DE3306199A1 - 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate - Google Patents
7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivateInfo
- Publication number
- DE3306199A1 DE3306199A1 DE19833306199 DE3306199A DE3306199A1 DE 3306199 A1 DE3306199 A1 DE 3306199A1 DE 19833306199 DE19833306199 DE 19833306199 DE 3306199 A DE3306199 A DE 3306199A DE 3306199 A1 DE3306199 A1 DE 3306199A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxapenam
- acid
- compounds
- general formula
- carboxylate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- IUEOHVLMNSFZRO-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1OCC2CC(=O)N12 IUEOHVLMNSFZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 8
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 claims abstract description 4
- -1 3-phthalidyl Chemical group 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 6
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 6
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- RPGXLAGIYBFNKH-SYPWQXSBSA-N (5R)-7-oxo-3-oxa-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class S1OC(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O RPGXLAGIYBFNKH-SYPWQXSBSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- GJMNDGSMSZLFFN-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CC(=O)N1 GJMNDGSMSZLFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical class CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSNSUAFJJIIQW-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)azetidin-2-one Chemical compound ICC1CC(=O)N1 QHSNSUAFJJIIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWHMWFASYXCAO-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylazetidin-2-one Chemical compound C=CC1CC(=O)N1 ZEWHMWFASYXCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004128 Copper(II) sulphate Substances 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QEQHDFWGDMROFZ-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-(3-methylbutan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)C(C)[Si](C)(C)Cl QEQHDFWGDMROFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002374 hemiaminals Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-NJFSPNSNSA-N palladium-108 Chemical compound [108Pd] KDLHZDBZIXYQEI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-
- 7-Oxo-3-oxa-1-azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäuren und
- deren Derivate; Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft 7-Oxo-3-oxa-1-azabicyclo-/3.2.07heptan-2-carbonsäuren (trivial: 2-Oxapenam-3-carbonsäuren) und deren Derivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren von ß-Lactamasen.
- Im Gegensatz zu 1-Oxapenam-3-carbonsäurederivaten, sind freie 2-Oxapenam-3-carbonsäuren bisher nicht bekannt geworden. Ihre Herstellung aus verschiedenen Estervorstufen wurde bisher vergeblich versucht /R.J. Stoodley et al., J.C.S.Chem. Comm. (1980) 49, - G.Just et al., Can.J.Chem. 59, 941 (1981)7. Die hydrogenolytische Abspaltung eines p-Nitrobenzylesters gelang nur in einem Fall an einer anderen Verbindung, nämlich 2-Phenyl-7-oxo-3-oxa-1 -azabicycloL3. 2. Q7heptan-2-carbonsäure ohne völlige Zerstörung des ß-Lactamrings. /G.Just et al., Can. J. Chem. 59, 941 (1981L/.
- Die vorliegende Erfindung stellt nun 2-Oxapenam-3-carbonsäure und ihre Derivate (Nummerierung wie bei Penicillinen) der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung.
- In der Formel I steht R1 für Wasserstoff, für ein Kation, für einen in vivo leicht hydrolysierbaren Esterrest oder für eine Carboxylschutzgruppe.
- Unter Kationen werden erfindungsgemäß bevorzugt pharmazeutisch verträgliche Kationen verstanden. Sie können von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sein. Beispiele für solche Basen sind Ammoniak, organische Amine, Alkalimetall-hydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide wie auch Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1 ,5-Diazabicyclo/4.3 .07non-5-en, Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie Natrium- ethoxid und Kaliumethoxid; Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie Kaliumbicarbonat und Alkalimetallsalze von langkettigen Fettsäuren wie Natrium-2-ethylhexanoat. Bevorzugt sind Alkalien.
- Wenn R1 für einen in vivo leicht hydrolysierbaren Esterrest steht, so sind hiermit bevorzugt pharmazeutisch verträgliche Esterreste gemeint, die in vivo leicht zu freien Carboxylgruppe (R = H) gespalten werden.
- Solche Esterreste R1 sind auf dem Penicillingebiet gut bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der B-Lactamverbindung. Außerdem sollte R1 von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt. Beispielsweise solcher Gruppen R1 finden sich in der DE-OS 2 517 316. Bevorzugte Estergruppen R sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und 7'-Butyrolacton-4-yl (VIII), (IX) und (X), wobei die Wellenlinien entweder eines der beiden Epimeren oder deren Gemisch bezeichnen, sowie Gruppen der Formel II oder III worin R² und R³ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
- Ganz besonders bevorzugte Gruppen R1 sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)-ethyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen und die Reste (10), (11) und (12).
- Carboxylschutzgruppen R1 sind die in der ß-Lactamchemie bekannten, die sich unter Erhalt der ß-Lactamsystems wieder abspalten lassen.
- Besonders sind dies Allylester-Reste der allgemeinen Formel IV in der R5 bis R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
- Ganz besonders bevorzugt stellen R5 bis R9 Wasserstoff dar.
- Die Reste R5 bis R9 können auch miteinander zu carbocyclischen Ringen verbunden sein, vorzugsweise zu 5, 6 oder 7-gliedrigen Ringen.
- So können z.B. R5 und R6 mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl, -hexyl oder -heptyl-Rest darstellen. R5 bzw. R6 können zusammen mit R7 und den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ebenso die genannten cyclischen Reste darstellen. Das gleiche gilt für R8 und 9 sowie für R7 und R8 bzw. R9.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man entweder (a) Azetidinon-Alkohole der allgemeinen Formel (V) in welcher R1 für eine Carboxylschutzgruppe insbesondere eine der allgemeinen Formel IV und X für eine leaving group steht, in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisieren, oder (b) Azetidinon-alkohole der allgemeinen Foreml VI in der R1 und X die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisieren oder man kann (c) Azetidinone der allgemeinen Formel VII in welcher R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben und X1 die für X angegebene Bedeutung hat, mit einem entsprechenden Oxidprecursor in einem dafür geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
- Bevorzugte leaving groups X bzw. X1 sind dabei die Tosyl-, die Mesylgruppe, die Trifluormethansulfonatgruppe, die Trifluoracetatgruppe, die Acetatgrupppe, oder Halogen.
- (d) Azetidinone der allgemeinen Formel (XI) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart von Säuren gegebenenfalls unter wasserentziehenden Bedingungen umsetzt.
- Die Azetidinone der allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (XI) können in Analogie zu bekannten Verfahren dadurch erhalten werden, daß man das entsprechende N-unsubstituierte Azetidinon mit einem entsprechenden Glyoxalsäureester oder dessen Hydrat oder Halbacetal umsetzt, wie dies beispielsweise bei R.J. Stoodley et al., J.C.S. Chem. Comm. (1980) 49, in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 655 298, bei R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. 100, 8214 (1978), bei T.Hayashi, Chem. Pharm. Bull. 29, 3158 (1981), bei M.Foglio et al., Heterocycles 19, 485 (1982), bei S.oida, Chem. Pharm. Bull. 28, 3232 (1980), 3258 (1980), in der US-PS 4 272 437, und in den EP-A 46 363, 41 768 und 42 026 beschrieben ist. Die dabei zunächst entstehende Hydroxygruppe der Halbaminalstruktur kann zur Herstellung bestimmter Vertreter der Azetidione der allgemeinen Formeln (VI) und (VII), in Analogie zu bekannten Verfahren in eine Austrittsgruppe X = OH umgewandelt werden. Beispielsweise bei R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc.
- 100.
- Bei den genannten Verfahren erhält man zunächst die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R1 eine Carboxylschutzgruppe darstellt. Zur Herstellung der Verbindungen mit den davon verschiedenen Bedeutungen von R1 spaltet man die Schutzgruppe ab. Aus der so erhältlichen Säure (R1 = H) können dann die Salze oder Ester hergestellt werden.
- Verwendet man z.B. 4-Methansulfonyloxymethyl-azetidin-2-on und Glyoxalsäureallylester, so kann ein Reaktionsablauf zur Herstellung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 1-Hexanoyl-oxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Das in diesem Formelschema als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methansulfonyloxymethyl-azetidin-2-on kann z.B. auf folgendem Wege erhalten werden: Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) oder (VI) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht, kommen als Basen alle üblichen organischen und anorganischen Basen in Betracht. Zu den Basen gehören vorzugsweise basische Ionenaustauscher, die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliamide, Alkalihydride, Aryl- und Alkyllithiumverbindungen, Alkalialkoholate, Ammoniak und organische Amine.
- Besonders geeignet sind Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenyllithium, Kalium-tbutylat, Pyridin, Triethylamin und 1,5-Diazabicycloz5.4.07 undec-5-en (DBU).
- Im allgemeinen werden ein oder mehrere Nquivalente der entsprechenden Pose eingesetzt. Bevorzugt wird jedoch ein Äquivalent oder ein leichter überschub verwendet.
- Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol, Toluol, Aceton, Dimethylformamid sowie Hexamethylphosphorsäuretriamid sowie deren Mischungen. Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -800C und +50°C, vorzugsweise jedoch zwischen -500C und Raumtemperatur.
- Die Cyclisierungen der Verfahrensvarianten a) und b) erfolgen in Abhängigkeit von der Temperatur, der verwendeten Base und vom verwendeten Lösungsmittel (gemisch) innerhalb von Minuten bis zu einigen Stunden.
- Cyclisierungen, die der Verfahrensvariante a) entsprechen, sind beispielsweise bei R.J. Stoodley et al., J.C.S. Chem.
- Comm. (1980), 49 beschrieben. Cyclisierungen vom Reaktionstypen b) sind beispielsweise bei G.Just et al., Can.
- J.Chem. 59, 941 (1981) näher erläutert.
- Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht, kommen als Oxidprecursor alle anorganischen und organischen Reagenzien in Betracht, welche formal ein Sauerstoffatom der Oxidationsstufe (II) -übertragen können. Vorzugsweise sind dies Metalloxide, Organometalloxide und Oxo-Komplexe. Besonders geeignet sind Kaliumoxid, Quecksilberoxid, Zinn (IV)oxid, Organozinnoxide und Blei(IV)oxid.
- Zu dieser Umsetzung wird im allgemeinen der entsprechende Oxidprecursor im Überschuß, mindestens jedoch in äquivalenten Mengen eingesetzt. Bevorzugt wird ein Äquivalent, bzw. ein leichter Überschuß an Oxidprecursor verwendet.
- Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Vorzugsweise gehören hierzu die bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formel (V) und (VI) genannten Lösungsmittel.
- Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -40°C und +600C, vorzugsweise jedoch zwischen +100C und +400C. Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen innerhalb von einigen Stunden, bevorzugt jedoch innerhalb von 0,5 und 10 Stunden.
- Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher R für eine Carboxylschutzgruppe steht, kommen als Säuren alle üblichen organischen und anorganischen Säuren in Betracht.
- Dazu gehören vorzugsweise saure Ionenaustauscher, die anorganischen Säuren des Schwefels und Phosphors sowie die Halogenwasserstoffe. Außerdem seien organische Sulfon-, Sulfin-, Phosphor-, Phosphin- und Carbonsäuren genannt.
- Besonders geeignet sind Schwefelsäure, Phosphorsäure-, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Campfersulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure.
- Im allgemeinen können bis zu mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure verwendet werden. Bevorzugt werden jedoch katalytische Mengen eingesetzt.
- Unter wasserentziehenden Bedingungen werden Mittel verstanden, die das bei der Reaktion freiwerdende Wasser zu binden oder aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen vermögen.
- Als verwendete wasserbindende Mittel kommen bevorzugt Molekularsieb, Magnesiumsulfat, wasserfreies Kupfer(II)-sulfat sowie das Arbeiten mit Wasserabscheidern in Betracht.
- Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol, Toluol, Aceton und Dimethylformamid sowie deren Mischungen.
- Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -100C und +900C, vorzugsweise jedoch zwischen 0°C und Raumtemperatur.
- Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen innerhalb weniger Stunden, bevorzugt jedoch innerhalb von 0,2 bis 4 Stunden.
- Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren zunächst erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R1 eine Carboxylgschutzgruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise in die Verbindungen mit R1 = H oder R1 = Kation umgewandelt werden.
- Wenn die Carboxylschutzgruppe eine der bevorzugten Gruppen der Fomel IV ist, so kann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise in Gegenwart eines Reagenzes, das eine t-Allylaktivierung bewirkt, gegebenenfalls unter Zusatz säurebindender Mittel bewirkt werden. Eine solche 1t-Allylaktivierung ist beispielsweise mit verschiedenen Schwermetallkomplexen möglich. Die #-Allylaktivierung ist bei W.McCombie et al., J.Org. Chem. 47, 587 (1982), Fußnote 4) beschrieben. Besonders geeignete Metall-Komplexe sind solche des Palladiums der Oxidationsstufe (0), wie beispielsweise /Ph3P74Pd, /Ph3P72Pd(OCOCH3)2, /Ph3P72 PdCl2, [Ph3P72Pd/P(OCH3)372, LP(OCH3)374Pd, /P(OCH ) 7 Pd(OCOCH3)2, P(OC2H5)372Pd(OCOCH3)2 usw.
- Im allgemeinen können bis zu einem Äquivalent an dem geeigneten Metallkomplex eingesetzt werden. Bevorzugt werden jedoch katalytische Mengen verwendet.
- Bevorzugte Reagenzien welche die Palladium (0) komplexierte Abspaltung unterstützen sind organische Phosphorverbindungen. Besonders geeignet sind hierzu Ph3P, (CH3)3P, PhnP(OCH3)3n usw.
- Im allgemeinen können von wiesen Reagenzien bis zu mehreren Äquivalenten zugesetzt werden. Bevorzugt werden jedoch 0,05 bis 0,5 Äquivalente verwendet.
- Als gegebenenfalls zugesetzte säurebindende Mittel kommen alle üblichen organischen und anorganischen Basen in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliamide, Aminosäuren, organische Amine und die Alkalisalze, aliphatischer undd alicyclischer Carbonsäuren. Besonders geeignet sind Natriumcarbonat, Lysin, Guanidin, Natrium-2-ethylhexanoat und Kalium-2-ethylhexanoat.
- Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Losungsmittel sowie schwache organische Basen und Wasser sowie deren Gemische in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dichlorethan, Toluol und Aceton.
- Die Abspaltung der Carboxyschutzgruppe erfolgt im allgemeinen bei einer Temepratur zwischen -40 und +400C, vorzugsweise jedoch zwischen OOC und Raumtemperatur.
- Wenn bei der Abspaltung 1 der Schutzgruppe die Säure (R1 = H) und nicht schon ein gewünschtes Salz erhalten wird und man will Verbindungen mit R1 = Kation erhalten, so kann diese Umsetzung in üblicher Weise erfolgen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R1 für einen in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Rest steht, können in an sich bekannter Weise dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen mit R1 = H oder Kation verestert.
- Dies kann beispielsweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa oder IIIa in welcher R2, R3 und R4 eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und Z für eine Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart von säure-oder wasserbindenden Mitteln und Katalysatoren, in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen.
- Die Wahl der geeigneten Veresterungsbedingungen hängt von der Struktur des esterbildenden Restes ab, ist jedoch dem Fachmann geläufig. Falls R1 aus den Gruppen 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, &-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formel (IIa) und (IIIa) ausgewählt wird, können die Verbindungen durch Alkylierung beispielsweise mit 3-Phthalidylhalogenid, 4-Crotonolactonylhalogenid, t-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder (IIIa), mit Z = Halogen, vorzugsweise Chlor, hergestellt werden.
- Z steht bevorzugt für ein Sulfonat oder ein Halogenid.
- Der Ausdruck "Halogenid" bedeutet in der Beschreibung Derivate von Chlor, Brom und Jod. Die Reaktion wird vorteilhafterweise durch Auflösen eines Salzes der Verbindung der Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist, in einem geeigneten, polaren, organischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und anschließende Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent des Halogenids durchgeführt. Wenn die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt nach Standard-arbeitsweisen isoliert. Oftmals reicht es aus, das Reaktionsmedium lediglich mit einem Überschuß an Wasser zu verdünnen und dann das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel zu extrahieren und dann das Lösungsmittel abzudampfen. Üblicherweise eingesetzte Salze des Ausgangsmaterials sind Alkalimetallsalze wie das Natrium- und Kaliumsalz, sowie tert. Aminsalze wie Salze von Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N,N-Dimethylanilin und N-Methylmorpholin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa OOC bis 1000C und üblicherweise bei etwa 250C durchgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit hängt von einer Reihe von Faktoren ab. Bei Einsatz der Halogenverbindungen reagiert , z.B. ein Jodid rascher als ein Bromid und dieses rascher als das Chlorid. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu 1 Mol Äquivalent eines Alkalimetalljodis zur Beschleunigung der Reaktion zuzusetzen. Üblicherweise sind Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 Stunden ausreichend.
- Bei der Veresterung kommen als säurebindende Mittel alle üblichen hierfür geeigneten organischen und anorganischen Basen in Betracht, vorzugsweise die Alklaihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliamide und organischen Amine. Besonders geeignet sind Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin und Ammoniak.
- Als gegebenenfalls verwendete wasserbindende Mittel kommen bevorzugt Molekularsieb, Magnesiumsulfat, wasserfreies Kupfer(II)sulfat sowie das Arbeiten mit Wasserabscheidern in Betracht.
- Erfindungsgemäße neue 2-Oxapenam-3-carboxylate sind beispielsweise: 2 -Oxapenam-3 -carbonsäure, Natrium-2 -oxapenam-3 -carboxylat, Kalium-2-oxapenam-3-carboxylat, Arnmonium-2-oxapenam-3-carboxylat, n-Butylammonium-2-oxapenam-3-carboxylat, Tetrabutylammonium-2-oxapenam-3-carboxylat, Guanidinium-2-oxapenam-3-carboxylat, L-Lysinium-2-oxapenam-3-carboxylat, 3-Phthalidyl-2-oxapenam-3-carboxylat, .d -Butyrolacton-3-yl-2-oxapenam-3-carboxylat, 4-Crotonolactonyl-2-oxapenam-3-carboxylat, Acetoxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, Pivaloyloxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, Hexanoyloxymethyl-2 -oxapenam-3-carboxylat, 1-(Acetoxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-(Isobutanoyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1 -Methyl-1 - (hexanoyloxy) ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-Methyl-(acetoxy)ethyl-1-oxapenam-3-carboxylat, Methoxycarbonyloxymethyl-2 -oxapenam-3 -carboxylat, Propoxycarbonyloxymethyl-2 -oxapenam-3 -carboxylat, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-(n-Butoxycarbonyl)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-(t-Butoxycarbonyl)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, (1 , 2-Dimethyl) propyloxycarbonyloxy) ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sowohl eine ß-Lactamase hemmende Wirkung als auch, in Kombination mit ß-Lactamantibiotika, wie Penicillinen oder Cephalo- sporinen, eine Förderung der antibakteriellen Wirkung dieser B-Lactamantibiotika.
- Beispielsweise hemmte Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat in vitro ausgezeichnet B-Lactamasen aus E. coli A 261, Staph. 25085 und anderen ß-Lactamasebildnern.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen fördern daher die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-antibiotika in vivo. Dies macht sie für eine Coapplikation mit B-Lactamantibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säuretieren und insbesondere beim Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion können die erfindungsgemäßen Verbindung mit dem B-Lactam-antibiotikum zusammengemischt werden, und gleichzeitig appliziert werden. Alternativ können sie als separates Mittel während des Verlaufs einer Behandlung mit einem B-Lactam-antibiotikum appliziert werden. Bei der Behandlung kann es vorteilhaft sein, mit den erfindungsgemäßen Verbindung eine Vordosierung vorzunehmen, bevor mit der Behandlung mit einem B-Lactam-antibiotikum begonnen wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Förderung der Wirksamkeit eines B-Lactam-antibiotikums vorzugsweise in einer Formulierung mit üblichen, pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln appliziert.
- Die Verbindungen können oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal appliziert werden.
- Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird unter Berücksichtigung des beabsichtigen Applikationsweges ausgewählt.
- Beispielsweise kann für einen oralen Applikationsweg eine antibakterielle Penamverbindung gemäß der Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Pulvern, Sirupprodukten, Elixieren, wäßrigen Lösungen und Suspensionen und dergl. in Übereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Praxis verwendet werden. Das Verhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu Träger hängt von der chemischen Art, der Löslichkeit und der Stabilität des aktiven Inhaltsstoffen wie auch von der in Betracht gezogenen Dosierung ab. Im allgemeinen enthalten pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gemisch mit ß-Lactamantibiotika in einer Menge von etwa 20 bis 95 % bezogen auf die Gesamtmischung.
- Im Falle von Tabletten für die orale Anwendung sind übliche Träger Lactose, Natriumcitrat und Salze von Phosphorsäure. Verschiedene desintegrierende Mittel wie Stärke und Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum können mitverwendet werden. Für die orale Applikation in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wäßrige Suspensionen für eine orale Anwendung erforderlich sind, wird der aktive Inhaltsstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert.
- Gegebenenfalls können bestimmte Süßmittel und/oder Aromastoffe zugesetzt werden. Für die parenterale Applikation, welche die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Anwendung einschließt, werden üblicherweise sterile Lösungen des aktiven Inhalts stoffes hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration in gelösten Stoffen so eingestellt werden, daß die Präparation isotonisch gemacht wird.
- Das Verhältnis der täglichen Dosismengen einer erfindungsgemäßen Verbindung zu einem ß-Lactam-antibiotikum liegt normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Die absolute tägliche Dosismenge jeder Komponente liegt normalerweise bei etwa 10 bis etwa 400 mg pro kg Körpergewicht.
- Diese Werte dienen jedoch nur als Leitlinie und in einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosismengen außerhalb dieser Werte anzuwenden.
- Typische ß-Lactam-antibiotika, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen coappliziert werden können, sind: 6-(2-Phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)-penicillansäure, 6- (2-Phenylpropionamido) -penicillansäure, 6- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-/4-hydroxyphenyl7-acetamido)-penicillansäure, 6-(D-Amino-2-t1,4-cyclohexandienyl7-acetamido)-penicillansäure, 6- (1 -Aminocyclohexancarboxamido) -penicillansäure, 6- (2-Carboxy-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-/3-thienyl/-acetamido)-penicillansäure, 6- (D-2-/4-Ethylpiperazin-2, 3-dion-1-carboxamido7-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6- (D-2-/4-hydroxy-1 , 5-naphthyridin-3-carboxamido7-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6- (D-2-Sulfo-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6- (D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6- (D-2-/Imidazolidin-2-on-1-carboxamid7-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6-(D-/3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido7-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(/Hexahydro-1H-azepin-1-yl7-methylenamino)-penicillansäure, Acetoxymethyl-6- (2-phenylacetamido) -penicillanat, Acetoxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2/4-hydroxyphenyl/-acetamido)-penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6- (2-phenylacetamido) -penicillanat, PivaloylOxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat, PivaloylOxymethyl-6-(D-2-amino-2-/4-hydroxyphenyl7-acetamido)-penicillanat, 1-(EthOxyCarbonyloxy)-ethyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillanat, 1- (.Ethoxycarbonyloxy) -ethyl-6- (D-2-amino-3-phenylacetamido) -penicillanat, 1 - (Ethoxycarbonyloxy) -ethyl-6- (D-2-amino-2-/4-hydroxyphenyl/-acetamido)-penicillanat, 3-Phthalidyl-6- (2-phenylacetamido) -penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat, 3-Phthalidyl-6- (D-2-amino-2-/4-hydroxyphenyl7-acetamido) -penicillanat, 6- (2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6-(2-TolylOxycarbonyl-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-L5-Indanyloxycarbonyl7-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Phenoxycarbonyl-2-/3-thienyl7-acetamido)-penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-/3-thienyl7-acetamido)-penicillansäure, 6- (2-/5-Indanyloxycarbonyl7-2-/3-thienyl7-acetamido) -penicillansäure, 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-penicillansäure, 7-(2-t2-Thienyl7-acetamido)-cephalosporansäure, 7-(2-/1-Tetrazolyl7-acetamido-3-(2-/5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl,-thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -desacetoxycephalosporansäure, 7- x -Methoxy-7- (2-/2-thienyl7-acetamido) -3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)-cephalosporansäure, 7- (D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (5-/1-methyltetrazolyl7-thiomethyl) -3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-/4-Pyridylthio7-acetamido)-cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-/1,4-cyclohexandienyl7-acetamido)-cephalosporansäure, 7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -cephalosphoransäure, (6R, 7R)-7-z2-carboxyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-7-methoxy-3 (1 -methyl-5-tetrazolylthiomethyl) -8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo/4.2.07Oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-z2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-Z-2-carboxyprop-2-yloxy-iminoacetamid7-3- (3-pyridiniomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7B-z2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2Z-2-methoxyimino-acetamido/-cephalosporansäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Beschreibung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Beispiel 1 Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 33,4 g (0,34 Mol) 4-Vinyl-2-azetidinon in 170 ml wasserfreiem DMF tropfte man zunächst 51,6 ml (0,37 Mol) Triethylamin dann 59,3 g (0,36 Mol) 1 ,2-Dimethyl-propyl-dimethylchlorsilan und rührte 45 Min. bei dieser Temperatur.
- Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen, gab Chloroform zu und wusch mehrmals mit Wasser. Die organische Phase wurde abgetrennt und über MgS04 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. erhielt man 67,3 g (.87 %) 1- (1 ,2-Dimethylpropyl) dimethylsilyl-4-vinyl-2-azetidinon hoher Reinheit (GC >95 %), Hochvakuumdestillation ergab 51,8 g (67 %) der Titelverbindung.
- Sdp.: 580C/0,4 Torr.
- H-NMR (60 MHz, CDCl3) S0,3 (m, 6H, SiMe), 0,8-1,1 (m, 10H, CH3, SiCH), 1,9 (m, 1H, Me2CH), 2,7 (dd, J=16 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-3) , 3,3 (dd, J=16 Hz, 6 Hz, 1H, H-3'), 3,8-4,1 (m, 1H, H-4), 5,0-6,1 (m, 3H, CH=CH2).
- Beispiel 2 Durch eine auf -70°C gekühlte Lösung von 11,5 g (51,0 mmol) 1-(1,2-Dimethylpropyl)dimethylsilyl-4-vinyl-2-azetidinon in 200 ml Dichlormethan und 200 ml Methanol wurde bis zur Blaufärbung ein Ozon-Sauerstoffgemisch geleitet. Anschließend wurde kurz mit Sauerstoff, dann mit Stickstoff gespült, dann wurden 15 ml (0,2 mol-4 equiv.) Dimethylsulfid zugegeben und man ließ die Temperatur innerhalb von 1 h auf -250C erhöhen. Man gab auf einmal 2,9 g (76,5 mmol) Natriumborhydrid zu, rühre 0,5 h bei -200C und 0,5 h bei 0°C und gab 250 ml eiskaltes Wasser zu. Es wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, mit kalter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. erhielt man 10,5 g (90 %) 1-(1,2-Dimethylpropyl)dimethylsilyl-4-hydroxymethyl-2-azetidinon als farblosen Hartschaum.
- ¹H-NMR (250 MHz, CDCl3) d 0,25-0,3 (m, 6H, SiMe2), 0,85-1,05 (m, 10H, CH3, SiCH), 1,8-2,0 (m, 1H, Me2CH-) 2,75 (bs, OH), 2,80 (dd, J=16 Hz, 2,5 Hz, H-3) zus. 2H, 3,09 (dd, J=16 Hz, 5,5 Hz, 1H, H-3'), 3,6-3,8 (m, 3H, H-4, CH2OH).
- Beispiel 3 Zu einer auf -150C gekühlten Lösung von 13,9 g (60,6 mmol) 1-(1,2-Dimethylpropyl)-dimethylsilyl-4-hydroxymethyl-2-azetidinon in 42 ml Pyridin wurden 5,2 ml (66,66 mmol) Methansulfonsäurechlorid getropft. Innerhalb von 2 h durfte sich die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde in Wasser gegossen. Man extrahierte mehrmals mit Chloroform, wusch die Extrakte mit 1 N H2SO4, Wasser und NaHCO3-Lösung und trocknete über MgSO4. Nach Chromatographie an 500 g Kieselgel (Chloroform: Essigester 1:1) erhielt man 15,1 g (89 %) 1-(1,2-Dimethylpropyl)-dimethylsilyl-4-methylsulfonyloxymethyl-2-azetidinon.
- 1 H-NMR (250 MHz, CDCl3) S0,26-0,4 (m, 6H, SiMe2), 0,85-1,05 (m, 10H, CH3, SiCH), 1,8-1,9 (m, 1H, MenCH-) (dd, J=16 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-3), 3,07 (s, 3H, CH3SO2O) , 3,22 (dd, J=16 Hz, 5,5 Hz, 1H, H-3'), 3,84 (m, 1H, H-4), 4,30 (m, 2H, CH2OMs).
- Beispiel 4 Eine Lösung von 7,5 g (26,8 mmol) 1-(1,2-Dimethylpropyl)-dimethyl-silyl-4-methylsulfonyloxymethyl-2-azetidinon in 17,8 ml THF und 1 ml Trifluoressigsäure wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der farblose Niederschlag wurde abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.
- Man erhielt 1,7 g (35 %) 4-Methylsulfonyloxymethyl-azetidion-2-on.
- 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) zu 2,6-3,1 (m, 2H, 3-CH2), 3,13 (s, 3H, CH3SO2O), 3,95 (m, 1H, H-4), 4,28 (dd, J=10,5 Hz, 6,6 Hz, 1H, CH2OMs), 4,44 (dd, J=10,5 Hz, 5 Hz, 1H, CH2OMs) , 7,70 (bs, 1H, NH).
- C4HgNO4S (167,2) Ber. C 33,5 H 5,1 N 7,8 Gef. C 33,7 H 5,1 N 7,6.
- Beispiel 5 Eine Lösung von 2,74 g (13,0 mmol) 4-Iodomethyl-azetidin-2-on /T. Tanaka und T. Miyadera, Heterocycles 19, 1497 (1982£7 in 19 ml wasserfreiem DMF wurde mit einer Lösung von 3,44 g (36 mmol) Allylglyoxylat-monohydrat /DE-OS 2 655 298; S. 138/ in 78 ml Toluol und dann mit 3 g vorgetrocknetem Molekularsieb (4Å) versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde filtriert mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat i. Hochvak. eingedampft. Der Rückstand wurde an 500 g Kieselgel (Toluol: Essigester 3:2) chromatographiert. Man erhielt 4,55 g (84 %) 2-(4-Iodomethyl-2-oxo-1-azetidinyl) -2-hydroxyessigsäure-2'-propenylester als teilweise getrenntes Gemisch der beiden Diastereomere.
- RF = 0,30, 0,26 (Toluol:Essigester 35.65) IR (CHCl3) 3526 (OH), 1767 (C=O, B-Lactam), 1746 cm 1 (C=O, Ester).
- C9H12NIO4 (325,1) Ber. C 33,3 H 3,7 N 4,3 Gef. C 33,1 H 3,7 N 4,4 unpolares Isomer: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl3) &= 2,78 (dd, J=15 Hz, 2 Hz, 1H, H-3), 3,19 (dd, J=15 Hz, 5,5 Hz, IH, H-3') 3,32 (dd, J=10 Hz, J=10 Hz, 1H, CH2I), 3,60 (dd, J=10 Hz, 5 Hz, 1H, CH2I), 3,9-4,0 (m, 1H, 4-H), 4,10 (bs, 1H, OH), 4,77 (m, 2H, CH2-CH=CH2), 5,3-5,45 (m, 2H, C=CH2) , 5,52 (s, 1H, CH(OH) CO2R), 5,85-6,05 (m, 1H, CH=CH2).
- Beispiel 6 Wie in Beispiel 5 für die Herstellung des entsprechenden Iodids beschrieben erhielt man aus 1,0 g (6,13 mmol) 4-Methylsulfonyloxymethyl-azetidin-2-on 1,40 g (82 %) 2-(4-Methylsulfonyloxymethyl-2-oxo-1-azetidinyl)-2-hydroxyessigsäure-2'-propenylester als Gemisch der beiden Diastereomere.
- unpolares Isomer: 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) S 2,91 (dd, J=15 Hz, 2,5 Hz, H-3), 3,11 (s, CH3S03), 3,18 (dd, (=5,5 Hz, 15 Hz, 1H, H-3'), 4,10 (m, 1H, H-4), 4,36 (dd, J=12 Hz, 6 Hz, 1H, CH2OMs) 4,55 (dd, J=12 Hz, 4,5 Hz, 1H, CH2OMs), 4,77 (d, J=6 Hz, 2H, -CH2-CH=), 5,3-5,45 (m, 2H, -CH=CH2), 5,60 (s, 1H, -CH(OH)CO2R), 5,9-6,05 (m, 1H, -CH=CH2).
- Beispiel 7 Eine auf -780C gekühlte Lösung von 2,45 g (7,53 mmol) 2-(4-Iodomethyl-2-oxo-1-azedidinyl)-2-hydroxyessigsäure-2'-propenylester in 38 ml wasserfreien THF wurde tropfenweise mit 4,7 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, dann mit 2,63 ml (15,1 mmol) Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt. Die Reaktionslösung wurde 10 min bei -780C gerührt und durfte sich dann langsam auf OOC erwärmen. Anschlie-Bend wurde in ein auf OOC vorgekühltes Gemisch aus 200 ml halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 200 ml Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft und der Rückstand an 150 g Kieselgel (Toluol:Essigester 4:1) chromatographiert.
- Man erhielt 439 mg (30 %) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat (unpolares Diastereomer a) RF = 0,46 (Toluol:Essigester 2:1). IR (CHCl3) 1790 (C=O, B-Lactam), 1755 cm (C=O, Ester).
- 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) #= 2,90 (dd, J=17 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-6ß), 3,50 (dd, J=17 Hz, 6Hz, 1H, H-6 d), 3,95 (dd, J=10 Hz, 5 Hz, 1H, H-1), 4,23 (m, 1H, H-5), 4,45 (dd, J=10 Hz, 8 Hz, 1H, H-1'), 4,46 (m, 2H, CH2-CH=CH2), 5,26-5,4 (m, 2H, CH=CH2), 5,65 (s, 1H, H-3), 5,85-6,02 (m, 1H, CH2-CH=CH2).
- MS (70 eV) : m/e 198 (M++H), ber. 197,2.
- CgH11NO4(1972) Ber. C 54,82 H 5,62 N 7,10 Gef. C 54,5 H 5,5 N 7,1.
- Außerdem erhielt man 262 mg (18 %) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat (polares Diastereomer b) als farblose Kristalle Schmp.; 360C, RF = 0,36 (Toluol:Essigester 2:1) IR (CHCl3) 1787 (C=O, ß-lactam), 1755 cm-1 (CO=, Ester).
- 1 H-NMR (250 MHz, CDCl3) #= 2,86 (dd, J:17 Hz, 1,5 Hz, 1H, H-6ß) 3,32 (dd, J=17 Hz, 5 Hz, 1H, H-6 i), 3,9-4,0 (m, 2H, H-1) , 4,3 (m, 1H, H-5) , 4,75 (m, 2H, CH2-CH=CH2) 4,86 (S, 1H, 3H), 5,25-5,45 (m, 2H, -CH=CH2) 5,9-6,1 (m, 1H, CH2-CH=CH2).
- C9H11NO4 (197,2) Ber. C 54,82 H 5,62 N 7,10 Gef. C 55,1 H 5,9 N 6,7.
- Beispiel 8 Eine Lösung von 7,2 g (22,2 mmol) 2-(4-Methylsulfonyloxymethyl-2-oxo-1 -azetidinyl) -2-hydroxyessigsäure-2 -propenylester in 360 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise mit 16 ml (21,1 mmol) 1,32 M n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Die Reaktionslösung durfte sich erwärmen und wurde anschließend 12 h bei + 100C gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 7 beschrieben. Man erhielt 830 mg (20 %) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat (unpolares Diastereomer).
- Beispiel 9 Eine Lösung von 300 mg (1,6 mmol) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat in 4 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde nacheinander mit 4,8 ml 0,5 M Natrium-2-ethyl-hexanoat in Ethylacetat, 84 mg (0,32 mmol-0,2 equiv.) Triphenylphosphin und 84 mg (0,07 mmol) Tetrakis - (triphenylphosphin)-palladium (0) versetzt und 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 20 ml wasserfreiem Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abgesaugt mit Ether gewaschen und über Phosphorpentoxid im Hochvak. getrocknet. Man erhielt 229 mg (80 %) Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat.
- (hygroskopisch;).
- RF = 0,13 (Essigsäure-n-butylester: n-Butanol : Essigsäure : Phosphatpuffer 200:36:100:60) IR (KBr) 1766 cm 1 (C=O, B-Lactam).
- 1 H-NMR (250 MHz, DMSO) 2,77 (dd, J=16 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-6), 3,34 (dd, J=16 Hz, 5 Hz, H-6 i), 3,74 (dd, J=8 Hz, 3 Hz, 1H, H-1), 3,98 (m, 1H, H-5), 4,32 (dd, J=8 Hz, 8 Hz, 1H, H-1'), 5,01 (s, 1H, H-3).
- Beispiel 10 Eine Lösung von 175 mg (0,94 mmol) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 108 mg (0,09 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) und 108 mg (0,41 mmol) Triphenylphosphin wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde in ein Gemisch von 70 ml Wasser und 40 ml Dichlormethan gegossen und mit 0,01 N NaOH bei OOC auf pH 7 gestellt. Es wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert und die organische Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde von Lösungsmittelresten befreit, durch Kieselgur filtriert und gefriergetrocknet. Man erhielt 106 mg Natrium-2 -oxapenam-3 -carboxylat als Hydrat.
- IR (KBr) 1769 cm 1 (C=O, B-Lactam).
- Beispiel 11 Eine Lösung von 400 mg (2,04 mmol) 2'-Propenyl-2-oxopenam- 3-carboxylat in 32 ml Ether.Dichlormethan 1:1 wurde mit 2 g Tetrakis (triphenylphosphin)-palladium (0) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man goß in Wasser, überschichtete mit CH2Cl2 und stellte den pH auf 7,3. Es wurde 5 x mit Dichlormetahn extrahiert, dann wurde die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigester überschichtet, bei 50C mit 0,01 N HCl auf pH 2,5 gestellt und 3 x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser unterschichtet und mit 0,01 N NaOH auf pH 7,3 gestellt. Die Wasserphase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet. Man erhielt 46 mg Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat als Hydrat.
- Beispiel 12 Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 103 mg (0,66 mmol) Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat in 1,3 ml DMF wurden 80 mg (0,78 mmol) Chlormethylpivalat gegeben. Man rührte 1 h bei OOC, dann 15 h bei Raumtemperatur. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus NaHCO3-Lösung und Essigester gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 ge- trocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Filtration des Produkts an 5 g Kieselgel (Toluol:Essigester 1:4) erhielt man 105 mg (79 %) Pivaloyloxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat als helles öl.
- IR (CHCl3) 1770 (C=O, ß-Lactam) 1730 cm 1 (b, C=O, Ester).
- 1 H-NMR (250 MHz, ODOl3) # = 1,16 (s, 9H, But), 2,92 (dd, J=17 Hz, 3 Hz, 1H, H-6), 3,55 (dd, J=17 Hz, 7 Hz, 1H, H-6'), 4,00 (dd, J=10 Hz, 4,5 Hz, 1H, H-1), 4,27 (m, 1H, H-5), 4,48 (dd, J=10 Hz, 7,5 Hz, 1H, H-1'), 5,8 (m, 3H, H-3, OCH2O).
- Beispiel 13 Veresterung von Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise lieferte die folgenden Verbindungen: a) 1-Acetoxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat (R1 = CH2OCOCH3) b) γ-Butylroacton-4-yl-2-oxapenam-3-carboxylat c) 1-Hexanoyloxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat (R1 = CH2OCO (CH2)4CH3) d) 1-Butyryloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat (R1 = CH2CH2OCO (CH2)2CH3) e) 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxlat (R = CH2CH2-OCOOCH3) f) 3-Phthalidyl-2-oxapenam-3-carboxylat g) 4-Crotonolactonyl-2-oxapenam-3-carboxlat
Claims (10)
- Patentansprüche S Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 für Wasserstoff, ein Kation, einen in vivo leicht hydrolysierbaren Esterrest oder für eine Carboxylschutzgruppe steht.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Alkalikation steht.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für 3-Phthalidyl, 4-Grotonolactonyl, r -Butyrolacton-4-yl oder eine Gruppe der Formel steht, wobei R² und R³ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R4 für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen steht.
- 4. Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Azetidinonalkohole der allgemeinen Formel V in der R1 für eine Carboxylschutzgruppe und X für eine leaving group steht, in Gegenwart einer Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisiert oder b) Azetidinonalkohole der allgemeinen Formel VI in der X und R1 die bei a) angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisiert oder c) Azetidinone der allgemeinen Formel VII in der R1 und X die in a) angegebene Bedeutung und X die Bedeutung von X hat, mit einem Oxidprecursor in einem geeigneten Lösungsmittel unter Cyclisierung umsetzt, und gegebenenfalls die Schutz gruppe R1 abspaltet und in die Verbindungen, in denen R1 die Bedeutung von Wasserstoff, Kation oder hydrolysierbarem Esterest hat, überführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X für die Mesylgruppe oder Halogen steht.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahren c) der Oxidprecursar ein Metalloxid, ein Organometalloxid oder ein Oxo-Komplex ist.
- 8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-7 bei der Inhibition von ß-Lactamasen.
- 9. Komposition enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4.
- 10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 neben mindestens einem ß-Lactamantibiotikum.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833306199 DE3306199A1 (de) | 1983-02-23 | 1983-02-23 | 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833306199 DE3306199A1 (de) | 1983-02-23 | 1983-02-23 | 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3306199A1 true DE3306199A1 (de) | 1984-08-23 |
Family
ID=6191558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19833306199 Withdrawn DE3306199A1 (de) | 1983-02-23 | 1983-02-23 | 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3306199A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0183390A1 (de) * | 1984-11-19 | 1986-06-04 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung trans-4-substituierter S-Proline |
-
1983
- 1983-02-23 DE DE19833306199 patent/DE3306199A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0183390A1 (de) * | 1984-11-19 | 1986-06-04 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung trans-4-substituierter S-Proline |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3039504C2 (de) | Derivate von 6β-Hydroxyalkylpenicillansäuren und solche Derivate enthaltende Arzneimittel | |
DE3018590A1 (de) | Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid | |
CH634579A5 (en) | Process for preparing cephem compounds | |
DE2751624A1 (de) | 1-carba-2-penem-3-carbonsaeure | |
DE2824535B2 (de) | Penkillansäure-l.l-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
EP0199446B1 (de) | Penemverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
US4093626A (en) | β-Lactam antibiotics | |
DE2740280A1 (de) | 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate | |
EP0110826B1 (de) | 6-Hydroxyniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
DE3344317C2 (de) | ||
DE3750842T2 (de) | Penem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
CH627161A5 (de) | ||
CH648850A5 (de) | Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel. | |
EP0278911B1 (de) | Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren | |
DD149367A5 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern | |
DE3306199A1 (de) | 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate | |
DD211562A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-heterocyclylniederalkyl-2-penem-verbindungen | |
DD223453A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-azacycloalkylthiopenem-derivaten | |
DE2345236A1 (de) | Quaternaere ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE3888127T2 (de) | 6-(Substituiertes Methylen)peneme. | |
DD202163A5 (de) | Verfahren und zwischenstufen zur herstellung von 1,1-dixopenicillanoyloxymethyl-6 (2-amino-2-phenylacetamido)penicillanaten | |
CH620444A5 (en) | Process for the preparation of bicyclic unsaturated thiaaza compounds | |
EP0112283B1 (de) | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |