DE3306199A1 - 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate - Google Patents

7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate

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DE3306199A1
DE3306199A1 DE19833306199 DE3306199A DE3306199A1 DE 3306199 A1 DE3306199 A1 DE 3306199A1 DE 19833306199 DE19833306199 DE 19833306199 DE 3306199 A DE3306199 A DE 3306199A DE 3306199 A1 DE3306199 A1 DE 3306199A1
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carboxylate
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Dieter Dipl.-Chem. Dr. Häbich
Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal Metzger
Paul Dipl.-Chem. Dr. Naab
Hans-Joachim Dr. 5620 Velbert Zeiler
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

  • 7-Oxo-3-oxa-1-azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäuren und
  • deren Derivate; Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft 7-Oxo-3-oxa-1-azabicyclo-/3.2.07heptan-2-carbonsäuren (trivial: 2-Oxapenam-3-carbonsäuren) und deren Derivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren von ß-Lactamasen.
  • Im Gegensatz zu 1-Oxapenam-3-carbonsäurederivaten, sind freie 2-Oxapenam-3-carbonsäuren bisher nicht bekannt geworden. Ihre Herstellung aus verschiedenen Estervorstufen wurde bisher vergeblich versucht /R.J. Stoodley et al., J.C.S.Chem. Comm. (1980) 49, - G.Just et al., Can.J.Chem. 59, 941 (1981)7. Die hydrogenolytische Abspaltung eines p-Nitrobenzylesters gelang nur in einem Fall an einer anderen Verbindung, nämlich 2-Phenyl-7-oxo-3-oxa-1 -azabicycloL3. 2. Q7heptan-2-carbonsäure ohne völlige Zerstörung des ß-Lactamrings. /G.Just et al., Can. J. Chem. 59, 941 (1981L/.
  • Die vorliegende Erfindung stellt nun 2-Oxapenam-3-carbonsäure und ihre Derivate (Nummerierung wie bei Penicillinen) der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung.
  • In der Formel I steht R1 für Wasserstoff, für ein Kation, für einen in vivo leicht hydrolysierbaren Esterrest oder für eine Carboxylschutzgruppe.
  • Unter Kationen werden erfindungsgemäß bevorzugt pharmazeutisch verträgliche Kationen verstanden. Sie können von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sein. Beispiele für solche Basen sind Ammoniak, organische Amine, Alkalimetall-hydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide wie auch Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1 ,5-Diazabicyclo/4.3 .07non-5-en, Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie Natrium- ethoxid und Kaliumethoxid; Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie Kaliumbicarbonat und Alkalimetallsalze von langkettigen Fettsäuren wie Natrium-2-ethylhexanoat. Bevorzugt sind Alkalien.
  • Wenn R1 für einen in vivo leicht hydrolysierbaren Esterrest steht, so sind hiermit bevorzugt pharmazeutisch verträgliche Esterreste gemeint, die in vivo leicht zu freien Carboxylgruppe (R = H) gespalten werden.
  • Solche Esterreste R1 sind auf dem Penicillingebiet gut bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der B-Lactamverbindung. Außerdem sollte R1 von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt. Beispielsweise solcher Gruppen R1 finden sich in der DE-OS 2 517 316. Bevorzugte Estergruppen R sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und 7'-Butyrolacton-4-yl (VIII), (IX) und (X), wobei die Wellenlinien entweder eines der beiden Epimeren oder deren Gemisch bezeichnen, sowie Gruppen der Formel II oder III worin R² und R³ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Ganz besonders bevorzugte Gruppen R1 sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)-ethyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen und die Reste (10), (11) und (12).
  • Carboxylschutzgruppen R1 sind die in der ß-Lactamchemie bekannten, die sich unter Erhalt der ß-Lactamsystems wieder abspalten lassen.
  • Besonders sind dies Allylester-Reste der allgemeinen Formel IV in der R5 bis R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
  • Ganz besonders bevorzugt stellen R5 bis R9 Wasserstoff dar.
  • Die Reste R5 bis R9 können auch miteinander zu carbocyclischen Ringen verbunden sein, vorzugsweise zu 5, 6 oder 7-gliedrigen Ringen.
  • So können z.B. R5 und R6 mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl, -hexyl oder -heptyl-Rest darstellen. R5 bzw. R6 können zusammen mit R7 und den C-Atomen, an die sie gebunden sind, ebenso die genannten cyclischen Reste darstellen. Das gleiche gilt für R8 und 9 sowie für R7 und R8 bzw. R9.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man entweder (a) Azetidinon-Alkohole der allgemeinen Formel (V) in welcher R1 für eine Carboxylschutzgruppe insbesondere eine der allgemeinen Formel IV und X für eine leaving group steht, in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisieren, oder (b) Azetidinon-alkohole der allgemeinen Foreml VI in der R1 und X die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisieren oder man kann (c) Azetidinone der allgemeinen Formel VII in welcher R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben und X1 die für X angegebene Bedeutung hat, mit einem entsprechenden Oxidprecursor in einem dafür geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
  • Bevorzugte leaving groups X bzw. X1 sind dabei die Tosyl-, die Mesylgruppe, die Trifluormethansulfonatgruppe, die Trifluoracetatgruppe, die Acetatgrupppe, oder Halogen.
  • (d) Azetidinone der allgemeinen Formel (XI) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart von Säuren gegebenenfalls unter wasserentziehenden Bedingungen umsetzt.
  • Die Azetidinone der allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (XI) können in Analogie zu bekannten Verfahren dadurch erhalten werden, daß man das entsprechende N-unsubstituierte Azetidinon mit einem entsprechenden Glyoxalsäureester oder dessen Hydrat oder Halbacetal umsetzt, wie dies beispielsweise bei R.J. Stoodley et al., J.C.S. Chem. Comm. (1980) 49, in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 655 298, bei R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. 100, 8214 (1978), bei T.Hayashi, Chem. Pharm. Bull. 29, 3158 (1981), bei M.Foglio et al., Heterocycles 19, 485 (1982), bei S.oida, Chem. Pharm. Bull. 28, 3232 (1980), 3258 (1980), in der US-PS 4 272 437, und in den EP-A 46 363, 41 768 und 42 026 beschrieben ist. Die dabei zunächst entstehende Hydroxygruppe der Halbaminalstruktur kann zur Herstellung bestimmter Vertreter der Azetidione der allgemeinen Formeln (VI) und (VII), in Analogie zu bekannten Verfahren in eine Austrittsgruppe X = OH umgewandelt werden. Beispielsweise bei R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc.
  • 100.
  • Bei den genannten Verfahren erhält man zunächst die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R1 eine Carboxylschutzgruppe darstellt. Zur Herstellung der Verbindungen mit den davon verschiedenen Bedeutungen von R1 spaltet man die Schutzgruppe ab. Aus der so erhältlichen Säure (R1 = H) können dann die Salze oder Ester hergestellt werden.
  • Verwendet man z.B. 4-Methansulfonyloxymethyl-azetidin-2-on und Glyoxalsäureallylester, so kann ein Reaktionsablauf zur Herstellung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 1-Hexanoyl-oxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Das in diesem Formelschema als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methansulfonyloxymethyl-azetidin-2-on kann z.B. auf folgendem Wege erhalten werden: Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) oder (VI) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht, kommen als Basen alle üblichen organischen und anorganischen Basen in Betracht. Zu den Basen gehören vorzugsweise basische Ionenaustauscher, die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliamide, Alkalihydride, Aryl- und Alkyllithiumverbindungen, Alkalialkoholate, Ammoniak und organische Amine.
  • Besonders geeignet sind Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenyllithium, Kalium-tbutylat, Pyridin, Triethylamin und 1,5-Diazabicycloz5.4.07 undec-5-en (DBU).
  • Im allgemeinen werden ein oder mehrere Nquivalente der entsprechenden Pose eingesetzt. Bevorzugt wird jedoch ein Äquivalent oder ein leichter überschub verwendet.
  • Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol, Toluol, Aceton, Dimethylformamid sowie Hexamethylphosphorsäuretriamid sowie deren Mischungen. Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -800C und +50°C, vorzugsweise jedoch zwischen -500C und Raumtemperatur.
  • Die Cyclisierungen der Verfahrensvarianten a) und b) erfolgen in Abhängigkeit von der Temperatur, der verwendeten Base und vom verwendeten Lösungsmittel (gemisch) innerhalb von Minuten bis zu einigen Stunden.
  • Cyclisierungen, die der Verfahrensvariante a) entsprechen, sind beispielsweise bei R.J. Stoodley et al., J.C.S. Chem.
  • Comm. (1980), 49 beschrieben. Cyclisierungen vom Reaktionstypen b) sind beispielsweise bei G.Just et al., Can.
  • J.Chem. 59, 941 (1981) näher erläutert.
  • Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für eine Carboxylschutzgruppe steht, kommen als Oxidprecursor alle anorganischen und organischen Reagenzien in Betracht, welche formal ein Sauerstoffatom der Oxidationsstufe (II) -übertragen können. Vorzugsweise sind dies Metalloxide, Organometalloxide und Oxo-Komplexe. Besonders geeignet sind Kaliumoxid, Quecksilberoxid, Zinn (IV)oxid, Organozinnoxide und Blei(IV)oxid.
  • Zu dieser Umsetzung wird im allgemeinen der entsprechende Oxidprecursor im Überschuß, mindestens jedoch in äquivalenten Mengen eingesetzt. Bevorzugt wird ein Äquivalent, bzw. ein leichter Überschuß an Oxidprecursor verwendet.
  • Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Vorzugsweise gehören hierzu die bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formel (V) und (VI) genannten Lösungsmittel.
  • Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -40°C und +600C, vorzugsweise jedoch zwischen +100C und +400C. Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen innerhalb von einigen Stunden, bevorzugt jedoch innerhalb von 0,5 und 10 Stunden.
  • Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher R für eine Carboxylschutzgruppe steht, kommen als Säuren alle üblichen organischen und anorganischen Säuren in Betracht.
  • Dazu gehören vorzugsweise saure Ionenaustauscher, die anorganischen Säuren des Schwefels und Phosphors sowie die Halogenwasserstoffe. Außerdem seien organische Sulfon-, Sulfin-, Phosphor-, Phosphin- und Carbonsäuren genannt.
  • Besonders geeignet sind Schwefelsäure, Phosphorsäure-, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Campfersulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure.
  • Im allgemeinen können bis zu mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure verwendet werden. Bevorzugt werden jedoch katalytische Mengen eingesetzt.
  • Unter wasserentziehenden Bedingungen werden Mittel verstanden, die das bei der Reaktion freiwerdende Wasser zu binden oder aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen vermögen.
  • Als verwendete wasserbindende Mittel kommen bevorzugt Molekularsieb, Magnesiumsulfat, wasserfreies Kupfer(II)-sulfat sowie das Arbeiten mit Wasserabscheidern in Betracht.
  • Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol, Toluol, Aceton und Dimethylformamid sowie deren Mischungen.
  • Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -100C und +900C, vorzugsweise jedoch zwischen 0°C und Raumtemperatur.
  • Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen innerhalb weniger Stunden, bevorzugt jedoch innerhalb von 0,2 bis 4 Stunden.
  • Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren zunächst erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R1 eine Carboxylgschutzgruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise in die Verbindungen mit R1 = H oder R1 = Kation umgewandelt werden.
  • Wenn die Carboxylschutzgruppe eine der bevorzugten Gruppen der Fomel IV ist, so kann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise in Gegenwart eines Reagenzes, das eine t-Allylaktivierung bewirkt, gegebenenfalls unter Zusatz säurebindender Mittel bewirkt werden. Eine solche 1t-Allylaktivierung ist beispielsweise mit verschiedenen Schwermetallkomplexen möglich. Die #-Allylaktivierung ist bei W.McCombie et al., J.Org. Chem. 47, 587 (1982), Fußnote 4) beschrieben. Besonders geeignete Metall-Komplexe sind solche des Palladiums der Oxidationsstufe (0), wie beispielsweise /Ph3P74Pd, /Ph3P72Pd(OCOCH3)2, /Ph3P72 PdCl2, [Ph3P72Pd/P(OCH3)372, LP(OCH3)374Pd, /P(OCH ) 7 Pd(OCOCH3)2, P(OC2H5)372Pd(OCOCH3)2 usw.
  • Im allgemeinen können bis zu einem Äquivalent an dem geeigneten Metallkomplex eingesetzt werden. Bevorzugt werden jedoch katalytische Mengen verwendet.
  • Bevorzugte Reagenzien welche die Palladium (0) komplexierte Abspaltung unterstützen sind organische Phosphorverbindungen. Besonders geeignet sind hierzu Ph3P, (CH3)3P, PhnP(OCH3)3n usw.
  • Im allgemeinen können von wiesen Reagenzien bis zu mehreren Äquivalenten zugesetzt werden. Bevorzugt werden jedoch 0,05 bis 0,5 Äquivalente verwendet.
  • Als gegebenenfalls zugesetzte säurebindende Mittel kommen alle üblichen organischen und anorganischen Basen in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliamide, Aminosäuren, organische Amine und die Alkalisalze, aliphatischer undd alicyclischer Carbonsäuren. Besonders geeignet sind Natriumcarbonat, Lysin, Guanidin, Natrium-2-ethylhexanoat und Kalium-2-ethylhexanoat.
  • Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Losungsmittel sowie schwache organische Basen und Wasser sowie deren Gemische in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dichlorethan, Toluol und Aceton.
  • Die Abspaltung der Carboxyschutzgruppe erfolgt im allgemeinen bei einer Temepratur zwischen -40 und +400C, vorzugsweise jedoch zwischen OOC und Raumtemperatur.
  • Wenn bei der Abspaltung 1 der Schutzgruppe die Säure (R1 = H) und nicht schon ein gewünschtes Salz erhalten wird und man will Verbindungen mit R1 = Kation erhalten, so kann diese Umsetzung in üblicher Weise erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R1 für einen in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Rest steht, können in an sich bekannter Weise dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen mit R1 = H oder Kation verestert.
  • Dies kann beispielsweise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa oder IIIa in welcher R2, R3 und R4 eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und Z für eine Austrittsgruppe oder eine Hydroxygruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart von säure-oder wasserbindenden Mitteln und Katalysatoren, in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen.
  • Die Wahl der geeigneten Veresterungsbedingungen hängt von der Struktur des esterbildenden Restes ab, ist jedoch dem Fachmann geläufig. Falls R1 aus den Gruppen 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, &-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formel (IIa) und (IIIa) ausgewählt wird, können die Verbindungen durch Alkylierung beispielsweise mit 3-Phthalidylhalogenid, 4-Crotonolactonylhalogenid, t-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder (IIIa), mit Z = Halogen, vorzugsweise Chlor, hergestellt werden.
  • Z steht bevorzugt für ein Sulfonat oder ein Halogenid.
  • Der Ausdruck "Halogenid" bedeutet in der Beschreibung Derivate von Chlor, Brom und Jod. Die Reaktion wird vorteilhafterweise durch Auflösen eines Salzes der Verbindung der Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist, in einem geeigneten, polaren, organischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und anschließende Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent des Halogenids durchgeführt. Wenn die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt nach Standard-arbeitsweisen isoliert. Oftmals reicht es aus, das Reaktionsmedium lediglich mit einem Überschuß an Wasser zu verdünnen und dann das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel zu extrahieren und dann das Lösungsmittel abzudampfen. Üblicherweise eingesetzte Salze des Ausgangsmaterials sind Alkalimetallsalze wie das Natrium- und Kaliumsalz, sowie tert. Aminsalze wie Salze von Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N,N-Dimethylanilin und N-Methylmorpholin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa OOC bis 1000C und üblicherweise bei etwa 250C durchgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit hängt von einer Reihe von Faktoren ab. Bei Einsatz der Halogenverbindungen reagiert , z.B. ein Jodid rascher als ein Bromid und dieses rascher als das Chlorid. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu 1 Mol Äquivalent eines Alkalimetalljodis zur Beschleunigung der Reaktion zuzusetzen. Üblicherweise sind Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 Stunden ausreichend.
  • Bei der Veresterung kommen als säurebindende Mittel alle üblichen hierfür geeigneten organischen und anorganischen Basen in Betracht, vorzugsweise die Alklaihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliamide und organischen Amine. Besonders geeignet sind Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin und Ammoniak.
  • Als gegebenenfalls verwendete wasserbindende Mittel kommen bevorzugt Molekularsieb, Magnesiumsulfat, wasserfreies Kupfer(II)sulfat sowie das Arbeiten mit Wasserabscheidern in Betracht.
  • Erfindungsgemäße neue 2-Oxapenam-3-carboxylate sind beispielsweise: 2 -Oxapenam-3 -carbonsäure, Natrium-2 -oxapenam-3 -carboxylat, Kalium-2-oxapenam-3-carboxylat, Arnmonium-2-oxapenam-3-carboxylat, n-Butylammonium-2-oxapenam-3-carboxylat, Tetrabutylammonium-2-oxapenam-3-carboxylat, Guanidinium-2-oxapenam-3-carboxylat, L-Lysinium-2-oxapenam-3-carboxylat, 3-Phthalidyl-2-oxapenam-3-carboxylat, .d -Butyrolacton-3-yl-2-oxapenam-3-carboxylat, 4-Crotonolactonyl-2-oxapenam-3-carboxylat, Acetoxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, Pivaloyloxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, Hexanoyloxymethyl-2 -oxapenam-3-carboxylat, 1-(Acetoxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-(Isobutanoyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1 -Methyl-1 - (hexanoyloxy) ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-Methyl-(acetoxy)ethyl-1-oxapenam-3-carboxylat, Methoxycarbonyloxymethyl-2 -oxapenam-3 -carboxylat, Propoxycarbonyloxymethyl-2 -oxapenam-3 -carboxylat, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-(n-Butoxycarbonyl)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-(t-Butoxycarbonyl)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat, (1 , 2-Dimethyl) propyloxycarbonyloxy) ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sowohl eine ß-Lactamase hemmende Wirkung als auch, in Kombination mit ß-Lactamantibiotika, wie Penicillinen oder Cephalo- sporinen, eine Förderung der antibakteriellen Wirkung dieser B-Lactamantibiotika.
  • Beispielsweise hemmte Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat in vitro ausgezeichnet B-Lactamasen aus E. coli A 261, Staph. 25085 und anderen ß-Lactamasebildnern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen fördern daher die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-antibiotika in vivo. Dies macht sie für eine Coapplikation mit B-Lactamantibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säuretieren und insbesondere beim Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion können die erfindungsgemäßen Verbindung mit dem B-Lactam-antibiotikum zusammengemischt werden, und gleichzeitig appliziert werden. Alternativ können sie als separates Mittel während des Verlaufs einer Behandlung mit einem B-Lactam-antibiotikum appliziert werden. Bei der Behandlung kann es vorteilhaft sein, mit den erfindungsgemäßen Verbindung eine Vordosierung vorzunehmen, bevor mit der Behandlung mit einem B-Lactam-antibiotikum begonnen wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Förderung der Wirksamkeit eines B-Lactam-antibiotikums vorzugsweise in einer Formulierung mit üblichen, pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln appliziert.
  • Die Verbindungen können oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal appliziert werden.
  • Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird unter Berücksichtigung des beabsichtigen Applikationsweges ausgewählt.
  • Beispielsweise kann für einen oralen Applikationsweg eine antibakterielle Penamverbindung gemäß der Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Pulvern, Sirupprodukten, Elixieren, wäßrigen Lösungen und Suspensionen und dergl. in Übereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Praxis verwendet werden. Das Verhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu Träger hängt von der chemischen Art, der Löslichkeit und der Stabilität des aktiven Inhaltsstoffen wie auch von der in Betracht gezogenen Dosierung ab. Im allgemeinen enthalten pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gemisch mit ß-Lactamantibiotika in einer Menge von etwa 20 bis 95 % bezogen auf die Gesamtmischung.
  • Im Falle von Tabletten für die orale Anwendung sind übliche Träger Lactose, Natriumcitrat und Salze von Phosphorsäure. Verschiedene desintegrierende Mittel wie Stärke und Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum können mitverwendet werden. Für die orale Applikation in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wäßrige Suspensionen für eine orale Anwendung erforderlich sind, wird der aktive Inhaltsstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert.
  • Gegebenenfalls können bestimmte Süßmittel und/oder Aromastoffe zugesetzt werden. Für die parenterale Applikation, welche die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Anwendung einschließt, werden üblicherweise sterile Lösungen des aktiven Inhalts stoffes hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration in gelösten Stoffen so eingestellt werden, daß die Präparation isotonisch gemacht wird.
  • Das Verhältnis der täglichen Dosismengen einer erfindungsgemäßen Verbindung zu einem ß-Lactam-antibiotikum liegt normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Die absolute tägliche Dosismenge jeder Komponente liegt normalerweise bei etwa 10 bis etwa 400 mg pro kg Körpergewicht.
  • Diese Werte dienen jedoch nur als Leitlinie und in einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosismengen außerhalb dieser Werte anzuwenden.
  • Typische ß-Lactam-antibiotika, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen coappliziert werden können, sind: 6-(2-Phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)-penicillansäure, 6- (2-Phenylpropionamido) -penicillansäure, 6- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-/4-hydroxyphenyl7-acetamido)-penicillansäure, 6-(D-Amino-2-t1,4-cyclohexandienyl7-acetamido)-penicillansäure, 6- (1 -Aminocyclohexancarboxamido) -penicillansäure, 6- (2-Carboxy-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-/3-thienyl/-acetamido)-penicillansäure, 6- (D-2-/4-Ethylpiperazin-2, 3-dion-1-carboxamido7-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6- (D-2-/4-hydroxy-1 , 5-naphthyridin-3-carboxamido7-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6- (D-2-Sulfo-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6- (D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6- (D-2-/Imidazolidin-2-on-1-carboxamid7-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6-(D-/3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido7-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(/Hexahydro-1H-azepin-1-yl7-methylenamino)-penicillansäure, Acetoxymethyl-6- (2-phenylacetamido) -penicillanat, Acetoxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2/4-hydroxyphenyl/-acetamido)-penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6- (2-phenylacetamido) -penicillanat, PivaloylOxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat, PivaloylOxymethyl-6-(D-2-amino-2-/4-hydroxyphenyl7-acetamido)-penicillanat, 1-(EthOxyCarbonyloxy)-ethyl-6-(2-phenylacetamido)-penicillanat, 1- (.Ethoxycarbonyloxy) -ethyl-6- (D-2-amino-3-phenylacetamido) -penicillanat, 1 - (Ethoxycarbonyloxy) -ethyl-6- (D-2-amino-2-/4-hydroxyphenyl/-acetamido)-penicillanat, 3-Phthalidyl-6- (2-phenylacetamido) -penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat, 3-Phthalidyl-6- (D-2-amino-2-/4-hydroxyphenyl7-acetamido) -penicillanat, 6- (2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) -penicillansäure, 6-(2-TolylOxycarbonyl-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-L5-Indanyloxycarbonyl7-2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(2-Phenoxycarbonyl-2-/3-thienyl7-acetamido)-penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-/3-thienyl7-acetamido)-penicillansäure, 6- (2-/5-Indanyloxycarbonyl7-2-/3-thienyl7-acetamido) -penicillansäure, 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-penicillansäure, 7-(2-t2-Thienyl7-acetamido)-cephalosporansäure, 7-(2-/1-Tetrazolyl7-acetamido-3-(2-/5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl,-thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -desacetoxycephalosporansäure, 7- x -Methoxy-7- (2-/2-thienyl7-acetamido) -3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)-cephalosporansäure, 7- (D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (5-/1-methyltetrazolyl7-thiomethyl) -3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-/4-Pyridylthio7-acetamido)-cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-/1,4-cyclohexandienyl7-acetamido)-cephalosporansäure, 7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -cephalosphoransäure, (6R, 7R)-7-z2-carboxyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido/-7-methoxy-3 (1 -methyl-5-tetrazolylthiomethyl) -8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo/4.2.07Oct-2-en-2-carbonsäure, 7ß-z2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-Z-2-carboxyprop-2-yloxy-iminoacetamid7-3- (3-pyridiniomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7B-z2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2Z-2-methoxyimino-acetamido/-cephalosporansäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Beschreibung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1 Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 33,4 g (0,34 Mol) 4-Vinyl-2-azetidinon in 170 ml wasserfreiem DMF tropfte man zunächst 51,6 ml (0,37 Mol) Triethylamin dann 59,3 g (0,36 Mol) 1 ,2-Dimethyl-propyl-dimethylchlorsilan und rührte 45 Min. bei dieser Temperatur.
  • Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen, gab Chloroform zu und wusch mehrmals mit Wasser. Die organische Phase wurde abgetrennt und über MgS04 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. erhielt man 67,3 g (.87 %) 1- (1 ,2-Dimethylpropyl) dimethylsilyl-4-vinyl-2-azetidinon hoher Reinheit (GC >95 %), Hochvakuumdestillation ergab 51,8 g (67 %) der Titelverbindung.
  • Sdp.: 580C/0,4 Torr.
  • H-NMR (60 MHz, CDCl3) S0,3 (m, 6H, SiMe), 0,8-1,1 (m, 10H, CH3, SiCH), 1,9 (m, 1H, Me2CH), 2,7 (dd, J=16 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-3) , 3,3 (dd, J=16 Hz, 6 Hz, 1H, H-3'), 3,8-4,1 (m, 1H, H-4), 5,0-6,1 (m, 3H, CH=CH2).
  • Beispiel 2 Durch eine auf -70°C gekühlte Lösung von 11,5 g (51,0 mmol) 1-(1,2-Dimethylpropyl)dimethylsilyl-4-vinyl-2-azetidinon in 200 ml Dichlormethan und 200 ml Methanol wurde bis zur Blaufärbung ein Ozon-Sauerstoffgemisch geleitet. Anschließend wurde kurz mit Sauerstoff, dann mit Stickstoff gespült, dann wurden 15 ml (0,2 mol-4 equiv.) Dimethylsulfid zugegeben und man ließ die Temperatur innerhalb von 1 h auf -250C erhöhen. Man gab auf einmal 2,9 g (76,5 mmol) Natriumborhydrid zu, rühre 0,5 h bei -200C und 0,5 h bei 0°C und gab 250 ml eiskaltes Wasser zu. Es wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, mit kalter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. erhielt man 10,5 g (90 %) 1-(1,2-Dimethylpropyl)dimethylsilyl-4-hydroxymethyl-2-azetidinon als farblosen Hartschaum.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl3) d 0,25-0,3 (m, 6H, SiMe2), 0,85-1,05 (m, 10H, CH3, SiCH), 1,8-2,0 (m, 1H, Me2CH-) 2,75 (bs, OH), 2,80 (dd, J=16 Hz, 2,5 Hz, H-3) zus. 2H, 3,09 (dd, J=16 Hz, 5,5 Hz, 1H, H-3'), 3,6-3,8 (m, 3H, H-4, CH2OH).
  • Beispiel 3 Zu einer auf -150C gekühlten Lösung von 13,9 g (60,6 mmol) 1-(1,2-Dimethylpropyl)-dimethylsilyl-4-hydroxymethyl-2-azetidinon in 42 ml Pyridin wurden 5,2 ml (66,66 mmol) Methansulfonsäurechlorid getropft. Innerhalb von 2 h durfte sich die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde in Wasser gegossen. Man extrahierte mehrmals mit Chloroform, wusch die Extrakte mit 1 N H2SO4, Wasser und NaHCO3-Lösung und trocknete über MgSO4. Nach Chromatographie an 500 g Kieselgel (Chloroform: Essigester 1:1) erhielt man 15,1 g (89 %) 1-(1,2-Dimethylpropyl)-dimethylsilyl-4-methylsulfonyloxymethyl-2-azetidinon.
  • 1 H-NMR (250 MHz, CDCl3) S0,26-0,4 (m, 6H, SiMe2), 0,85-1,05 (m, 10H, CH3, SiCH), 1,8-1,9 (m, 1H, MenCH-) (dd, J=16 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-3), 3,07 (s, 3H, CH3SO2O) , 3,22 (dd, J=16 Hz, 5,5 Hz, 1H, H-3'), 3,84 (m, 1H, H-4), 4,30 (m, 2H, CH2OMs).
  • Beispiel 4 Eine Lösung von 7,5 g (26,8 mmol) 1-(1,2-Dimethylpropyl)-dimethyl-silyl-4-methylsulfonyloxymethyl-2-azetidinon in 17,8 ml THF und 1 ml Trifluoressigsäure wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der farblose Niederschlag wurde abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.
  • Man erhielt 1,7 g (35 %) 4-Methylsulfonyloxymethyl-azetidion-2-on.
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) zu 2,6-3,1 (m, 2H, 3-CH2), 3,13 (s, 3H, CH3SO2O), 3,95 (m, 1H, H-4), 4,28 (dd, J=10,5 Hz, 6,6 Hz, 1H, CH2OMs), 4,44 (dd, J=10,5 Hz, 5 Hz, 1H, CH2OMs) , 7,70 (bs, 1H, NH).
  • C4HgNO4S (167,2) Ber. C 33,5 H 5,1 N 7,8 Gef. C 33,7 H 5,1 N 7,6.
  • Beispiel 5 Eine Lösung von 2,74 g (13,0 mmol) 4-Iodomethyl-azetidin-2-on /T. Tanaka und T. Miyadera, Heterocycles 19, 1497 (1982£7 in 19 ml wasserfreiem DMF wurde mit einer Lösung von 3,44 g (36 mmol) Allylglyoxylat-monohydrat /DE-OS 2 655 298; S. 138/ in 78 ml Toluol und dann mit 3 g vorgetrocknetem Molekularsieb (4Å) versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde filtriert mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat i. Hochvak. eingedampft. Der Rückstand wurde an 500 g Kieselgel (Toluol: Essigester 3:2) chromatographiert. Man erhielt 4,55 g (84 %) 2-(4-Iodomethyl-2-oxo-1-azetidinyl) -2-hydroxyessigsäure-2'-propenylester als teilweise getrenntes Gemisch der beiden Diastereomere.
  • RF = 0,30, 0,26 (Toluol:Essigester 35.65) IR (CHCl3) 3526 (OH), 1767 (C=O, B-Lactam), 1746 cm 1 (C=O, Ester).
  • C9H12NIO4 (325,1) Ber. C 33,3 H 3,7 N 4,3 Gef. C 33,1 H 3,7 N 4,4 unpolares Isomer: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl3) &= 2,78 (dd, J=15 Hz, 2 Hz, 1H, H-3), 3,19 (dd, J=15 Hz, 5,5 Hz, IH, H-3') 3,32 (dd, J=10 Hz, J=10 Hz, 1H, CH2I), 3,60 (dd, J=10 Hz, 5 Hz, 1H, CH2I), 3,9-4,0 (m, 1H, 4-H), 4,10 (bs, 1H, OH), 4,77 (m, 2H, CH2-CH=CH2), 5,3-5,45 (m, 2H, C=CH2) , 5,52 (s, 1H, CH(OH) CO2R), 5,85-6,05 (m, 1H, CH=CH2).
  • Beispiel 6 Wie in Beispiel 5 für die Herstellung des entsprechenden Iodids beschrieben erhielt man aus 1,0 g (6,13 mmol) 4-Methylsulfonyloxymethyl-azetidin-2-on 1,40 g (82 %) 2-(4-Methylsulfonyloxymethyl-2-oxo-1-azetidinyl)-2-hydroxyessigsäure-2'-propenylester als Gemisch der beiden Diastereomere.
  • unpolares Isomer: 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) S 2,91 (dd, J=15 Hz, 2,5 Hz, H-3), 3,11 (s, CH3S03), 3,18 (dd, (=5,5 Hz, 15 Hz, 1H, H-3'), 4,10 (m, 1H, H-4), 4,36 (dd, J=12 Hz, 6 Hz, 1H, CH2OMs) 4,55 (dd, J=12 Hz, 4,5 Hz, 1H, CH2OMs), 4,77 (d, J=6 Hz, 2H, -CH2-CH=), 5,3-5,45 (m, 2H, -CH=CH2), 5,60 (s, 1H, -CH(OH)CO2R), 5,9-6,05 (m, 1H, -CH=CH2).
  • Beispiel 7 Eine auf -780C gekühlte Lösung von 2,45 g (7,53 mmol) 2-(4-Iodomethyl-2-oxo-1-azedidinyl)-2-hydroxyessigsäure-2'-propenylester in 38 ml wasserfreien THF wurde tropfenweise mit 4,7 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan, dann mit 2,63 ml (15,1 mmol) Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt. Die Reaktionslösung wurde 10 min bei -780C gerührt und durfte sich dann langsam auf OOC erwärmen. Anschlie-Bend wurde in ein auf OOC vorgekühltes Gemisch aus 200 ml halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 200 ml Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft und der Rückstand an 150 g Kieselgel (Toluol:Essigester 4:1) chromatographiert.
  • Man erhielt 439 mg (30 %) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat (unpolares Diastereomer a) RF = 0,46 (Toluol:Essigester 2:1). IR (CHCl3) 1790 (C=O, B-Lactam), 1755 cm (C=O, Ester).
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) #= 2,90 (dd, J=17 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-6ß), 3,50 (dd, J=17 Hz, 6Hz, 1H, H-6 d), 3,95 (dd, J=10 Hz, 5 Hz, 1H, H-1), 4,23 (m, 1H, H-5), 4,45 (dd, J=10 Hz, 8 Hz, 1H, H-1'), 4,46 (m, 2H, CH2-CH=CH2), 5,26-5,4 (m, 2H, CH=CH2), 5,65 (s, 1H, H-3), 5,85-6,02 (m, 1H, CH2-CH=CH2).
  • MS (70 eV) : m/e 198 (M++H), ber. 197,2.
  • CgH11NO4(1972) Ber. C 54,82 H 5,62 N 7,10 Gef. C 54,5 H 5,5 N 7,1.
  • Außerdem erhielt man 262 mg (18 %) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat (polares Diastereomer b) als farblose Kristalle Schmp.; 360C, RF = 0,36 (Toluol:Essigester 2:1) IR (CHCl3) 1787 (C=O, ß-lactam), 1755 cm-1 (CO=, Ester).
  • 1 H-NMR (250 MHz, CDCl3) #= 2,86 (dd, J:17 Hz, 1,5 Hz, 1H, H-6ß) 3,32 (dd, J=17 Hz, 5 Hz, 1H, H-6 i), 3,9-4,0 (m, 2H, H-1) , 4,3 (m, 1H, H-5) , 4,75 (m, 2H, CH2-CH=CH2) 4,86 (S, 1H, 3H), 5,25-5,45 (m, 2H, -CH=CH2) 5,9-6,1 (m, 1H, CH2-CH=CH2).
  • C9H11NO4 (197,2) Ber. C 54,82 H 5,62 N 7,10 Gef. C 55,1 H 5,9 N 6,7.
  • Beispiel 8 Eine Lösung von 7,2 g (22,2 mmol) 2-(4-Methylsulfonyloxymethyl-2-oxo-1 -azetidinyl) -2-hydroxyessigsäure-2 -propenylester in 360 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise mit 16 ml (21,1 mmol) 1,32 M n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Die Reaktionslösung durfte sich erwärmen und wurde anschließend 12 h bei + 100C gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 7 beschrieben. Man erhielt 830 mg (20 %) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat (unpolares Diastereomer).
  • Beispiel 9 Eine Lösung von 300 mg (1,6 mmol) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat in 4 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde nacheinander mit 4,8 ml 0,5 M Natrium-2-ethyl-hexanoat in Ethylacetat, 84 mg (0,32 mmol-0,2 equiv.) Triphenylphosphin und 84 mg (0,07 mmol) Tetrakis - (triphenylphosphin)-palladium (0) versetzt und 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 20 ml wasserfreiem Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abgesaugt mit Ether gewaschen und über Phosphorpentoxid im Hochvak. getrocknet. Man erhielt 229 mg (80 %) Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat.
  • (hygroskopisch;).
  • RF = 0,13 (Essigsäure-n-butylester: n-Butanol : Essigsäure : Phosphatpuffer 200:36:100:60) IR (KBr) 1766 cm 1 (C=O, B-Lactam).
  • 1 H-NMR (250 MHz, DMSO) 2,77 (dd, J=16 Hz, 2,5 Hz, 1H, H-6), 3,34 (dd, J=16 Hz, 5 Hz, H-6 i), 3,74 (dd, J=8 Hz, 3 Hz, 1H, H-1), 3,98 (m, 1H, H-5), 4,32 (dd, J=8 Hz, 8 Hz, 1H, H-1'), 5,01 (s, 1H, H-3).
  • Beispiel 10 Eine Lösung von 175 mg (0,94 mmol) 2'-Propenyl-2-oxapenam-3-carboxylat, 108 mg (0,09 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) und 108 mg (0,41 mmol) Triphenylphosphin wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde in ein Gemisch von 70 ml Wasser und 40 ml Dichlormethan gegossen und mit 0,01 N NaOH bei OOC auf pH 7 gestellt. Es wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert und die organische Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde von Lösungsmittelresten befreit, durch Kieselgur filtriert und gefriergetrocknet. Man erhielt 106 mg Natrium-2 -oxapenam-3 -carboxylat als Hydrat.
  • IR (KBr) 1769 cm 1 (C=O, B-Lactam).
  • Beispiel 11 Eine Lösung von 400 mg (2,04 mmol) 2'-Propenyl-2-oxopenam- 3-carboxylat in 32 ml Ether.Dichlormethan 1:1 wurde mit 2 g Tetrakis (triphenylphosphin)-palladium (0) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man goß in Wasser, überschichtete mit CH2Cl2 und stellte den pH auf 7,3. Es wurde 5 x mit Dichlormetahn extrahiert, dann wurde die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigester überschichtet, bei 50C mit 0,01 N HCl auf pH 2,5 gestellt und 3 x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser unterschichtet und mit 0,01 N NaOH auf pH 7,3 gestellt. Die Wasserphase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet. Man erhielt 46 mg Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat als Hydrat.
  • Beispiel 12 Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 103 mg (0,66 mmol) Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat in 1,3 ml DMF wurden 80 mg (0,78 mmol) Chlormethylpivalat gegeben. Man rührte 1 h bei OOC, dann 15 h bei Raumtemperatur. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus NaHCO3-Lösung und Essigester gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 ge- trocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Filtration des Produkts an 5 g Kieselgel (Toluol:Essigester 1:4) erhielt man 105 mg (79 %) Pivaloyloxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat als helles öl.
  • IR (CHCl3) 1770 (C=O, ß-Lactam) 1730 cm 1 (b, C=O, Ester).
  • 1 H-NMR (250 MHz, ODOl3) # = 1,16 (s, 9H, But), 2,92 (dd, J=17 Hz, 3 Hz, 1H, H-6), 3,55 (dd, J=17 Hz, 7 Hz, 1H, H-6'), 4,00 (dd, J=10 Hz, 4,5 Hz, 1H, H-1), 4,27 (m, 1H, H-5), 4,48 (dd, J=10 Hz, 7,5 Hz, 1H, H-1'), 5,8 (m, 3H, H-3, OCH2O).
  • Beispiel 13 Veresterung von Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise lieferte die folgenden Verbindungen: a) 1-Acetoxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat (R1 = CH2OCOCH3) b) γ-Butylroacton-4-yl-2-oxapenam-3-carboxylat c) 1-Hexanoyloxymethyl-2-oxapenam-3-carboxylat (R1 = CH2OCO (CH2)4CH3) d) 1-Butyryloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxylat (R1 = CH2CH2OCO (CH2)2CH3) e) 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-2-oxapenam-3-carboxlat (R = CH2CH2-OCOOCH3) f) 3-Phthalidyl-2-oxapenam-3-carboxylat g) 4-Crotonolactonyl-2-oxapenam-3-carboxlat

Claims (10)

  1. Patentansprüche S Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 für Wasserstoff, ein Kation, einen in vivo leicht hydrolysierbaren Esterrest oder für eine Carboxylschutzgruppe steht.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Alkalikation steht.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für 3-Phthalidyl, 4-Grotonolactonyl, r -Butyrolacton-4-yl oder eine Gruppe der Formel steht, wobei R² und R³ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R4 für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen steht.
  4. 4. Natrium-2-oxapenam-3-carboxylat.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Azetidinonalkohole der allgemeinen Formel V in der R1 für eine Carboxylschutzgruppe und X für eine leaving group steht, in Gegenwart einer Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisiert oder b) Azetidinonalkohole der allgemeinen Formel VI in der X und R1 die bei a) angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisiert oder c) Azetidinone der allgemeinen Formel VII in der R1 und X die in a) angegebene Bedeutung und X die Bedeutung von X hat, mit einem Oxidprecursor in einem geeigneten Lösungsmittel unter Cyclisierung umsetzt, und gegebenenfalls die Schutz gruppe R1 abspaltet und in die Verbindungen, in denen R1 die Bedeutung von Wasserstoff, Kation oder hydrolysierbarem Esterest hat, überführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X für die Mesylgruppe oder Halogen steht.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahren c) der Oxidprecursar ein Metalloxid, ein Organometalloxid oder ein Oxo-Komplex ist.
  8. 8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-7 bei der Inhibition von ß-Lactamasen.
  9. 9. Komposition enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4.
  10. 10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 neben mindestens einem ß-Lactamantibiotikum.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183390A1 (de) * 1984-11-19 1986-06-04 E.R. Squibb & Sons, Inc. Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung trans-4-substituierter S-Proline

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EP0183390A1 (de) * 1984-11-19 1986-06-04 E.R. Squibb & Sons, Inc. Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung trans-4-substituierter S-Proline

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