an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms) stands,
wobei das V/asserstoffatom in der 3-Stellung und der Rest, für den R steht, die räumlichen Stellungen c<tc< und/oder ß,ß und/oder cX,ß und/oder ß,c* einnehmen,where the hydrogen atom in the 3-position and the remainder for which R stands, occupy the spatial positions c <t c <and / or ß, ß and / or cX, ß and / or ß, c *,
sowie ihre Säureadditionssalze.as well as their acid addition salts.
Das Wort "beEiehungsweise" zwischen den Formeln Ia und Ib ist im Sinne von "und/oder" aufzufassen.The word "respectively" between the formulas Ia and Ib is to be understood in the sense of "and / or".
Der Alkylrest, für den R steht, kann geradkettig oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest sein. Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), ganz besonders ein Ithylrest.The alkyl radical for which R stands can be straight-chain or branched, for example a methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, η-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, Be isopentyl, n-hexyl or isohexyl radical. Preferably it is one with 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atom (s), very particularly an ethyl radical.
Als erfindungsgemäße oäureadditionssalze der 1^-O;co- -15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Forr.aln Ia beziehungsweise Ib kommen vor illem die mit pharmazeutisch brauchbaren Gäuron, und zwar sowohl anorganischenAs inventive acid addition salts of 1 ^ -O; co- -15-hydroxyimino-eburnanderivate of the general formula Ia and Ib come before illem those with pharmaceutical useful Gäuron, both inorganic
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als auch organischen, in Frage. Beispiele sind solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Überhalogensäuren, zum Beispiel Überchlorsäure, und organischen Carbonsäurer, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäire, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure und p-Aminosalicylsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansx.lfonsäure und Äthansulfonsäure, cycloaliphatische SuIf or. säuren, wie Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulf on säuren, wie; p-Toluolsulfonsäure, Naphtholsulfonsäuren und Sulfanilsäure, und Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acety!asparaginsäure und N-Acety!glutaminsäure.as well as organic, in question. Examples are those with inorganic acids, such as hydrohalic acids, for Example hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, nitric acid and superhalogen acids, for example superchloric acid, and organic carboxylic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, fumaric acid, succinic acid, Tartaric acid, ascorbic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, lactic acid, cinnamic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, p-aminobenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid and p-aminosalicylic acid, alkylsulfonic acids, such as methanesx.lfonic acid and ethanesulfonic acid, cycloaliphatic sulfo or. acids, such as cyclohexylsulfonic acid, arylsulfon acids, such as; p-toluenesulphonic acid, naphtholsulphonic acids and sulphanilic acid, and amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, N-acetyl aspartic acid and N-acetyl glutamic acid.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß racemische oder optisch aktive Eburnamoninderivate beziehungsweise Vincam-14—onderivate der allgemeinen FormelThe invention also relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention, which characterized in that racemic or optically active eburnamonine derivatives or vincam-14-one derivatives the general formula
II ,II,
worin R wie oben festgelegt ist, oximiert werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Gemische der Z- und Ε-Isomere der 14-0x0-15-hydroxyimino- -eburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib getrennt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Z-Isomere der 14-0xo-i5-b-ydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formel Ia zu den entsprechenden Ε-Isomeren der 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formel Ib umgewandelt werden und/oder die erhaltenen 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der i4-0xo-i5-b-ydroxyimino~eburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.where R is as defined above, are oximated, whereupon in a manner known per se, the resulting mixtures of the Z and Ε isomers of the 14-0x0-15-hydroxyimino- -eburnane derivatives of the general formulas Ia and Ib are separated or, if appropriate, the Z isomers obtained the 14-0xo-i5-b-hydroxyimino-eburnanderivate of the general Formula Ia to the corresponding Ε-isomers of the 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnanderivate of the general Formula Ib can be converted and / or the 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnanderivate of the general Formulas Ia or Ib are converted into acid addition salts with acids or those optionally obtained Acid addition salts of the i4-0xo-i5-b-ydroxyimino ~ eburnanderivate of the general formulas Ia and Ib into the corresponding free bases of the general formulas Ia or Ib or are converted into other salts and / or optionally a cleavage of the obtained racemic 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnane derivatives of the general Formulas Ia and Ib into their optically active antipodes or a racemization of the corresponding optically active connections is made.
Vorteilhaft wird das Oximieren der Eburnamoninderivate der allgemeinen Formel II mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von starken Basen durchgeführt. Dabei werden als tert.-Alkylnitrite vorzugsweise tert.-Butylnitrit, tert.-Pentyl-nitrit und/oder Isopentylnitrit verwendet. Als starke Basen werden vorteilhaft Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, Natriuin-tert.-butylat, Natriumisopentylat, Kaliumisopentylat und/oder Kalium-tert.-pentylat, Alkalimetallamide, vorzugsweise Lithiumisopropylainid, oder metallorganische Verbindungen, vorzugsweise n-Bubyllithium, eingesetzt. Dieses Oximieren kann zv/ockmäßi.- in in Bozur; auf dieThe oximation of the eburnamonine derivatives is advantageous of the general formula II with tert-alkyl nitrites with 4 to 8 carbon atoms carried out in the presence of strong bases. Tertiary alkyl nitrites are preferred tert-butyl nitrite, tert-pentyl nitrite and / or isopentyl nitrite used. As strong bases it is advantageous to use alkali metal alcoholates, preferably potassium tert-butoxide, Sodium tert-butoxide, sodium isopentoxide, potassium isopentoxide and / or potassium tert-pentoxide, alkali metal amides, preferably lithium isopropylamide, or organometallic Compounds, preferably n-butyl lithium, are used. This oximation can usually be done in Bozur; on the
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Reaktion inerten apolaren organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Benzol, Toluol und/oder Xylolen, durchgeführt werden.Reaction of inert non-polar organic solvents, advantageously aromatic hydrocarbons, preferably Benzene, toluene and / or xylenes.
Als Ergebnis der Oximierungsumsetzung wird ein Gemisch des Z-Isomers des Jeweiligen 14-Οχο-15-hydroxylmino-eburnanderivates der allgemeinen Formel Ia und des E-Isomers des jeweiligen 14-0xo-i5-hydroxyimino~eburnanderivates der allgemeinen Formel Ib erhalten, worin das Z-Isomer des jeweiligen 14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivates der allgemeinen Formel Ia dann überwiegt, wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht zu hoch, zweckmäßig zu 15 bis 500G, gewählt wird und der pH-Wert des Reaktionsgemisches neutral oder schwach sauer, zweckmäßig auf einen Wert von 3 bis 7, eingestellt wird. Wenn also das Oximierungsreaktionsgemisch beispielsweise mit einer wäßrigen Ammoniuinehloridlösung bei Raumtemperatur gespalten wird, wird vorwiegend das Z-Isomer des jeweiligen 14-0x0-15-hydroxyiinino- -eburnanderivates der allgemeinen Formel Ia erhalten, während bei Verwendung einer verdünnten wäßrigen Schwefelsäure die beiden Isomere in fast gleichem Mengenanteil anfallen. Die Z-Isomere der ^-Oxo-^-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formel Ia sind kinetische Produkte und können durch Erwärmen, insbesondere in Gegenwart von Protonen partiell zu den entsprechenden thermodynamisch stabileren Ε-Isomeren der 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formel Ib isomerisiert werden.As a result of the oximation reaction, a mixture of the Z-isomer of the respective 14-Οχο-15-hydroxylmino-eburnanderivates of the general formula Ia and the E-isomer of the respective 14-oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivates of the general formula Ib is obtained, in which the Z-isomer of the respective 14-oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivates of the general formula Ia then prevails when the temperature of the reaction mixture is not too high, suitably 15 to 50 0 G is selected and the pH of the reaction mixture neutral or weakly acidic, expediently to a value of 3 to 7. So if the oximation reaction mixture is cleaved, for example, with an aqueous ammonium chloride solution at room temperature, predominantly the Z isomer of the respective 14-0x0-15-hydroxyiinino-burner derivative of the general formula Ia is obtained, while when using a dilute aqueous sulfuric acid the two isomers are almost incurred in the same proportion. The Z-isomers of the ^ -oxo - ^ - hydroxyimino-eburnanderivate of the general formula Ia are kinetic products and can by heating, in particular in the presence of protons, partially to the corresponding thermodynamically more stable Ε-isomers of the 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnanderivate of the general formula Ib are isomerized.
Im erfindungsgemäßen Verfahren ändern sich die räumlichen Stellungen des 7/asserstoffatome3 in der 3-3tellung und des Alkylrestes, für den R steht, zueinander in den als Ausgangsverbindungen verwendeten iburnamoninderiva*en der allgemeinen Formel II nicht, so daß in den Endprodukten-14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnan >ierivate der allgemeinenIn the method according to the invention, the spatial ones change Positions of the hydrogen atoms in the 3-3 position and of the alkyl radical for which R stands to one another in the iburnamonine derivatives used as starting compounds of the general formula II not, so that in the end products -14-oxo-15-hydroxyimino-eburnan > ierivate the general
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Formel(n) Ia "und/oder Ib die räumlichen Stellungen des Wasserstoffatomes in der 3-stellung und des Alkylrestes, für den R steht, zueinander mit denen in den als Ausgangsverbindungen verwendeten Eburnamoninderivaten der allgemeinen Formel II identisch sind.Formula (s) Ia 'and / or Ib, the spatial positions of the hydrogen atom at the 3- and Se ttings of the alkyl, stands for R, which are identical to each other in the used as starting compounds of the general formula II Eburnamoninderivaten.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren können racemisehe und optisch aktive 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib beziehungsweise Säureadditionssalze derselben erhalten werden. Bei Verwendung der Ausgangsverbindungen Eburnamoninderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säure additions salze als Racemate sind auch die Endprodukte 14—Oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise Säureadditionssalze derselben racemisch. Diese können jedoch in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden gespalten werden. Zur Herstellung der optisch aktiven 14--Oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze kann Jedoch auch von optisch aktiven Eburnamoninderivaten der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen ausgegangen werden. In diesem Falle werden unmittelbar optisch aktive 14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib beziehungsweise ihre Säureadditionssalze erhalten. Zweckmäßig wird in der ',Veise verfahren, daß zur Herstellung von racemischen 14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivaten der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib als Ausgangsstoffe racemische Sburnamoninderivate der allgemeinen Formel II verwendet werden, wahrend zur Herstellung von optisch aktiven 14-0xo-15-hydroxyimino-3burnanderivaten der allgemeinen ^orinel(n) Ta und/oder Ib von den entsprechenden optisch ••3k.fci.von Kburnamonindorivalen dor allgemeinen Formel II .·χΐΐί!'.';·ϊ;*-ιη;^οη wird.The inventive method can racemisehe and optically active 14-0xo-15-hydroxyimino-eburnane derivatives of the general formulas Ia and / or Ib or acid addition salts thereof can be obtained. When using the starting compounds eburnamonine derivatives of the general formula II or their acid Addition salts as racemates are also the end products 14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnane derivatives of the general Formula (s) Ia and / or Ib or acid addition salts thereof racemic. However, this can in itself are known to be split into their optical antipodes. For the production of the optically active 14 - oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivate of the general formula (s) Ia and / or Ib or their acid addition salts However, also from optically active Eburnamonine derivatives general formula II or their acid addition salts can be assumed. In this case, optically active 14-oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivate become immediately of the general formula (s) Ia and / or Ib or their acid addition salts. Will be expedient in the ', Veise process that for the preparation of racemic 14-oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivaten of the general Formula (s) Ia and / or Ib as starting materials racemic Sburnamonine derivatives of the general formula II are used be, while for the preparation of optically active 14-0xo-15-hydroxyimino-3burnanderivaten of the general ^ orinel (n) Ta and / or Ib from the corresponding optically •• 3k.fci. Of Kburnamonindorivalen dor general formula II . · Χΐΐί! '.'; · Ϊ; * - ιη; ^ οη becomes.
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Das Überführen der erfindungsgemäßen racemischen oder optisch aktiven 17J--Οχο-15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib in ihre Säuraadditiaissalze wird vorteilhaft in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), insbesondere Methanol, durchgeführt. Vorzugsweise wird wie folgt gearbeitet. Die 14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivatbase der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib wird in einem solchen Lösungsmittel gelöst und dann wird zur Lösung so lange die entsprechende Säure zugegeben, bis sich ein schwach saurer pH-7/ert einstellt (bis zu einem pH-',7ert von etwa 5 bis 6). Dann wird das Säureaddition s s al ζ des i^-Oxo-^-hydroxyimino-eburnanderivates der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib aus dem Reaktionsgemisch, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt.The conversion of the racemic or optically active 1 7 J according to the invention - Οχο-15-hydroxyimino-eburnanderivate the general formula (s) Ia and / or Ib in their Säuraadditiaissalze is advantageously carried out in inert organic solvents, preferably in an alkanol having 1 to 6 carbon atoms) , especially methanol, carried out. The procedure is preferably as follows. The 14-oxo-15-hydroxyimino-eburnanderivatbase of the general formula (s) Ia and / or Ib is dissolved in such a solvent and then the appropriate acid is added to the solution until a weakly acidic pH-7 is established (up to a pH - 7ert of about 5 to 6). Then the acid addition ss al ζ of the i ^ -oxo - ^ - hydroxyimino-eburnanderivates of the general formula (s) Ia and / or Ib is separated from the reaction mixture, for example by filtration.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen 14-Oxo- -15-hydroxyimino-eburnanderivate der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib beziehungsweise Säureadditionssalze derselben in Form von Racematen oder optisch aktiven Antipoden weitergereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Die Wahl der Lösungsmittel zum Umkristallisieren hängt von den LÖslichkeits- und Kristallisationseigenschaften der jeweiligen umzukristallisierenden Verbindung ab.The 14-oxo according to the invention can optionally -15-hydroxyimino-eburnanderivate of the general formulas Ia or Ib or acid addition salts thereof in the form of racemates or optically active antipodes further purified, for example by recrystallization. The choice of solvents for recrystallization depends on the solubility and crystallization properties of the particular compound to be recrystallized away.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Eburnamoninderivate der allgemeinen Formel II können in der in der ungarischen Patentschrift 151 295 oder den belgischen Patentschriften 775 337 beziehungsweise 802 387 oder der französischen Patentschrift 2 268 016 beschriebenen Weise hergestellt v/orden sein.The eburnamonine derivatives of the general formula II used as starting materials in the process according to the invention can be prepared in the manner described in Hungarian patent specification 151 295 or Belgian patent specification 775 337 or 802 387 or French patent specification 2,268,016.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, weiche 1 cderFurthermore, according to the invention, medicaments, soft 1 cder
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melir der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.melir of the compounds according to the invention as an active ingredient, respectively Active ingredients, if necessary together with 1 or more conventional pharmaceutical formulation (s), included, provided.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere solche gegen Hypoxoamie.As already mentioned, the compounds according to the invention have valuable pharmacological effects, in particular those against hypoxoemia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit in der Pharmazie üblichen nicht toxischen inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in Form von Arzneimittelpräparaten zur parenteralen oder enteralen Verabreichung vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Milchzucker (Lactose), Stärke, Pektine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und Pflanzenöle, wie Erdnußöl und Olivenöl. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in den üblichen Anwendungsformen, wie in fester Anwendungsform, zum Beispiel als runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, Pillen oder Zäpfchen, oder in flüssiger Anwendungsform, zum Beispiel als ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Weichgelatinekapseln oder injizierbare ölige oder wäßrige Lösungen der Suspensionen, vorliegen. Die Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiseinheit kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und beträgt vorzugsweise 25 mg bis 1 g. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate könnennen gegebenenfalls auch die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, zum-Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer und/oder Geschmacks- und/oder Aromastoffe, enthalten. Die erfindungsgemäßenThe compounds according to the invention can be used as active ingredients together with non-toxic substances customary in pharmacy inert solid or liquid carriers and / or auxiliaries in the form of pharmaceutical preparations for parenteral use or enteral administration. Examples of carrier substances are water, gelatine, milk sugar (lactose), Starch, pectins, magnesium stearate, stearic acid, talc and vegetable oils such as peanut oil and olive oil. The invention Medicinal products can be used in the usual use forms, such as in solid use form, for Example as round or square tablets, coated tablets, capsules, such as hard gelatine capsules, pills or suppositories, or in liquid application form, for example as oily or aqueous solutions, suspensions, emulsions, syrups, soft gelatin capsules or injectable oily or aqueous solutions of the suspensions. The amount of solid Carrier in a dose unit can continue within Limits can be varied and is preferably 25 mg up to 1 g. The pharmaceutical preparations according to the invention can if necessary also the auxiliaries customary in pharmacy, for example preservatives, stabilizers, Wetting agents, emulsifying agents, salts to adjust the osmotic pressure, buffers and / or flavor and / or flavorings. The invention
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Arzneimittelpräparate sind zweckmäßig in Dosiseinheiten, welche für die gewünschte Verabreichungsform geeignet sind, zubereitet. Sie können nach üblichen bekannten Verfahrensweisen der Pharmazie, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen beziehungsweise Lösen, zubereitet werden und gegebenenfalls auch weiteren, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, zum Beispiel dem Sterilisieren, unterworfen werden.Medicinal preparations are expediently in dosage units which are suitable for the desired form of administration are prepared. You can according to customary known pharmacy procedures, for example by sieving, Mixing, granulating, pressing or dissolving, are prepared and possibly also others in the common operations in the pharmaceutical industry, for example sterilization.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail with reference to the following examples.
(+ )-l4-Oxo-15-hydroxyiraino-eburnan( 3cc, l6oc) (Z-Isomer) und sein Hydrochlorid(+) -14-Oxo-15-hydroxyiraino-eburnan (3cc, l6oc) (Z-isomer) and its hydrochloride
Der mit 80 ml absolutem Benzol hergestellten Lösung von, k,0 g (13,6 rnMol) (-)-Vincam-14<n(3c<,i6<*) weiden 13,6 ml (1*4-8 mMol) frisch destilliertes tert. -Butylnitr .t und nach einigen Minuten 3,8 g (3^ rnMol) Kalium-tert.- -butylat zugesetzt. Die Lösung wird in einer Stickstoff atmosphäre 1-1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch, wird unter Eiskühlung mit der mit 150 ml Wasser hergestellten Lösung von 15 g Ammoniumchlorid, gespalten. Die organische Phase wird abgetrennt, dann wird, die wäßrige Phase dreimal mit 30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über festem wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und aus dem Filtrat wird The solution of, k, 0 g (13.6 nmol) (-) - Vincam-14 <n (3c <, i6 <*) prepared with 80 ml of absolute benzene contains 13.6 ml (1 * 4-8 mmol) freshly distilled tert. -Butylnitr .t and after a few minutes 3.8 g (3 ^ moles) of potassium tert-butoxide added. The solution is stirred in a nitrogen atmosphere for 1-1.5 hours at room temperature. The reaction mixture is split with the solution of 15 g of ammonium chloride prepared with 150 ml of water while cooling with ice. The organic phase is separated off, then the aqueous phase is extracted three times with 30 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over solid anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is taken
das Lösungsmittel im Vaktium durch Destillation entfernt. Das als Rückstand verbliebene öl wird aus Methanol kristallisiert« Gewicht der erhaltenen Titelverbindung (+) -Ή-0xo~15-hydr oxyimino-eburnanthe solvent in the Vaktium removed by distillation. That oil remaining as residue is crystallized from methanol « Weight of the title compound obtained (+) -Ή-0xo ~ 15-hydr oxyimino-eburnan
(3o(116o(): 2,05 g.(3o ( 1 16o (): 2.05 g.
Ausbeute: ^7 ?ά.Yield: ^ 7? Ά.
Auf Grund von Dünnschichtchromatographie- -Untersuchungen wur'de festgestellt ,· daß der R„-¥ert des Endproduktes höher als der des Ausgangsstoffes ist (KG-G, Dichlormethan-Methanol-Gemiscli) .On the basis of thin-layer chromatography investigations it was found that the R "-" er of the end product is higher than that of the starting material (KG-G, dichloromethane-methanol-Gemiscli).
Schmelzpunkt: 158-159 °C (Methanol).Melting point: 158-159 ° C (methanol).
(cc)O = +7S,2+0 (c = 1,15, Chloroform). (cc) O = + 7S, 2 + 0 (c = 1.15, chloroform).
Analyseresultate auf Grund der Formel C1nH01N0O0 (Molgewicht: 323,23):Analysis results based on the formula C 1n H 01 N 0 O 0 (molecular weight: 323.23):
berechnet ^: C = 70,57; H = 6,5^; N" = 12,99 gefunden 0O: C = 70 , 60 ; H = 6 , 6O ; X = 12,92.calculated ^: C = 70.57; H = 6.5 ^; N "= 12.99 found 0 O: C = 70 60; H = 6, 6O; X = 12,92.
IR(KBr): 3200-2600 (breite Chelat-OH), 1710 (CO), 1630 cm"1 ( C = N).IR (KBr): 3200-2600 (broad chelate OH), 1710 (CO), 1630 cm " 1 (C = N).
MS (m)e, fo: 32k (M+1,2^), 323 (M+, IOO), 306 (15 294 (kO), 277 (53), 276 (k2), 26k (10), 253 (12).MS (m) e, fo: 32k (M + 1,2 ^), 323 (M + , 100), 306 (15 294 (kO), 277 (53), 276 (k2), 26k (10), 253 (12).
1H-NMR (CDCl3, 5): lA,-'*7 ( IH, s ,X-OH) , 8,^0-7,27 (-'tH,m,aromatisch), k,2b (LH,sf3-H), 1,03 (3H,t,J=8 Hz, CH0-CH3). 1 H-NMR (CDCl 3 , 5): lA, - '* 7 (IH, s, X-OH), 8, ^ 0-7.27 (-'tH, m, aromatic), k, 2b (LH , s f 3-H), 1.03 (3H, t, J = 8 Hz, CH 0 -CH 3 ).
13C-NAfH (CDCl ,&): I.5S, O (CO), XhQ, Q (C=X)/ 13^,0 (C-13), 130,7 (C-2), 129,9 (C-3), 1.23,3-125,0 (C-10/C-ll), 118,6 (C-9), 116,8 (C-L2), 115,1 (C-7), 53,3 (C-3), 50,7 (C-5), kk,8 (C-V)), kk,2 (C-16), 31,0 (C-20), 23,5 (C-17), 20,6 (C-18), l'j,3 (C-(S), 9,0 (C-2l). 13 C-NAfH (CDCl, &): I.5S, O (CO), XhQ, Q (C = X) / 13 ^, 0 (C-13), 130.7 (C-2), 129.9 (C-3), 1.23.3-125.0 (C-10 / C-II), 118.6 (C-9), 116.8 (C-L2), 115.1 (C-7), 53.3 (C-3), 50.7 (C-5), kk, 8 (CV)), kk, 2 (C-16), 31.0 (C-20), 23.5 (C- 17), 20.6 (C-18), l'j, 3 (C- (S), 9.0 (C-2l).
Der Mutterlauge der Methano!-Kristallisation wird bis zu einem pH-Wert von 3 salzsaures MethanolThe mother liquor of methano! Crystallization becomes methanol with hydrochloric acid up to a pH value of 3
zugesetzt, dann können weitere 0,9 g· ( 18 ,3 %) Titelverbindung in Form des Hydrochlorides erhalten werden. Gesamtausbeute: 65,3 %* added, then a further 0.9 g (18.3%) of the title compound can be obtained in the form of the hydrochloride. Overall yield: 65.3 % *
( + ) -i4-0xo-15-hydroxyiraino-eburnan( 3oc, 16« ) (Z-Isomer) und (-)-li+-0xo-15-hydroxyijnino- -eburnan(3ce,l6oc) (E-Isomer)(+) -i4-0xo-15-hydroxyiraino-eburnan (3oc, 16 «) (Z-isomer) and (-) - li + -0xo-15-hydroxyijnino- -eburnan (3ce, l6oc) (E-isomer)
Man geht bis vor der Spaltung mit Ammoniumchlorid wie im Beispiel 1 vor. Die abgetrennte Benzolphase wira 3-mal mit ,je 15 ml einer 2,5%-igen wäßrigen Schwefelsäure extrahiert, wodurch die Spaltung vorgennnmeniidrd; der Schwefelsäure-Extrakt wird unter Eiskühlmg mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert vco 9 alkalisch gemacht und 3-mal mit Je 30 ml JDichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel ±u Vakuum durch Destillation entfernt. Das so erhaltene öl mit einem Gewicht von 2,4 g (55%) wird durch präparative Schichtchromatographie in zwei Stoffe getrennt (KG-PFp54+^55» Volumverhältnis Dichlormethan : Methanol =20 : 2, Eluieren mit Aceton; der ß^-Wert des Z-Isomers ist höher als der des E-Isomers).The same procedure as in Example 1 is carried out up to the cleavage with ammonium chloride. The separated benzene phase wira 3 times with, each time 15 ml of a 2.5% aqueous sulfuric acid extracted, whereby the cleavage occurs; the Sulfuric acid extract is brought to a pH vco with ice cooling with concentrated aqueous ammonium hydroxide solution 9 made alkaline and 3 times with 30 ml each of dichloromethane extracted. The organic phases are combined, dried over solid, anhydrous magnesium sulfate, filtered, and from the filtrate the solvent is ± u vacuum through Distillation removed. The oil thus obtained, weighing 2.4 g (55%), is purified by preparative layer chromatography separated into two substances (KG-PFp54 + ^ 55 »volume ratio Dichloromethane: methanol = 20: 2, eluting with acetone; the ß ^ value of the Z isomer is higher than that of the E isomer).
Dor Stoff mit dom höheren I? -Wort wird ausDor fabric with dom higher I? -Word is made out
- Ib -- Ib -
Methanol kristallisiert. So werden l,04 g der Titelverbindung Z-Isomer erhalten.Methanol crystallizes. So are 1.04 g of the title compound Z-isomer obtained.
Ausbeute: 24 $.Yield: $ 24.
Der Stoff mit dem geringeren R„-¥ert wird mit Petrolather in gut filtrierbaren Zustand gebracht, filtriert und getrocknet» So werden 0,9 g der Titelverbindung Ε-Isomer erhalten. The substance with the lower R “- ¥ ert is brought into a readily filterable condition with petroleum ether, filtered and dried. This gives 0.9 g of the title compound Ε-isomer.
Ausbeute: 20,5 $- Schmelzpunkt: 202-203 °C (Petroläther).Yield: $ 20.5 - Melting point: 202-203 ° C (petroleum ether).
[cc] J6 = -198 (c = 1, Chloroform).[cc] J 6 = -198 (c = 1, chloroform).
Analyseresultate auf Grund der Formel C H^-N^O« (Molgewicht: 323,38):Analysis results based on the formula C H ^ -N ^ O « (Molecular weight: 323.38):
berechnet fo: N" = 12,99calculates fo: N "= 12.99
gefunden <?»: \T = 12,80.found <? »: \ T = 12.80.
1H-NMR (CDCl , DMS0-d6, (T): 8,38-7,2? (^H,m, aromatisch), 4,30 (lH,s,3-H), 0,98 (3H, t, J=8. Hz, CH2CH ). 1 H-NMR (CDCl, DMS0-d 6 , (T): 8.38-7.2? (^ H, m, aromatic), 4.30 (1H, s, 3-H), 0.98 ( 3H, t, J = 8th Hz, CH 2 CH).
13C-NMR (CDCl , DMSO-dg, J" j: 156,8 (C0), 150,7 13 C NMR (CDCI, DMSO-dg, J "j: 156.8 (C0), 150.7
(C=7), 13^,6 (13-C), 130,9 (C-2), 130,3 (C-8)-f 124,0 (C-IO), 123,9 (C-Il), 118,2 (C-9), 116,0 (C-12), 112,4 (C-7), 52,0 (C-3), 51,4 (c-5), 45,3 (C-19), 45,1 (C-16), 28,3 (C-20), 25,7 (C-17), 20,3 (C-18), 16,0 (C-6), 10,2 (C-21).(C = 7), 13 ^, 6 (13-C), 130.9 (C-2), 130.3 (C-8) - f 124.0 (C-IO), 123.9 (C- II), 118.2 (C-9), 116.0 (C-12), 112.4 (C-7), 52.0 (C-3), 51.4 (C-5), 45, 3 (C-19), 45.1 (C-16), 28.3 (C-20), 25.7 (C-17), 20.3 (C-18), 16.0 (C-6 ), 10.2 (C-21).
IR (KBr): 3250 (OH, acharf), 1700 (CCj), 1630 cnf1 (C-N) MS (n/e,f.): 324 (M+1,24), 323 (M+, lOO), 306 (27), (46), 277 {SS), 276 (62), 264 (16), 253 (13)IR (KBr): 3250 (OH, sharp), 1700 (CCj), 1630 cnf 1 (CN) MS (n / e, f.): 324 (M + 1.24), 323 (M + , 100), 306 (27), (46), 277 {SS), 276 (62), 264 (16), 253 (13)
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