DE3307799A1 - Isothiosemicarbazone enthaltende antivirusmittel und fungizide mittel - Google Patents
Isothiosemicarbazone enthaltende antivirusmittel und fungizide mittelInfo
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Description
TAMIO NISHIMURA, KAWASAKI-SHI, KANAGAWA / JAPAN
Isothiosemicarbazone enthaltende Antivirusmittel und fungizide Mittel
Verfahren zur Herstellung von Isothiosemicarbazonen werden in Bokin Bobai, Bd. 9, Nr. 12, Seiten 551-561
(1981) beschrieben. Weiterhin wird in Bokin Bobai offenbart, dass gewisse der Verbindungen, die in der
vorliegenden Erfindung als Verbindungen mit Antivirusaktivität beschrieben werden, eine schwache antibakterielle
Aktivität aufweisen. Darüber hinaus ist von einigen Thiosemicarbazonen oder Amidinohydrazonverbindungen
bekannt, dass sie Antivirusaktivität auf™ weisen (Kitasato Arch, of Exp. Med., Bd. 46, S. 73-81
(1973); ibid., Bd. 48, S. 23-30 (1975); ibid., Bd. 48, S. 125-130 (1975); ibid.; Bd. 48, S. 165-170 (1975);
ibid., Bd. 48, S. 171-181 (1975); ibid., Bd. 50, S. 39-46 (1977); und Nature, Bd. 181, S. 352-353 (1958)
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Antivirusmittel zur Verfügung zu stellen.
Sine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, mittels
welcher man die Proliferation von Viren inhibieren kann und/oder die dazu fühig sind, Viren abzutöten.
5
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Verfahren aufzuzeigen zum Abtöten von infektiösen Viren, wie
Influenza und/oder um deren Proliferation zu inhibieren.
Ein Ziel der Erfindung ist es auch, Zusammensetzungen aufzuzeigen, die in der Lage sind, die Entwicklung
von pflanzenpathogenen Fungi zu verhindern oder diese zu vernichten.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zu zeigen, mit denen man durch pflanzenpathogene
Fungi verursachte Infektionen heilen und/oder verhindern kann. Weitere Ziele der Erfindung werden aus
der Beschreibung erkennbar.
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird eine
neue Antiviruszusammensetzung zur Verfügung gestellt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine
Antivirus-usammensetzung, wie ein Arzneimittel, welches als antivirusaktive Komponente ein Isothiosemicarbazon
der allgemeinen Formel (I) oder ein Säuresalz davon enthält:
R1-C=N-NH-C=N-R. (I)
worin bedeuten:
R1 ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine
.Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, die unsubstituiert
ist oder mit einer Alkoxygruppe, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome, substituiert sein kann, oder eine
substituierte oder unsubstituierte Phenylethenylgruppe der allgemeinen Formel (II)
-CH=CH-
(II)
(worin R5 und Rg, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
bedeutet);
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe;
R- eine Niedrigalkylgruppe oder eine Benzylgruppe; und
25
25
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe.
Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der Verbindungen der Formel (I) zum Abtöten oder zur Verhinderung
der Proliferation von Viren, insbesondere von infektiösen Viren, wie dem Influenzavirus.
Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung
werden Antifungizusammensetzungen zur Verfügung gestellt/ die eine Antifungi-wirksame Menge einer Verbindung
der obigen Formel (I) enthalten und die in der Lage sind, Infektionen durch pathogene Fungi zu
heilen und/oder zu verhindern. Weiterhin betrifft die Erfindung auch die Verwendung der Antifungi-wirksamen
Verbindungen zum Verhindern, dass durch pathogene Fungi, insbesondere pflanzenpathogene Fungi, Infektionen
verursacht werden oder sich ausbreiten.
Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkylgruppe" bedeutet
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Halogen schliesst Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
Die erfindungsgemässen Isothiosemicarbazone der allgemeinen
Formel (I) kann man leicht und in hohen Ausbeuten herstellen, indem man ein Aldehyd oder Keton
der allgemeinen Formel
R1-C=O
R2
(worin jedes R1 und R2 1 die vorher für die allgemeine
Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben), mit einem Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel
R4-NH-C-NH-NH2
S
30
30
(worin R4 die vorher in der allgemeinen Formel (I)
angegebene Bedeutung hat) umsetzt, unter Erhalt eines
Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel
R1-C=N-NH-C-NH-R
R2 S
R2 S
(worin jedes R-/ R? und R4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben), worauf man dann das so gebildete
Thiosemicarbazon mit einem Halogenid der allgemeinen Formel X-R3 (worin X ein Halogenatom darstellt und R3
die vorher angegebene Bedeutung hat) umsetzt. Die Iso thiosemicarbazone kann man auch herstellen, indem man
eine Carbonylverbindung der oben erwähnten Formel
R1-C=O
R2
mit einem Isothiosemicarbazid der allgemeinen Formel
R4-N=C-NH-NH2
(worin R3 und R4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben)
umsetzt. Diese Verfahren zur Herstellung von Isothiosemicarbazonen
sind in der vorerwähnten Druckschrift Bokin Bobai (das in der Übersetzung lautet: "Journal
of Antibacterial and Anti'fungal Agents"), Bd. 9, Nr. 12, S. 551-561 (1981) beschrieben worden.
Von den Verbindungen, die als wirksame Antiviruskomponente bei den Zusammensetzungen und Anwendungsmethoden
gemäss der Erfindung verwendet werden, sind zwar eine
Reihe davon bekannte Verbindungen, wobei jedoch die Verbindungen mit den Nr. 6, 9, 11 bis 16, 31, 32, 41,
45, 46 und 47 in Tabelle 1 neue Verbindungen sind, die aus der Literatur noch nicht bekannt waren. Die
vorerwähnte Literaturstelle offenbart, dass die bekannten Verbindungen eine schwache antibakteriell Aktivität
aufweisen. Andererseits ist es bisher nicht bekannt gewesen, dass Isothiosemicarbazone eine Antivirusaktivität
aufweisen. Aufgrund von Untersuchungen über die Aktivitäten von Isothiosemicarbazonen gegen
Influenzavirus, unter Verwendung einer Hühner-Chorionallantois-Membran-Kulturmethode
wurde festgestellt, dass Isothiosemicarbazone der vorstehenden allgemeinen Formel (I) eine grosse proliferationsinhibierende
Aktivität und eine beachtliche virusabtötende Aktivität aufweisen.
Typische Beispiele für Isothiosemicarbazone, die als Antiviruskomponente bei den erfindungsgemässen Zusammensetzungen
und Anwendungsmethoden verwendet werden können, werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt,
sollen aber nicht den Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzen.
25
25
R2'
^C=N-NH-C=N-Ri*
Verbindung Nr.
R2 R3
H CH-
Schmelz-Rit HX Punkt
(0C)
H HC£ 169-171
Ci,
C£
[ρ
C£
^O
H HCÄ 189-190
H CH, H HC£ 168
H HC£ 182
H CH3 CH3 HC£ 191
H HC£ 200-201
H CH3 CH3 HC£ 192-193
H CH:
H HC£ 199-200
Verbindung Nr.
10 11 12
13
15 16 17 18
Rl
C£
C£
C£
C£
C£
C£
C£
C£
C£
C£
C£ OH
C£
Br
R2 R3
H CH3
Schmelz-HX Punkt
H C4H9 H
H CH3 CHi
(0C)
HC£ 203-205
HC£ 203-205
92 - 95
H CH3 H HC£ 217-218
H CH3 H HC£ 182-183
H CH3 H HC£ 201-202
H CH3 H HC£ 227-228
H Ci4H9 H HC£ 188-190
H CH3 H HC£ 192-193
H CH3 H HC£ 175-176
90-92
19 C2H5O-(O /- H C4H9 H HC£ 155-157
Verbindung Nr.
20
22
23
24
Rl
C4H9O
C£
R2 R3
H CH-
CH3 CH3
CH3 -
C3H7 CH3
CH3 CH3
HX | Schmelz | |
Ru | punkt | |
— | (0C) | |
H | HC £ | 96-97 |
H | HC £ | 203-204 |
H | HC £ | 211-212 |
H | HC £ | 191-192 |
H | 223 | |
25
26
CM^o)-
CH3 CH3 H
222
C2H5 CH3 H HC£ 188-189
27
C3H7 CH3 H HC£ 206-207
28 29 30 31
C£
Ci. Ci.
C3H7 CH3 CH3 HI 180-181
CH3 CH3 H HC £
CH3 CH3 H HC£
CH3 CH3 H HC£ 202-204
Verbindung Nr,
32
Ri
Cl Cl
Rz R3
Schmelzpunkt
(0C)
CH3 C4H9 H HCJL 176-178
33
CH3 CH3 H HC£ 222
34
HO-(O
CH3 CH3 H HCi, 211-212
35
CH3O
CH3 CH3 H HCi, 200-201
CH3O
CH3 C14H9 H HCJl 155-156
CH3 CH3 H HC£ 214
38
C5H11O-/O)- CH3 CH3 H
86-87
39 C5HnO-(O V CH3 C4H9 H HC£ 178-180
40
CH3 CH3 H — 54-56
41 C10H2IO-(O y CH3 CH3 H HC£ 179-181
42
C£-(O yCH=CH- CH3 CH3 H — 129-131
43
CH=CH- CH3 CH3 H
99-101
Verbindung Nr.
R2 R3
Schmelzjx_ punkt CC)
44 C1+H9O-ZoVcH=CH- CH3 CH3 H — 115-117
45 C6H13O-/ O V-CH=CH- CH3 CH3 H HC2, 182-183
46
- CH3 CH3
162-163
CH=CH- CH3 CH3 H HC£ 169-170
Synthesebeispiele für die erfindungsgemäss verwendeten
Verbindungen und Beispiele, in denen deren Antiviruswirkung gezeigt wird, werden später angegeben.
Die erfindungsgemässen Antivirusverbindungen haben eine Antiviruswirkung, die grosser ist als die der
Adamantanamin-Hydrochlorid-Verbindungen.
Bei der Bewertung der akuten Toxizität (LD50~Wert)
der erfindungsgemässen Verbindungen wurden die Verbindungen Nr. 4 und Nr. 25 der Tabelle 1 ausgesucht
und auf ihre akuten Toxizitäten bei intraperitonealer
Verabreichung an Mäusen untersucht. Die LD5Q-Werte
der Verbindungen 4 bzw. 25 betragen 200 mg/kg bzw. 150 mg/kg. Diese Werte zeigen, dass die erfindungsgemassen
Antivirusverbindungen sicher angewendet werden können.
Die Antivirus-Arzneimittel gemäss der Erfindung können
in verschiedenen Arzneimittelformen vorliegen, z.B. als Arzneimittel für eine orale Verabreichung,
für Injektionen, wobei man übliche pharmazeutische Herstellungsverfahren anwendet. Vorzugsweise werden
die erfindungsgemässen antiviralen Arzneimittel jedoch als oral zu verabreichende Arzneimittel zubereitet.
Die Dosis für die einem Individuum zu verabreichenden Arzneimittel hängt von dem Grad der Erkrankung,
dem Gewicht und weiteren Bedingungen ab. Eine vorgeschlagene antivirale Dosis für die erfindungsgemässen
Verbindungen liegt bei 10 bis 100 mg/Person und kann auf einmal oder in mehreren Einzelportionen pro Tag
verabreicht werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Synthesebeispiele und der Beispiele, in denen die Anwendbarkeit
untersucht wurde, gezeigt. Ausser der Antivirusaktivität haben die erfindungsgemässen antiviralen
Verbindungen auch, wie durch in vivo Versuche festgestellt wurde, eine ausgezeichnete Wirkung pflanzenpathogene
Fungi zu inhibieren oder auszulöschen^ z.B»
Reismehltau. In den späteren Beispielen werden auch Untersuchungen über die Anwendbarkeit und Brauchbarkeit
dieser pestiziden, d.h. fungiziden Wirkung gezeigt«. Die Verbindungen der Formel (I) kann man zu flüssigen,
pulverförmigen, benetzbaren Pulvern und ähnlichen
Zusammensetzungen für die aussere Anwendung bei Pflanzen
zubereiten. Andere übliche Trägermaterialien, oberflächenaktive Mittel und dergleichen sind dem Fachmann
für die Herstellung von antifungalen Zusammensetzungen bekannt. Darüber hinaus wird in den nachfolgenden
Beispielen der Bereich der antifungalen Dosierungen beschrieben.
Zunächst werden einige Synthesebeispiele für Isothiosemicarbazone und deren Säuresalze beschrieben. Die
Verbindungsnummer entspricht der in Tabelle 1 angewendeten Numerierung.
Zu einer Lösung von 1,41 g (0,01 Mol) 4-Chlorobenzaldehyd
und 1,41 g (0,01 Mol) S-Methylisothiosemicarbazid-Hydrochlorid
in 7 ml Methanol wurde Salzsäure gegeben, um die Lösung sauer einzustellen. Die erhaltene
Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Dann wurde sie noch warm filtriert. Das Filtrat wurde
unter Berührung mit Luft abgekühlt und die abgeschiedenen farblosen Nadeln wurden abgetrennt. Sie
hatten einen Schmelzpunkt von 200 bis 201,50C und die Ausbeute betrug 1,75 g. Die gleiche Substanz wurde
weiterhin in einer Menge von 0,21 g erhalten, indem man sie unter Verwendung von Diethylether aus dem erhaltenen
Filtrat umkristallisierte. Somit betrug die Gesamtausbeute 1,96 g (75 %) .
Die Verbindungen mit den Nummern 1, 3, 4, 8, 12, 13,
14, 16, 17, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 33, 34, 35 und 37 wurden in gleicher Weise synthetisiert, wobei
jedoch anstelle von 4-Chlorobenzaldehyd die jeweiligen
Carbonylverbindungen verwendet wurden.
l-S-but^lisothio-
Zu einer Lösung von 1,90 g (0,01 Mol) 2,4-Dichlorobenzaldehyd
und 2,75 g (0,01 Mol) S-Butylisothiosemicarbazid-hydrojodid
in 25 ml 85 %-igem Ethanol wurde zum Ansäuern der Lösung Salzsäure gegeben. Die erhaltene
Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der unter Erhalt
von 2,9 g des Feststoffes filtriert wurde. Der Feststoff wurde in verdünntem heissen Ethanol gelöst
und dann wurde eine wässrige Lösung, enthaltend 1,7g
Bleiacetat-Trihydrat, zugegeben. Dabei fiel ein Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und
das' Filtrat wurde mit Salzsäure sauer eingestellt und konzentriert, bis sich Kristalle abschieden. Die Kristalle
wurden abfiltriert und aus 65 %-igem Ethanol umkristallisiert. Man erhielt farblose Körern mit
einem Schmelzpunkt von 203 bis 2050C in einer Ausbeute von 1,6 g (54 %).
Die Verbindungen entsprechend den Verbindungen mit den Nummern 15, 19, 32, 36 und 39, wurden jeweils in
der gleichen Weise, wie im Synthesebeispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass anstelle von 2,4-Dichlorobenzaldehyd
die entsprechenden Carbonylverbindungen verwendet wurden.
30
30
- 18 Synthesebeispiel 3
Zu einer Lösung von 2,6 g (0,15 Mol) 3 ,4-Dichlorobenzaldehyd
und 3,5 g (0,15 Mol) S-Methylisothiosemicarbazol-Hydrochlorid
in 25 ml 85 %-igem Ethanol wurde Salzsäure zum Ansäuern der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Beim
Abkühlen schieden sich Kristalle ab, die abfiltriert wurden. Ein 4,2 g-Anteil der so erhaltenen Kristalle
wurde im heissen verdünnten Ethanol gelöst und eine
wässrige Lösung, enthaltend 1,6 g Bleiacetattrihydrat, wurde zum Ausfällen eines Niederschlags zugegeben.
wässrige Lösung, enthaltend 1,6 g Bleiacetattrihydrat, wurde zum Ausfällen eines Niederschlags zugegeben.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat wurde konzentriert und dann mit Salzsäure angesäuert. Dabei
fielen Kristalle aus, die abfiltriert und aus
Ethanol umkristallisiert wurden. Man erhielt 1,9 g
Ethanol umkristallisiert wurden. Man erhielt 1,9 g
(Ausbeute 74 %) farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 2180C. Die entsprechende freie Base kann
man aus dem konzentrierten Filtrat mit Diethylether
extrahieren.
extrahieren.
Die Verbindungen mit den Nummern 18, 20, 31, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 und 47 wurden in gleicher Weise
wie in Synthesebeispiel 3 synthetisiert, wobei
jedoch anstelle von Dichlorobenzaldehyd die entsprechenden Carbonylverbindungen verwendet wurden.
jedoch anstelle von Dichlorobenzaldehyd die entsprechenden Carbonylverbindungen verwendet wurden.
- 19 -
Zu einer Lösung von 1,79 g (0,01 Mol) Benzaldehydthiosemicarbazon
in 10 ml Methanol wurden 1,27 g (0,01 Mol) Benzylchlorid unter Rückfluss gegeben und
der Rückfluss wurde 20 Minuten beibehalten. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert,
in Methanol gelöst und dann wurde zum Umkristallisieren Diethylether zugegeben. Die abgeschiedenen
nadeiförmigen, farblosen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 180 bis 1900C. Ausbeute: 2,44 g
(80 %).
Die Verbindung Nr. 22 wurde in gleicher Weise wie oben hergestellt, wobei jedoch anstelle von Benzaldehydthiosemicarbazon
Acetophenonthiosemicarbazon verwendet wurde.
Synthesebeispiel 5
25
25
Eine Lösung aus 2,47 g (0,01 Mol) S-Methyl-4-N-methylisothiosemicarbazid-hydrojodid
und 1,40 g (0,01 Mol) 3-Chlorobenzaldehyd in 15 ml Methanol wurde mit Salzsäure
angesäuert und 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde zu der Lösung Diethylether
gegeben, wobei ein Niederschlag ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert/ in einer kleinen Menge
Ethanol gelöst und mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die so gebildete freie Base wurde mit Diethylether
extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde Chlorwasserstoff hindurchperlen
gelassen. Es fielen farblose Nadeln aus mit einem Schmelzpunkt von 1910C und in einer Ausbeute von
1 ,80 g (65 %) .
Die Verbindungen Nr. 7, 10 und 28 wurden in gleicher
Weise wie oben hergestellt, wobei man jedoch die entsprechenden Carbony!verbindungen verwendete und man
erhielt sie in Form eines Hydrochlorids, in Form der
freien Base bzw. als Hydrojodid.
Alle so hergestellten Verbindungen wurden durch EIementaranalyse
und Infrarotspektren identifiziert.
Die Antiviruswirkung der erfindungsgemässen Verbindungen
wird in den folgenden Beispielen gezeigt:
! ~ It.»
- 21 -
Die nachfolgenden Versuche (1) bis (3) wurden zur Untersuchung, der Antivirusaktivität unter Anwendung
der bekannten Methode von T. Nishimura et al., International
Congress of Chemotherapy in 1971, Seiten 325-327, durchgeführt.
(1) Toxizitätstest mit einer Hühnerei-Chorionallantois-Membran
Ein Stück einer runden Chorioallantois-Membran mit einem Durchmesser von 30 mm, wurde zu 0,9 ml einer
Hank-ausgeglichenen Salzlösung (BSS) in einem Chorionallantois - Membran-Kulturrohr gegeben. Eine Reihe
solche Rohre wurde hergestellt. In jedes Rohr wurde eine der Lösungen der erfindungsgemässen Verbindungen,
zubereitet durch Serien-Zweifach-Verdünnung, in einer Menge von 0,1 ml zugegeben und dann wurde eine Schüttelkultur
während 48 Stunden bei 360C vorgenommen. Nach dem Inkubieren wurde die Chorionallantois-Membran
mit Phosphatpufferlösung (PBS) gewaschen, in
Trypan-Blau—Lösung während 1 Minute eingetaucht und
dann gründlich mit PBS gewaschen. Die Konzentration, bei welcher zwei der vier Stücke der Chorionallantois-Membran,
die für die jeweilige Verdünnungsstufe des
Arzneimittels verwendet worden war, dunkelblau gefärbt war, wurde als 50 %-ige Toxizitätskonzentration
bezeichnet.
(2) Versuch der virusabtötenden Wirkung in vitro
Ein gleiches Volumen (0,5 ml) an Influenzavirus,
Adachi strain vom Α,,-Typ (1000 MID.Q0/ml) wurde mit
jeweils einer 0,5 ml-Lösung einer der erfindungsgemässen
Verbindungen, hergestellt durch eine Serien-Zehnfach-Verdünnung oder eine Serien-Zweifach-Verdünnung,
vermischt und die Mischungen wurden 120 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wurde
auf das 100-fache verdünnt. Ein 0,2 ml-Anteil der verdünnten
Mischung wurde in ein Chorionallantois-Membran-Kulturrohr gegeben, in welches man zuvor 0,8 ml Hank-Lösung
(BSS) gegeben hatte und dann wurde 48 Stunden bei 360C eine Schüttelkultur durchgeführt. Nach dem
Inkubieren wurde die Gegenwart von Hämaglutionation unter Verwendung des Hämaglutinationstestes untersucht
und die 50 %-ige virusabtötende Konzentration wurde nach der Reed und Muench-Methode bestimmt.
(3) Virusproliferations-Inhibierungstest
Jeweils 0,1 ml-Anteile von Lösungen der erfindungsgemässen
Verbindungen, hergestellt durch Serien-Zweifach-Verdünnung, wurde in ein Chorionallantois-Membran-Kulturrohr
gegeben, in welches man 0,8 ml
Anteile von Hank-Lösung BSS zuvor gegeben hatte und
die Chorionallantois-Membran wurde mit einem 0,1 ml-Anteil eines Influenzavirus Adachi strain vom A2-TyP (100 MID100ZmI) inokuliert und dann wurde 48 Stunden bei 36°C eine Schüttelkultur durchgeführt. Nach dem
Inkubieren wurde die 50 %-ige Virusproliferations-Inhibierungskonzentration in gleicher Weise wie vorher für den virusabtötenden Test beschrieben, in vitro bestimmt.
10
die Chorionallantois-Membran wurde mit einem 0,1 ml-Anteil eines Influenzavirus Adachi strain vom A2-TyP (100 MID100ZmI) inokuliert und dann wurde 48 Stunden bei 36°C eine Schüttelkultur durchgeführt. Nach dem
Inkubieren wurde die 50 %-ige Virusproliferations-Inhibierungskonzentration in gleicher Weise wie vorher für den virusabtötenden Test beschrieben, in vitro bestimmt.
10
(4) Bestimmung des Virusabtötungsindex und des Virusproliferations-Inhibierungsindex
Der Index für die virusabtötende Wirkung und ein
Virusproliferations-Inhibierungsindex wurden bestimmt, indem man die 50 %-ige toxische Konzentration der
Verbindung zu der Chorionallantois-Membran durch die 50 %-ige virusabtötende Konzentration dividierte bzw. durch die 50 %-ige Virusproliferations-Inhibierungskonzentration.
Verbindung zu der Chorionallantois-Membran durch die 50 %-ige virusabtötende Konzentration dividierte bzw. durch die 50 %-ige Virusproliferations-Inhibierungskonzentration.
Die Ergebnisse der vorerwähnten Versuche werden in
der nachfolgenden Tabelle 2 gezeigt.
25
der nachfolgenden Tabelle 2 gezeigt.
25
ANTIVIRUSAKTIVITÄT VON ISOTHIOSEMICARBAZONEN
Verbin dung Nr. |
Toxizitätskon- zentration ge genüber einer Chorionallan- tois-Membran (mcg/ml) |
5 0 %-ige Virus- 50 %-ige proliferations- virusabtöten- Inhibierungs- de Konzentra- konzentration _ tion (mcg/ml) (mcg/ml) /Index/* /Index?** |
175 | [ 5,7] |
4 | >1.000 | 18,5 [>54,0] | 46 | ,4 [ 15,2] |
8 | 706 | 19,8 [ 35,7] | 31 | ,6 [ 19,9] |
.9 | 632,5 | 115 [ 5,5] | 46 | ,4 [ 15,2] |
11 | 707 | 21,3 [ 33,2] | — | — |
13 | 700 | 50 [ 14,0] | — | — |
14 ' | >1.000 | 15 [>66,7] | 316 | [ 3,2] |
19 | >1.000 | 39,7 [>25,2] | — | — |
21 | 157,5 | 12,5 t 12,6] | 215 | [ 3,3] |
24 | 707,5 | 25 [ 28,3] | 215 | [ 1,7] |
25 | 354,2 | 14,4 [ 24,6] | — | — |
28 | 793,8 | 63 Γ 12,61 | 100 | t 1,8] |
29 | 180 | 23,2 [ 7,7] | — | — |
31 | 353,6 | 21,3 [ 16,6] |
Fortsetzung Tabelle
Verbin dung Nr. |
Toxizitätskon- zentration ge genüber einer Chorionallan- tois-Membran (mcg/ml) |
50 %-ige Virus- 50 %-ige proliferations- virusabtöten- Inhibierungs- de Konzentra- konzentration _ tion (mcg/ml) (mcg/ml)/Index?* /Index?** |
— , |
33 | 1.000 | 50 [ 20,0] | — —. |
35 | 99,4 | 14;2 [ 7,0] | — |
37 | 88,8 | 12,5 [ 7,1] | — .— |
38 | >1.000 | 126 [> 8;0] | 145 [ 6,9] |
41 | 1.000 | >200 [< 5;0] | 170 [ 4,2] |
42 | 710 | 100 [ 7,1] | 316 [ 3,2] |
43 | >1.000 | 141 [ 7,1] | 31,6 [>31,6] |
46 | >1.000 | 85,2 [>11,7] | 648,8 [ 1,5]. |
Am | 1.000 | 32,9 [ 30,4] |
Adamantanamin-Hydrochlorid (Referenzverbindung)
Die Zahl in den Klammern stellt den Virusproliferations-Inhibierungsindex
dar.
Die Zahl in den Klammern gibt den virusabtötenden Index an
Aus Tabelle 2 wird ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Isothiosemicarbazone eine starke Virusproliferations-Inhibierungsaktivität
aufweisen und eine niedrigere Toxizität gegenüber Chorionallantois-Membran
haben als Adamantanamin-Hydrochlorid/ das als Kontrollprobe
verwendet wurde. Das zeigt, dass erfindungsgeinäss
Verbindungen mit einer ausgezeichneten proliferationsinhibierenden Aktivität zur Verfügung gestellt
werden. Darüber hinaus weisen, im Gegensatz zu dem Fehlen einer νirusabtötenden Aktivität bei Adamantanamin-Hydrochlorid,
viele der erfindungsgemässen Verbindungen
eine starke virusabtötende Aktivität auf. Deshalb sind die Isothiosemicarbazone gemäss der Erfindung
sicherer in der Anwendung und man kann eine bessere Antiviruswirkung erwarten als bei dem als Kontrollprobe
verwendeten Adamantanamin-Hydrochlorid. Der hier verwendete Ausdruck "Antivirus" schliesst sowohl eine
virusabtötende Aktivität und/oder die Inhibierung von Virusproliferationen ein.
Untersuchungsbeispiel 2
25
25
Auf jeweils 8 Reissämlinge (Art: Jukkoku), die bis zum 4-Blatt-Stadium in einem Kunststofftopf mit einem
Durchmesser von 6,5 cm gereift waren, wurde eine Versuchslösung,
hergestellt durch Auflösen und Verdünnen der in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen in der jeweils
27 -
angegebenen Konzentration, mit einer Sprühpistole in einer Menge von 35 ml pro 3 Töpfen aufgetragen.
Nach dem Trocknen bei Raumatmosphäre wurden die Sämlinge in eine Feuchtigkeitskammer, die bei 24°C gehalten
wurde, gestellt und durch gleichmässiges Besprühen mit einer Konidiensuspension von Reismehltaufungus
(Pyricularia oryzae) besprüht. Nachdem man sie über Nacht in einer Feuchtigkeitskammer gehalten
hatte, wurden die Töpfe in ein Gewächshaus überführt. 7 Tage nach der Inokulierung wurde die Anzahl der
Schäden festgestellt und gezählt. Für die untersuchten Substanzen wurde die Schutzwirkung nach folgender
Gleichung erreichnet:
/ Anzahl der Läsionen bei Schutzwirkung (%) = (1- lx
einem unbehandelten Los
Die Untersuchungsergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigt.
KONTROLLPRÜFUNG GEGENÜBER REISMEHLTAU
Verbin dung Nr. |
Konzentration (ppm) |
Schutzwirkung (%) |
1 | 400 | 90 |
2 | Il | 85 |
3 | » | 96 |
4 | Il | 100 |
5 | Il | 93 |
6 | Il | 100 |
7 | Il | 75 |
8 | Il | 97 |
9 | Il | 100 |
10 | Il | 88 |
11 | Il | 98 |
12 | Il | 100 |
13 | Il | 100 |
14 | Il | 98 |
15 | Il | 93 |
16 | Il | 100 |
17 | Il | 100 |
18 | 100 | |
19 | " | 100 |
20 | Il | 99 |
21 | Il | 100 |
22 | Il | 90 |
23 | Il | 93 |
24 | Il | 89 |
25 | Il | 100 |
26 | Il | 100 |
Fortsetzung Tabelle
Verbin dung Nr. |
Konzentration (ppm) |
Schutzwirkung (%) |
27 | 400 | 100 |
28 | Il | 94 |
29 | Il | 90 |
30 | Il | 88 |
31 | It | 89 |
32 | Il | 96 |
33 | Il | 97 |
34 | Il | 93 |
35 | Il | 100 |
36 | Il | 95 |
37 | Il | 89 |
38 | Il | 100 |
39 | Il | 100 |
40 | Il | 85 |
41 | Il | 94 |
42 | Il | 88 |
43 | Il | 100 |
44 | Il | 100 |
45 | Il | 96 |
46 | Il | 77 |
47- | Il | 96 |
Referenz fungizid* |
300 | 96 |
keine Sprüh behandlung |
0 |
* Als Referenzfungizid wurde ein im Handel erhältliches
Fungizid, Hinosan Emulsion 30 (hergestellt von Nihon Toksuho Noyaku Seizo K.K., die 30 % 0-Ethyl-S,S-diphenyldithiophosphat
enthält) verwendet.
- 30 -
Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, dass die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen sehr gut geeignet
sind/ Mehltau zu bekämpfen. Diese Wirkung war aus der vorher genannten Literatur nicht abzuleiten.
Weiterhin zeigen die Ergebnisse des Untersuchungsbeispiels 3/ dass die sehr gute Wirkung gegen Reismehltau
nicht durch die MIC-Werte, die aus der Literatur bekannt waren, abgeleitet werden konnte.
Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden in
niedrigen Konzentrationen aufgesprüht und es wurde ihre jeweilige Wirkung gegen Reismehltau in gleicher
Weise wie beim Untersuchungsbeispiel 2 geprüft. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
K * f>
- 31 -
10
20
KONTROLLWIRKÜNG GEGENÜBER REISMEHLTAü MIT NIEDRIGEN DOSIERUNGEN
Verbin dung Nr. |
Konzen tration (ppm) |
keine Sprüh behandlung |
Schutzwir- MIC-Wert (mcg/ml) kung (%) aus der Literatur ** |
10 | 100 | 67 12,5 | |
30 | Il | 66 12,5 | |
18 | Il | gg | |
19 . | Il | 93 | |
20 | Il | 100 | |
43 | Il | 97 ____ | |
Referenz fungizid* |
300 | 94 | |
0 |
Es wurde das gleiche Referenzfungizid wie im Untersuchungsbeispiel
2 verwendet.
25
** Die MIC-Werte werden in der Spalte "Pyricularia oryzae" von Bokin Bobai, Bd. 9, Nr. 12, Seiten
551 bis 561 (1981) beschrieben.
30
Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, dass die Verbindungen mit den Nr. 10 und 30 , deren MIC-Werte mit
12,5 mcg/ml bestimmt wurden, eine niedrige Schutzwirkung haben und dass andererseits die Verbindungen
mit den Nr. 18, 19, 20 und 43, von denen man bisher
noch nie festgestellt hat, dass die die Proliferation
von irgendeinem der in der vorerwähnten Literaturstel le beschriebenen pathogenen Fungi inhibieren, eine
sehr gute Kontrollwirkung ergeben.
Jeweils drei junge Gurkensänilinge (Sorte: Cucumis
sativus L. cultivar, Tokiwa Jibai), die in einem porösen Topf der Grosse Nr. 3, bis zum Zwei-Blatt-Stadium
gewachsen waren, wurden mit einer Lösung, die man erhalten hatte, indem man jeweils die in Tabelle 1 aufgeführten
Verbindungen auf eine bestimmte Konzentration verdünnte, mittels einer Sprühkanone in einer
Menge von 40 ml pro 3 Töpfe besprüht. Nach dem Trocknen bei Raumatmosphäre wurden diese Gurkensämlinge mit
dem pathogenen Fungus von Gurkengrauschimmel (Botrytis cinerea) durch gleichmässiges Besprühen mit einer Suspension
inokuliert. Die Suspension wurde hergestellt aus Mycelstücken (zuvor hergestellt durch Kultivieren
des pahtogenen Fungus von Gurkengrauschimmel (Botrytis cinerea) während 5 Tagen auf einem Kartoffel-Zucker-Agar-Medium
und Mahlen der so proliferierten Mycele mittels eines Homogenisators und Zugabe von Glukose
in einer Konzentration von 0,5 %, um die Angriffswirkung der Krankheit zu beschleunigen). Anschliessend
wurden die Pflanzen in einem Feuchtraum bei 240C
- 33 -
gehalten und dann mit der Krankheit versetzt. 5 Tage nach der Inokulation wurde der Grad des Angriffs durch
die Krankheit untersucht. Der Zustand, bei dem kein Angriff durch die Krankheit festgestellt wurde, wurde
mit dem Index 0 bezeichnet und der Zustand, bei dem die Sämlinge faulten und dahinwelkten, wurde durch den
Index 5 bezeichnet und die Indizes 1, 2, 3 und 4 wurden
für die Zwischenstadien zwischen den beiden vorerwähnten Stadien, je nach dem Fortschreitungsgrad des
Symptoms, verwendet. Ein Kontrollwert wurde nach folgender Gleichung erreichnet:
durchschnittlicher \ Krankheitsindex der
Kontrollwert
durchschnittlicher Krankheitsindex der
unbehandleten Sämlinge /
χ 100
Die Untersuchungsergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt, 20
TEST FÜR DIE KONTROLLWIRKUNG GEGEN GURKENGRAUSCHIMMEL
Verbin dung Nr. |
Konzentra tion (ppm) |
Kontroll wert (%) |
30 | 400 | 0 |
10 | Il | 0 |
20 | It | 56 |
38 | 90 | |
43 | Il | 87 |
Referenz fungizid* |
500 | 83 |
keine Sprü hung |
0 |
* Das im Handel erhältliche Fungizid Euparen, befeuchtbares Pulver (hergestellt von Nihon Tokushu
Noyaku Seizo K.K., enthaltend 50 % N'-(Dichlorofluoromethylthio)-N,N'-dimethyl-N1-phenylsulfamid).
Die Ergebnisse in Tabelle 5 zeigen die gleiche Tendenz wie bei Reismehltau. Das heisst, dass die Verbindungen
mit den Nr. 30 und 10, von denen ein MIC-Wert von 12,5 mcg/ml bekannt ist, keine Kontrollwirkung
aufwiesen und dass andererseits die Verbindungen mit den Nr. 38 und 43, die inaktiv gegen alle pflanzenpathogenen
Fungi bei den in vitro-Versuchen waren, eine starke Kontrollwirkung ergaben.
Die vorerwähnten Ergebnisse zeigen deutlich, dass man
eine antifungale Aktivität in vitro nicht in Zusammenhang bringen kann mit einer Kontrollwirkung in vivo.
Claims (1)
- HOFFMANN · EITLE** RA2RXNEI=I" \.: 3307799'PATENT-UND RECHTSANWÄLTEPATENTANWÄLTE DIPL.-ΙΝΘ. W. EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHNDIPL.-ING. K. FÜCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ΙΝΘ, K. GDRQDIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE38 327 o/waTAMIO NISHIMURA, KAWASAKI-SHI, KANAGAWA / JAPANIsothiosemicarbazone enthaltende Antivirusmittel und fungizide MittelPATENTANSPRUCHAntivirusmittel und fungizide Mittel, enthaltend eine wirksame Menge an einem Isothiosemxcarbazon der allgemeinen Formel (I) oder einem Säureadditionssalz davon:
5R1-C=N-NH-C=N-R4 (I)R2 S-R3worin bedeuten:
10R1 ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, die unsubstituiertist oder mit einer Alkoxygruppe, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome/ substituiert sein kann, oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylethenylgruppe der allgemeinen Formel (II)CH=CH- (II)(worin Rj. und Rß, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet);R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalky1-gruppe;Ro eine Niedrigalkylgruppe oder eine Benzylgruppe undR. ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe .
25
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TOKU, H. et al.: J. Antibact. Antifung. Agents, Vol. 9, 1981, S. 551-561 * |
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