DE3303789A1

DE3303789A1 - Verfahren zur herstellung eines 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins

Info

Publication number: DE3303789A1
Application number: DE19833303789
Authority: DE
Inventors: Kozo Yamaguchi Fujii; Teruhiko Inoue; Mamoru Nakai; Keigo Nishihira; Kiyosi Ube Yamaguchi Oomori; Hiroyuki Sawada; Shuji Tanaka; Hiroshi Yoshida
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1982-02-04
Filing date: 1983-02-04
Publication date: 1983-08-11
Also published as: CH653023A5; GB2118172B; GB2118172A; GB8302225D0; DE3303789C2

Description

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UBB INDUSTRIES, LTD,, UBE-SHI / JAPAN

verfahren zur Herstellung eines 2" aminomethylpyriinidins

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4^amino^!-5ⁱ-^nin©-" methy!pyrimidine,

Es ist bekannt geworden, dass ein 2-Alkyl»4-=amin©"5-aminoraethylpyrimidin ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthesen von vitamin B₁ und seinen Analogen darstellt (Encyclopedia of Chemical Technology, 2, Ausgabe, Bd, 20, 173 (1969), John Wiley & Son, Ins,), 10

Was Verfahren jzur Herstellung eines 2-Alkyl»4«-amin©- S^aminomethy!pyrimidine betrifft, wurden hierzu bisher z.B. ein Verfahren in dem ein 2«"Älky!-4«amino-5^e· cyanopyrimidin reduziert wird (Yakugaku Zasshi,Journal

of Pharmaceutics, Japan, 7_3, 977 (1953), J.A.C.S. £6, 876 (1944)); ein Verfahren, in dem ein 2-Alkyl-4-amino-5-acetamidomethylpyrimidin hydrolysiert wird (Chem. Ber. UM5 893 (1973)); usw. bekannt. 5

Die hier auftretenden Erfinder haben ernsthafte Bemühungen zu dem Zweck unternommen, ein neues Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminoInethylpyrimidins zu entwickeln.

Als Ergebnis haben sie gefunden, dass ein 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin in viel höherer Ausbeute, verglichen mit den bisher bekannten Verfahren _r hergestellt werden kann, indem ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer reduktiven Aminierung durch katalytische Reaktion mit Wasserstoff und Ammoniak in Gegenwart eines Reduktionskatalysators unterzogen wird, und die vorliegende Erfindung vollendet.

Das Ausgangsmaterial, d.h. das in der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangende 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, hat die folgende Strukturformel:

worin R eine niedrigere Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, einschliesst.

Das Ausgangsmaterial kann leicht synthetisiert werden, indem z.B. ein 2-Alkyl-4-aiaino-5-dialkoxymethylpyrimidin in Gegenwart einer Säure hydrolysiert wird. Das Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin kann auch in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure., Phosphorsäure und ähnliche, eingesetzt werden.

Bezüglich des in der vorliegenden Erfindung zur An-Wendung gelangenden Reduktionskatalysators werden Metalle der 8. Nebengruppe, wie Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium, Nickel, Kobalt und Eisen, und ein Metall, wie Kupfer und Chrom, nutzbringend eingesetzt. Diese Metalle werden gewöhnlich in Form eines

.15 Metalls per se angewandt. Sie können jedoch auch in Form eines Salzes, eines Oxids oder einer Legierung zur Anwendung herangezogen werden. Ferner kann Nickel in Form von Raney-Nickel, das entsprechend gewöhnlicher und bekannter Weise entwickelt worden ist, vorliegen. Diese Katalysatoren können alleine oder in Mischung von zwei oder mehreren einschlägigen Arten eingesetzt werden. Des weiteren kann der Katalysator auch z.B. durch Wasserstoff vor Gebrauch aktiviert werden. Darüber hinaus können diese Katalysatoren auch eingesetzt werden, nachdem sie auf ein Trägermaterial, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid, Siliziumdioxid, Siliziumkarbid, Kieselgur, Bimsstein, Zeolit, Molekularsiebe und ähnliches, aufgebracht worden sind.

Der Katalysator kann typischerweise in einer Menge von 0,001 bis 3 Gramm-Atom, vorzugsweise 0,002 bis

2 Gramm-Atom Metall, bezogen auf 1 Mol des Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyriinidins, eingesetzt werden.

Der Wasserstoff kann typischerweise in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise 5 bis 4QO Mol, bezogen auf 1 Mol Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, angewandt werden. Das Ammoniak kann in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wässrigen Ammoniaklösung in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise 4 bis 500 Mol, bezogen auf 1 Mol Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, angewandt werden.

Die Reaktion kann in einem zur Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Lösungsmittel schliessen einen niedrigeren aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol, einen Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether, einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, und Kasser ein.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120⁰C, durchge-5 führt. Während die Reaktion sogoar unter Umgebungsdruck abläuft, wird sie gewöhnlich unter einem Partial-Wasserstoffdruck von 1 bis 100 bar (Überdruck) durchgeführt, da die Reaktion unter überdruck rascher abläuft. Für die Reaktion ist eine Dauer von rund 0,5 bis 10 Stunden ausreichend.

Gemäss einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird die Reduktionsreaktion des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins in Gegenwart eines zweiwertigen Nickelsalzes (Ni ) zusätzlich zum vorstehend erwähnten Reduktionskatalysator durchgeführt.

Hinsichtlich des in der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangenden zweiwertigen Nickelsalzes können Nickelchlorid, Nickelbromid, Nickelsulfat, Nickelnitrat, Nickelphosphat, Nickelkarbonat, Nickelhydroxid, Nickelacetat, Nickeloxalat, Nickelbenzoat, Nickelammoniumchlorid, Nickelammoniumsulfat, Nickelkaliumsulfat usw.. aufgeführt werden. Diese zweiwertigen Nickelsalze können alleine oder in Kombination mit zwei oder mehreren einschlägigen Arten eingesetzt werden. Diese Salze des zweiwertigen Nickels können in Form eines Hydrates (Kristallwasser) angewandt werden. Die Menge des einzusetzenden Salzes liegt im Bereich von 0,1 bis 5 Mol, vorzugsweise 0,4 bis 1 Mol, bezogenauf 1 Mol des Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins. Falls die Menge kleiner als die untere Grenze des oben genannten Bereiches ist, kann erwartungsgemäss die Unterdrückung der Bildung solcher Nebenprodukte, wie 2-Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin, Di-(2-alkyl-4-amino~5-pyrimidylmethyl)amin und ähnliches, nicht so gut erreicht werden. Andererseits besteht die Gefahr, falls die Menge grosser als die obere Grenze des oben genannten Bereiches ist, dass die Ausbeute des gewünschten Produktes abnimmt.

Was die Reaktionsfolge anbelangt, können z.B. ein Verfahren, in dem ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin mit Ammoniak und Wasserstoff gleichzeitig zur Reaktion gebracht wird, oder ein Verfahren, in dem ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin zuerst mit Ammoniak und dann mit Wasserstoff durch Einführung desselben in das System zur Reaktion gebracht wird, beide Verfahren jeweils in Gegenwart eines Salzes des zweiwertigen Nickels und eines Reduktionskatalysators, durchgeführt werden. Ferner kann die Reaktion auch durchgeführt werden, indem zuerst ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart eines Salzes des zweiwertigen Nickels unterzogen wird und im Anschluss daran die Reaktion mit Wasserstoff erfolgt, wobei der Wasserstoff in das System, nach Zugabe eines Reduktionskatalysators, eingeführt wird.

Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird die Herstellung des 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins ausgeführt, indem das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer Reaktion mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel unterzogen wird und das so erhaltene Reaktionspro-5 dukt, ohne dessen Isolierung aus der Reaktionsmischung, einem inerten Lösungsmittel, das Ammoniak, Wasserstoff und den vorstehend erwähnten Reduktionskatalysator enthält, zugefügt wird, um das oben genannte Reaktionsprodukt zu reduzieren.
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In dem Verfahren, das der bevorzugten Ausgestaltung

entspricht, wird das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin zuerst mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.

Das Ammoniak kann in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wässrigen Ammoniaklösung in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise 4 bis 500 Mol, bezogen auf 1 Mol Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, angewandt werden. 10

Das inerte Lösungsmittel kann dieselben Lösungsmittel, wie vorher erwähnt, einschliessen.

Die Menge des zur Anwendung gelangenden Lösungsmittels kann vorzugsweise im Bereich von 3 bis 30 Gew.-Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, liegen.

Die erste Reaktion mit Ammoniak wird bei einer Temperatur von 0 bis 130⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 110⁰C, durchgeführt. Zwar läuft die Reaktion unter Umgebungsdruck ab, sie wird jedoch üblicherweise unter einem Partial-Ammoniakdruck von 1 bis 100 bar (überdruck) durchgeführt, da die Reaktion unter Überdruck rascher ablaufen kann. Für die Reaktion ist eine Dauer von rund 0,5 bis 10 Stunden ausreichend.

Es kann angenommen werden, dass das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin durch die Reaktion in ein Aldimin, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:

H=NH

worin R dieselbe Bedeutung, wie vorstehend festgelegt, hat, umgewandelt worden ist.

Als nächstes wird die Reaktionsmischung, die ein Reaktionsprodukt enthält, von dem angenommen wird, dass es durch die vorstehende allgemeine Formel wiedergegeben wird, gegebenenfalls nach Entfernen des in dem inerten Lösungsmittel unlöslichen Ammoniaks, einem inerten Lösungsmittel zugefügt, das Ammoniak, Wasserstoff und einen Reduktionskatalysator enthält, um das oben genannte Reaktionsprodukt zu reduzieren. Die Zugabe kann ausgeführt werden, indem die das oben genannte Reaktionsprodukt enthaltende Reaktionsmischung 0 auf einmal zugefügt wird. Es ist jedoch üblicherweise bevorzugt, sie schrittweise und kontinuierlich über eine Dauer von rund 0,5 bis 8 Stunden zuzugeben.

Der Katalysator kann typischerweise in derselben Menge, wie vorher erwähnt, eingesetzt werden.

Bezüglich des Ammoniaks können flüssiges Ammoniak, Ammoniakgas und eine wässrige Ammoniaklösung, wie in der Reaktionsstufe zwischen dem oben genannten 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin und Ammoniak, herangezogen werden. Deren zur Anwendung gelangende Menge

beträgt nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise 4 bis 300 Mol, bezogen auf 1 Mol Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin.

Der Wasserstoff kann typischerweise in derselben Menge, wie vorher erwähnt, angewandt werden.

Das in dieser Verfahrensstufe zur Anwendung gelangende inerte Lösungsmittel kann vorzugsweise dasselbe sein, wie in der Reaktionsstufe zwischen dem oben genannten 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin und Ammoniak. Dessen zur Anwendung gelangende Menge kann vorzugsweise im Bereich von 2 bis 20 Gew.-Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil Ausgangs-2~Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, liegen.

Die Reaktion in dieser zweiten Stufe wird bei einer Temperatur von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 12O⁰C, durchgeführt. Zwar kann die Reaktion unter Umgebungsdruck ablaufen, sie wird jedoch üblicherweise unter einem Wasserstoff-Partialdruck von 1 bis 100 bar (Überdruck) durchgeführt. Es kann ausreichend sein, die Reaktion rund 0,5 bis 2 Stunden lang nach Zugabe der Reaktionsmischung, die das aus einem 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin und Ammoniak hergestellte Reaktionsprodukt enthält, durchzuführen.

Das oben genannte zweiwertige Nickelsalz kann gegebenenfalls dem Reaktionssystem der vorstehend erwähnten ersten und/oder zweiten Reaktionsstufen zugegeben werden, um die Ausbeute des gewünschten Produktes zu steigern.

Nach Beendigung der Reaktion kann das 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel, in freier Form oder in Form eines Salzes mit z.B. einer Mineralsäure, gewonnen werden, indem es nach Abkühlen der Reaktionsmischung und anschliessender Entfernung der unlöslichen Anteile, wie des Katalysators, durch Filtration entsprechend einer gewöhnlichen Vorgehensweise isoliert wird.
10

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

.Als nächstes werden nachstehend die Beispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben. In jedem Beispiel ist die Produktausbeute auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin bezogen.

Beispiel 1

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 15 ml Methanol (Lösungsmittel) und 0,5 g eines Katalysators, in dem 5 Gew.% Palladium-auf-Aktivkohle

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aufgebracht worden waren, gegeben. Die Atmosphäre innerhalb des Systems wurde durch Stickstoff ersetzt, worauf die Zugabe von 13,4 g flüssigen Ammoniaks erfolgte.
5

Unter Rühren des Inhalts wurde die Temperatur erhöht und bei rund 60⁰C 1 Stunde lang gehalten. Danach wurde Wasserstoff bei derselben Temperatur aufgepresst, so dass der Druck ungefähr 40 bar (Überdruck) betragen konnte, und die Reaktion bei derselben Temperatur 3 Stunden lang durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und die unreagierten Ammoniak- und Wasserstoffgase abgelassen. Danach wurde der Autoklav geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Im Anschluss daran wurde dem Filtrat eine 1N HCl zugefügt und die Mischung auf einen pH von rund 3 eingestellt.

Dann wurden die Ausbeuten des gewünschten Produkts, 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin, und des Nebenprodukts, . 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyr.tmidin, als ein Dihydrochlorid bzw. ein Monohydrochlorid quantitativ bestimmt, gemäss einer internen Standardmethode mittels einer Flüssigchromatografie.

Als Ergebnis wurde bestätigt, dass das 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und das 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin in Ausbeuten von 90 % bzw. 5 % hergestellt worden waren.

Beispiel 2

Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in Beispiel 1, durchgeführt, ausser dass als Ausgangsmaterial 1,51 g (10 mmol) 2-Ethyl-4-amino-5-formylpyrimidin anstelle von 2-Methyl-4~amino-5-formylpyrimidin und als Lösungsmittel 15 ml Ethanol anstelle von Methanol herangezogen wurden.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin in einer Ausbeute von 91 % und 2-Ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin in einer Ausbeute von 4,5 % hergestellt worden waren.

Beispiel 3

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 15 ml Ethanol (Lösungsmittel) und 1,0 g stabilisiertes Nickel (Handelsname, N103; hergestellt von Nikki Kagaku Co., Ltd.; Nickel: rund 50 Gew.% und Kieselgur: rund 50 Gew.%) gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoff wurden 9,0 g flüssiges Ammoniak zugefügt. Unter Rühren des Inhalts wurde die Temperatur erhöht und dann bei ca. 9O⁰C 30 Minuten lang gehalten. Dann wurde Wasserstoff bei derselben Temperatur aufgepresst, so dass der Druck ungefähr 50 bar (Überdruck) betragen konnte, und die Reaktion bei derselben Temperatur

2 Stunden lang durchgeführt.

Die Behandlung nach Beendigung der Reaktion wurde in derselben Weise, wie in Beispiel 1, durchgeführt. 5

Als Ergebnis wurde bestätigt, dass 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxy methylpyrimidin in Ausbeuten von 89 % bzw, 5 % hergestellt worden waren.
10

Beispiel 4

Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in Beispiel 1, durchgeführt, ausser dass 1,0 g eines Katalysators, in dem 5 Gew.% Platin auf Aluminiumoxid aufgebracht worden waren, anstatt des stabilisierten Nickels als Katalysator angewandt wurde.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl~4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-4-amino-5~hydroxymethylpyrimidin in Ausbeuten von 87 % bzw. 6 % hergestellt worden waren.

Beispiel 5

Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in Beispiel 3, durchgeführt, ausser dass 1,0g eines

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Kupfer-Chrom-Pulvers als Katalysator anstatt des stabilisierten Nickels und der Druck des aufgepressten Wasserstoffgases auf ungefähr 80 bar (überdruck) abgeändert wurde.
5

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl-4-amino;-5-aminomethylpyrimidin in einer Ausbeute von 77 % und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 20 % hergestellt TO worden waren.

Beispiel 6

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,74 g (10 mmol) 2-Methyl~4-amino-5-formylpyrimidinhydrochlorid, 25 g einer Lösung von 28 Gew.% Ammoniak in Wasser und 1,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: ca.

40 Gew.%), das entwickelt und mit Wasser gewaschen worden war (Wasser: ca. 5 ml) gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas wurde Wasserstoffgas aufgepresst, so dass der Druck ungefähr 40 bar (überdruck) betragen konnte. Im An-Schluss daran wurde die Temperatur des Inhalts unter Rühren erhöht und die Reaktion bei ca. 90⁰C 3 Stunden lang durchgeführt. Die Nachbehandlung wurde in derselben Weise, wie in Beispiel 1, vorgenommen.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin in einer Ausbeute von 74 % und

2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 14% hergestellt worden waren.

Beispiel 7

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 30 ml einer Lösung von 17 Gew.% Ammoniak in Methanol und ein Katalysator, der durch Entwicklung von 2,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: ca. 40 Gew.%), anschliessendes Waschen mit Wasser und Ersatz des Wassers durch Methanol (Methanol: ca. 8 ml) hergestellt worden war, gegeben. Dann wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und bei ca. 9C⁰C 30 Minuten lang gehalten. Danach wurde Wasserstoff bei derselben Temperatur aufgepresst, so dass der Druck ungefähr 40 bar (Überdruck) betragen konnte,und die Reaktion bei derselben Temperatur 2 Stunden lang durchgeführt. Die Behandlung nach Beendigung der Reaktion wurde in derselben Weise, wie in Beispiel 1, vorgenommen.

Als Ergebnis wurde gefunden, dass 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin in Ausbeuten von 85 % bzw. 4 % hergestellt worden waren.

Beispiel 8

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol und 0,74 g (5,7 mmol) wasserfreies Nickelchlorid gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und bei ca. 9O⁰C 1 Stunde lang gehalten. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet und 0,46 g stabilisiertes Nickel (Handelsname, N103B; hergestellt von Nikki Kagaku Co., Ltd.; Nickel: ca. 50 Gew.%, Kieselgur: ca. 50 Gew.%) zugefügt. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoff wurde Wasserstoff aufgepresst, so dass der Druck ungefähr 30 bar (überdruck) betragen konnte. Dann wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und die Reaktion bei ca. 90⁰C 2 Stunden lang durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann die unreagier.ten Gase usw. aus dem Autoklaven abgelassen. Danach wurde der Autoklav geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Nach Waschen des Katalysators mit Methanol und Vereinigung des Waschmethanols mit dem Filtrat wurde die auf diese Weise vereinigte Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt, um den Hauptteil des Ammoniaks zu entfernen. Danach wurde ein 1N HCl zugefügt, um den pH auf rund 3 einzustellen, und die Mischung einer Flüssigchromatografie unterworfen, um die entsprechenden Reaktionsprodukte gemäss der internen Standardmethode

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quantitativ zu bestimmen. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyriraidin 94,5 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,3 %

Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-

5-pyrimidy!methyl)amin 2,5 %

Beispiel 9

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimi~ din, 24 g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol, 0,74 g (5,7 mmol) wasserfreies Nickelchlorid und 0,46 g stabilisiertes Nickel N103B gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und bei rund 90⁰C 30 Minuten lang gehalten. Dann wurde Wasserstoff bei derselben Temperatur aufgepresst, so dass der Druck ungefähr 30 bar (Überdruck) betragen konnte. Die Reaktion wurde bei derselben Temperatur durchgeführt. Es folgte die quantitative Bestimmung der entsprechenden Reaktionsprodukte gemäss derselben Vorgehensweise, wie in Beispiel 8. Die Ergebnisse sind wie folgt:

- 22 -

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 93,8 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,5 %

Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-

5-pyrimidy!methyl)amin 2,5 %

Beispiel 10

Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in Beispiel 9,durchgeführt, ausser dass das in Beispiel 9 angewandte Nickelchlorid nicht eingesetzt wurde.

Ausbeute an 2~Methyl-4-amino~5-

aminomethylpyrimidin 88,3 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 4,1 %

Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidy!methyl)amin 5,8 %

Beispiel 11
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In einen 100 ml-Autklaven aus rostfreiem Stahl wurden

1,37 g (10 nunol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol und 1,34 g (5,4 mmol) Nickelacetattetrahydrat gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und bei rund 9O⁰C 1 Stunde lang gehalten. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet. Dann wurde ein Katalysator, der durch Entwickeln von 2,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: rund 40 Gew.%), Waschen mit Wasser und anschliessenden Ersatz des Wassers durch Methanol (Methanol: rund 6 ml) gemäss einer üblichen Vorgehensweise hergestellt worden war, zugegeben und die Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoff ersetzt. Danach wurde Wasserstoff aufgepresst, so dass der Druck ungefähr 40 bar (Überdruck) betragen konnte. Dann wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und die Reaktion ebenfalls unter Rühren bei 90⁰C 2 Stunden lang durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 92,9 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6 %

Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5 %

Beispiel 12

Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in Beispiel 8, durchgeführt, ausser dass 0,75 g (5,3 mmol Gesamtnickelsalze) NiCO₃-Ni(OH)₂·4H₂O anstatt des Nickelchlorids von Beispiel 8 eingesetzt wurden. Die Ergebnisse sind wie folgt

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 93,4 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,4 %

Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-

5-pyrimidy!methyl)amin . 2,9 %

Beispiel 13

Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in Beispiel 8, durchgeführt, ausser dass 1,51 g (10 mmol) 2-Ethyl-4-amino-5-formylpyrimidin als Ausgangsmaterial· anstatt des 2-Methyl-4-amino-5-formylpyridins herangezogen und 30 g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Ethanol anstatt der Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol eingesetzt wurden. Die Ergebnisse sind wie folgt:

Ausbeute an 2-Ethyl-4-amino-5-

aminomethylpyrimidin 95,1 %

Ausbeute an 2-Ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,5%

Ausbeute an Di-(2-ethyl-4-amino-

5-pyrimidy!methyl)amin 2,0 %

Beispiel 14

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 11g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol, 0,67 g stabilisiertes Nickel (Handelsname, N103B; hergestellt von Nikki Kagaku Co., Ltd.; Nickel: rund 50 Gew.%, Kieselgur: rund 50 Gew.%) und Wasserstoff gegeben, so dass der Druck rund 30 bar (Überdruck) betragen konnte. Die Temperatur der Mischung wurde unter Rühren erhöht und bei 110⁰C gehalten.

In einen anderen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 2 g (14,6 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin und 24 g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol gegeben. Dann wurde die Mischung unter Rühren bei 90⁰C 2 Stunden lang einer Reaktion unterzogen, anschliessend abgekühlt und der Autoklav geöffnet. Die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung wurde über eine Dauer von 2 Stunden mittels der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte Mischung, die bei 110⁰C gehalten worden war, gedrückt und die Reaktion 30 Minuten lang bei derselben Temperatur fortgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde der Autoklav abgekühlt und die unreagierten Gase und ähnliches aus dem Autoklaven abgelassen. Der Autoklav wurde geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Dann wurde die Waschlösung, die durch Waschen des Katalysators mit · Methanol anfiel, mit dem Filtrat vereinigt und die so vereinigte Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt, um Ammoniak zu entfernen. Der pH-Wert des entstandenen Rückstands wurde mit 1N HCl bei ca. 3 eingestellt, die einschlägigen Reaktionsprodukte wurden durch Flüssigchromatografie gemäss der internen Standardmethode quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-

aminomethylpyrimidin 94,8 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-

hydroxymethylpyrimidin 0,6 %

Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-

5-pyrimidylmethyl)amin 0,9 %

Beispiel 15

Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in Beispiel 14, durchgeführt, ausser dass die angewandte Menge des stabilisierten Nickels N103B auf 1,33 g abgeändert wurde. Die eingesetzte Menge an 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin wurde auf 4 g (2 9,2 mmol)

abgeändert. Es wurde auch die Zeitdauer der kontinuierlichen Einspeisung unter Druck mittels der Hochdruck-Speisepumpe auf 4 Stunden abgeändert. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an.2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 92,9 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,8 %

Ausbeute an Di- (2-me'thyl-4~amino-

5-pyrimidy!methyl)amin 1 ,5 %

Beispiel 16

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 10 g eines gemischten Lösungsmittels aus Methanol und Dioxan (Gewichtsverhältnis 6:4), 2 g flüssiges Ammoniak, 1,33 g stabilisiertes Nickel N103B und Wasserstoffgas gegeben, so dass der Druck 20 bar (Überdruck) betragen konnte. Dann wurde die Temperatur der Mischung unter Rühren erhöht und bei 110⁰C gehalten.

Andererseits wurden in einem anderen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl 4 g (29,2 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin und 25 g flüssiges Ammoniak in 18 g eines gemischten Lösungsmittels aus Methanol und Dioxan

unter Rühren bei 60⁰C 3 Stunden lang zur Reaktion
gebracht. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet und die überschussmenge Ammoniak entfernt. Dann
wurde die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung unter Druck mittels der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte Mischung, die bei.
einer Temperatur von 11O⁰C gehalten worden war, über eine Dauer von 4 Stunden gegeben und die Reaktion bei derselben Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.
10

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Weiterbehandlung in derselben Weise, wie in Beispiel 14,. durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-

aminomethylpyridin 90,4 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-

hydroxymethylpyrimidin 1,1 %

Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-

5-pyrimidy!methyl)amin 1 ,8 %

Beispiel 17

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit
einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 12 g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol, 0,67 g stabilisiertes Nickel N103B und Wasserstoffgas gegeben, so dass

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der Druck rund 30 bar (überdruck) betragen konnte. Dann wurde die Temperatur der Mischung erhöht und bei 100⁰C unter Rühren gehalten.

Auf der anderen Seite wurden in einen 100 ml-Zweihalskolben mit einem Gaseinlassröhrchen mit Glasfilter und einem Rückflusskühler mit einem Kieselgelröhrchen 4 g (29,2 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin und 26 g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol gegeben. Während Ammoniakgas mit einer Rate von 100 ml pro Minute unter Rühren eingelassen wurde, lief die Reaktion bei 40⁰C 10 Stunden lang ab, anschliessend wurde abgekühlt. Die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung wurde über eine Dauer von 4 Stunden mittels der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte Mischung, die bei 100⁰C gehalten worden war, gedrückt und die Reaktion bei derselben Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Weiterbehandlung in derselben Weise, wie in Beispiel 14, durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 90,5 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,1%

Ausbeute an Di- (2-methyl-4-araino-

5-pyrimidy!methyl)amin 1 ,6 %

Beispiel 18

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit einer Hochdruck-Speisepumpe wurden ein Katalysator, der durch Entwickeln von 2 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: rund 40 Gew.%) und Waschen mit Wasser gemäss einer üblichen Methode und anschliessenden Ersatz des Wassers durch Methanol (Methanol: rund 12 g) hergestellt worden war, 3 g flüssiges Ammoniak und Wasserstoff gegeben, so dass der Druck rund 30 bar (Überdruck) betragen konnte. Dann wurde die Temperatur der Mischung unter Rühren erhöht und bei .90⁰C gehalten.

Andererseits wurden in einen anderen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl 2 g (14,6 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin und 28 g einer Lösung von 20 Gew.% Ammoniak in Methanol gegeben und die Reaktion bei 90⁰C 2 Stunden lang unter Rühren durchgeführt. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet. Dann wurde die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung über eine Dauer von 2 Stunden mittels der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte Mischung, die bei 90⁰C gehalten worden war, gedrückt und die Reaktion bei derselben Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.

33Ü3789

- 31 -

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin 91,7 %

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,8%

Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-

5-pyrimidy!methyl)amin 1,2 %

Claims

HOFFMANN · EITLE & PARTNER

PATENT- UND RECHTSANWÄLTE

PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN

. K. FÜCHSLE · DR. RER. NAT. B HANSEN ■ DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-INe. K. GDRe DIPL.-ING. K. KOHLMANN RECHTSANWALT A. NETTE

38 165

ÜBE INDUSTRIES, LTD., UBE-SHI / JAPAN

Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins, dadurch gekennzeichnet , dass ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer katalytischen Reaktion mit Wasserstoff und Ammoniak in Gegenwart eines Reduktionskatalysators unterworfen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass ein zweiwertiges Nickelsalz zusätzlich zum Reduktionskatalysator in das

Reaktionssystem eingeschlossen wird.
3. -Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass das zweiwertige Nickel- salz in einer Menge von 0,1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin_/ eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet, dass das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer Reaktion mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel unterworfen wird und das so erhaltene Reaktionsprodukt, ohne Isolierung desselben aus dem Reaktionsgemisch, einem inerten Lösungsmittel, das Ammoniak, Wasserstoff und den Reduktionskatalysator enthält, zugefügt wird, um das genannte Reaktionsprodukt zu reduzieren.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet , dass der Wasserstoff in einer Menge von 5 bis 40.0 Mol, bezogen auf 1 Mol 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet , dass der Reduktionskatalysator ein Metallatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Palladium, Rhodium, Platin, Ruthenium, Nickel, Kobalt, Eisen, Kupfer und Chrom, und in einer Menge von 0,001 bis

3 Gramm-Atom Metall, bezogen auf 1 Mol 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet, dass die katalytische Reduktion bei einer Temperatur von 0 bis 200⁰G durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet, dass das Ammoniak in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wässrigen Ammoniaklösung in einer Menge von

4 bis 500 Mol, bezogen auf 1 Mol 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass das Ammoniak zur Reaktion mit dem 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wässrigen Ammoniaklösung in einer Menge von 4 bis 500 Mol, bezogen auf 1 Mol 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, eingesetzt wird.
10. Verfahren .nach Ansprvch 4, dadurch g e k e η η.-zeichnet, dass das Lösungsmittel für die Reaktion des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins ■mit Ammoniak in einer Menge von 3 bis 30 Gew.-Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, angewandt wird. 30

-A-
11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass die Reaktion des 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins mit Ammoniak bei einer Temperatur von 0 bis 130⁰C unter einem Partial-

druck des Ammoniaks von 1 bis 100 bar (Überdruck) durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch
gekennzeichnet , dass die katalytisehe Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 200⁰C durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass das Ammoniak für die kata- lytische Reaktion in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wässrigen Ammoniaklösung
in einer Menge von 4 bis 300 Mol, bezogen auf
1 Mol 2-Alkyl4-amino-5-formylpyrimidin, angewandt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass das Lösungsmittel für die katalytische Reaktion in einer Menge von 2 bis

20 Gew.-Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, eingesetzt wird.