CH619923A5 - Process for the preparation of phenylalkylamines - Google Patents

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CH619923A5
CH619923A5 CH548879A CH548879A CH619923A5 CH 619923 A5 CH619923 A5 CH 619923A5 CH 548879 A CH548879 A CH 548879A CH 548879 A CH548879 A CH 548879A CH 619923 A5 CH619923 A5 CH 619923A5
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Abstract

The compounds of formula I in which the symbols have the meaning given in Claim 1 are prepared by reaction of a corresponding compound having, in place of the group -NB, a tosyloxy radical with an amine of formula H-N=B. The ketones obtained (formula I) can be converted to secondary alcohols or oximes and reduced to the &rdurule& CH2 stage and each time to acid addition salts. They are useful as medicaments, in particular as antiinflammatory agents. <IMAGE>

Description

Cette invention concerne la préparation des phényl(alkyle inférieur)amines utiles comme agents anti-inflammatoires. This invention relates to the preparation of phenyl (lower alkyl) amines useful as anti-inflammatory agents.

On sait qu'une très large catégorie de composés organiques ayant des types structuraux très diversifiés sont utiles comme 45 agents anti-inflammatoires, mais que grand nombre de ces agents anti-inflammatoires sont acides, par exemple l'acide a-(3-benzoyl-phényl)propionique, appelé de manière générique Ketoprofen (brevet britannique N° 1164585 publié le 17 sept. 1969). Ces agents acides sont souvent irritants et, dans certains cas ulcérogènes, vis-à-vis des muqueuses gastriques lorsqu'on les administre par voie orale. On a donc grand besoin d'agents anti-inflammatoires, par exemple de composés ayant une fonction amine basique, dont on pourrait s'attendre qu'ils ne soient pas irritants vis-à-vis des muqueuses gastriques. Bien que la littérature chimique décrive de ss nombreux types de composés à substitution amine dont l'activité anti-inflammatoire est indiquée [voir par exemple le brevet des E.U.A. N° 3770748 breveté le 6 nov. 1973 et le brevet des E.U.A. N° 3803127 breveté le 9 avril 1974 (N-phénylpolyméthylène-imines); le brevet des E.U.A. N° 3772311 breveté le 13 nov. 1973 et le 60 brevet des E.U.A. N° 3773773 breveté le 20 nov. 1973 (poly-méthylène-imino(alcanoyl inférieur)pyrazoles); le brevet des E.U.A. N° 3773944 breveté le 20 nov. 1973 (l-[3-aminopropyl]phtalanes); le brevet des E.U.A. N° 3801594 breveté le 2 avril 1974 (3-amino-(alkyl inférieur)indoles); le brevet des E.U.A. N° 3810985, breveté le 65 14 mai 1974 (4-anilino-l,3,5-triazines) et le brevet français N° 1549342 (4-[benzoylphénylméthyl]morpholines)], aucun de ces composés basiques n'est disponible dans le commerce à la connaissance de la titulaire, et aucun n'est l'objet de recherche poussée de la It is known that a very broad category of organic compounds having very diverse structural types are useful as 45 anti-inflammatory agents, but that a large number of these anti-inflammatory agents are acid, for example a- (3-benzoyl acid -phenyl) propionic acid, generically called Ketoprofen (British Patent No. 1164585 published Sept. 17, 1969). These acidic agents are often irritants and, in some cases ulcerogenic, vis-à-vis the gastric mucous membranes when administered orally. There is therefore a great need for anti-inflammatory agents, for example of compounds having a basic amine function, which one might expect that they are not irritating with respect to the gastric mucous membranes. Although the chemical literature describes many types of amino-substituted compounds, the anti-inflammatory activity of which is indicated [see, for example, the U.S. Patent. No. 3770748 patented Nov. 6, 1973 and the U.S. Patent N ° 3803127 patented on April 9, 1974 (N-phenylpolymethylene-imines); the U.S. patent No. 3772311 patented Nov. 13, 1973 and U.S. Pat. 60 N ° 3773773 patented Nov. 20, 1973 (poly-methylene-imino (lower alkanoyl) pyrazoles); the U.S. patent No. 3773944 patented Nov. 20, 1973 (1- [3-aminopropyl] phthalans); the U.S. patent N ° 3801594 patented on April 2, 1974 (3-amino- (lower alkyl) indoles); the U.S. patent No. 3810985, patented on May 14, 1974 (4-anilino-1,3,5-triazines) and French patent No. 1,549,342 (4- [benzoylphenylmethyl] morpholines)], none of these basic compounds is available in trade to the knowledge of the licensee, and none is the subject of extensive research by the

3 3

619 923 619,923

part des pharmacologues en vue d'un éventuel développement commercial. La recherche d'un agent anti-inflammatoire non acide et efficace permettant un développement commercial se poursuit donc. share of pharmacologists with a view to possible commercial development. The search for a non-acidic and effective anti-inflammatory agent enabling commercial development therefore continues.

La présente invention concerne la préparation des N-{3-[Ri-(phényl)-C-(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines, qui sont utiles comme agents anti-inflammatoires, de formule: The present invention relates to the preparation of N- {3- [Ri- (phenyl) -C - (= X)] - phenyl (lower alkyl) amines, which are useful as anti-inflammatory agents, of formula:

x r x r

» "

c vs

(I) (I)

chch^-n=b dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents choisis parmi les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, alkyl-mercapto inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore et le brome; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxy ou hydroxy en position 4, ou un groupement alkyle inférieur en position 2,4, 5 ou 6; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; le groupement ; C=X représente i C=0, ; C(H)OH, ; CH2ou ; C=NHOH, et N=B représente l'un des groupements r, chch ^ -n = b in which Ri represents a hydrogen atom or one or two identical or different groups chosen from the lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, trifluoromethyl, lower alkyl-mercapto, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or atoms groups 'halogens selected from fluorine, chlorine and bromine; R2 represents a hydrogen atom or an alkoxy or hydroxy group in position 4, or a lower alkyl group in position 2,4, 5 or 6; R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; the group; C = X represents i C = 0,; C (H) OH,; CH2ou; C = NHOH, and N = B represents one of the groups r,

-nh- -nh-

-n - c- -n - c-

ch2 r4 ch2 r4

-n -not

R3 R3

r r

/ch-r4 / ch-r4

C6H5 C6H5

r. r.

r. r.

-n -not

\ \

ch-r, ch-r,

I < I <

r, r,

<CVn r. <CVn r.

-n z « -n z "

R, R,

•nhch(ch0) n • nhch (ch0) n

I 2 n\ I 2 n \

*3 *4 * 3 * 4

où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et représente des groupements identiques ou différents quand il apparaît plus d'une fois dans le même radical, R4 et R5 représentent chacun un groupement alkyle inférieur; R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle; Z représente un atome O, S ou un groupement N—Rs; Rs représente un groupement alkyle inférieur ou cyclohexyle, et n est l'un des entiers 1, 2 et 3. where R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group and represents identical or different groups when it appears more than once in the same radical, R4 and R5 each represent a lower alkyl group; R6 and R7 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 3-cyclohexylpropyl or benzyl group; Z represents an O, S atom or an N — Rs group; Rs represents a lower alkyl or cyclohexyl group, and n is one of the integers 1, 2 and 3.

Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents: alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alcoxy inférieur ou hydroxy en position 4; et N=B représente l'un des groupements The preferred compounds of formula I are those in which R 1 represents a hydrogen atom or one or two identical or different groups: lower alkyl, lower alkoxy or halogen atoms; R2 represents a hydrogen atom, or a lower alkoxy or hydroxy group in position 4; and N = B represents one of the groupings

2° _N 2 ° _N

R3 R7 R3 R7

•<CH2}n • <CH2} n

R, R,

r. r.

30 30

-n Z -n Z

V4V V4V

r, r,

et and

-nhch(ch.) n -nhch (ch.) n

L "s, L "s,

dans lesquels Rô représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyl-éthyle ou 3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène ; Z représente un atome d'oxygène, et R3, R4 et n ont les 40 significations données ci-dessus. in which R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl or 3-cyclohexylpropyl group; R7 represents a hydrogen atom; Z represents an oxygen atom, and R3, R4 and n have the 40 meanings given above.

Les composés particulièrement préférés de formule I faisant partie du domaine de l'invention telle que décrite ci-dessus sont ceux dans lesquels Rx représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements alcoxy inférieur ou atomes d'halogène iden-45 tiques ou différents; R2 représente un atome d'hydrogène; ; C=X représente un groupement ? C=0, ; CHOH, ; CH2, ;.C = NOH ou : CHNH2 ; et N=B représente l'un des groupements et -nhch (ch-) n d. n - The particularly preferred compounds of formula I forming part of the field of the invention as described above are those in which Rx represents a hydrogen atom or one or two lower alkoxy groups or identical or different halogen atoms or 45 ; R2 represents a hydrogen atom; ; C = X represents a group? C = 0,; CHOH,; CH2,; .C = NOH or: CHNH2; and N = B represents one of the groups and -nhch (ch-) n d. not -

où R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle ou where R6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl or

619 923 619,923

4 4

3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène; Z représente un atome d'oxygène; n représente les entiers 1 ou 2, et R3 et R4 ont les significations données ci-dessus. 3-cyclohexylpropyl; R7 represents a hydrogen atom; Z represents an oxygen atom; n represents the integers 1 or 2, and R3 and R4 have the meanings given above.

Utilisés ici, les termes alkyle inférieur et alcoxy inférieur désignent des radicaux aliphatiques monovalents et saturés, comprenant les radicaux à chaîne ramifiée, ayant de un à quatre atomes de carbone, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, Used here, the terms lower alkyl and lower alkoxy denote saturated monovalent aliphatic radicals, including branched chain radicals, having from one to four carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl,

(VIII) (VIII)

où Ri, R2, R3 et N=B ont les significations données ci-dessus, et Ts représente le groupement p-toluènesulfonyle. On effectue de préférence la réaction en chauffant les réactifs dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthylformamide ou un alcanol inférieur. Des accepteurs d'acide appropriés sont les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins, ou un excès de l'amine H—N=B. where Ri, R2, R3 and N = B have the meanings given above, and Ts represents the p-toluenesulfonyl group. The reaction is preferably carried out by heating the reagents in an inert organic solvent, for example dimethylformamide or a lower alkanol. Suitable acid acceptors are alkali metal carbonates or bicarbonates, or an excess of the amine H — N = B.

On peut préparer à leur tour les tosylates de formule VIII par une suite de réactions comprenant la réduction, à l'aide d'un boro-hydrure de métal alcalin, d'un 3-bromophénylalcanaldéhyde isopropyle, butyle, s-butyle, isobutyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy et isobutoxy. The tosylates of formula VIII can in turn be prepared by a series of reactions comprising the reduction, using an alkali metal borohydride, of a 3-bromophenylalkanaldehyde isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy and isobutoxy.

On prépare les composés de formule I, dans laquelle le groupement 2 C=X représente un groupement carbonyle, par réaction 5 d'un p-toluènesulfonate de 3-benzoylphénylalkyle inférieur de formule VIII avec une amine H—N=B, en présence d'un accepteur d'acide, selon la réaction : The compounds of formula I, in which the group 2 C = X represents a carbonyl group, are prepared by reaction of a 3-benzoylphenyl lower alkyl p-toluenesulfonate of formula VIII with an amine H — N = B, in the presence of '' an acid acceptor, depending on the reaction:

(I) (I)

inférieur en 3-bromophénylalcanol inférieur correspondant; réaction de ce dernier avec le dihydropyranne en l'absence de solvant 20 et en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré pour préparer l'oxyde de tétrahydropyrannyle correspondant du 3-bromophénylalcane inférieur; réaction de ce dernier avec le butyllithium, puis avec un Ri-(phényl)nitrile approprié et hydrolyse du groupement oxyde de tétrahydropyrannyle, et réaction du 25 3-benzoylphénylalcanol inférieur avec le chlorure de p-toluène-sulfonyle en présence de pyridine. Le procédé est représenté par la suite de réactions suivante: lower in corresponding lower 3-bromophenylalkanol; reaction of the latter with dihydropyran in the absence of solvent 20 and in the presence of a few drops of concentrated hydrochloric acid to prepare the corresponding tetrahydropyrannyl oxide of the lower 3-bromophenylalkane; reaction of the latter with butyllithium, then with an appropriate Ri- (phenyl) nitrile and hydrolysis of the tetrahydropyrannyl oxide group, and reaction of the lower 3-benzoylphenylalkanol with p-toluene-sulfonyl chloride in the presence of pyridine. The process is represented by the following sequence of reactions:

où Ri, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus et Ts on peut préparer les composés où le groupement 2 C=X repré- where Ri, R2 and R3 have the meanings given above and Ts we can prepare the compounds where the group 2 C = X represents

représente le groupement p-toluènesulfonyle. sente un groupement ; CHOH par réduction du composé cor- represents the p-toluenesulfonyl group. feels a group; CHOH by reduction of the compound cor-

On utilise le procédé décrit ci-dessus pour préparer les composés respondant où 2 C=X est un groupement carbonyle. The process described above is used to prepare the corresponding compounds where 2 C = X is a carbonyl group.

de formule I où 2 C=X est un groupement carbonyle 3 C=0. 65 Les composés dans lesquels ? C=X représente : CH2 peuvent of formula I where 2 C = X is a carbonyl group 3 C = 0. 65 The compounds in which? C = X represents: CH2 can

On peut préparer les composés de formule I où le groupement être préparés par réduction catalytique de l'alcool correspondant Compounds of formula I can be prepared in which the group can be prepared by catalytic reduction of the corresponding alcohol.

2 C=X a les autres significations données ci-dessus par des trans- - C(H)OH, avec l'hydrogène en présence d'acide perchlorique. Un formations chimiques simples sur le groupement carbonyle. Ainsi, catalyseur préféré est le palladium sur charbon, et l'on préfère 2 C = X has the other meanings given above by trans- - C (H) OH, with hydrogen in the presence of perchloric acid. A simple chemical formation on the carbonyl group. Thus, preferred catalyst is palladium on carbon, and it is preferred

5 5

619923 619923

effectuer la réaction dans l'acide acétique glacial comme solvant. On effectue la réduction à une pression comprise entre 2,7 et 6,8 atm. carry out the reaction in glacial acetic acid as solvent. The reduction is carried out at a pressure between 2.7 and 6.8 atm.

On peut préparer les composés de formule I où ; C=X est le groupement 5 C=NOH à partir des cétones correspondantes (; C=X est un groupement ; C=0) en chauffant ces dernières avec l'hydroxylamine dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur. The compounds of formula I can be prepared where; C = X is the group C = NOH from the corresponding ketones (; C = X is a group; C = 0) by heating the latter with hydroxylamine in an inert organic solvent, for example a lower alkanol.

Les aminés de formule H —N=B où — N=B est un groupement de formule: The amines of formula H —N = B where - N = B is a group of formula:

\ \

.(CHjïp r3 r3 . (CHjïp r3 r3

I I I I

-NH-C-rs, -N-C-rj, -NH-C-rs, -N-C-rj,

I I I r4 ch r4 I I I I r4 ch r4 I

c6h5 c6h5

-n; -not;

/ \ / \

R3 R3

I I

ch-r4 ch-r4

ch-r4 I ch-r4 I

R3 R3

ou où n est égal à 2, sont également connues, et ont été décrites de 10 manière générale dans le brevet des E.U.A. N° 3238215. Comme décrit ici, on les prépare par réduction catalytique sur l'oxyde de platine des pyridines substituées de manière appropriée par des groupements R3, R6 ou R7, qui sont disponibles dans le commerce. or where n is 2, are also known, and have been described generally in the U.S. Patent. No. 3238215. As described here, they are prepared by catalytic reduction on platinum oxide of the pyridines suitably substituted with groups R3, R6 or R7, which are commercially available.

On peut préparer les aminés dans lesquelles — N=B est le 15 groupement: Amines can be prepared in which - N = B is the group:

R. R.

-N -NOT

S S

-NHCH(CH2)nN I -NHCH (CH2) nN I

r3 r3

sont des composés connus. are known compounds.

Les aminés dans lesquelles -N=B est le groupement: The amines in which -N = B is the group:

/ \ / \

r4 20 r4 20

\ \

•<ch2) • <ch2)

n not

R4 R4

où n est l'entier 1 et R7 est un atome d'hydrogène, en chauffant à reflux un mélange de l'alcanedione appropriée, d'acétate d'ammonium et d'acide acétique glacial, et en réduisant catalytiquement sur oxyde de platine le 2-R3-5-R6-pyrrole résultant, selon la séquence de réactions: where n is the integer 1 and R7 is a hydrogen atom, by refluxing a mixture of the appropriate alkanedione, ammonium acetate and glacial acetic acid, and by catalytically reducing the platinum oxide 2-R3-5-R6-pyrrole resulting, according to the reaction sequence:

s*o o n * o o

NH4OAc NH4OAc

R. R.

HOAC HOAC

* *

R, R,

A-k-'X A-k-'X

R. R.

H H

H H

où R3 et R6 ont les significations données ci-dessus. where R3 and R6 have the meanings given above.

Ou bien, on peut préparer les aminés dans lesquelles ■ le groupement Or, we can prepare the amines in which ■ the grouping

-N=Best -N = Best

-N -NOT

1 1

55 i 55 i

1 1

CN + R MgHal—^ s CN + R MgHal— ^ s

•<cVn • <cVn

H2N H2N

l3 Hai l3 Hai

où n est égal à 1 et R7 est un atome d'hydrogène, par réaction d'un réactif de Grignard R6MgHal avec un 4-R3-halobutyronitrile de formule R3—CH—(Hai)—(CH2)2 —CN; cyclisation directe du l-amino-l-R6-4-R3-4-halobutène résultant, et réduction catalytique du 2-R6-5-R3-4,5-dihydropyrrole résultant comme indiqué par la séquence de réactions: where n is equal to 1 and R7 is a hydrogen atom, by reaction of a Grignard reagent R6MgHal with a 4-R3-halobutyronitrile of formula R3 — CH— (Hai) - (CH2) 2 —CN; direct cyclization of the resulting 1-amino-1-R6-4-R3-4-halobutene, and catalytic reduction of the resulting 2-R6-5-R3-4,5-dihydropyrrole as indicated by the reaction sequence:

65 3 , O 3 65 3, O 3

H H H H

où R3, R6 et Hai ont les significations données ci-dessus. where R3, R6 and Hai have the meanings given above.

R. R.

619923 619923

On prépare avantageusement les aminés où — N=B est le groupement: The amines are advantageously prepared where - N = B is the group:

de même que les aminés où — N=B est le groupement: as well as the amines where - N = B is the group:

R- R, R- R,

-<CVn où Z est un atome O, selon la méthode décrite dans le brevet britannique N° 835717, qui consiste à faire passer un mélange vaporisé d'un glycoléther de formule - <CVn where Z is an O atom, according to the method described in British patent No. 835717, which consists in passing a vaporized mixture of a glycolether of formula

.O- .O-

OH OH OH OH

avec de l'ammoniac et de l'hydrogène sur un catalyseur d'hydro-génation/déshydrogénation à base de nickel ou de cobalt, à une température de 150 à 250° C. Un catalyseur préféré est le nickel sur kieselguhr. with ammonia and hydrogen on a nickel or cobalt-based hydrogenation / dehydrogenation catalyst, at a temperature of 150 to 250 ° C. A preferred catalyst is nickel on kieselguhr.

15 On prépare de préférence les aminés de formule H—NB dans lesquelles — N=B est le groupement: The amines of formula H — NB are preferably prepared in which - N = B is the group:

R_ R_

où n est égal à 2, par réduction catalytique sur oxyde de platine de la 4-R6-pyridine correspondante. where n is equal to 2, by catalytic reduction on platinum oxide of the corresponding 4-R6-pyridine.

On peut préparer les aminés où — N=B est le groupement: We can prepare the amines where - N = B is the grouping:

A AT

-N -NOT

■<CH2)n ■ <CH2) n

R. R.

où R3 et R7 sont des atomes d'hydrogène, n est l'entier 3 et R6 a la signification donnée ci-dessus, par transposition de Beckmann d'une oxime de R6-cyclohexanone appropriée et réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du lactame résultant, selon la réaction: where R3 and R7 are hydrogen atoms, n is the integer 3 and R6 has the meaning given above, by Beckmann transposition of an appropriate R6-cyclohexanone oxime and reduction by double lithium hydride and aluminum of the resulting lactam, depending on the reaction:

On peut préparer les aminés de formule H—NB où — N=B est le groupement: The amines of formula H — NB can be prepared where - N = B is the group:

/"TA /"YOUR

-N -NOT

VlV VlV

/~*\ / ~ * \

-N -NOT

R. R.

où Z est un atome S, par les méthodes décrites par Idson et al., «J. Am. Chem. Soc.», 76,2902 (1954), qui comprennent soit la 30 réaction du sulfure de sodium avec une bis-2-haloéthylamine appropriée: where Z is an atom S, by the methods described by Idson et al., "J. Am. Chem. Soc. ”, 76.2902 (1954), which include either the reaction of sodium sulfide with a suitable bis-2-haloethylamine:

H-N H-N

'Hai Hai 'Hai Hai

R, R,

soit la réaction de l'ammoniac avec un sulfure de bis-2-halo-éthyle approprié: either the reaction of ammonia with a suitable bis-2-halo-ethyl sulfide:

V V

Hai Hai où R3 et R6 ont les significations données ci-dessus, et Hai représente un atome d'halogène. Hai Hai where R3 and R6 have the meanings given above, and Hai represents a halogen atom.

Les nouveaux composés de la présente invention sont les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide. On transforme la forme base libre des composés de formule I en forme sel d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide. De la même 6o manière, on peut régénérer la base libre à partir du sel d'addition d'acide d'une manière classique, c'est-à-dire en traitant les sels par des bases aqueuses faibles et froides, par exemple les carbonates de métaux alcalins et les bicarbonates de métaux alcalins. On peut ensuite faire réagir les bases ainsi régénérées avec un acide identique 65 ou différent pour redonner le même ou pour obtenir un sel d'addition d'acide différent. Ainsi, les nouvelles bases et tous leurs sels d'addition d'acide sont facilement transformables les uns en les autres. The new compounds of the present invention are the compounds of formula I and their acid addition salts. The free base form of the compounds of formula I is transformed into the acid addition salt form by interaction of the base with an acid. Similarly, the free base can be regenerated from the acid addition salt in a conventional manner, that is to say by treating the salts with weak and cold aqueous bases, for example the alkali metal carbonates and alkali metal bicarbonates. The bases thus regenerated can then be reacted with an identical or different acid to give the same or to obtain a different acid addition salt. Thus, the new bases and all of their acid addition salts are easily convertible into one another.

7 7

619 923 619,923

On verra donc que la formule I non seulement représente la configuration développée des bases de formule I, mais représente également l'entité structurelle qui est commune à tous les composés de formule I, soit sous la forme de base libre, soit sous la forme des sels d'addition d'acide de la base. On a trouvé qu'en raison de ces entités structurales communes, les bases et leurs sels d'addition d'acide ont une activité pharmacologique inhérente d'un type que l'on décrira plus complètement ci-dessous. On peut prendre avantage de cette activité pharmacologique inhérente sous une forme utile pour les besoins pharmaceutiques en utilisant les bases libres elles-mêmes ou les sels d'addition d'acide formés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des acides dont les anions sont inoffensifs vis-à-vis des organismes animaux, aux doses efficaces des sels, de sorte que les propriétés benéfiques inhérentes à l'entité structurelle commune représentée par les bases libres ne sont pas modifiées par des effets secondaires attribuables aux anions. It will therefore be seen that formula I not only represents the developed configuration of the bases of formula I, but also represents the structural entity which is common to all the compounds of formula I, either in the form of free base, or in the form of acid addition salts of the base. It has been found that due to these common structural entities, bases and their acid addition salts have inherent pharmacological activity of a type which will be more fully described below. This inherent pharmacological activity can be taken advantage of in a form useful for pharmaceutical purposes by using the free bases themselves or the acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable acids, i.e. acids whose anions are harmless to animal organisms, at effective doses of the salts, so that the beneficial properties inherent in the common structural entity represented by the free bases are not modified by side effects attributable to the anions.

Lorsqu'on utilise l'activité pharmacologique des sels de l'invention, on préfère évidemment utiliser des sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée ou un manque de caractère cristallin puissent rendre certaines espèces de sels moins appropriées ou moins indiquées pour l'utilisation sous cette forme dans une application pharmaceutique donnée, les sels toxiques ou insolubles dans l'eau peuvent être transformés en bases pharmaceutiquement acceptables correspondantes par décomposition du sel à l'aide d'une base aqueuse comme expliqué ci-dessus, ou bien ils peuvent être transformés en un quelconque sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable désiré, par des réactions de double décomposition concernant Fanion, par exemple des modes opératoires d'échange d'ions. When using the pharmacological activity of the salts of the invention, it is obviously preferred to use pharmaceutically acceptable salts. Although insolubility in water, high toxicity or lack of crystallinity may make certain salt species less suitable or less suitable for use in this form in a given pharmaceutical application, the toxic or insoluble salts in l water can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable bases by decomposition of the salt using an aqueous base as explained above, or they can be transformed into any desired pharmaceutically acceptable acid addition salt, by double decomposition reactions concerning the anion, for example ion exchange procedures.

Cependant, en dehors de leur utilité dans les applications pharmaceutiques, les sels sont utiles comme dérivés de caractérisation ou d'identification des bases libres ou dans les modes opératoires de séparation ou de purification. Comme tous les sels d'addition d'acide, ces dérivés de caractérisation ou de purification peuvent, si on le désire, être utilisés pour régénérer les bases libres pharmaceutiquement acceptables par réaction des sels avec une base aqueuse, ou bien ils peuvent être transformés en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions, par exemple. However, apart from their usefulness in pharmaceutical applications, the salts are useful as derivatives for the characterization or identification of free bases or in the procedures of separation or purification. Like all acid addition salts, these characterization or purification derivatives can, if desired, be used to regenerate the pharmaceutically acceptable free bases by reaction of the salts with an aqueous base, or they can be transformed into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by ion exchange procedures, for example.

On verra d'après ce qui précède que tous les sels d'addition d'acide des nouvelles bases sont des composés utiles et importants indépendamment des considérations de solubilité, de toxicité, d'état physique, etc., et ils font donc partie du domaine de la présente invention. It will be seen from the above that all the acid addition salts of the new bases are useful and important compounds regardless of considerations of solubility, toxicity, physical state, etc., and they are therefore part of the field of the present invention.

Le trait nouveau des composés obtenus selon l'invention réside ensuite dans l'idée des bases et des formes cationiques des nouvelles N-{3-[R!-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines et non dans un quelconque groupement acide ou anion acide particulier associé aux formes sel des composés; au contraire, les groupements ou anions acides qui peuvent être associés aux formes sel ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et ils peuvent être un quelconque anion acide ou toute autre substance du type acide pouvant former des sels avec les bases. En fait, en solutions aqueuses, la forme base ou la forme sel d'addition d'acide soluble dans l'eau des composés de formule I possèdent toutes deux un cation protoné ou un ion ammonium commun. The new feature of the compounds obtained according to the invention then lies in the idea of the bases and cationic forms of the new N- {3- [R! - (phenyl) -C (= X)] - phenyl (lower alkyl)} amines and not in any particular acid group or acid anion associated with the salt forms of the compounds; on the contrary, the acid groups or anions which can be associated with the salt forms are not in themselves new or determining and they can be any acid anion or any other substance of the acid type which can form salts with the bases. In fact, in aqueous solutions, the base form or the water-soluble acid addition salt form of the compounds of formula I both have a protonated cation or a common ammonium ion.

Ainsi, les sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivés de divers acides comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide benzoïque, l'acide 4-méthoxybenzoïque, l'acide phtalique, l'acide anthranilique, l'acide 1-naphtalènecarboxylique, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide mandélique, l'acide tropique, l'acide crotonique, l'acide acétylènedicarboxylique, l'acide sor-bique, l'acide 2-furannecarboxylique, l'acide cholique, l'acide pyrènecarboxylique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide quinique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfinique, l'acide butyl-arsonique, l'acide diéthylphosphonique, l'acide p-aminophénylarsi-nique, l'acide phénylstibnique, l'acide phénylphosphineux, l'acide méthylphosphinique, l'acide phénylphosphinique, l'acide fluor-hydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide cyanhydrique, l'acide phosphotungs-tique, l'acide molybdique, l'acide phosphomolybdique, l'acide pyro-phosphorique, l'acide arsénique, l'acide picrique, l'acide picrolo-nique, l'acide barbiturique, le trifluorure de bore, etc. Thus, the appropriate acid addition salts are those derived from various acids such as formic acid, acetic acid, isobutyric acid, α-mercaptopropionic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, succinamic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, benzoic acid, 4-methoxybenzoic acid, phthalic acid, anthranilic acid, acid 1-naphthalenecarboxylic acid, cinnamic acid, cyclohexanecarboxylic acid, mandelic acid, tropic acid, crotonic acid, acetylenedicarboxylic acid, sorbic acid, 2-furanecarboxylic acid, cholic acid, pyrenecarboxylic acid, 2-pyridinecarboxylic acid, 3-indole-acetic acid, quinic acid, sulfamic acid, methanesulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid, l p-toluenesulfonic acid, benzenesulfinic acid, butyl arsonic acid, diethylphosphonic acid, p-aminophenylarsinic acid, phenic acid ylstibnique, phenylphosphinous acid, methylphosphinic acid, phenylphosphinic acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, nitric acid, l sulfuric acid, phosphoric acid, hydrocyanic acid, phosphotungs-tic acid, molybdic acid, phosphomolybdic acid, pyro-phosphoric acid, arsenic acid, picric acid, picrolo-nic acid, barbituric acid, boron trifluoride, etc.

On peut préparer les sels d'addition d'acide en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique et en séparant le sel directement ou par concentration de la solution. The acid addition salts can be prepared by reacting the free base and the acid in an organic solvent and separating the salt directly or by concentration of the solution.

En raison de la présence d'au moins un centre asymétrique, et au plus quatre centres asymétriques, dans les composés obtenus selon l'invention, c'est-à-dire l'atome de carbone adjacent au cycle phényle auquel le groupement R3 est fixé et les divers centres asymétriques du groupement — N=B sur lesquels sont fixés les groupements R3, R4, R5, R6 et R7, les composés ci-dessus peuvent exister sous des formes stéréochimiquement isomères qui sont toutes considérées comme faisant partie du domaine de cette invention. Si on le désire, la séparation ou la production d'une forme stéréochimique particulière peut être effectuée par application des principes généraux connus dans la technique. Due to the presence of at least one asymmetric center, and at most four asymmetric centers, in the compounds obtained according to the invention, that is to say the carbon atom adjacent to the phenyl ring in which the group R3 is fixed and the various asymmetric centers of the group - N = B on which are fixed the groups R3, R4, R5, R6 and R7, the above compounds can exist in stereochemically isomeric forms which are all considered to be part of the domain of this invention. If desired, separation or production of a particular stereochemical form can be accomplished by application of general principles known in the art.

Selon les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, on a trouvé que les composés de formule I possèdent une activité anti-inflammatoire et sont utiles comme agents antiinflammatoires. On a également trouvé que certains composés de formule I ont une activité antivirale et sont ainsi également utiles comme agents antiviraux. On détermine l'activité antiinflammatoire en utilisant : 1) l'essai d'inhibition de l'œdème du pied induit par la carraghénine essentiellement décrit par Van Arman et al, «J. Pharmacol. Exptl. Therap.», 150, 328 (1965) tel que modifié par Winter et al, «Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.», 111, 544 (1962), et 2) une modification de l'essai d'inhibition de l'arthrite induite par un adjuvant décrit par Pierson, «J. Chronic Diseases», 16, 863 (1963) et Glenn et al, «Am. J. Vet. Res.», 26,1180 (1965). According to standard pharmacological test procedures, it has been found that the compounds of formula I have anti-inflammatory activity and are useful as anti-inflammatory agents. It has also been found that certain compounds of formula I have antiviral activity and are therefore also useful as antiviral agents. The anti-inflammatory activity is determined using: 1) the carrageenan-induced inhibition of foot edema essentially described by Van Arman et al, "J. Pharmacol. Exptl. Therap. ", 150, 328 (1965) as modified by Winter et al," Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. ", 111, 544 (1962), and 2) a modification of the adjuvant-induced arthritis inhibition assay described by Pierson," J. Chronic Diseases ", 16, 863 (1963) and Glenn et al," Am. J. Vet. Res. ”, 26.1180 (1965).

On démontre l'activité antivirale in vitro des composés vis-à-vis des virus de l'herpès simplex types 1 et 2 par addition des composés à des cultures de tissus infectés par le virus de l'herpès. On infecte des monocouches de cultures de tissus (BSC, ligne de cellules, rein de singe) avec cent DI50CT (dose infectieuse50 de cultures de tissus) de virus infectieux. Après 1 h d'absorption de virus, on ajoute aux monocouches un milieu d'entretien frais contenant diverses concentrations du composé d'essai. Puis on fait incuber les cultures à 36-37° C et, après 48 et 72 h, on examine les cultures au microscope. Dans les tubes témoins infectés ainsi que dans ceux contenant des composés inactifs, la croissance du virus est indiquée par la production d'effets cytopathiques caractéristiques avec destruction des cellules. En présence d'un composé actif, les cellules croissent normalement de la même façon que celles contenues dans le témoin de cultures de tissus. Simultanément, avec l'essai antiviral, on évalue la toxicité de chaque composé dans des cultures séparées. On ajoute des concentrations identiques du composé d'essai aux monocouches de cultures de tissus en l'absence de virus. Les concentrations du composé qui présentent des effets toxiques sur les cellules ne sont pas utilisées dans l'essai antiviral. L'activité des composés est exprimée en concentration inhibitrice minimale (CIM), la CIM étant la plus faible concentration du composé d'essai qui inhibe totalement la croissance du virus. The antiviral activity of the compounds against the herpes simplex virus types 1 and 2 is demonstrated in vitro by addition of the compounds to tissue cultures infected with the herpes virus. Tissue culture monolayers (BSC, cell line, monkey kidney) are infected with one hundred ID50CT (infectious dose of tissue culture) of infectious virus. After 1 h of virus absorption, a fresh maintenance medium containing various concentrations of the test compound is added to the monolayers. The cultures are then incubated at 36-37 ° C and, after 48 and 72 h, the cultures are examined under a microscope. In infected control tubes as well as in those containing inactive compounds, virus growth is indicated by the production of characteristic cytopathic effects with cell destruction. In the presence of an active compound, the cells normally grow in the same way as those contained in the control of tissue cultures. Simultaneously, with the antiviral test, the toxicity of each compound is evaluated in separate cultures. Identical concentrations of the test compound are added to the tissue culture monolayers in the absence of virus. Concentrations of the compound that exhibit toxic effects on cells are not used in the antiviral assay. The activity of the compounds is expressed in minimum inhibitory concentration (MIC), the MIC being the lowest concentration of the test compound which completely inhibits the growth of the virus.

On peut utiliser les composés obtenus selon l'invention en les incorporant dans une unité posologique sous forme de comprimés ou de capsules pour une administration par voie orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc. En outre, on peut formuler les composés pour une administration par voie orale dans de l'alcool aqueux, du The compounds obtained according to the invention can be used by incorporating them in a dosage unit in the form of tablets or capsules for oral administration, either alone or in combination with suitable adjuvants such as calcium carbonate, starch , lactose, talc, magnesium stearate, gum arabic, etc. In addition, the compounds can be formulated for oral administration in aqueous alcohol,

5 5

IÜ IÜ

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

619 923 619,923

O U OR

glycol ou des solutions huileuses ou des émulsions huile-eau, de la même façon que l'on prépare des substances médicinales classiques. glycol or oily solutions or oil-water emulsions, in the same way as conventional medicinal substances are prepared.

Les structures moléculaires des composés obtenus selon l'invention ont été attribuées sur la base de l'étude de leurs spectres infrarouge, ultraviolet et RMN et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées dans les analyses élémentaires des éléments. The molecular structures of the compounds obtained according to the invention have been assigned on the basis of the study of their infrared, ultraviolet and NMR spectra and have been confirmed by the correspondence between the values calculated and found in the elementary analyzes of the elements.

Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion sont tous non corrigés. The following examples will better illustrate the invention without however limiting it. The melting points are all uncorrected.

Préparation des aminés de départ Préparation 1 Preparation of starting amines Preparation 1

Dans trois essais séparés, on réduit des portions de 33,8 g (0,20 mol) de 2-benzylpyridine, chacune dans une solution d'environ 225 ml d'éthanol et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur des portions de 4,0 g d'oxyde de platine comme catalyseur, sous environ 3,7 atm d'hydrogène à une température d'environ 55-61°C. Lorsque la réduction est terminée dans chaque cas, on enlève le catalyseur par filtration, on le lave avec de petites portions d'éthanol et l'on évapore les filtrats réunis à un volume d'environ 80 ml et on dilue à environ 500 ml avec de l'acétone à l'ébullition. On recueille le solide qui précipite, on le lave à l'acétone et on le sèche, ce qui donne un rendement total de 124,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylpipéridine, p.f. 211-213°C. On régénère la base libre à partir du chlorhydrate par neutralisation d'une solution aqueuse de ce dernier à l'aide de carbonate de potassium, extraction de la base huileuse dans du benzène, évaporation de la solution benzénique à siccité, et distillation de l'huile résiduelle sous vide à 55-59° C/0,27 mm. On obtient ainsi 89,4 g de 2-cyclohexylméthyl-pipéridine. In three separate tests, portions of 33.8 g (0.20 mol) of 2-benzylpyridine, each in a solution of about 225 ml of ethanol and 22 ml of concentrated hydrochloric acid, are reduced on portions of 4.0 g of platinum oxide as catalyst, under approximately 3.7 atm of hydrogen at a temperature of approximately 55-61 ° C. When the reduction is complete in each case, the catalyst is removed by filtration, it is washed with small portions of ethanol and the combined filtrates are evaporated to a volume of approximately 80 ml and diluted to approximately 500 ml with acetone at the boil. The solid which precipitates is collected, washed with acetone and dried, which gives a total yield of 124.8 g of 2-cyclohexylmethylpiperidine hydrochloride, m.p. 211-213 ° C. The free base is regenerated from the hydrochloride by neutralization of an aqueous solution of the latter using potassium carbonate, extraction of the oily base in benzene, evaporation of the benzene solution to dryness, and distillation of the residual oil under vacuum at 55-59 ° C / 0.27 mm. 89.4 g of 2-cyclohexylmethyl-piperidine are thus obtained.

Préparation 2 Preparation 2

On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous 3,75 atm d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 15,52 g (0,10 mol) de 2-phénylpyridine, de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2,0 g d'oxyde de platine dans 185 ml d'éthanol dans un flacon à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on enlève par filtration le catalyseur et on concentre le filtrat à environ 50 ml et on le dilue avec 200 ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 14,54 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylpipéridine, p.f. 251-253°C. The mixture is heated and stirred in a Parr hydrogenator under 3.75 atm of hydrogen, at a temperature of approximately 60 ° C., a mixture of 15.52 g (0.10 mol) of 2-phenylpyridine, of 15 ml. concentrated hydrochloric acid and 2.0 g of platinum oxide in 185 ml of ethanol in a pressure bottle. When the reduction is complete in about 8 h, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated to about 50 ml and diluted with 200 ml of acetone. The solid which separates is collected and dried, which gives 14.54 g of 2-cyclohexylpiperidine hydrochloride, m.p. 251-253 ° C.

Préparation 3 Preparation 3

On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous environ 3,75 atm d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 9,1 g (0,05 mol) de 2-stilbazole (Shaw etal., « J. Chem. Soc.», 1933,77-79) et de 1,0 g d'oxyde de platine dans une solution de 240 ml d'éthanol et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans une bouteille à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à un volume d'environ 50 ml et on le dilue avec environ 200ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 9,6 g de chlorhydrate de 2-(2-cyclohexyléthyl)pipéridine, p.f. 155-156° C. The mixture is heated and stirred in a Parr hydrogenator under approximately 3.75 atm of hydrogen, at a temperature of approximately 60 ° C., a mixture of 9.1 g (0.05 mol) of 2-stilbazole (Shaw et al. ., "J. Chem. Soc.", 1933,77-79) and 1.0 g of platinum oxide in a solution of 240 ml of ethanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid in a pressure. When the reduction is complete in approximately 8 h, the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to a volume of approximately 50 ml and diluted with approximately 200 ml of acetone. The solid which separates is collected and dried, which gives 9.6 g of 2- (2-cyclohexylethyl) piperidine hydrochloride, m.p. 155-156 ° C.

Préparation 4 Preparation 4

On chauffe en agitant sous reflux pendant 24 h une solution de 78,1 g (0,84 mol) de 4-méthylpyridine et de 89,0 g (0,84 mol) de benzaldéhyde dans 103 g d'anhydride acétique. Puis on concentre le mélange jusqu'à une huile épaisse sous vide et on dissout le résidu dans de l'éthanol chaud. On recueille le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 57,9 g de 4-styrylpyridine, p.f. 131,5-133°C. A solution of 78.1 g (0.84 mol) of 4-methylpyridine and 89.0 g (0.84 mol) of benzaldehyde in 103 g of acetic anhydride is heated with stirring under reflux for 24 h. The mixture is then concentrated to a thick oil in vacuo and the residue is dissolved in hot ethanol. The solid which separates is collected and then recrystallized from ethanol, which gives 57.9 g of 4-styrylpyridine, m.p. 131.5-133 ° C.

On réduit cette dernière (36,2 g, 0,2 mol), dissoute dans 220 ml d'éthanol absolu et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur 3,0 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm. On traite le produit comme décrit ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 43,5 g du chlorhydrate de 4-(2-cycIohexyléthyl)pipéridine, p.f. 246-248° C. The latter is reduced (36.2 g, 0.2 mol), dissolved in 220 ml of absolute ethanol and 30 ml of concentrated hydrochloric acid, on 3.0 g of platinum oxide under hydrogen pressure d '' about 3.75 atm. The product is treated as described above in Preparation 1 and separated in the form of the hydrochloride, and 43.5 g of 4- (2-cyanohexylethyl) piperidine hydrochloride, m.p. 246-248 ° C.

Préparation 5 Preparation 5

On réduit avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine, sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm, 15,5 g (0,1 mol) de 4-phénylpyridine dissous dans 185 ml d'éthanol absolu et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, ce qui donne 15,3 g du chlorhydrate de 4-cyclo-hexylpipéridine. (La base libre fond à 106-109° C.) Reduced with hydrogen over 2 g of platinum oxide, under a hydrogen pressure of approximately 3.75 atm, 15.5 g (0.1 mol) of 4-phenylpyridine dissolved in 185 ml of absolute ethanol and 15 ml of concentrated hydrochloric acid. The product is treated as described above in Preparation 1 and separated as the hydrochloride to give 15.3 g of 4-cyclo-hexylpiperidine hydrochloride. (The free base melts at 106-109 ° C.)

Préparation 6 Preparation 6

A un mélange de 8,6 g (0,36 mol) de tournure de magnésium dans 150 ml d'éther sec, on ajoute par petites portions en refroidissant et en agitant une solution de 45,0 g (0,36 mol) de chlorure de benzyle dans 75 ml d'éther anhydre. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange pendant environ 1 h, puis on le traite goutte à goutte par une solution de 26,6 g de 4-chlorobutyronitrile dans 95 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, on distille petit à petit l'éther tout en le remplaçant par un volume égal de toluène. On chauffe le mélange sous reflux (à environ 109°C) pendant environ 30 mn, on le refroidit à environ 15° C, on le traite goutte à goutte par 300 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 10%, on le filtre et on sépare la couche organique. On la lave avec trois fois 100 ml d'acide chlorhydrique dilué, et on alcalinise les extraits acides réunis avec du carbonate de potassium solide. L'extraction du mélange par l'éther et l'élimination du solvant des extraits organiques réunis fournissent une huile que l'on distille sous vide, ce qui donne 13,05 g de 2-benzy 1-4,5-dihydropyrrole, p.e. 123-125° C/13 mm, nj}5 = l,5405. To a mixture of 8.6 g (0.36 mol) of magnesium turn in 150 ml of dry ether, a solution of 45.0 g (0.36 mol) of benzyl chloride in 75 ml of anhydrous ether. When the addition is complete, the mixture is stirred for approximately 1 h, then it is treated dropwise with a solution of 26.6 g of 4-chlorobutyronitrile in 95 ml of ether. Once the addition is complete, the ether is gradually distilled while replacing it with an equal volume of toluene. The mixture is heated under reflux (to approximately 109 ° C.) for approximately 30 min, it is cooled to approximately 15 ° C., it is treated dropwise with 300 ml of 10% aqueous ammonium chloride, it is filtered and the organic layer is separated. It is washed with three times 100 ml of dilute hydrochloric acid, and the combined acid extracts are made alkaline with solid potassium carbonate. Extraction of the mixture with ether and removal of the solvent from the combined organic extracts provides an oil which is distilled under vacuum, which gives 13.05 g of 2-benzy 1-4,5-dihydropyrrole, eg 123-125 ° C / 13 mm, nj} 5 = 1.5405.

On réduit ce dernier, dissous dans 210 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,4 atm. On traite le mélange de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 16,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylpyrrolidine, p.f. 130,5-131,5°C (recristallisé dans l'acétone). The latter is reduced, dissolved in 210 ml of ethanol and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, with hydrogen over 2 g of platinum oxide under a hydrogen pressure of approximately 3.4 atm. The mixture is treated as described above in Preparation 1 and the product is isolated in the form of the hydrochloride, and 16.8 g of 2-cyclohexylmethylpyrrolidine hydrochloride are obtained, m.p. 130.5-131.5 ° C (recrystallized from acetone).

Préparation 7 Preparation 7

A une suspension de 11,2 g (1,6 mol) de fil de lithium dans 600 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 125,6 g (0,8 mol) de bromobenzène. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant environ 7i h, puis on le traite goutte à goutte, d'abord par une solution de 74,4 g (0,8 mol) de picoline dans 100 ml d'éther anhydre, puis, après avoir agité pendant 15 mn, par une solution de 74,0 g (0,4 mol) de bromure de 2-phényléthyle dans 100 ml d'éther. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 12 h, puis on le verse en agitant sur 300g de glace. Quand tout l'excès de lithium a réagi, on sépare les couches,, on lave la couche aqueuse avec de l'éther supplémentaire, et on lave les couches organiques réunies avec de la saumure, on les sèche et on les amène à siccité pour obtenir une huile résiduelle que l'on distille sous vide, ce qui donne 41,3 g de 2-(3-phénylpropyl)pyridine, p.e. 76-78° C/0,05 mm, nf)S = 1,5592. To a suspension of 11.2 g (1.6 mol) of lithium wire in 600 ml of anhydrous ether, 125.6 g (0.8 mol) of bromobenzene are added dropwise. Once the addition is complete, the mixture is stirred for approximately 7 h, then it is treated drop by drop, first with a solution of 74.4 g (0.8 mol) of picoline in 100 ml of anhydrous ether , then, after having stirred for 15 min, with a solution of 74.0 g (0.4 mol) of 2-phenylethyl bromide in 100 ml of ether. The mixture is stirred at room temperature for about 12 h, then poured with stirring onto 300 g of ice. When all the excess lithium has reacted, the layers are separated, the aqueous layer is washed with additional ether, and the combined organic layers are washed with brine, dried and brought to dryness to obtaining a residual oil which is distilled under vacuum, which gives 41.3 g of 2- (3-phenylpropyl) pyridine, mp 76-78 ° C / 0.05 mm, nf) S = 1.5592.

On réduit cette dernière (19,7 g, 0,1 mol) dissoute dans 235 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm à environ 65° C. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 22,2 g du chlorhydrate de 2-(3-cyclohexylpropyl)pipéridine, p.f. 175-176,5°C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). The latter is reduced (19.7 g, 0.1 mol) dissolved in 235 ml of ethanol and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, with hydrogen over 2 g of platinum oxide under hydrogen pressure about 3.75 atm at about 65 ° C. The product is treated as described above in Preparation 1 and separated in the form of the hydrochloride, and 22.2 g of the hydrochloride are obtained. 2- (3-cyclohexylpropyl) piperidine, mp 175-176.5 ° C (recrystallized from ethyl acetate).

Préparation 8 Preparation 8

La réduction catalytique de la 3-benzylpyridine dans l'acide acétique glacial sur catalyseur d'oxyde de platine et la séparation Catalytic reduction of 3-benzylpyridine in glacial acetic acid on platinum oxide catalyst and separation

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

619923 619923

du produit en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus dans la préparation 1 fournissent la 3-benzylpipéridine. of the product using the procedure described above in Preparation 1 provide 3-benzylpiperidine.

Les exemples 1 à 6 illustrent les procédés de transformation des composés obtenus selon la revendication 1 (voir l'exemple 7). Examples 1 to 6 illustrate the methods of transformation of the compounds obtained according to claim 1 (see Example 7).

Exemple 1 Example 1

On place dans un hydrogénateur de Parr une solution de 13,0 g (0,032 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)-phényl]propyl}pipéridine dans 167 ml d'acide acétique glacial et 33 ml d'acide perchlorique, et on réduit sur 3,5 g de palladium sur charbon à 10%, à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 3,7 atm. Quand la réduction est terminée, on enlève le catalyseur pour filtration, on amène le filtrat à siccité, et l'on alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait quatre fois avec de l'hexane. On sèche les extraits d'hexane réunis, on les amène à siccité, et on Chromatographie le résidu sur 220 g d'alumine et on élue avec un mélange de 10% d'éther, 89% d'hexane et 1 % d'isopropylamine. Les 350 premiers millilitre d'éluat quand on les amène à siccité fournissent 10,6 g de 2-cyclohexyl-méthyl-l-[2-(3-benzylphényl)propyl]pipéridine sous la forme d'une huile jaune. A solution of 13.0 g (0.032 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxybenzyl) -phenyl] propyl} piperidine in 167 ml of glacial acetic acid is placed in a Parr hydrogenator. and 33 ml of perchloric acid, and reduced to 3.5 g of 10% palladium on carbon, at room temperature, under a hydrogen pressure of 3.7 atm. When the reduction is complete, the catalyst is removed for filtration, the filtrate is brought to dryness, and the residue is basified with 10% sodium hydroxide and extracted four times with hexane. The combined hexane extracts are dried, brought to dryness, and the residue is chromatographed on 220 g of alumina and eluted with a mixture of 10% ether, 89% hexane and 1% isopropylamine . The first 350 milliliters of eluate when brought to dryness provides 10.6 g of 2-cyclohexyl-methyl-1- [2- (3-benzylphenyl) propyl] piperidine as a yellow oil.

Analyse pour C28H39N: Analysis for C28H39N:

Calculé: C 86,32 H 10,09 N3,59 Calculated: C 86.32 H 10.09 N3.59

Trouvé: C 86,18 H 10,34 N3,51. Found: C 86.18 H 10.34 N3.51.

Exemple 2 Example 2

On traite, en agitant, un mélange de 37,5 g (0,093 mol) de 2-cyclohexy lméthyl-1 -[2-(3-benzoylphényl)propy 1] -pipéridine et de 10,0 g (0,14 mol) d'hydroxylamine dans 125 ml d'éthanol à 95% et 25 ml d'eau, par 19,4 g d'hydroxyde de sodium en poudre et on chauffe le mélange à reflux pendant Vi h. Puis on refroidit le mélange, on le dilue avec de l'hexane, on sépare la couche aqueuse et, après séchage, on évapore la couche organique à siccité, ce qui donne 41,6 g d'une huile jaune que l'on Chromatographie sur alumine avec un mélange 30:70 d'éther diéthylique et d'hexane, ce qui donne 37,3 g de2-cyclohexylméthyl- l-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]pipéridine-oxime sous la forme d'une huile. A mixture of 37.5 g (0.093 mol) of 2-cyclohexy methyl-1 - [2- (3-benzoylphenyl) propy 1] -piperidine and 10.0 g (0.14 mol) is treated with stirring. of hydroxylamine in 125 ml of 95% ethanol and 25 ml of water, with 19.4 g of sodium hydroxide powder and the mixture is heated to reflux for 1 h. Then the mixture is cooled, diluted with hexane, the aqueous layer is separated and, after drying, the organic layer is evaporated to dryness, which gives 41.6 g of a yellow oil which is chromatographed on alumina with a 30:70 mixture of diethyl ether and hexane, which gives 37.3 g of 2-cyclohexylmethyl- l- [2- (3-benzoyl-phenyl) propyl] piperidine-oxime in the form of an oil.

Analyse pour C28H3gN20: Analysis for C28H3gN20:

Calculé: C 80,33 H 9,15 N6,69 Calculated: C 80.33 H 9.15 N 6.69

Trouvé: C 80,03 H 9,42 N6,44. Found: C 80.03 H 9.42 N6.44.

Exemples 2A et 2B Examples 2A and 2B

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 2, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I: By following a procedure similar to that described in Example 2, the following compounds of formula I are prepared in the same way:

Exemple 2 A : Example 2 A:

4-[2-(3-Benzoylphényl)éthyl]morpholine-oxime (p.f. 117-134°C, recristallisé dans un mélange benzène/hexane), préparée en faisant réagir 18,15 g (0,05 mol) de chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoyl-phényl)éthyl]morpholine avec 5,6 g (0,08 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de 12,5 g (0,31 mol) d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'éthanol et 18,5 ml d'eau, pour obtenir 14,06 g de produit. 4- [2- (3-Benzoylphenyl) ethyl] morpholine-oxime (mp 117-134 ° C, recrystallized from a benzene / hexane mixture), prepared by reacting 18.15 g (0.05 mol) of hydrochloride 4 - [2- (3-benzoyl-phenyl) ethyl] morpholine with 5.6 g (0.08 mol) of hydroxylamine hydrochloride, in the presence of 12.5 g (0.31 mol) of sodium hydroxide in 70 ml of ethanol and 18.5 ml of water, to obtain 14.06 g of product.

Analyse pour Q9H22N2O2: Analysis for Q9H22N2O2:

Calculé: C 73,52 H 7,14 N9,03 Calculated: C 73.52 H 7.14 N9.03

Trouvé: C 73,79 H 7,26 N8,72. Found: C 73.79 H 7.26 N8.72.

Exemple 2B Example 2B

4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine-oxime (p.f. 117-130°C, recristallisée dans l'isopropanol), préparée par réaction de 27 g (0,078 mol) de chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-morpholine avec 8,2 g (0,117 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de 18,8 g (0,47 mol) d'hydroxyde de sodium, dans 115 ml d'éthanol et 27 ml d'eau, ce qui donne 3,2 g de produit. 4- [2- (3-benzoylphenyl) propyl] morpholine-oxime (mp 117-130 ° C, recrystallized from isopropanol), prepared by reaction of 27 g (0.078 mol) of hydrochloride of 4- [2- (3 -benzoylphenyl) propyl] -morpholine with 8.2 g (0.117 mol) of hydroxylamine hydrochloride, in the presence of 18.8 g (0.47 mol) of sodium hydroxide, in 115 ml of ethanol and 27 ml of water, which gives 3.2 g of product.

Exemple 3 Example 3

On chauffe et on agite à 50° C pendant environ 12 h un mélange de 45 g (0,13 mol) de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-méthoxy-phényl)éthyl]pipéridine et de 34,9 g (0,26 mol) de chlorure d'aluminium dans le tétrachloroéthane, puis on le verse dans une solution de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 30 ml d'eau glacée. On alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, on l'extrait 4 fois avec du chloroforme, et on lave les extraits chloroformiques avec une saumure saturée, on les sèche et on les évapore à siccité, pour obtenir un produit brut que l'on chauffe une fois encore pendant 12 h à 50° C avec 30 g de chlorure d'aluminium et 30 ml de tétrachloroéthane. En le traitant comme précédemment, on obtient 8 g de substance brute que l'on dissout dans le chloroforme. On lave la solution organique 5 fois avec du carbonate de sodium à 10%, une fois avec une saumure, puis on la sèche et on l'amène à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone, et on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir une substance solide que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 5,8 g de chlorhydrate de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-hydroxy-phényl)éthyl]pipéridine, p.f. 217-219° C. Heated and stirred at 50 ° C for about 12 h a mixture of 45 g (0.13 mol) of 2,6-dimethyl-1- [2- (3-benzoyl-4-methoxy-phenyl) ethyl] piperidine and 34.9 g (0.26 mol) of aluminum chloride in tetrachloroethane, then poured into a solution of 30 ml of concentrated hydrochloric acid and 30 ml of ice water. The mixture is made alkaline with sodium carbonate, extracted 4 times with chloroform, and the chloroform extracts are washed with saturated brine, dried and evaporated to dryness to obtain a crude product which is heated once again for 12 h at 50 ° C with 30 g of aluminum chloride and 30 ml of tetrachloroethane. By treating it as above, we obtain 8 g of crude substance which is dissolved in chloroform. The organic solution is washed 5 times with 10% sodium carbonate, once with brine, then dried and brought to dryness. The residue is dissolved in acetone, and the solution is treated with ethereal hydrochloric acid to obtain a solid which is recrystallized from isopropanol. 5.8 g of 2,6-dimethyl-1- [2- (3-benzoyl-4-hydroxy-phenyl) ethyl] piperidine hydrochloride are thus obtained, m.p. 217-219 ° C.

Analyse pour C22H27N02,HC1: Analysis for C22H27N02, HC1:

Calculé: C 70,67 H 7,55 N 3,75 Calculated: C 70.67 H 7.55 N 3.75

Trouvé: C 70,87 H 7,58 N 3,73. Found: C 70.87 H 7.58 N 3.73.

Exemple 4 Example 4

On chauffe sous reflux pendant 1 Y* h une solution de 13,2 g (0,03 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, de 16 ml d'acide nitrique concentré et de 32 ml d'acide perchlorique à 50% dans 160 ml de 1,2-diméthoxyéthane, puis on la refroidit, on la dilue avec 50 ml d'eau, on l'alcalinise avec 150 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait avec de l'hexane. On lave les extraits d'hexane une fois avec de l'eau, une fois avec une saumure, on les sèche et on les évapore à siccité, ce qui donne 12 g de produit brut que l'on Chromatographie sur 200g d'alumine en utilisant comme éluant un mélange 10:90 d'éther et d'hexane. On rejette les 75 premiers millilitres d'éluat et on amène à siccité les 600 ml suivants, ce qui donne 9,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-chlorobenzoyl)phényl]-propyl} pipéridine. A solution of 13.2 g (0.03 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-4-chloro-benzyl) phenyl] propyl} is heated under reflux for 1 Y * h. piperidine, 16 ml of concentrated nitric acid and 32 ml of 50% perchloric acid in 160 ml of 1,2-dimethoxyethane, then cooled, diluted with 50 ml of water, made alkaline with 150 ml of 10% sodium hydroxide and extracted with hexane. The hexane extracts are washed once with water, once with brine, dried and evaporated to dryness, to give 12 g of crude product which is chromatographed on 200 g of alumina using a 10:90 mixture of ether and hexane as eluent. The first 75 milliliters of eluate are discarded and the following 600 ml are brought to dryness, which gives 9.2 g of 2-cyclohexylmethyl-1- (2- [3- (4-chlorobenzoyl) phenyl] -propyl} piperidine .

Analyse pour C28H36CINO: Analysis for C28H36CINO:

Calculé: C 76,77 H 8,28 Cl 8,09 Calculated: C 76.77 H 8.28 Cl 8.09

Trouvé: C 76,85 H 8,35 Cl 8,27. Found: C 76.85 H 8.35 Cl 8.27.

Exemples 4A-4B Examples 4A-4B

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 4, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I: By following a procedure similar to that described in Example 4, the following compounds of formula I are prepared in the same way:

Exemple 4 A Example 4 A

2-Cyclohexyméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 14,0 g (0,03 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]éthyl}-pipéridine dans 227 ml d'une solution préparée en dissolvant 44,5 ml d'acide perchlorique à 72%, 20 ml d'eau et 32 ml d'acide nitrique concentré dans 320 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 8,74 g de produit. 2-Cyclohexymethyl-l- [2- (3-benzoylphenyl) ethyl] piperidine (yellow oil), prepared by oxidation of 14.0 g (0.03 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3- ( a-hydroxybenzyl) phenyl] ethyl} -piperidine in 227 ml of a solution prepared by dissolving 44.5 ml of 72% perchloric acid, 20 ml of water and 32 ml of concentrated nitric acid in 320 ml of 1 , 2-dimethoxyethane. 8.74 g of product are thus obtained.

Analyse pour C27H35NO: Analysis for C27H35NO:

Calculé: C 83,24 H 9,06 N3,60 Calculated: C 83.24 H 9.06 N3.60

Trouvé: C 83,46 H 9,26 N 3,75. Found: C 83.46 H 9.26 N 3.75.

Exemple 4B Example 4B

2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3-chlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 17,0 g (0,039 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3-chloro- 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (3-chlorobenzoyl) phenyl] -propyl} piperidine (yellow oil), prepared by oxidation of 17.0 g (0.039 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-3-chloro-

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

619 923 619,923

10 10

benzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 244 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24 ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 9,65 g de produit. benzyl) phenyl] propyl} piperidine in 244 ml of a solution prepared by dissolving 48 ml of 50% perchloric acid and 24 ml of concentrated nitric acid in 240 ml of 1,2-dimethoxyethane. 9.65 g of product are thus obtained.

Analyse pour C28H36CINO: Analysis for C28H36CINO:

Calculé: C 76,77 H 8,28 N3,20 Calculated: C 76.77 H 8.28 N3.20

Trouvé: C 76,86 H 8,36 N3,13. Found: C 76.86 H 8.36 N3.13.

Exemple 4C Example 4C

2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3,4-dichlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 11,9 g (0,25 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 156 ml d'une solution préparée en dissolvant 24 ml d'acide perchlorique à 50% et 12 ml d'acide nitrique concentré dans 120 ml de 1,2-diméthoxy-éthane. On obtient ainsi 5,2 g de produit 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (3,4-dichlorobenzoyl) phenyl] -propyl} piperidine (yellow oil), prepared by oxidation of 11.9 g (0.25 mole) of 2-cyclohexylmethyl-l - {2- [3- (a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl) phenyl] propyl} piperidine in 156 ml of a solution prepared by dissolving 24 ml of 50% perchloric acid and 12 ml of concentrated nitric acid in 120 ml of 1,2-dimethoxyethane. 5.2 g of product are thus obtained

Analyse pour C28H35CI2NO: Analysis for C28H35CI2NO:

Calculé: C 71,18 H 7,47 N2,96 Calculated: C 71.18 H 7.47 N2.96

Trouvé: C 71,47 H 7,82 N2,96. Found: C 71.47 H 7.82 N2.96.

Exemple 4D Example 4D

2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(2-chlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 15,7 g (0,036 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 225 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24 ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 6,4 g de produit. 2-Cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (2-chlorobenzoyl) phenyl] -propyl} piperidine (yellow oil), prepared by oxidation of 15.7 g (0.036 mol) of 2-cyclohexylmethyl-l- {2- [3- (a-hydroxy-2-chloro-benzyl) phenyl] propyl} piperidine in 225 ml of a solution prepared by dissolving 48 ml of 50% perchloric acid and 24 ml of concentrated nitric acid in 240 ml of 1,2-dimethoxyethane. 6.4 g of product are thus obtained.

Analyse pour C28N36CINO: Analysis for C28N36CINO:

Calculé: C 76,77 H 8,28 N 3,20 Calculated: C 76.77 H 8.28 N 3.20

Trouvé: C 76,47 H 8,58 N3,09. Found: C 76.47 H 8.58 N3.09.

Exemple 5 Example 5

La réaction de la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-méthoxy-benzoyl)phényl]propyl}pipéridine avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, et la séparation du produit dans un milieu neutre fournissent la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-hydroxy-benzoyl)phényl]propyl}pipéridine. The reaction of 2-cyclohexylmethyl-1- (2- [3- (4-methoxy-benzoyl) phenyl] propyl} piperidine with hydrobromic acid in glacial acetic acid, and the separation of the product in a neutral medium provide 2-cyclohexylmethyl-1- {2- [3- (4-hydroxy-benzoyl) phenyl] propyl} piperidine.

Exemple 6 Example 6

La réduction de l'a-(3-bromophényl)propionaldéhyde avec le borohydrure de sodium (en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 de la demande de brevet N° 5489/79) résultant avec un excès de dihydropyranne à la température ambiante en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré, fournit l'oxyde de tétrahydropyrannyle du 2-(3-bromophényl)propane. La réaction de ce dernier dans l'éther diéthylique avec le n-butyllithium, suivie de la réaction du dérivé lithié résultant avec le benzonitrile, fournit le 2-(3-benzoylphényl)propanol qui, par réaction avec l'acide p-toluènesulfonique en présence de pyridine, fournit le p-toluène-sulfonate du 2-(3-benzoylphényl)propanol. La réaction de ce dernier avec la 1-cyclohexylpipérazine dans le DMF en présence de carbonate de potassium anhydre fournit la l-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]-4-cyclohexylpipérazine. The reduction of a- (3-bromophenyl) propionaldehyde with sodium borohydride (using the procedure described in Example 1 of patent application No. 5489/79) resulting with an excess of dihydropyran at temperature ambient in the presence of a few drops of concentrated hydrochloric acid, provides tetrahydropyrannyl oxide of 2- (3-bromophenyl) propane. The reaction of the latter in diethyl ether with n-butyllithium, followed by the reaction of the resulting lithiated derivative with benzonitrile, provides 2- (3-benzoylphenyl) propanol which, by reaction with p-toluenesulfonic acid in presence of pyridine, provides 2- (3-benzoylphenyl) propanol p-toluene sulfonate. The reaction of the latter with 1-cyclohexylpiperazine in DMF in the presence of anhydrous potassium carbonate provides the 1- [2- (3-benzoyl-phenyl) propyl] -4-cyclohexylpiperazine.

Résultats des essais biologiques Bioassay results

On a essayé les N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines de formules I et la de l'invention dans les essais sur l'œdème induit par la carraghénine (OC) et l'arthrite induite par un adjuvant (AA) et on a trouvé qu'elles possèdent une activité anti-inflammatoire. Les données ainsi obtenues, indiquées en pourcentages d'inhibition à une dose exprimée en millimoles The N- {3- [Ri- (phenyl) -C (= X)] - phenyl (lower alkyl)} amines of formulas I and I of the invention were tried in the tests on carrageenan-induced edema (OC) and adjuvant-induced arthritis (AA) and have been found to have anti-inflammatory activity. The data thus obtained, indicated in percentages of inhibition at a dose expressed in millimoles

(|j.M)/kg, sont données dans le tableau A. Pour des raisons de comparaison, on donne également les données obtenues dans l'essai sur l'œdème induit par la carraghénine du composé de référence (désigné Ref.), la 4-[(3-benzoylphényl)méthyl]-morpholine décrite dans le brevet français N° 1549342. Toutes les données sont obtenues par administration par voie orale. (| µM) / kg, are given in Table A. For reasons of comparison, the data obtained in the carrageenan-induced edema test of the reference compound (designated Ref.), 4 are also given. - [(3-benzoylphenyl) methyl] -morpholine described in French patent N ° 1549342. All the data are obtained by oral administration.

Tableau A Table A

Exemple Example

Dose Dose

OC OC

AA AA

1 1

0,005 0.005

7 7

25 25

0,02 0.02

26* 26 *

63* 63 *

0,08 0.08

60** 60 **

91** 91 **

2 2

0,004 0.004

16 16

- -

0,02 0.02

43** 43 **

92** 92 **

0,08 0.08

91*» 91 * "

2A 2A

0,08 0.08

27 27

- -

0,324 0.324

29 29

- -

3 3

0,02 0.02

5 5

- -

0,08 0.08

0 0

- -

0,16 0.16

- -

1 1

0,324 0.324

23* 23 *

- -

4 4

0,004 0.004

16 16

- -

0,005 0.005

- -

63** 63 **

0,02 0.02

52** 52 **

90** 90 **

0,08 0.08

- -

Toxic Toxic

4A 4A

0,004 0.004

9 9

- -

0,02 0.02

25 25

- -

0,08 0.08

46** 46 **

- -

0,324 0.324

70** 70 **

- -

4B 4B

0,004 0.004

14 14

- -

0,02 0.02

0 0

- -

0,08 0.08

22* 22 *

- -

0,324 0.324

65** 65 **

- -

4C 4C

0,004 0.004

17* 17 *

- -

0,02 0.02

15 15

0,08 0.08

19* 19 *

- -

0,324 0.324

51** 51 **

- -

4D 4D

0,004 0.004

0 0

- -

0,005 0.005

- -

35* 35 *

0,02 0.02

36** 36 **

54* 54 *

0,08 0.08

- -

79#* 79 # *

Réf. Ref.

0,08 0.08

0 0

- -

0,324 0.324

23* 23 *

_ _

* Statistiquement différent des témoins p. S 0,05. ** Statistiquement différent des témoins p. <0,01. * Statistically different from witnesses p. S 0.05. ** Statistically different from the witnesses p. <0.01.

Certaines des N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)-phényl(alkyl inférieur)}amines de formule 1 de cette invention ont été essayées pour déterminer leur activité antivirale contre les virus de l'herpès simplex types 1 et 2 et on a trouvé qu'elles possèdent une activité antivirale. Les données ainsi obtenues, exprimées en concentrations inhibitrices minimales (ng/ml), sont données dans le tableau B. Some of the N- {3- [Ri- (phenyl) -C (= X) -phenyl (lower alkyl)} amines of formula 1 of this invention have been tried to determine their antiviral activity against herpes simplex virus types 1 and 2 and have been found to have antiviral activity. The data thus obtained, expressed in minimum inhibitory concentrations (ng / ml), are given in Table B.

Tableau B Table B

Exemple Example

CIM CIM

1 1

6 ng/ml 6 ng / ml

2 2

6 ng/ml 6 ng / ml

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

R R

Claims (5)

619 923 619,923 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule y. R, CLAIMS 1. Process for the preparation of a compound of formula y. R, > N—R.8, R8 étant un radical alkyle inférieur ou cyclohexyle, et n est l'entier 1, 2 ou 3, et de leurs sels d'addition d'acide, > N — R.8, R8 being a lower alkyl or cyclohexyl radical, and n is the integer 1, 2 or 3, and their acid addition salts, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule characterized in that a compound of formula is reacted O O dans laquelle: in which: Ri représente de l'hydrogène ou un ou deux substituants, identiques ou non, choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, — CF3, alkylmercapto inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, le fluor, le chlore et le brome; R 1 represents hydrogen or one or two substituents, identical or not, chosen from the lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, - CF3, lower alkyl mercapto, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, fluorine, chlorine and bromine radicals; R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur ou hydroxy en position 4, ou un radical alkyle inférieur en position 2,4,5 ou 6; R2 is hydrogen or a lower alkoxy or hydroxy radical in position 4, or a lower alkyl radical in position 2,4,5 or 6; R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R3 is hydrogen or a lower alkyl radical; X II X II représente > C=0, et represents> C = 0, and —N=B représente l'un des groupements —N = B represents one of the groupings ? ? -NH - C - R5, -NH - C - R5, I I -N -NOT ! ! CH-R4 'ch-r4 CH-R4 'ch-r4 1 1 6 ' 6 ' k3 k3 ./ \ W ./ \ W K; K; et and -NHCH(CH0)nN -NHCH (CH0) nN L ^ L ^ où R3 représente de l'hydrogène ou un radical alkylfe inférieur et représente des groupements identiques ou différents quand il apparaît plus d'une fois, R4 et R5 représentent chacun un radical alkyle inférieur; R6 et R7 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyl-éthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle; Z représente =0, =S ou where R3 represents hydrogen or a lower alkylfe radical and represents the same or different groups when it appears more than once, R4 and R5 each represent a lower alkyl radical; R6 and R7 each represent hydrogen or a lower alkyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl, 3-cyclohexylpropyl or benzyl radical; Z represents = 0, = S or R. R. dans laquelle OTs représente un groupe tosyloxy, avec une amine de formule H — N=B en présence d'un accepteur d'acide, et, si désiré, on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide. in which OTs represents a tosyloxy group, with an amine of formula H - N = B in the presence of an acid acceptor, and, if desired, a free base obtained is converted into one of its acid addition salts . 2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle ; C=Xreprésente ; C c oh, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 1 et qu'on réduit le composé ainsi obtenu, et, si désiré, on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide. 2. Process for the preparation of a compound of formula I in which; C = X represents; C c oh, characterized in that the process according to claim 1 is carried out and that the compound thus obtained is reduced, and, if desired, a free base obtained is converted into one of its acid addition salts. 3. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle ? C=X représente un radical ; CH2, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 2 et qu'on réduit le produit obtenu où > C=X est > CHOH par l'hydrogène sur un catalyseur en présence d'acide perchlorique, et, si désiré, on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide. 3. Process for the preparation of a compound of formula I in which? C = X represents a radical; CH2, characterized in that the process of claim 2 is carried out and that the product obtained is reduced where> C = X is> CHOH by hydrogen on a catalyst in the presence of perchloric acid, and, if desired, a free base obtained is transformed into one of its acid addition salts. 4. Procédé pour préparer un composé de formule I dans laquelle > C=X est > C=NOH, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on fait réagir le composé obtenu dans lequel > C=Xest > C=0,avecdel'hydroxylamine,et,sidésiré,on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition 4. Process for preparing a compound of formula I in which> C = X is> C = NOH, characterized in that the process of claim 1 is carried out and the compound obtained in which> C = X is reacted > C = 0, with hydroxylamine, and, if desired, a free base obtained is converted into one of its addition salts 35 d'acide. 35 of acid.
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