DE3316611A1 - ANTIVIRUS - Google Patents

ANTIVIRUS

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DE3316611A1
DE3316611A1 DE19833316611 DE3316611A DE3316611A1 DE 3316611 A1 DE3316611 A1 DE 3316611A1 DE 19833316611 DE19833316611 DE 19833316611 DE 3316611 A DE3316611 A DE 3316611A DE 3316611 A1 DE3316611 A1 DE 3316611A1
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agent according
aminosulfonyl
antiviral agent
compound
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Ei Tokyo Mochida
Haruo Funabashi Chiba Ohnishi
Yasuo Kawaguchi Saitama Suzuki
Kazuo Koganei Tokyo Yamaguchi
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Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit Antivirusaktivität. The invention relates to medicaments with antiviral activity.

Impfstoffe, die zur Behandlung von Viruserkrankungen verwendet werden, wirken nur langsam und sie sind nur -als Prophylaxe geeignet. Da sich ausserdem die Antigenität der Viren häufig verändert, ist die Wirkung von Impfstoffen oftmals nicht ausreichend.Vaccines used to treat viral diseases are used, only work slowly and they are only suitable as prophylaxis. Since there is also the antigenicity The virus changes frequently, the effect of vaccines is often inadequate.

TO Untersuchungen über schnell wirkende therapeutisch geeignete Antivirusmittel haben nun dazu geführt, dass die speziellen Aminosulfonylhalogenbenzoate und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze der nachfolgendenTO research on fast acting therapeutic suitable antivirals have now led to the special aminosulfonylhalogenobenzoates and their pharmaceutically acceptable salts of the following

Formel (I) eine hohe Antivirusaktivität aufweisen.Formula (I) have high antiviral activity.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Antivirusmittel mit hoher Aktivität aufzuzeigen.
5The object of the invention is to provide an antiviral agent with high activity.
5

Das erfindungsgemässe Antivirusmittel enthält als aktiven Bestandteil ein Aminosulfonylbenzoat der allgemeinen Formel (I)The antiviral agent according to the invention contains as active Component of an aminosulfonyl benzoate of the general formula (I)

worin X und Y unabhängig voneinander Chlor, Brom, Fluor oder Wasserstoff, R1 Cyclohexyl, Benzyl, Allyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten. Das Arzneimittel enthält die oben genannte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Füllstoff, Exzi*- pientz, etc..wherein X and Y are independently chlorine, bromine, fluorine or hydrogen, R 1 is cyclohexyl, benzyl, allyl or straight-chain or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms. The medicament contains the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a common pharmaceutically acceptable carrier, filler, excipient, etc ..

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)The compounds of the invention have the general Formula (I)

COOR1 COOR 1

SO0NH0 (I)SO 0 NH 0 (I)

, worin X und Y Chlor, Brom, Fluor oder Wasserstoff bedeuten. R1 bedeutet Cyclohexyl, Benzyl, Allyl oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen., wherein X and Y are chlorine, bromine, fluorine or hydrogen. R 1 denotes cyclohexyl, benzyl, allyl or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.

Die gerädkettigen oder verzweigten Alkylgruppen in R. mit 1. bis 12 Kohlenstoffatomen können insbesondere sein Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, n-Octyl. Vorzugsweise sind X und Y nicht i JDeide gleichzeitig Wasserstoff. Die Aminosulfonylgruppe wird vorzugsweise in der 3- oder 5-Stellung des Benzolrings gebunden, während X und Y vorzugsweise in der 2- und/oder 4-Stellung des Rings gebunden sind.The straight-chain or branched alkyl groups in R. with 1 to 12 carbon atoms can in particular its methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, n-octyl. Preferably X and Y are not i Both hydrogen at the same time. The aminosulfonyl group is preferably attached in the 3- or 5-position of the benzene ring, while X and Y are preferably attached are bonded in the 2- and / or 4-position of the ring.

Die als aktive Bestandteile in dem erfindungsgemässen Antivirusmittel verwendeten Verbindungen,könnefr wie folgt hergestellt werden. Zunächst stellt man HaIogenaminosulfonylbenzoesäurechlorid her, indem man HaIogenaminosulfony!benzoesäure mit Thionylchlorid umsetzt (GB-PS 915 259). Das so erhaltene Halogenaminosulfonylbenzoesäurechlorid wird dann mit einem Alkohol der FormelAs active ingredients in the inventive Antiviral compounds used, can be used for such as follows to be produced. First, halo amino sulfonyl benzoic acid chloride is prepared by using Halogenaminosulfony! benzoic acid reacts with thionyl chloride (GB-PS 915 259). The halogenaminosulfonylbenzoic acid chloride thus obtained is then made with an alcohol of the formula

RQHRQH

umgesetzt, worin R die oben genannte Bedeutung hat.implemented, wherein R has the meaning given above.

Die Umsetzung kann bei. Raumtemperatur oder unter Erwärmen erfolgen und erforderlichenfalls kann man ein Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran., Chloroform, Dichlormethan oder Benzol, etc., verwenden, wobei man auch den verwendeten Alkohol selbst als Lösungsmittel verwenden kann.The implementation can be at. Room temperature or with heating take place and if necessary you can use a solvent, such as dioxane, tetrahydrofuran., chloroform, dichloromethane or benzene, etc., using can also use the alcohol used itself as a solvent.

Nachfolgend wird die Herstellung der aktiven Bestandteile in den erfindungsgemässen Antivirusmitteln beschrieben: The production of the active ingredients in the antiviral agents according to the invention is described below:

Synthesebeispiel 1Synthesis example 1

1,08 g Benzylalkohol wurden zu 2,89 g 5-Aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoesäurechlorid, gelöst in 10 ml Dioxan, gegeben. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Dioxan unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,19 g Benzyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoat als weisse Kristalle erhielt. Bei der Schmelzpunk tbeStimmung gemäss Japanese Pharmacopeia wurde ein Schmelzpunkt der Kristalle von 161,5 bis 163°C gemessen. Die Elementaranalyse des Produktes ist:1.08 g of benzyl alcohol became 2.89 g of 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoic acid chloride, dissolved in 10 ml of dioxane, given. After refluxing for 2 hours, the dioxane was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from methanol to give 3.19 g of benzyl 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate received as white crystals. When determining the melting point according to the Japanese Pharmacopeia a melting point of the crystals of 161.5 to 163 ° C was measured. The elemental analysis of the product is:

Berechnet:Calculated: CC. 4646 ,68, 68 HH 33 ,08, 08 ClCl 11 99 ,68, 68 NN 33 ,89, 89 SS. 88th ,90, 90 Gefunden :Found : 4646 ,40, 40 33 ,01, 01 11 99 ,39, 39 33 ,92, 92 88th ,75, 75

9 -9 -

Synthesebeispiel 2Synthesis example 2

2,38 g 3-Aininosulfonyl-4-fluQrbenzoesäurechlorid wurden zu 15 ml Methanol gegeben. Nach 4-stündiger Umsetzung.bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch ■ unter vermindertem Druck konzentriert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle • . wurden aus Methanol umkristallisiert,, wobei man 1,84 g2.38 g of 3-amino-sulfonyl-4-fluoro-benzoic acid chloride were added to 15 ml of methanol. After 4 hours of implementation At room temperature the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the precipitated Crystals were filtered off. The crystals •. were recrystallized from methanol, whereby 1.84 g

·. Methyl-3-aminosulfonyl-4-fluorbenzoat in Form weisser ■ Kristalle erhielt. Beim Messen.des Schmelzpunkts gemäss Japanese Pharmacopeia wurde der Schmelzpunkt mit 122 bis 124°C bestimmt. Die Elementaranalyse des Pro- -: . duktes ist:·. Methyl 3-aminosulfonyl-4-fluorobenzoate in the form of white ■ received crystals. When measuring the melting point according to Japanese Pharmacopeia found the melting point to be 122 to 124 ° C. The elemental analysis of the -:. duct is:

Berechnet.: C 41,20 H 3,46 F 8,15 N 6,01 S 13,75 Gefunden : 41,40 3,41 8,10 5,92 13,65Calculated: C 41.20 H 3.46 F 8.15 N 6.01 S 13.75 Found: 41.40 3.41 8.10 5.92 13.65

Die in Tabelle 1. gezeigten "Verbindungen wurden in gleicher Weise wie bei der Herstellung in den Beispielen 1 und 2 hergestellt.The "compounds shown in Table 1." were in the same Way as prepared in the preparation in Examples 1 and 2.

Tabelle 1Table 1

Synthesebei
spiel Nr.Synthesis at
game no. Name der VerbindungName of the connection AussehenAppearance F (F ( 0C) 0 C) 33 Isopropyl-3-aminosulfonyl-
4-brombenzoatIsopropyl-3-aminosulfonyl-
4-bromobenzoate weisses
kristallines
Pulverwhite
crystalline
powder 187187 -190-190 44th n-Butyl-3-aminosulfonyl-
4-brombenzoatn-butyl-3-aminosulfonyl-
4-bromobenzoate IlIl 100100 -105-105 55 Methyl-5-aminosulfonyl-2,4-
dichlorbenzoatMethyl-5-aminosulfonyl-2,4-
dichlorobenzoate IlIl 201201 ,5-204, 5-204 66th Ethyl-5-aminosulfonyl-2,4-
dichlorbenzoatEthyl-5-aminosulfonyl-2,4-
dichlorobenzoate IlIl 124124 -126,5-126.5 77th n-Propyl-5-aminosulfonyl
2 ,4-dichlorbenzoatn-propyl-5-aminosulfonyl
2,4-dichlorobenzoate IfIf 124124 -126,5-126.5 88th Isopropyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorbenzoatIsopropyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorobenzoate "" 149149 ,5-151, 5-151 9 ·9 · n-Butyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorbenzoatn-butyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorobenzoate IlIl 9090 -92-92 1010 sek-Butyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorbenzoatsec-butyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorobenzoate IlIl 137137 ,5-142, 5-142 1111th n-Octyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorbenzoatn-octyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorobenzoate IlIl 8181 -86-86

Fortsetzung Tabelle 1Table 1 continued

Synthesebei-.
spiel Nr.Synthesis part.
game no. Name der VerbindungName of the connection AussehenAppearance F (F ( 0C). 0 C). 1 2
131 2
13th Cyclohexyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorbenzoat
Allyl-5-aminosulfonyl-2,4-
dichlorbenzoatCyclohexyl-5-aminosulfonyl-
2,4-dichlorobenzoate
Allyl-5-aminosulfonyl-2,4-
dichlorobenzoate weisses
kristallines
Pulver
Ilwhite
crystalline
powder
Il 130
109130
109 -133
-112-133
-112 1414th Methyl-5-aminosulfonyl-4-
chlor-2.-f luorbenzoatMethyl-5-aminosulfonyl-4-
chlorine-2.-fluorobenzoate ItIt 157157 -161-161 1515th Ethyl-5-aminosulfonyl-2-
chlor-4-fluorbenzoatEthyl-5-aminosulfonyl-2-
chloro-4-fluorobenzoate IlIl 123123 -129-129

Ol CJ) Ol CJ)

Nachfolgend werden die Wirksamkeit, die Sicherheit, die Applikationsdosen, sowie die Applikationsformen der erfxndungsgemassen Antivirusmittel näher erläutert. The following are the effectiveness, the safety, the application doses, as well as the application forms the antiviral agents according to the invention explained in more detail.

Pharmakologischer Test 1Pharmacological test 1

Schutzwirkung bei mit Influenzavirus A/WSN infizierten Mäusen.Protective effect in those infected with influenza virus A / WSN Mice.

Influenzavirus A/WSN wurde jeweils aus 10 Mäusen bestehenden Gruppen intranasal inokuliert und die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Gruppen intraperitoneal 1 Stunde nach der Infizierung verabreicht. Die Uberlebensrate wurde 15 Tage nach der Infektion festgestellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. In einem gleichen Test wurde jede der zu untersuchenden Verbindungen den Mäusen nach der intranasalen Inokulation oral verabreicht. Nach 15 Tagen wurde die Uberlebensrate festgestellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.Influenza virus A / WSN was inoculated intranasally and the groups consisting of 10 mice test compounds were administered intraperitoneally to the groups 1 hour after infection. The survival rate was determined 15 days after infection. The results are shown in Table 2. In a similar test, each of the compounds to be examined was administered intranasally to the mice Inoculation administered orally. After 15 days, the survival rate was determined. The results are in Table 3 shown.

. - 13 Tabelle 2. - 13 Table 2

Verbindunglink Dosis
mg/kgdose
mg / kg Uberlebens-
rate %Survival
rate% Kontrollecontrol 00 AmäntadineAmantadine 100100 4040 2·2 · 3030th 4040 100100 5050 44th 1010 50·50 · 30.30th 7070 77th 3030th 4040 100100 5050 1010 3030th 3030th 100100 4040 1111th 1010 5050 3030th 6060 1212th 3030th 3030th 100100 4040 1313th 3030th 3030th 100100 4040 1414th 3030th 3030th 100100 5050

Tabelle 3Table 3

Verbindunglink Dosis
mg/kgdose
mg / kg Überlebens
rate %Survival
rate% Kontrollecontrol _—_— 00 AmantadineAmantadine 300300 4040 33 100100 3030th 300300 4040 44th 3030th 5050 100'100 ' 6060 55 100100 4040 300300 5050 66th 100100 4040 300300 5050 77th 100100 5050 300300 6060 99 3030th 4040 100100 6060 1111th 3030th 5050 100100 7070 11 100100 3030th 300300 4040 1515th 100100 4040 300300 5050

- 15 -- 15 -

Aus den Tabellen geht hervor, dass alle untersuchten Verbindungen eine höhere Uberlebensrate ergaben im Vergleich zu der Kontrollprobe. Durch diese Versuche wird die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Aminosulfonylbenzoat enthaltenden Arzneimittel gestützt.It can be seen from the tables that all examined Compounds gave a higher survival rate compared to the control sample. Through these attempts will the effectiveness of the aminosulfonyl benzoate according to the invention containing medicinal products.

Pharmakologischer Test 2 10 Pharmacological test 2 10

Schutzwirkung gegen die Infektion von Mäusen mit Influenzavirs B/GLProtective effect against infection of mice with influenza viruses B / GL

Nachdem man Gruppen aus jeweils 10 Mäusen intranasal mit danInflüenzavirus B/GL inokuliert hatte, wurden die erfindungsgemässen Verbindungen geprüft. Die Verbindungen wurden 1 Stunde nach der Infizierung oral verabreicht. Die Überlebensraten wurden 15 Tage nach der Infizierung festgestellt und die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.After groups of 10 mice each had been inoculated intranasally with the influenza virus B / GL, the tested compounds according to the invention. The compounds were administered orally 1 hour after infection. Survival rates were 15 days after infection and the results are shown in Table 4.

Tabelle 4Table 4

Verbindunglink Dosis
mg/kgdose
mg / kg Uberlebens-
rate %Survival
rate% Kontrollecontrol 00 AmantadineAmantadine 300300 3030th 33 100100 3030th 300300 4040 44th 3030th 6060 300300 7070 100100 4040 300300 5050 77th 100100 4040 300300 5050 99 3030th 4040 100100 6060 1111th 3030th 5050 100100 8080 1414th 100100 3030th 300300 5050

- 17 -■- 17 - ■

Aus dieser Tabelle geht hervor, dass alle untersuchten Verbindungen eine Schutzwirkung gegen den Tod der mit Influenzavirus B/GL infizierten Mäuse zeigten. Besonders die Verbindungen 4, 9 und 11 zeigten eine ausserordentlich gute Aktivität.From this table it can be seen that all examined Compounds showed a protective effect against the death of the influenza virus B / GL infected mice. Compounds 4, 9 and 11 in particular showed extremely good activity.

Pharmakologischer Test 3 10 Akute Toxizität bei Mäusen Pharmacological test 3 10 Acute toxicity in mice

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden jeweils im 5 %-igen Guinmiarabikunilösungen suspendiert undThe compounds according to the invention were each suspended in 5% Guinmiarabikuni solutions and

oral oder intraperitoneal jeweils 10 ddY männlichen Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g in Dosen von 10 ml/kg verabreicht. Die Mortalität wurde nach 7 Tagen festgestellt. Die LDc0 wurde nach der Methode von Wilcoxon und Litchfield bestimmt.administered orally or intraperitoneally to 10 ddY male mice each weighing about 25 g in doses of 10 ml / kg. Mortality was determined after 7 days. The LDc 0 was determined by the Wilcoxon and Litchfield method.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.The results are shown in Table 5.

Tabelle 5Table 5

(mg/kg)(mg / kg)

Verbindunglink orale
Verabreichungoral
administration intraperitoneale
Verabreichungintraperitoneal
administration 11 >3000> 3000 >1000> 1000 22 >3000> 3000 >1000> 1000 33 ^3000^ 3000 >1000> 1000 44th >3000> 3000 >1000> 1000 55 >3000> 3000 >1000 > 1000 66th >3000> 3000 >1000> 1000 77th >3000> 3000 >1000> 1000 88th >3000> 3000 >1000> 1000 99 >3000> 3000 >1000> 1000 1010 >3000> 3000 >1000> 1000 1111th >3000> 3000 >1000> 1000 1212th >3000> 3000 >1000> 1000 1313th >3000> 3000 >1000> 1000 1414th >3000> 3000 >1000> 1000 1515th >3000> 3000 >1000> 1000

Pharmakologischer TestPharmacological test

Schutzwirkung gegen die Infektion von Mäusen mit Coxsackie Virus B1 Protective effect against infection of mice with Coxsackie virus B 1

Mäusen in Gruppen von jeweils 10 wurden intraperitoneal mit Cocsackie Virus B. inokuliert und die erfindungsgemässen Verbindungen wurden 1 Stunde nach der Infizierung oral verabreicht. Die Überlebensrate wurde 10 Tage nach der Infizierung festgestellt und die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.Mice in groups of 10 were given intraperitoneally inoculated with Cocsackie Virus B. and the inventive Compounds were administered orally 1 hour after infection. The survival rate became 10 Days after infection and the results are shown in Table 6.

TabelleTabel

Verbindunglink Dosis
mg /kgdose
mg / kg Uberlebens-
rate %Survival
rate% Kontrollecontrol 1010 ■ 4■ 4 ■ 300■ 300 4040 10001000 7070 9 ·9 · 300300 4040 10001000 8080 1111th 300300 5050 10001000 8080

33166 Π33166 Π

Alle erfindungsgemässen untersuchten Verbindungen zeigten eine Schutzwirkung bei den mit dem Virus infizierten Mäusen.All of the compounds tested according to the invention showed a protective effect on those infected with the virus Mice.

Pharmakologischer Test 5Pharmacological test 5

Schutzwirkung bei mit Parainfluenzavirus-Typ 3 infizierten MäusenProtective effect in those infected with parainfluenza virus type 3 Mice

Gruppen aus jeweils 10 Mäusen wurden mit Parainfluenzavirus-Typ 3 ontranasal inokuliert und dann wurden die erfindungsgemässen Verbindungen 1 Stunde nach der Infizierung oral verabreicht. Die Uberlebensraten wurden 15 Tage nach der Infizierung festgestellt und die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.Groups of 10 mice each were treated with parainfluenza virus-type 3 ontranasally inoculated and then the compounds according to the invention were 1 hour after administered orally to the infection. The survival rates were determined 15 days after infection and the results are shown in Table 7.

Tabelle 7Table 7

Verbindunglink Dosis
mg/kgdose
mg / kg Überlebens-
rate %Survival
rate% Kontrollecontrol 00 44th 3030th 4040 100100 6060 99 3030th 3030th 100100 6060 1111th 3030th 4040 100100 7070

331661331661

Tabelle 7 zeigt, dass alle untersuchten Verbunden
eine Schutzwirkung gegen den Tod von mit dem Virus infizierten Mäusen zeigten.Table 7 shows that all compounds examined
showed a protective effect against the death of mice infected with the virus.

Die vorstehenden Versuche zeigen, dass alle Verbindungen 1 bis 15 eine Antivirusaktivität über ein breites Spektrum aufweisen und dass sie ausserordentlich sicher sind. Sie sind deshalb für die klinische Behandlung von zahlreichen Infektionskrankheiten, die durch Viren verursacht werden/ geeignet, z.B. bei solchen in den oberen Atmungsorganen, bei Pneumonie, Bronchitis und dergleichen.The above experiments show that all compounds 1 to 15 have antiviral activity via a have a broad spectrum and that they are extraordinary are safe. They are therefore suitable for the clinical treatment of numerous infectious diseases, caused by viruses / suitable, e.g. for those in the upper respiratory organs, for pneumonia, Bronchitis and the like.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden erwachsenen Menschen in Dosen von 10 bis 5000 mg/Tag veranreicht und zwar die Verbindungen 4, 9 und 11, in Dosen von 30 bis 5000 mg/Tag und zwar die Verbindungen 2, 5, 6, 1, 14 und 15, in Dosen von 50 bis 5000 mg/Tag und zwar die Verbindungen 1,3, 8, 10, 12 und 13. Diese Dosen können erhöht oder erniedrigt werden, je nach den Symptomen, dem Alter und den weiteren Umständen. The compounds according to the invention were administered to adult humans in doses of 10 to 5000 mg / day, namely the compounds 4, 9 and 11, and in doses of 30 to 5000 mg / day, namely the compounds 2, 5, 6, 1, 14 and 15 , in doses of 50 to 5000 mg / day, namely the compounds 1, 3, 8, 10, 12 and 13. These doses can be increased or decreased depending on the symptoms, the age and the further circumstances.

Die Verbindungen 1 bis 15 können zu pharmakologischen Zubereitungen in üblicher Weise formuliert werden.The compounds 1 to 15 can become pharmacological Preparations are formulated in the usual way.

Geeignete Trägermaterialien oder Exzipientien sindSuitable carrier materials or excipients are

übliche Grundmaterialien, wie Mannit, Maisstärke
■ oder Kartoffelstärke, Bindemittel, wie kristallinecommon base materials such as mannitol, corn starch
■ or potato starch, binders, such as crystalline

Zellulose, Zellulosederivate, Gummiarabikum, Mausstärke und Gelatine, Zerfallsmittel, wie Maisstärke,Cellulose, cellulose derivatives, gum arabic, mouse starch and gelatin, disintegrants such as corn starch,

Kartoffelstärke und Kalziumcarboxymethylzellulose,Potato starch and calcium carboxymethyl cellulose,

und Gleitmittel, wie Talkum und Magnesiumstearat. Geeignete flüssige Träger, wie sie für injizierbare Lösungen verwendet werden, sind destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösungen, Pflanzenöle und Glykole, wie Propylenglykol und PoIyethylenglykol. and lubricants such as talc and magnesium stearate. Suitable liquid carriers such as those used for injectable solutions are distilled water, physiological Saline, aqueous dextrose solutions, vegetable oils and glycols such as propylene glycol and polyethylene glycol.

Die erfindungsgemässen Antivirusmittel können als Kapseln, Tabletten, Pulver oder als flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung (einschliesslich Trokkensirupen) sowie als Suppositorien für intrarektale Applikation formuliert werden. Für Injektionszwecke kann man beispielsweise gefriergetrocknete Zubereitungen herstellen, die dann in destilliertem Wasser unmittelbar vor der Verabreichung gelöst werden. Weitere Zubereitungsformen sind Nasentropfen oder solche für Inhalationszwecke.The antiviral agents according to the invention can be used as capsules, tablets, powders or as liquid preparations for oral administration (including dry syrups) and as suppositories for intrarectal Application can be formulated. Freeze-dried preparations, for example, can be used for injection purposes which are then dissolved in distilled water just prior to administration. Further Forms of preparation are nasal drops or those for inhalation purposes.

Nachfolgend werden Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen gezeigt:Examples of pharmaceutical preparations are shown below:

Beispiel 1: Tabletten Example 1 : tablets

25 1. Verbindung Nr. k 25 1. Connection no. K

2. Laktose 2 . lactose

3. kristalline Zellulose3. crystalline cellulose

4. Kartoffelstärke4. Potato starch

5. Magnesiumstearat5. Magnesium stearate

' 200 g' 200 g

Die Bestandteile 1. bis 4. wurden homogen vermischt und eine 10 %-ige Paste mit den Bestandteil 4., dieThe components 1 to 4 were mixed homogeneously and a 10% paste with the component 4, the

5050 gG g .g. geeignete Mengenappropriate amounts gG 6060 gG 5454 22

zuvor hergestellt worden war, wurde zu der obigen Mischung gegeben unter Ausbildung von Granulat, das dann getrocknet wurde. Das Granulat wurde mit dem Bestandteil 5* vermischt, wobei man Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg erhielt. Gewünschtenfalls können die Tabletten mit Zucker in üblicher Weise beschichtet werden.was previously prepared, was added to the above mixture to form granules that then was dried. The granules were mixed with the ingredient 5 *, tablets with a weight of 200 mg. If desired, the tablets can be mixed with sugar in the usual way be coated.

Beispiel 2; 10 %-iges Pulver Example 2; 10% powder

Verbindung 9 100 gCompound 9 100 g

Laktose 890 gLactose 890 g

Magnesiumstearat 10g Magnesium stearate 10g

■ 1.000 g■ 1,000 g

Nach dem Abwägen der obigen Bestandteile wurden diese homogen vermischt unter Ausbildung eines 10 %-igen Pulvers. After weighing the above ingredients, they were mixed homogeneously to form a 10% powder.

Beispiel 3: Kapseln 25 Example 3: Capsules 25

1. Verbindung Nr. 11 . 2. KaIziumhydrogenphosphat1. Compound No. 11. 2. Calcium hydrogen phosphate

3. Aluminiumsilikat3. aluminum silicate

4 ο kristalline Zellulose 30 5. Magnesiumstearat4 ο crystalline cellulose 30 5. Magnesium stearate

200 g200 g

5050 gG gG 5050 gG gG geeignete Mengeappropriate amount 6060 22

Die Bestandteile 1. bis 4. wurden zusammengegeben und gut durch ein Sieb gesiebt und dabei vermischt. Dann wurden Kapseln mit einem Gewicht von 200 mg aus diesen Mischungen in üblicher Weise hergestellt.Components 1 to 4 have been put together and sifted well through a sieve and mixed in the process. Then capsules weighing 200 mg prepared from these mixtures in the usual way.

Claims (18)

HOFFMANN"· E*ITLE"&*PARTNER PATENT- UND RECHTSANWÄLTE PATENTANWÄLTE DIPL.-INS. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN DIPL.-ING. K. FÜCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GDRG DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE 38 574 o/wa MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO/JAPAN Antivirusmittel PATENTANSPRÜCHEHOFFMANN "· E * ITLE" & * PARTNER PATENT- AND RECHTSANWÄLTE PATENTANWÄLTE DIPL.-INS. W. EITLE DR. RER. NAT. K. HOFFMANN DIPL.-ING. W. LEHN DIPL.-ING. K. FÜCHSLE DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. HA. BRAUNS DIPL.-ING. K. GDRG DIPL.-ING. K. KOHLMANN · LAWYER A. NETTE 38 574 o / wa MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN Antivirals PATENT CLAIMS 1. Antivirusmittel, enthaltend als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I)1. Antiviral agents containing a compound of the formula (I) as the active ingredient COOR1 COOR 1 SO2NH2 SO 2 NH 2 (D(D worin.X und Y unabhängig voneinander Chlor, Brom, Fluor oder Wasserstoff und R. Cyclohexyl, Benzyl, Allyl oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten,wherein.X and Y independently of one another are chlorine, bromine, fluorine or hydrogen and R. cyclohexyl, benzyl, Mean allyl or a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 12 carbon atoms, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, along with a pharmaceutically acceptable carrier. 2. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet , dass die Verbindung der Formel (I) die Formel (II) hat2. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) has formula (II) COOR.COOR. SO2NH2 SO 2 NH 2 (II)(II) worin X1, Y. und R. die in Anspruch 1 für X, Y und R angegebenen Bedeutungen haben.wherein X 1 , Y. and R. have the meanings given in claim 1 for X, Y and R. 3. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Octyl.3. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the straight-chain or branched alkyl group is selected from methyl, ethyl, propyl, butyl and octyl. 4. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung der Formel (I) Benzyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoat ist.4. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) benzyl 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate is. 5. Antivirusmittel gemä-s Anspruch 1, dadurch ge ■ kennzeichnet , dass die Verbindung der Formel (I) Methyl-3-aminosulfonyl-4-fluorbenzoat ist.5. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the connection of formula (I) methyl 3-aminosulfonyl-4-fluorobenzoate is. 6. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) Isopropyl-3-aminosulfonyi-4-brombenzoat ist.6. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) is isopropyl 3-aminosulfonyi-4-bromobenzoate. 7. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung der Formel (I) n-Butyl-3-aminosulfonyl-4-brombenzoat ist. ■ .7. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) n-butyl 3-aminosulfonyl-4-bromobenzoate is. ■. 8. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung der Formel (I) Methyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoat ist.8. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) methyl 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate is. 9. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) Ethyl-5-aminosul£onyl-2,4-dichlorbenzoat ist.9. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) ethyl 5-aminosul £ onyl-2,4-dichlorobenzoate is. 10. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kenn ζ e i c h η e t , dass .die Verbindung der Formel (I) n-Propyl-5-aminosulfonyl'-2,4-' dichlorbenzoat ist.10. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that it is known ζ e i c h η e t that .the compound of formula (I) n-propyl-5-aminosulfonyl'-2,4- ' dichlorobenzoate is. 25 ·25 · 11. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e • kennzeichnet, dass die Verbindung11. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that • indicates that the connection der Formel (I) Isopropyl-5-aminosulfonyl-2,4·*- dichlorbenzoat ist+ 30of the formula (I) isopropyl-5-aminosulfonyl-2,4 * - dichlorobenzoate is + 30 12. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichn e. t , dass die Verbindung12. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that g e e. t that connection der Formel (I) n-Butyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoat ist.of formula (I) n-butyl 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate is. 13. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) sek-Butyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoat ist.13. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that that the compound of formula (I) sec-butyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate is. 14. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass die Verbindung der Formel '(I) n-Octyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoat ist.14. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the compound of the formula '(I) n-Octyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate is. 15. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) Cyclohexyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoat ist.15. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that that the compound of formula (I) is cyclohexyl 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate is. 16. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass die Verbindung ' der Formel (I) Allyl-5-aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoat ist.16. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that that the compound 'of the formula (I) is allyl 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoate is. 17. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) Methyl-5-aminosulfonyl-4-fluorbenzoat ist.17. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that that the compound of formula (I) is methyl 5-aminosulfonyl-4-fluorobenzoate is. 18. Antivirusmittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) Ethyl-5-aminosulfonyl-2-chlor-4-fluorbenzoat ist.18. Antiviral agent according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) is ethyl 5-aminosulfonyl-2-chloro-4-fluorobenzoate.
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