DE3243544A1 - Antimycotic compositions for single gynaecological treatment - Google Patents

Antimycotic compositions for single gynaecological treatment

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DE3243544A1 DE19823243544 DE3243544A DE3243544A1 DE 3243544 A1 DE3243544 A1 DE 3243544A1 DE 19823243544 DE19823243544 DE 19823243544 DE 3243544 A DE3243544 A DE 3243544A DE 3243544 A1 DE3243544 A1 DE 3243544A1
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Miklos von 5090 Leverkusen Bittera
Karl-Heinz Prof.Dr. 5093 Burscheid Büchel
Manfred Plempel
Erik Dipl.-Ing. 5600 Wuppertal Regel
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Abstract

Antimycotic compositions for gynaecological use by single administration contain azole active substances in particles below 4 mu , a buffer system and conventional formulating aids.

Description

Antimykotische Mittel für einmalige gynäkologische Be-Antifungal agents for one-off gynecological treatment

handlung Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Formulierungen der bekannten antimykotischen Azolderivate, die eine höhere Freisetzung der Wirkstoffe aufweisen und dadurch eine gynäkologische Behandlung, die nur einmal angewendet werden muß, ermöglicht.Action The present invention relates to novel formulations the well-known antifungal azole derivatives, which have a higher release of the active ingredients and thereby a gynecological treatment that is applied only once must be made possible.

Für die Behandlung von Vaginal-Infektionen mit Pilzen sind bereits zahlreiche Zubereitungen von antimykotischen Azolderivaten bekannt geworden. Mit diesen Zubereitungen werden für eine vollständige Vaginal-Sanierung 14 bis 3 Tage Therapiezeit benötigt. Dies ist u.a. darauf zurückzuführen, daß in den üblichen Vaginalzubereitungen die enthaltenen Wirkstoffe nur zum Teil in wäßrigen Medien löslich sind.For the treatment of vaginal infections with fungi are already available numerous preparations of antifungal azole derivatives have become known. With These preparations will last 14 to 3 days for a complete vaginal cleanup Therapy time needed. This is due, among other things, to the fact that in the usual Vaginal preparations contain the active ingredients only partially in aqueous media are soluble.

Um zu einer Verkürzung der Terapiedauer zu kommen, benötigt man, besonders zur Eliminierung der Keime in Vaginalsekret, eine gewisse Depot-Wirkung und eine höhere Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe. Dafür sind die bekannten Formulierungen nur begrenzt geeignet, weil sich von dem vorhandenen Wirkstoffangebot nur ein kleiner Anteil im Flüssigkeitsvolumen der Vagina löst. Wenn man nun durch weitere Erhöhung der Wirkstoffkonzentration eine Verkürzung der Therapiedauer, z.B. auf einen Tag bei einmaliger Applikation, erreichen will, muß man für eine optimale Freisetzung des Wirkstoffes Sorge tragen.In order to shorten the duration of the therapy, one particularly needs to eliminate the germs in vaginal secretions, a certain depot effect and a higher Bioavailability of the active ingredients. The known formulations are only limited for this suitable because only a small proportion of the existing range of active ingredients is different dissolves in the volume of fluid in the vagina. If you now by further increasing the The concentration of the active substance shortens the duration of the therapy, e.g. to one day A single application, you have to achieve optimal release of the Take care of the active ingredient.

Es wurde nun gefunden, daß solche Creme-, bzw. Spray-Formulierungen antimykotischer Azolderivate, die den Wirkstoff in feinstgemahlener Form, d.h. in Partikelgroßen unter o , die üblichen Formulierungshilfsstoffe und/oder eine Säure und/oder ein Puffersystem, bestehend aus einer organischen Säure und/oder deren Salzen, enthalten, eine optimale Freisetzung des Wirkstoffes und damit auf eine einmalige Anwendung verkürzte Therapiedauer ermöglichen.It has now been found that such cream or spray formulations antifungal azole derivatives that contain the active ingredient in finely ground form, i.e. in Particle sizes below o, the usual formulation auxiliaries and / or an acid and / or a buffer system consisting of an organic acid and / or its Salts, contain, an optimal release of the active ingredient and thus on a single application enable reduced duration of therapy.

Wirkstoffe, die in dieser Weise formuliert werden können, sind alle antimykotisch wirksamen Derivate, insbesondere Imidazol- und Triazolderivate. Sie sind in den erfindungsgemäßen Mitteln in Mengen von 1 % bis 10 %, vorzugsweise von 5 bis 10 % vorhanden.Active ingredients that can be formulated in this way are all antifungal derivatives, especially imidazole and triazole derivatives. she are in the agents according to the invention in amounts of 1% to 10%, preferably of 5 to 10% available.

Beispielsweise seien die Verbindungen der nachstehenden Formeln genannt: Clotrimazol Bifonazol Lombazol Zahlreiche weitere antimykotisch wirksame Azolderivate sind bekannt aus der DE-OS 24 30 039. Sie können ebenfalls in den erfindungsgemäßen Mitteln als Wirkstoffe dienen.Examples are the compounds of the following formulas: Clotrimazole Bifonazole Lombazole Numerous other antifungal azole derivatives are known from DE-OS 24 30 039. They can also serve as active ingredients in the agents according to the invention.

Insbesondere wurde gefunden, daß solche Vaginal-Creme-bzw. Sprayzubereitungen, die den Wirkstoff in feinstgemahlener Form, d.h. in Partikelgrößen unter 4 , oder die Verbindung der Formel II, die außerdem Milch- säure und Calciumacetat, oder der Formeln I und III, die außerdem primäres oder tertiäres Natriumcitrat enthalten, den Wirkstoff so optimal freisetzen, daß eine einmalige Applikation Vaginalmykosen, z.B. hervorgerufen durch Candida-Arten und Torulopsis-Arten, zur Abheilung gebracht werden können. Die Verträglichkeit solcher Formulierungen ist einwandfrei.In particular, it has been found that such vaginal cream or. Spray preparations, which contain the active ingredient in finely ground form, i.e. in particle sizes below 4, or the compound of formula II, which also contains milk acid and calcium acetate, or the formulas I and III, which also contain primary or tertiary sodium citrate, release the active ingredient so optimally that a single application of vaginal mycoses, e.g. caused by Candida species and Torulopsis species, brought to healing can be. Such formulations are perfectly compatible.

Auch andere Puffer systeme und/oder die Säuren oder die sauren Salze allein beeinflussen die Zubereitungen in der angegebenen günstigen Weise. Solche können sein: Citronensäure / Na-citrat primär / Na-citrat tertiär Milchsäure / Na-lactat Weinsäure DL / K-Na-tartrat Adipinsäure Ascorbinsäure / Ethylendiamintetraessigsäure - 1/2 Na-salz bzw. Na-salz Fumarsäure Glykokoll-Puffer Kaliumhydrogenphthalat-Puffer Tartrat-Puffer (KHC2H4O6) Phosphat-Puffer Unter den üblichen Formulierungshilfsstoffen werden hier die nachstehenden verstanden.Also other buffer systems and / or the acids or the acidic salts alone influence the preparations in the indicated favorable manner. Such can be: citric acid / sodium citrate primary / sodium citrate tertiary lactic acid / sodium lactate Tartaric acid DL / K-Na-tartrate adipic acid ascorbic acid / ethylenediaminetetraacetic acid - 1/2 sodium salt or sodium salt fumaric acid glycocolla buffer potassium hydrogen phthalate buffer Tartrate buffer (KHC2H4O6) Phosphate buffer Among the usual formulation auxiliaries the following are understood here.

Zunächst eignen sich Spreitmittel bzw. -öle.First of all, spreading agents or oils are suitable.

Silikonöle verschiedener Viskosität.Silicone oils of various viscosities.

Fettsäureester, wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen C16-C18, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, ölsäureoleylester, ölsäuredecylester, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a..Fatty acid esters, such as ethyl stearate, di-n-butyl adipate, lauric acid hexyl ester, Dipropylene glycol pelargonate, ester of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols C16-C18, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid ester of saturated fatty alcohols with a chain length of C12-C18, isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, waxy fatty acid esters such as artificial duck tail fat, Dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, ester mixtures related to the latter among others ..

Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl. auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monoglyceride der C8/C10-Fettsäuren u.a.Triglycerides, such as caprylic / capric acid triglyceride, triglyceride mixtures with vegetable fatty acids of chain length C8-C12 or other specially selected ones natural fatty acids, partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated, possibly also fatty acids containing hydroxyl groups, monoglycerides of C8 / C10 fatty acids, etc.

Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, Cetylstearyl-Alkohol, Oleylalkohol.Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, cetostearyl alcohol, oleyl alcohol.

Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure.Fatty acids such as oleic acid.

Besonders gut geeignete spreitende Öle sind die folgenden: Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/ Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Silikonöle, Isopropylmyristat/Isopropylstearat/Isopropylpalmitat-Gemisch.Particularly suitable spreading oils are the following: isopropyl myristate, Isopropyl palmitate, caprylic / capric acid ester of saturated fatty alcohols Chain length C12-C18, waxy fatty acid esters such as artificial duck tail fat, silicone oils, Isopropyl myristate / isopropyl stearate / isopropyl palmitate mixture.

Glycerin, Paraffin dickflüssig, Paraffin dünnflüssig.Glycerine, paraffin thick, paraffin thin.

Für die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich folgende Mittel als Emulgatoren: Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Kolloiddisperses Gemisch aus Cetyl-Stearylalkohol und Natrium-Cetyl-Stearylsulfat, Polyethylenstearat, Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol Ethylenoxid, Cetylstearylalkohol mit ca.The following agents are suitable as emulsifiers for the agents according to the invention: Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, colloidal mixture of cetyl stearyl alcohol and sodium cetyl stearyl sulfate, polyethylene stearate, cetyl stearyl alcohol with approx. 12 moles of ethylene oxide, cetostearyl alcohol with approx.

30 Mol Ethylenoxid, Fettalkohol C16-C18 mit 25 Mol Ethylenoxid verethert, Sorbitan und Glycerinfettsäureester, ethoxyliertes Rizinusöl, Cetylstearylalkohol mit nicht ionogenem Emulgator-Zusatz.30 mol of ethylene oxide, fatty alcohol C16-C18 etherified with 25 mol of ethylene oxide, Sorbitan and glycerol fatty acid esters, ethoxylated castor oil, cetostearyl alcohol with non-ionic emulsifier additive.

Folgende weitere Hilfs- und/oder Formulierungs-Grundhilfsstoffe können bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden: Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z.B.The following additional auxiliaries and / or basic formulation auxiliaries can are used in the production of the agents according to the invention: Surfactants (includes Emulsifiers and wetting agents), e.g.

1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz; 2. kationaktive, wie Cetyltrimethylammoniumchlorid; 3. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-B-ininodipropionat oder Lecithin; Beispiel 1 Clotrimazol Wirkstoff mikronisiert unter 4 ß 10,00 g Sorbitan-Fettsäureester 2,00 g Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester i,50 g Walrat künstlich 3,00 g Cetylstearylalkohol 3,50 g Isopropylmyristat 13,50 g Benzylalkohol 1,00 g Wasser entmineralisiert 65,50 g Phase I.1. anion-active, such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt; 2. cation-active, such as cetyltrimethylammonium chloride; 3. ampholytic, such as di-Na-N-lauryl-B-ininodipropionate or lecithin; example 1 Clotrimazole active ingredient micronized under 4 ß 10.00 g sorbitan fatty acid ester 2.00 g polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester i, 50 g whale rat artificial 3.00 g cetostearyl alcohol 3.50 g isopropyl myristate 13.50 g benzyl alcohol 1.00 g demineralized water 65.50 g phase I.

Sorbitan-Fettsäureester, Teilmenge Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Walrat künstlich, Cetylstearylalkohol, Isopropylmyristat schmelzen, rühren, mischen bis 700C.Sorbitan fatty acid ester, subset of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, Artificial whale rat, cetostearyl alcohol, isopropyl myristate melt, stir, mix up to 700C.

Phase II.Phase II.

Benzylalkohol mit Wasser mischen, aufkochen, abkühlen auf 750C.Mix benzyl alcohol with water, bring to the boil, cool to 750C.

Phase II in Phase I langsam einrühren, auf 250C abkühlen.Slowly stir phase II into phase I, cool to 250C.

Phase III, d.h. die Restmenge Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, in Wasser bei 500C lösen, auf 25"C abkühlen, Clotrimazol-Wirkstoff mikronisiert zugeben, rühren, suspendieren und zu Phase I + II geben.Phase III, i.e. the remaining amount of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, Dissolve in water at 500C, cool to 25 "C, clotrimazole active ingredient micronized add, stir, suspend and add to phase I + II.

In analoger Weise wird bei den Beispielen 2 bis 5 gearbeitet.Examples 2 to 5 are carried out in an analogous manner.

Beispiel 2 Bifonazol Wirkstoff mikronisiert unter 4 A 10,00 g Sorbitan-Fettsäureester 2,00 g Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester 1,50 g Walrat künstlich 3,00 g Cetylstearylalkohol 3,50 g Isopropylmyristat 13,50 g Milchsäure 1,00 g Ca-Lactat 0,50 g Benzylalkohol 1,00 g Wasser entmineralisiert 64,00 g Beispiel 3 Lombazol Wirkstoff mikronisiert unter 4 ß 10,00 g Sorbitan-Fettsäureester 2,00 g Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester 1,50 g Walrat künstlich 3,00 g Cetylstearylalkohol 6,00 g Isopropylmyristat 13,50 g Milchsäure 1,00 g Na-Citrat tertiär 1,00 g Benzylalkohol 1,00 g Wasser entmineralisiert 61,00 g Beispiel 4 Clotrimazol Wirkstoff mikronisiert unter 4 ß 10,00 g Sorbitan-Fettsäureester 2,00 g Polyethylen-Sorbitan-Fettsäureester 1,50 g Walrat künstlich 3,00 g Cetyl stearylalkohol 3,50 g Isopropylmyristat 13,50 g Benzylalkohol 1,00 g Na-Citrat primär 0,03 g Wasser entmineralisiert 65,47 g Beispiel 5 Bifonazol Wirkstoff mikronisiert unter 4 ß 5,00 g Sorbitan-Fettsäureester 2,00 g Polyethylen-Sorbitan-Fettsäureester 1,50 g Walrat künstlich 3,00 g Cetylstearylalkohol 6,00 g Isopropylmyristat 13,50 g Benzylalkohol 1,00 g Milchsäure 0,50 g Calciumlactat 0,25 g Wasser entmineralisiert 67,25 g Die so formulierten Zubereitungen werden in Applikatoren abgefüllt.Example 2 Bifonazole active ingredient micronized under 4 A 10.00 g of sorbitan fatty acid ester 2.00 g polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 1.50 g whale rat artificial 3.00 g cetostearyl alcohol 3.50 g isopropyl myristate 13.50 g lactic acid 1.00 g calcium lactate 0.50 g benzyl alcohol 1.00 g demineralized water 64.00 g Example 3 Micronized lombazole active ingredient under 4 ß 10.00 g sorbitan fatty acid ester 2.00 g polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 1.50 g whale rat artificial 3.00 g cetostearyl alcohol 6.00 g isopropyl myristate 13.50 g lactic acid 1.00 g tertiary Na citrate 1.00 g benzyl alcohol 1.00 g water demineralized 61.00 g Example 4 Clotrimazole active ingredient micronized below 4 [beta] 10.00 g sorbitan fatty acid ester 2.00 g polyethylene sorbitan fatty acid ester 1.50 g whale rat artificial 3.00 g cetyl stearyl alcohol 3.50 g isopropyl myristate 13.50 g Benzyl alcohol 1.00 g Na citrate primarily 0.03 g water demineralized 65.47 g Example 5 Bifonazole active ingredient micronized under 4 ß 5.00 g sorbitan fatty acid ester 2.00 g polyethylene sorbitan fatty acid ester 1.50 g whale rat artificial 3.00 g cetostearyl alcohol 6.00 g isopropyl myristate 13.50 g benzyl alcohol 1.00 g lactic acid 0.50 g calcium lactate 0.25 g of demineralized water 67.25 g The preparations so formulated are filled in applicators.

Beispiel 6 Teil A Clotrimazol Wirkstoff mikronisiert unter 4 A 10,000 g Glycerin wasserfrei 1,000 g Na-Citrat primär 0,025 g Wasser entmineralisiert 84,775 g Solbrol M 0,150 g Teil B Cetylstearylalkohol, mit nicht ionogenem Emulgator-Zusatz 2,000 g Natrium-Cetylstearylsulfat . 1,000 g Ölsäuredecylester 1,000 g Solbrol P 0,050 g Teil B auf 600C erwärmen, rühren. Bei Teil A Solbrol M bei 90"C lösen, auf 60"C abkühlen, Glycerin und Na-Citrat zugeben. Teil A in Teil B unter Vakuum einrühren, bei 400C Clotrimazol zugeben, suspendieren auf 250C abkühlen.Example 6 Part A Clotrimazole Active Ingredient Micronized Below 4 A 10,000 g glycerine anhydrous 1,000 g Na citrate primarily 0.025 g demineralized water 84,775 g Solbrol M 0.150 g part B cetostearyl alcohol, with non-ionic emulsifier added 2,000 g sodium cetyl stearyl sulfate. 1,000 g oleic acid decyl ester 1,000 g Solbrol P Heat 0.050 g part B to 60 ° C., stir. For part A, dissolve Solbrol M at 90 "C. Cool 60 "C, add glycerine and sodium citrate. Stir part A into part B under vacuum, add clotrimazole at 400C, suspend cool to 250C.

Abfüllung in Aluminium-Dosen: 92 Teile Emulsion- (5 g) 8 Teile Treibgas 12/114 (40:60).Filling in aluminum cans: 92 parts emulsion (5 g) 8 parts propellant gas 12/114 (40:60).

Die so hergestellten Sprays werden in "upside down" Stellung appliziert. Schaumvolumen ca. 40-45 ml.The sprays produced in this way are applied in the "upside down" position. Foam volume approx. 40-45 ml.

Wirksamkeitstestung der erfindungsgemäßen Mittel am Trichophyton infizierten Meerschweinchen.Efficacy testing of the agents according to the invention on infected Trichophyton Guinea pig.

Als Testmodell zur vergleichenden Wirksamkeitsprüfung der erfindungsgemäßen Formulierungen verwendeten wir Trichophyton-infizierte Pirbrigth-white-Meerschweinchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 600 g. Die Tiere wurden auf dem Rücken mit einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, daß ca. 1/10 mm lange Haarstümpfe stehen blieben. Die Infektion mit Trichophyton mentagrophytes erfolgte durch leichtes Verreiben einer 24 Stunden in Sabouraud-Nährlösung angekeimten Sporensuspension des Erregers auf einer ca. 2 x 2 cm großen Fläche des geschorenen Rückens der Tiere. Aufgetragen wurden pro Tier 0,5 ml Keimsuspension, die 1 - 3 x 105 infektiöse Pilzpartikel enthielten.As a test model for comparative testing of the effectiveness of the We used Trichophyton-infected Pirbrigth white guinea pigs for formulations with an average weight of 600 g. The animals were carried on their backs an electric hair clipper so that hair stumps approx. 1/10 mm long stopped. Infection with Trichophyton mentagrophytes occurred by mild Trituration of a spore suspension that has germinated in Sabouraud nutrient solution for 24 hours of the pathogen on an area of about 2 x 2 cm on the shorn back of the animals. 0.5 ml of germ suspension was applied per animal, containing 1–3 × 10 5 infectious fungal particles contained.

Bei diesem Infektionsmodus zeigen sich 2-3 Tage post infectionem die ersten Symptome der Dermatophytose als Rötung und Schuppung der Haut. Bei unbehandelten Tieren ist ca. 14 Tage p.i. die Dermatophytose maximal ausgeprägt: flächiger Haarausfall und blutige Integument-Defekte innerhalb einer entzündlich veränderten, schuppigen Randzone.This mode of infection shows up 2-3 days after infection first symptoms of dermatophytosis as redness and flaking of the skin. With untreated Animals is approx. 14 days p.i. the dermatophytosis is maximally pronounced: extensive hair loss and bloody integument defects within an inflammatory altered, scaly Edge zone.

Die zu prüfenden Formulierungen wurden 1-mal, am 2. Tag post infectionem, lokal auf die gerötete Infektionsstelle der Tiere appliziert und mit einem Hornspatel leicht verrieben.The formulations to be tested were once, on the 2nd day after infection, applied locally to the reddened infection site of the animals and with a horn spatula easily rubbed.

Es wurden jeweils 0,5 g der Formulierungen = 50 mg Wirkstoff aufgetragen. Die Bewertung des Infektionsablaufs erfolgte täglich bis zum 20. Tag p.i.In each case 0.5 g of the formulations = 50 mg of active ingredient were applied. The course of the infection was assessed daily up to the 20th day p.i.

Die Testergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.The test results are shown in the table below.

Mittel des Beispiels Wirkung am Trichophyton-infizierten Meerschweinchen 1 xxxx 2 xxxx 3 xxxx 4 xxxx 5 xxxx 6 xxxx xxxx: sehr gute Wirkung xxx: gute Wirkung xx: Wirkung x: schwache Wirkung keine WirkungMeans of the example Effect on Trichophyton-infected guinea pigs 1 xxxx 2 xxxx 3 xxxx 4 xxxx 5 xxxx 6 xxxx xxxx: very good effect xxx: good effect xx: effect x: weak effect no effect

Claims (8)

Patentansnrüche: 1. Antimykotische Mittel für die gynäkologische Anwendung durch einmalige Applikation mit höherer Freisetzung der Wirkstoffe, enthaltend 1-10 % Azolderivate und übliche Formulierungshilfsstoffe, und/oder eine Säure und/oder ein Puffersystem, bestehend aus einer organischen Säure und/oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in Partikeln unter 4 ß enthalten.Claims: 1. Antifungal agents for gynecological use through single application with higher release of the active ingredients, containing 1-10 % Azole derivatives and customary formulation auxiliaries, and / or an acid and / or a buffer system consisting of an organic acid and / or its salts, thereby characterized in that they contain the active ingredient in particles below 4 ß. 2. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in Partikeln unter 4 ß und außerdem eine Säure und/oder ein Puffersystem, bestehend aus einer organischen Säure und/oder deren Salzen enthalten.2. Antifungal agents according to claim 1, characterized in that that they contain the active ingredient in particles below 4 ß and also an acid and / or a Buffer system consisting of an organic acid and / or its salts. 3. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff.Clotrimazol der Formel enthalten.3. Antifungal agents according to claim 1, characterized in that they are as active ingredient.Clotrimazole of the formula contain. 4. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Bifonazole der Formel enthalten.4. Antifungal agents according to claim 1, characterized in that they are the bifonazoles of the formula as active ingredient contain. 5. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Lombazol der Formel enthalten.5. Antifungal agents according to claim 1, characterized in that they are lombazole of the formula as active ingredient contain. 6. Antimykotische Mittel für die gynäkologische Anwendung durch einmalige Behandlung.6. Antifungal agents for gynecological use by one-time Treatment. 7. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Creme ist.7. Antifungal agents according to claim 1, characterized in that that it is a cream. 8. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Spray ist.8. Antifungal agents according to claim 1, characterized in that that it's a spray.
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