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Beschreibung
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Dibenzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende
Arzneimittel.
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Die Erfindung betrifft Dibenzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie sie enthaltende Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 - 9.
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Gegenstand der Erfindung sind neue Dibenzocycloheptene der allgemeinen
Formel I worin
R2 = C1 4 Alkyl n =1-4 bedeuten, sowie deren optisch aktive Enantiomere sowie ihre
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
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Als Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen seien beispielsweise
genannt: 3-(1O,11-Dihydro-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten-5-o )-3-hydroxy-1--propanamin
3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzota,dScyclohepten-5-ol)-3-hydroxy-N-methyl -1-propanamin
3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzora,d7cyclohepten-5-ol)-N,N-dimethyl -3-hydroxy-1-propanami
n 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofa,d7cyclohepten-5-ol)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-1-propanamin-N-oxi
d.
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Als Salze kommen alle Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien
die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten
anorganischn und organischen Säuren. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche
und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrobromid, Hydrojodid, Phosphat,
Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Butyrat, Maleat, Laurat, Malat,
Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Embonat, Stearat, Tosilat oder Mesilat.-Die
neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein optisch aktives Zentrum
und können bei Bedarf nach üblichen Verfahren in ihre optisch aktiven Enantiomere
getrennt werden.
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Die Herstellung der neuen Dibenzocyclohepten-Derivate der allgemeinen
Formel I erfolgt, indem man Dibenzocycloheptenderivate der allgemeinen Formel II
worin n und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart
einer organischen Carbonsäure mit einer wäßrigen Peroxyd-Lösung hydroxyliert, die
in situ entstandenen Carbonsäureester verseift, das Reaktionsprodukt mit einem aliphatischen
Alkohol, insbesondere Isobutanol, extrahiert und ggfs. zur weiteren Reinigung umkristallisiert.
Als Carbonsäure können aliphatische Carbonsauren mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere
jedoch Ameisensäure, eingesetzt werden, wobei das molare Verhältnis von Dibenzocyclohepten
zur Carbonsäure mindestens 1 : 1 beträgt, jedoch die Carbonsäure auch im Überschuß
eingesetzt werden kann. Als Peroxyde können übliche Peroxyde, insbesondere jedoch
Wasserstoffperoxid, in einer 15 - 60%igen wäßrigen Lösung im molaren Verhältnis
oder im Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktion erfolgt 3 - 48 Stunden bei 0 -
800C, insbesondere 5 - 12 Stunden bei 0 - 100C.
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Die Hydroxylierung kann auch in wäßriger Lösung mit einer Percarbonsäure,
wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbuttersäure, Perisobuttersäure oder Pervaleriansäure,
erfolgen.
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Die erhaltenen Diole der allgemeinen Formel I, worin
n = 1-4 und R2 = C14 Alkyl bedeuten, können nach bekannten Verfahren (F.Möller,
in Houben-Weyl Bd.11/1, S.978-979) durch Reduktion des Aminoxids bzw. Entalkylierung
am Aminstickstoff in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 = NH2,
NHR2, N(R2)2, n = 1-4 und R2=C1 4 Alkyl bedeuten, überführt werden.
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Die neuen Dibenzocycloheptenderivate der allgemeinen Formel I zeigen
interessante pharmakologische Eigenschaften, wie z.B. antidepressive Wirkung, und
eignen sich deshalb als Arzneimittel.
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Pharmazeutische Präparate, welche eine der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salze davon enthalten, sind beispielsweise
solche, die zur enteralen, wie oralen oder rektalen sowie parenteralen, wie intravenösen
Verabreichung an Warmblütler
bestimmt sind und den pharmakologischen
Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial
enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblütler-Spezies, dem
Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Für einen Warmblütler
von etwa 75 kg Körpergewicht kommen beispielsweise Tagesdosen von etwa 5 - 200 mg,
vorzugsweise 10 - 260 mg, insbesondere von etwa 60 - 120 mg (bezogen auf die freie
Base), in Betracht, die erforderlichenfalls in mehrere, z.B. bis zu 4, vorzugsweise
bis zu 3, Einzeldosen aufgeteilt werden können.
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Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 5 - 100
%, vorzugsweise 20 - 60 %, Wirkstoff. Erfindungsgemäße, pharmazeutische Präparate
sind z.B. solche in Dosiseinheitsform, vorzugsweise in oraler Dosiseinheitsform,
wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampulsen.
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Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in
an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventionellen Misch-, Granulier-, Dragier-,
Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische
Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen
kombiniert, ein erhaltenes Gemisch ggfs. granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat,
wenn erwiinscht oder notwendig, nach Zugabe- von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten
oder Dragee-Kernen verarbeitext.
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Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B.
Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate,
z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister,
z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose,
Polyvinypyrrolidon und/oder Phospholipide, und/oder, wenn erwünscht, Sprenymittel,
wie Stärke, Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure
oder
Salze.
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Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel,
z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat,
und/oder Polyethlenglykole. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, ggfs. magensaftresistenten
Überziigen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche ggfs. Gummi-Arabicum,
Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen
in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder zur Herstellung
von magensaftresistenten Überzügen Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten verwendet.
Den Tabletten oder Drageeüberzügen können Farbstoffe oder Pigmente beigefügt werden.
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Weitere oral anwendbare pharmazeutischen Präparate sind Steckkapseln
aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher,
wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines
Granulates, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken,
und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und ggfs. Stabilisatoren
enthalten. In Steckkapseln sowie weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise
in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten ölen, Paraffinöl, flüssigem Polyethylenglykol
oder Phospholipiden, gelöst oder suspendiert.
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Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B.
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Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes
mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich
z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole
oder Phospholipide. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden,
die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten. Als Grundmassenstoffe
kommen z.B. flüssige Triglyceride, Phospholipide, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe
in Frage.
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Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige
Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salze,
ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen,
wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette ble, oder synthetische
Fettsäureester, z.B.
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Ethyloleat oder Triglyceride, oder Phospholipide verwendet, oder wässrige
Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose,
Sorbit und/oder Dextran und ggfs. auch Stabilisatoren enthalten.
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Beispiel 1 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo£a,dcyclohepten-5-ol )-N-N-dimethyl-3-hydroxy-1-propanamin-N-oxid.
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1 g (3,04 mM) 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzoa,dJcyclohepten 5-yl iden
)-N,N-dimethyl-1-propanamin-N-oxid-dihydrat wird bei Raumtemperatur in eine Mischung
von 12 ml Ameisensäure und 0,33 ml Perhydrol (30 %ig in Wasser) gegeben und 24 h
bei 8-OC belassen. Die Lösung wird auf Eis gegossen und mit ca. 50 ml 25%iger NaOH
auf pH 32 gebracht und anschließend mit 20ml Isobutanol extrahiert. Das erhaltene
Extrakt wird in Isobutanol umkristallisiert. Erhalten werden 120 mg 3-(1Q,11-Dihydro-5H-dibenzora,dcyclohepten-5-ol)-N,N-dirnethyl-3-hydroxy-1-propanamin-N-oxid
mit dem Schmelzpunkt 186°-188°C.
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Beispiel 2 3-( 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-1-propanamin
(-hydrochlorid).
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lg (3,05 mM) des unter Beispiel 1 erhaltenen N-Oxids wird in 20 ml
Ameisensäure mit 6ml Acetanhydrid versetzt. Die Lösung wird 15 Stunden bei 50"C
belassen und dann mit 10ml Ethanol und 20ml Wasser versetzt. Mit 10%iger NaOH wird
auf pH 12,5 eingestellt und zur Verseifung des geminalen Diesters 30 min bei 50"C
belassen. Nach dreimaliger Extraktion.mit je 20 ml Isobutanol, Trocknung der organischen
Phase und Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 800 mg
eines gelben
bis. Zur weiteren Aufarbeitung des freien Amins werden 30ml 1 N HCl/ Isobutanol
aufgenommen und erneut eingedampft. Nach Kristallisation aus Isobutanol werden 180mg
3-(lO,ll-Dihydro-SH-dibenzoa,d~7cyclohe )-N'N-dimethyl -3-hydroxy-1-propanamin-hydrochlorid
mit einem Zersetzungspunkt von 192"C erhalten.
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Beispiel 3 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzoZa,dcyclohepten-5-ol)-N-methyl-3-hydroxy-1-propanamin
(-hydrochlorid).
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1g (3,05 mM) des unter Beispiel 1 erhaltenen N-Oxids wird in 25ml
dest. Wasser gelöst und nacheinander mit 1,289 Citronensäure-1-hydrat und 82mg Eisen(III)chlorid
* 6 H20 versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 60"C belassen. Danach wird zweimal
mit je 20ml Diethylether extrahiert, mit 10%iger NaOH auf pH 12,5 eingestellt und
dreimal mit je 20 ml Isobutanol extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt
und das unumgesetzte Ausgangsprodukt durch Kristallisation abgetrennt. Nach Absaugen
der Kristalle wird die klare Lösung mit 20 ml HCl/Isobutanol versetzt und am Rotationsverdampfer
so weit als möglich eingeengt.
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Nach Umkristallisation aus Isobutanol werden 120mg 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzofia,dycyclohepten-5-ol)-N-methyl-3-hydroxy-1-propanamin-hydrochlorid
mit einem Zersetzungspunkt von 196"C erhalten.
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Beispiel 4 80 g Wirkstoff 257 g Avicel PH 102 320 g Tricalciumphosphat
24 g Aerosil 200 werden zusammengegeben und im Wirbelschichtgranulator mit einer
Lösung von 70 g X-Ketoglutarsäure in 200 ml Ethanol/ Wasser (1:1, V/V) granuliert.
Das Wirbelschichtgranulat wird danach mit 40 g Plastoru XL und 8 g Magneisumstearat
abgemischt und die preßfertige Mischung nach üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt.
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Beispiel 5 80 g Wirkstoff 320 g Tricalciumphosphat 24 g Aerosil 200
werden zusammengegeben und in einem Mischer mit 160ml einer Lösung von 100 g Citronensäure
in Wasser granuliert. Das Feuchtgranulat wird getrocknet. Das trockne Granulat wird
anschließend mit 300 g Lactose und 40 g Talcum abgemischt.
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Das Gemisch wird nach üblichen Verfahren in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
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Beispiel 6 28 g Wirkstoff 110 g Milchzucker 58 g Maisstärke 3,4 g
Talkum 0,6 g Magnesiumstearat werden miteinander vermischt und nach üblichen Verfahren
zu Tabletten verpreßt und anschließend mit Ethylcellulose und Carbowax überzogen.