DE3321200C2 - - Google Patents
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- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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Description
Die Erfindung betrifft eine als Blutersatz mit physiologischen
Puffereigenschaften verwendbare Flüssigkeit.
Die Physiologie des Warmblüters wird wesentlich bestimmt durch
die Transportmedien für den im Organismus ablaufenden Stoffwechsel.
Die zum Transport eingesetzten Flüssigkeiten, wie
beispielsweise Blut oder Gewebsflüssigkeit, müssen deshalb sehr
häufig diagnostisch untersucht, therapeutisch beeinflußt oder
ersetzt werden. Dabei ist im ersten Falle die Eichung der
benutzten Meßanordnung, im zweiten Falle die Verträglichkeit mit
dem Organismus von vorrangiger Bedeutung.
Aus "Rote Liste" 1981, Nr. 51090 B und 51091 B sind Infusionslösungen
bekannt, die Natriumhydrogencarbonatlösungen bzw. als
"Tutofusin Tris" bezeichnete Lösungen von Natriumchlorid,
Natriumacetat, Sorbit und Trometamol sind. Die US-PS 42 89 648
beschreibt eine Flüssigkeit zur Blutgassteuerung, die in
wäßriger Lösung Kohlendioxid, Carbonat oder Bicarbonat sowie
Sauerstoff oder eine Peroxidquelle enthält. Außerdem kann die
Lösung Natriumchlorid und Phosphorsalz enthalten. Schließlich
erwähnt die US-PS 42 66 941 eine Flüssigkeit für Blutgasanalysegeräte,
die eine gepufferte Bicarbonatlösung ist.
Diese Flüssigkeiten haben jedoch Eigenschaften, die nur in mehr
oder weniger engen Bereichen mit denen des Blutes übereinstimmen.
Beispielsweise ist beim Ersatz von Blut die respiratorische und
die nicht-respiratorische Pufferkapazität, bei Messungen zur
Feststellung des Säure-Basen-Status des Blutes der besondere
funktionale Zusammenhang zwischen den Parametern pH-Wert, CO₂-
Partialdruck, Konzentration von Bicarbonat und nichtflüchtigen
Basen von Bedeutung.
Zur Eichung der Apparaturen mußte bisher mindestens eine
Eichflüssigkeit mit fest und sorgsam eingestellten elektrolytischen
Parametern verwendet werden. Dieses Verfahren ist aufwendig,
und es ergeben sich Kompatibilitätsprobleme für die
unter verschiedenen Beobachtern gewonnenen Meßwerte.
Für die Therapie von Azidosen oder Alkalosen sind zwar Pufferlösungen
bekannt, die Korrektur solcher Azidosen oder Alkalosen
muß jedoch wegen der engen Paßbereiche der verwendeten
Pufferlösungen sehr genau überwacht werden, weil diese sich
vollkommen anders verhalten als Blut.
Für die Therapie von Azidosen beispielsweise stehen Lösungen von
Natriumbicarbonat, Natriumlactat oder Natriumacetat oder
Lösungen von TRIS (Trishydroxymethylaminomethan) zur Verfügung.
Für die Therapie von Alkalosen werden Lösungen von Argininhydrochlorid
oder Lysinhydrochlorid verwendet.
Keine dieser Flüssigkeiten weist jedoch nur annähernd die
physiologische respiratorische und nicht-respiratorische
Pufferkapazität des Blutes auf.
Der Erfindung war demnach die Aufgabe gestellt, eine Flüssigkeit
zu schaffen, die möglichst weitgehend mit den elektrolytischen
Puffereigenschaften des Blutes übereinstimmt, so daß sie
therapeutisch, etwa als Dialyse- oder Blutersatzlösung oder als
Lösung für die Organaufbewahrung, verwendet werden oder Standardisierungsaufgaben
lösen kann. Diese Aufgabe wird mit einer
Lösung mit den Merkmalen gemäß Anspruch 1 gelöst.
Eine solche Lösung stimmt bei Äquilibrierung mit CO₂ (respiratorisch)
bei Zugabe von Wasserstoffionen bezüglich der pH-Wertänderung
mit Blut überein. Bei konstantem pCO₂ (nicht-respiratorisch)
bewirkt eine Zugabe von Wasserstoffionen die gleiche pH-
Wertänderung wie im Blut.
Eine Lösung nach der Erfindung ist im pH-Bereich zwischen 6,5
und 8,5 hinsichtlich ihrer Puffereingenschaften dem Blut äquivalent.
Sie kann deshalb ohne weiteres als sogenannter "Plasmaexpander"
verwendet, also zur Infusion in das Gefäßsystem,
herangezogen werden. Dort ersetzt sie elektrolytisch das Blut
vollständig, weil sie sich bei Gleichgewichtsänderungen des
Organismus hinsichtlich der elektrolytischen Pufferung identisch
zum Blut verhält. Sie kann somit zur Therapie von Azidosen oder
Alkalosen herangezogen werden. Dabei ist die gegenüber Blut
vergrößerte nicht-respiratorische Pufferkapazität ein therapeutischer
Vorteil.
Sie kann weiterhin verwendet werden, um beispielsweise konservierte
Organe in Organbanken zu perfundieren, weil praktisch
kein Unterschied zwischen Organ und Perfusionslösung bezüglich
der Puffereigenschaften besteht.
Weiterhin ist die erfindungsgemäße Flüssigkeit als Spülflüssigkeit
bei der Dialyse verwendbar, weil sie dort keine unkontrollierten
Bicarbonatveränderungen im Patientenkreislauf
provozieren kann.
Auch zur Standardisierung von Blutgasanalysatoren läßt sich die
Lösung mit Vorteil verwenden.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Lösungen zeigt eine in
"Resuscitation" 12, Seite 279 (1985) beschriebene Lösung von 300
mMol/l TRIS, 200 mMol/l Acetat, 20 mMol/l Phosphat, 160 mMol/l
Bicarbonat und 125 mMol/l HCl. Auf diese nachveröffentlichte
Literaturstelle wird hier gutachtlich hingewiesen.
Eine Lösung als Beispiel wird in der folgenden Weise hergestellt:
Von der Komponente A (pK = 7,9) weden 34 mMol/l, von der
Komponente B (pK = 6,9) werden 27 mMol/l eingewogen und mit NaOH
oder HCl in Abwesenheit von CO₂ auf einen pH-Wert von 8,285
titriert.
Im folgenden werden die folgenden Trivialnamen verwendet:
BICIN | |
N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-glycin | |
BES | N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure |
TAPS | N-Tris-(hydroxymethyl)-methyl-3-aminopropansulfonsäure |
TRICIN | N-Tris-(hydroxymethyl)-methylglycin |
TRIS | Tri-(hydroxymethyl)-aminomethan |
Folgende Lösungsansätze für ein Zweikomponentensystem sind
möglich:
Für den Fall, daß keine geeigneten Puffersubstanzen mit den
genannten pK-Werten zur Verfügung stehen, können Abweichungen
durch die im Anspruch genannten Konzentrationsänderungen
ausgeglichen werden, solange die Pufferbasenkonzentration bei pH
= 8,285 den Wert von 50±2 mMol/l aufweist.
Soll das Stoffgemisch aus mehr als zwei Komponenten bestehen, so
sind nach der Erfindung die pK-Werte der n-2 weiteren Stoffe
etwa äquidistant zwischen den pK-Werten 6,9 und 7,9 angeordnet,
und die Pufferbasenkonzentrationen der Stoffe ergeben bei pH =
8,285 und dem Partialdruck der Kohlensäure von pCO₂ = 0 mm Hg zu
etwa gleichen Teilen zusammen 50 mMol/l.
Bei einem Stoffgemisch aus beispielsweise drei Komponenten
ergibt sich die folgende Zusammensetzung:
Stoff A: | |
23,5 mMol/l mit pK = 7,9 | |
Stoff B: | 19,5 mMol/l mit pK = 7,4 |
Stoff C: | 17,0 mMol/l mit pK = 6,9 |
Auf diese Weise lassen sich für den jeweiligen Zweck besonders
günstige Stoffkombinationen auswählen. Dabei kann die Stoffkombination
auch dadurch erreicht werden, daß ein Stoff, beispielsweise
durch eine chemische Reaktion, aus mehreren Komponenten
gebildet wird.
Bevorzugt beträgt die Ionenstärke etwa I = 160 mMol/l. Sie kann
durch Zugabe eines Neutralsalzes entsprechend eingestellt werden.
Hierdurch wird zwar die Pufferkapazität der Lösung etwas verringert,
sie entspricht dafür jedoch fast vollständig der des
Blutes und führt damit zu einer optimalen Simulation der CO₂-
Äquilibrierung des Blutes im pH-Bereich von pH = 6,6 (pCO₂ = 500 mm Hg)
bis pH = 8,285 (pCO₂ = 0 mm Hg).
Ein derartiger Lösungsansatz hat zum Beispiel bei einem Zweikomponentensystem
die folgende Zusammensetzung:
Zweckmäßig beträgt die effektive CO₂-Löslichkeit der Lösung L =
0,022 mMol/l/mm Hg.
Eine solche Löslichkeit läßt sich dadurch erreichen, daß so
lange Glycerin, Saccharose oder ähnliche Kohlehydrate der Lösung
zugegeben werden, bis die nicht-respiratorische Pufferkapazität
der erfindungsgemäßen Lösung mit der nicht-respiratorischen
Pufferkapazität des Blutes übereinstimmt.
Der Vorteil hiervon besteht darin, daß man eine Lösung bekommt,
die eine sehr genaue Standardisierung von Blutanalysatoren ermöglicht,
wie dies beispielsweise bei der Messung des Säure-
Basen-Status des Blutes oder auch von anderen Blutparametern
erforderlich ist.
Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, die Standardisierung der
Meßwerte so zu verbessern, daß in den verschiedenen klinischen
und wissenschaftlichen Bereichen quantitative und territoriale
Vergleichbarkeit der Messungen auch bei der Anwendung verschiedener
Methoden und verschiedener Geräte an verschiedenen Orten
erreicht wird. Dies ist bei der großen Bedeutung dieser Messungen
für Diagnose und Therapie in Klinik und Wissenschaft ein
nicht zu überschätzender Vorteil.
Je nach Anwendungsbereich können oder müssen bestimmte Arten
von Puffersubstanzen verwendet werden.
Während für ein Diagnostikum praktisch alle chemischen Puffersubstanzen
Verwendung finden können, müssen für den Fall eines
Therapeutikums nichttoxische Substanzen verwendet werden. Für
diesen Fall können neben dem erwähnten TRIS vor allem Mischungen
zweier Aminosäuren mit entsprechenden pK-Werten benutzt werden,
oder es werden Dipeptide ausgewählt, die die beiden notwendigen
pK-Werte aufweisen.
Als Beispiele seien dazu Zweikomponentensysteme aus Alanylalanin
und Imidazol, Homocystin und Glycerol-1-phosphat oder Einkomponentensysteme
aus Glycylhistidin oder 1-Methylhistidin genannt.
In der Zeichnung zeigt
Fig. 1 und
Fig. 2 die Änderung des pH-Wertes bei Änderung des pCO₂ für
bekannte Pufferlösungen im Vergleich mit derjenigen für
Blut und eine Lösung nach der Erfindung und
Fig. 3 die Abhängigkeit des Plasma-pH-Wertes des Blutes von
der jeweiligen respiratorischen Belastung R.
Die Fig. 1 und 2 zeigen das Verhalten der respiratorischen Puffereigenschaften
(Änderung des pH-Wertes bei Änderung des pCO₂)
herkömmlicher Pufferlösungen für die Qualitätskontrolle von
Blutgasanalysatoren (Diagnostika) im Vergleich mit Blut und einer
erfindungsgemäßen Lösung. Wie Fig. 1 zeigt, weisen im Vergleich
zum Verhalten des menschlichen Blutes herkömmliche Pufferlösungen
(z. B. Phosphat, Lysin) ein sehr unphysiologisches
Verhalten auf. Das gleiche zeigt Fig. 2 für folgende bekannte
Infusionslösungen zur Korrektur von Störungen des Säure-Basen-
Haushaltes des Menschen (Therapeutika):
Bicarbonat | ||
NaHCO₃ 8,4% Salvia, Boehringer Mannheim, NaHCO₃ 4,2%, Braun Melsungen, Tutofusin CD, Pfrimmer, elomel CD Salvia, Boehriger Mannheim | ||
Tris | Sterofundin Tris, Braun Melsungen | |
Tris + Acetat | Tutofusion Tris, Pfimmer | |
Tris + Acetat @ | + Malat + Bicarbonat | Tutofusin AZ, Pfrimmer |
Lactat | Eufusol Ringerlactat, Knoll, Sterofundin OH-, Braun Melsungen | |
Acetat | Tutofusin K 10, Pfrimmer |
Bei den angegebenen Lösungen handelt es sich um Handelsnamen.
Keine der angeführten Lösungen weist auch nur annäherungsweise das
respiratorische Pufferverhalten von menschlichem Blut auf. Diese
gilt auch für das nicht-respiratorische Pufferverhalten (nicht
dargestellt).
Als erfindungsgemäße Lösung wurde eine solche der Zusammensetzung
nach Anspruch 3 verwendet. Deren Kurve für die Abhängigkeit
des pH-Wertes von pCO₂ deckt sich völlig mit derjenigen für
Blut.
Zur Erläuterung der Erfindung ist in Fig. 3 die Abhängigkeit des
Plasma-pH-Wertes von der jeweiligen respiratorischen Belastung
R (CO₂-Belastung) des Blutes dargestellt (Hb = 15 g/dl, BE = 0
mMol/l). Parameter der Kurven A bis F ist die unterschiedliche
Konzentration der im Blut vorliegenden "nichtflüchtigen Basen",
im wesentlichen die aus Protein und Phosphat bestehende
"PP-Fraktion", die aufgrund der nicht-respiratorischen Belastung
NR verbleibt (meist als BE bezeichnet).
Diese PP-Fraktion bestimmt fast ausschließlich die Puffereigenschaften
des Blutes, da sie die Bicarbonatfraktion obligatorisch
aus der jeweils vorliegenden CO₂-Konzentration erzeugt. Darauf
ist insbesondere deshalb hinzuweisen, weil das Bicarbonat im
wesentlichen im Plasma, die PP-Fraktion im wesentlichen innerhalb
der Erythrocyten angetroffen wird.
Das so entstandene Bicarbonat erhöht seinerseits die Pufferwirkung
beträchtlich: Bei einem pCO₂-Wert von 40 mm Hg enthält das
Blut etwa 17 mMol/l Bicarbonat. Dies führt zu einem pH-Wert von
etwa 7,4. Die respiratorische Pufferkapazität beträgt dabei etwa
25 mMol/l/pH. Die nicht-respiratorische Pufferkapazität beträgt
etwa 65 mMol/l/pH. Die nicht-respiratorische Pufferkapazität
wird dabei etwa zu 40% von der PP-Fraktion und zu 60% von der
Bicarbonatfraktion repräsentiert.
Die Puffereigenschaften des menschlichen Blutes zeigen damit ein
sehr komplexes Verhalten, da die Pufferung vom pH-Wert, vom CO₂-
Partialdruck und von der Art des zugeführten Elektrolyten abhängig
ist.
Die Zone UP in der Zeichnung ist der unphysiologische, die Zone
PAP der pathophysiologische, die Zone P ist der physiologische
Bereich der Variablen pH-pCO₂, die Abhängigkeiten der Puffereigenschaften
von der Hämoglobinkonzentration oder dem Hämatokrit
sind dabei nicht berücksichtigt.
Aus der Zeichnung läßt sich folgendes ablesen: Bei verschwindendem
pCO₂, wenn also nur noch nichtflüchtige Basen, die PP-Fraktion,
im Blut verblieben sind, schneidet die Kurve D, die auch
im physiologischen Bereich P verläuft, die Abszisse bei pH =
8,285. Ein Blutersatz muß demnach diesen Schnittpunkt aufweisen.
Der Schnittpunkt kann durch entsprechende Titration mit NaOH
oder HCl eingestellt werden.
Wird nun die erfindungsgemäße Lösung, ein Zwei- oder Mehrkomponentensystem
mit eingestellter Ionenstärke I = 160 mMol/l, mit
Kohlensäure, der wichtigsten flüchtigen Säure, äquilibriert,
dann bildet sich obligatorisch Bicarbonat. Der pH-Wert folgt
dabei genau dem des Blutes, und die Kurve D wird vollständig
nachgebildet. Damit ist die wichtige respiratorische Äquivalenz
von Blut und Ersatzlösung voll erreicht.
Für Eichzwecke sollten aber auch die Änderungen NR des pH-Wertes
der erfindungsgemäßen Lösung bei Zugabe von nichtflüchtigen Basen
den pH-Änderungen von Blut entsprechen, weil sich dann auch
beim Titrieren Blut und Eichlösung gleich verhalten.
Ein solches Verhalten wird zunächst dadurch genähert, daß die
effektive CO₂-Löslichkeit auf L = 0,022 mMol/l/mm Hg eingestellt
wird.
Die nicht-respiratorische Pufferung ist damit ebenfalls der des
Blutes vollständig angeglichen.
Claims (5)
1. Als Blutersatz mit physiologischen Puffereigenschaften
verwendbare Flüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie in
Lösung
- A) einen Puffer mit einem pK-Wert von etwa 7,9 bei 37°C und
- B) einen Puffer mit einem pK-Wert von etwa 6,9 bei 37°C
oder zusätzlich zu den Puffern A) und B) weitere Puffersubstanzen
mit äquidistant zwischen 6,9 und 7,9 angeordneten
pK-Werten enthält,
wobei Abweichungen der pK-Werte von den angegebenen Werten je 0,1 pK-Einheiten durch etwa 5 mMol/l Konzentrationsänderung bezüglich des betreffenden Puffers ausgeglichen sind
und die Lösung nach Titration auf einen pH-Wert von 8,285 bei einem CO₂-Partialdruck von 0 mm Hg eine Gesamtpufferbasenkonzentration von 50±2 mMol/l aufweist.
wobei Abweichungen der pK-Werte von den angegebenen Werten je 0,1 pK-Einheiten durch etwa 5 mMol/l Konzentrationsänderung bezüglich des betreffenden Puffers ausgeglichen sind
und die Lösung nach Titration auf einen pH-Wert von 8,285 bei einem CO₂-Partialdruck von 0 mm Hg eine Gesamtpufferbasenkonzentration von 50±2 mMol/l aufweist.
2. Flüssigkeit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Ionenstärke I = 160 mMol/l beträgt.
3. Flüssigkeit nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie folgende Komponenten enthält:
4. Flüssigkeit nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die effektive CO₂-Löslichkeit mittels
eines Kohlenhydrats auf L = 0,022 mMol/l/mm Hg eingestellt
ist.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833321200 DE3321200A1 (de) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | Als blutersatz verwendbare fluessigkeit |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833321200 DE3321200A1 (de) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | Als blutersatz verwendbare fluessigkeit |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3321200A1 DE3321200A1 (de) | 1984-12-13 |
DE3321200C2 true DE3321200C2 (de) | 1991-10-02 |
Family
ID=6201288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19833321200 Granted DE3321200A1 (de) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | Als blutersatz verwendbare fluessigkeit |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE3321200A1 (de) |
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