DE3237945A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter abgabe - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter abgabeInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
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Description
- 4 - 100-5663
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
verzögerten Freigabe eines Medikamentes, insbesondere zur Verwendung im Mundbereich (buccale Verwendung).
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur_ verzögerter Freigabe sind
dazu bestimmt, eine gleichmässige und fortlaufende Freigabe des Medikamentes über eine lange Zeitperiode zu gestatten und hierbei die Notwendigkeit der oftmaligen Verabreichung des Medikamentes zu vermeiden. Bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerter Freigabe, die geeignet sind, an der Mundschleimhaut zu haften, sind bereits bekannt. Hierbei penetriert
das Medikament, sofern es systemisch wirksam ist, direkt durch die Schleimhaut des Mundes in den Blutkreislauf. Anoere.rse.its. kann.,
auch das Medikament lokal aktiv sein gegen Krankheiten im Mundbereich. Einem vorgeschlagenen im Mundbereich vorgesehenen Band- _
streifen ist für den Gebrauch so ausgestattet, dass er ein Reservoir für den Wirkstoff und eine druckempfindliche haftende Schicht besitzt, die den Streifen an der Oberfläche
der Schleimhaut des Mundes oder des Zahnfleisches festklebt. Der Behälter enthält den Wirkstoff, beispielsweise ein öxytoxisches.
Arzneimittel in mikroverkapselter Form in einem Film, der aus
einem Polymeren wie Polyvinylacetat, das gänzlich unlöslich ist und nicht durchlässig wird in Kontakt mit dem Schleim, der
jedoch durchlässig ist für das Medikament, falls der Haftstreifen auf aer Innenseite des Mundes angebracht wird.
Diese pharmazeutische Zusammensetzungen sind jedoch kompliziert
in ihrem Aufbau, sie geben den Wirkstoff oft nicht zufriedenstellend frei und die Bioverfügbarkeitscharakteristika sind für
viele Pharmazeutika unzureichend. Ueberdies haben die Wirkstoffbehälter die Tendenz, nur geringe Anteile des Medikamentes in
den Film freizugeben.
β A
Φ AA
5 - 100-5663
Die kürzlich publizierte europäische Patentanmeldung Nr. 20 777
und das US-Patent Nr. 4 292 999 beschreiben pharmazeutische Zusammensetzungen zur verzögerten Freigabe in Form von gepressten
Tabletten mit flachen oberen und unteren Oberflächen, die zwei Schichten besitzen, von denen eine eine nicht-haftiende Schicht
ist, die entweder wasserlöslich oder in Wasser zersetzbar ist,
die an einer Schleimhautfläche haftet und die bei Kontakt mit Wasser aufquillt.
Solche Zusammensetzungen können Nachteile besitzen. Beispielsweise
können die Tabletten nicht sicher an der Schleimhaut haften, insbesondere wenn diese von genügender Grosse
sind, um grosse Anteile eines Medikamentes aufzunehmen, die eine zufriedenstellende verzögerte Freigabe während einer längeren
Periode ermöglichen. Ausserdem können die Tabletten Beschwerden
verursachen, wenn sie auf der Schleimhaut des Hundes kleben. Ferner besteht keien Möglichkeit visuell,zwischen einer nichthaftenden
und einer haftenden Schicht zu unterscheiden,was sich in
der Praxis umständlich auswirken kann.
Nach erschöpfender Untersuchung vieler Systeme für eine Verabreichung
von Medikamenten im Mundbereich haben wir eine pharmazeutische Zusammensetzung erstellt, die interessante Freigabe,
Eigenschaften, einfache Konstruktion und breite Einsatzniöglichkeiten
haben.
In einer Hinsicht besteht die vorliegende Erfindung aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung für verzögerte Freigabe eines
Medikamentes im Mundbereich und enthält
i) eine nicht-haftende wasserlösliche oder in Wasser zersetzbare
Schicht,
-6- *··' *··*····100-5663
ii) eine haftende Schicht,die geeignet ist,an der Schleimhaut
des Mundes zu haften,und
iii) ein Medikament in zumindest einer dieser Schichten,
und ist dadurch gekennzeichnet, dass die äussere Oberfläche der haftenden Schicht angepasst ist oder sich anpasst an die Form
der Schleimhaut des Mundes an welche die Zusammensetzung anzuwenden ist.
In einer anderen Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögerten Freigabe eines
Wirkstoffes im Mundbereich und enthält
i) eine nicht-haftende wasserlösliche oder in Wasser zersetzbare
Schicht,
ii) eine haftende Schicht, die geeignet ist, an der Schleimhaut des Mundes zu haften, und
iii) ein Medikament in zumindest einer dieser Schichten,
iii) ein Medikament in zumindest einer dieser Schichten,
und ist gekennzeichnet durch eine Kennzeichnungsmassnahme in oder auf der haftenden Schicht und/oder der nicht-haftenden Schicht.
Zweckmässigerweise ist die äussere Oberfläche der haftenden Schicht
so geformt, dass diese an der Innenseite konkav ist, um mit der äusseren Oberfläche des Zahnfleisches übereinzustimmen.
Vorzugsweise ist die äussere Oberfläche der nicht-haftenden Schicht auf der Aussenseite konvex.
Der exakte Radius der Krümmung hängt von der Form der Schleimhaut
ab, an dem die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden
Erfindung angewendet wird. Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung an
der inneren Oberfläche des Zahnfleisches in der Nähe des oberen grossen Backenzahnes angewendet.Zweckmässigerweise ist die haftende
Schicht durch eine andere Färbung als die nicht-haftende Schicht gekennzeichnet.
7 - 100-5663
Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann, wie in der europ. Patentanmeldung Nr. 20 777 und der US-Patentschrift
4-292 999 beschrieben, erfolgen, wobei die einzelnen Bestandteile wie dort beschrieben eingearbeitet werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutisehen Zusammensetzungen durch
Zusammenpressen eines Granulats in einer Form hergestellt, wobei Tabletten mit entsprechend gewölbten Oberflächen erhalten
werden. Eine andere bevorzugte Form der p'narma-
zeutischen Zusammensetzung ist ein flexibler Filmstreifen.
Es wurde nunmehr gefunden, dass ein besonderes geeignete pharmazeutische Zusammensetzung,zur Verabreichung eines Medikamentes
im Mundbereich ein Filmstreifen ist das aus
i) einem nicht-haftenden Polymerfilm, der porös wird bei Kontakt mit, und benetzbar ist durch die Schleimhaut
des Hundes,
ii) einer haftenden Schicht, die fähig ist, an der Innenseite
des Mundes zu haften, und
iii) einem Medikament, das gelöst oder verteilt ist in zumindest einer dieser Schichten,
besteht.
Die Bestandteile der nicht-haftenden Schicht, insbesondere das Polymere, sollen so gewählt sein, dass sie sich langsam auflösen,
wobei darauf gesehen werden muss, dass die Auflösungsrate nicht zu rasch ist, da andererseits eine zufriedenstellende
verzögerte Freigabe nicht erreicht' wird. Es ist erwünscht, dass die nicht-haftende Schicht sich während 5-24 Stunden auflöst.
- 8 - 100-5663
Die nicht-haftende Schicht kann aus jedem geeigneten Polymeren, beispielsweise aus einem Acrylsäurepolymeren und Co-polymeren,
hydrophilen Vinyl polymeren, Polysacchariden usw. bestehen.
Geeignete nicht-haftende Schichten können aus Cellulosederivaten bestehen, die entsprechende durchlässige Filme bilden, die
durch übliche physikalische Mittel, wie z.B. Elektromikroskopie, festgestellt werden können. Cellulosederivate, die in Frage kommen,
umfassen Methylcellulose (z.B. mit der Markenbezeichnung
Methocel), Aethylcellulose (z.B. mit der Markenbezeich.nung Ethocel)
und vorzugsweise Hydroxypropylcellulose (z.B. mit der Markenbezeichnung
Klucel).
Bevorzugte HydroxypropyleelIuIosepolymere sind diejenigen, die
man erhält, indem man Alkalicellulose mit Propylenoxid umsetzt, wie dies beispielsweise auf Seite 307 und folgende in Encyclopedia
of Polymer Science and Technology, Vol. 15, Supplement 1973, beschrieben wird, und die eine Bookfield-Viskosität von
4000 bis 6500 in einer 2 %-igen wässrigen Lösung besitzen.
Falls erwünscht, kann der Film ebenfalls einen Weichmacher, beispielsweise
einen hydrophilen Weichmacher in Konzentrationen von 5-30 Gew.-% enthalten, um dem Film eine entsprechende Flexibilität
und Faltbarkeit zu geben, damit sich dieser leicht den Mundwölbungen anpasst und eine zufriedenstellende Freigabe des
Medikaments erlaubt. Ein bevorzugter Weichmacher ist Polyäthylenglykol
(Molekulargewicht 100-500) oder Glyzerintriacetat wie
Triacetin.
Natürlich können auch andere Polymere und Excipienten in die
pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung eingebaut
werden, solange die dabei erhaltene Komposition zersetzbar, löslich oder porös ist bei Kontakt und befeuchtbar durch
den Schleim des Mundes.
0 O * · Λ
9 - 100-5663
Jedes haftende Mittel kann in der haftenden Schicht verwendet
werden. Ein geeignetes haftendes Mittel ist ein wasserlöslicher
Cellulosegummi, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose.
Zur Verabreichung der mit Hilfe der erfindungsgemässen pharmazeutischen
Zusammensetzung ist jedes Medikament geeignet. Bevorzugte Medikamente werden in der Form verwendet, in der sie
in der Mundschleimhaut genügend stabil sind. Es wurde beispielsweise
gefunden, dass für die Verwendung in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss vorliegender Erfindung das
Medikament bei schwach sauren Bedingungen, beispielsweise pH
5,8, stabil sein sollte.
Das Medikament ist vorzugsweise genügend aktiv, so dass die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung
in einer vernünftigen Grosse sein kann, um genügende Mengen des Wirkstoffes während längerer Zeit freizusetzen.
Für die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung befindet sich das Medikament vorzugsweise in einer
Form, die annehmbar ist hinsichtlich des Geschmackes oder es ist voll ig"geschmacklös. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss
der vorliegenden Erfindung sind insbesondere angezeigt für die lokale Verabreichung von Medikamenten, die gegen Krankheiten des
Mundes wirksam sind.
Andererseits ist die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung auch geeignet für die Verabreichung von Medikamenten,
die oral nicht zufriedenstellend verabreicht werden können, beispielsweise wegen schlechter Absorption aus dem Castro-Intestinal
-Trakt "oder wegen "eirieV hohen First-Pass Effektes! ""
- 10 - 100-5663
Typische Medikamente, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind
Vasokonstriktoren, Vasodilatatoren, Beta-Blocker, Calciumantagonisten,
Aufmerksamkeit erhöhende Mittel, Migränemittel, Analgetika, Antipyretika, Lokalanästhetika, Antiparkinsonika, Fettsucht
bekämpfende Mittel, Sympathomimetika, Diuretika, Antihistaminika,
Analeptika, Antihypertensiva, Antibiotika, entzündungshemmende
Mittel, Myotonolytika, ZNS-stimulierende Mittel, Antidepressiva,
Neuroleptika, Tranquilizer, Antiaggressiva, Antiasthmatika, Antidiabetika, Antikonvulsiva, Prolaktininhibitoren, Kardiotonika
und Hormone. Die Medikamente können lokal oder systemisch wirksam sein. Das Medikament kann beispielsweise auch ein vasodilatatorisches
Nitrat sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung zeigen interessante und überraschende
Freigabe und Bioverfügbarkeitscharakteristika, wenn das Medikament ein Ergotalkaloid ist, beispielsweise ein'cycTi-'. ·
sehes Ergötpepticialkalöid, worin der Lysergsäureteil gegebenenfalls
in 9,10 Stellung hydriert ist. Ein bevorzugtes Ergotalkaloid ist Codergocrin. Es kann andererseits jedoch Ergotamin,
Dihydroergotamin, Bromergocryptin, Methyllysergid oder Methyl ergobasin
sein. Bevorzugt ist die Verwendung von Beta-Blockern als Medikamente! wie beispielsweise Pindolol, Mepindolol, oder
insbesondere anderer bevorzugter Medikamente wie z.B.Dihydropyridin,
Calciumantagonisten, wie beispielsweise 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-
ester oder 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l^-dihydro-S-methoxycarbonyl-Z.ö-dimethyl-S-pyridincarbonsäureisopropylester
oder 4-·(2,1,3)-benzothiadiazol-4-yl-l ^-dihydro-Z.e-dimethylpyridin-3,5-carbonsäuremethylester.In
einer anderen Variante ist das Medikament vorzugsweise N(I,6-dimethylergolin-8a-yl)-N',N'-dimethyl
sulfainid.Vorzugsweise ist das Medikament mikronisiert.Falls erwünscht,
kann sich das Medikament in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes befinden.
- η - 100-5663
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemä'ss der Erfindung kann
ebenfalls andere hydrophile pharmazeutische Additive, beispielsweise Geschmacksstoffe, Süssmittel und andere Mittel zur
Abdeckung eines unerwünschten Geschmacks des Medikamentes, Konservierungsmittel
usw. enthalten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung
kann jede gewünschte Dicke haben. Es ist bevorzugt, eine nicht-haftende Schicht von einer Dicke von ungefähr 0,1 bis
5 mm zu verwenden, insbesondere von 0,2 bis 1,7 mm, und eine haftende Schicht von ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,5 mm Dicke,
insbesondere von ungefähr 0,08 mm Dicke. Die einzelne pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann von jeder
gewünschten Form und Dimension sein. Es ist bevorzugt, einen rechteckigen Filmstreifen von ungefähr 1 cm χ ungefähr 3 cm
Grosse mit abgerundeten Ecken.zu verwenden. .
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können
hergestellt werden, wie in der europäischen Patentanmeldung 20 777 und dem US-Patent 4 292 999 beschrieben.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung, die sich in Form eines Streifens befindet, kann in
an sich bekannter Weise in einem kontinuierlichen Zieh-, Schmelz-, Lösungs- oder Sprühverfahren oder in einem entsprechenden nichtkontinuierlichen
Verfahren hergestellt werden. Die Schichten
können in mehreren Stufen aufgebaut werden. Falls erwünscht, kann auch die nicht-haftende Schicht in verschiedenen Stufen
aufgebaut werden. Die haftende Schicht wird dann in der letzten Stufe hinzugefügt.
Eine andere Herstellungsmethode kann darin bestehen, dass man
zunächst die haftende Schicht herstellt und die nicht-haftenden
Filmschichten auf dieser haftenden Schicht aufbaut. Das Verfahren zur Herstellung von einzelnen Schichten kann in analoger
Weise wie in der brit. Patentschrift 1 510 999 beschrieben durchgeführt werden, die die Herstellung von Einschicht-Folien
für orale oder vaginale Verabreichung beschreibt.
In einem einfachen, nicht-kontinuierlichen Verfahren können die Bestandteile der Filmschicht in einem flüchtigen Lösungsmittel
gelöst oder suspendiert werden, wobei eine hochviskose Flüssigkeit
erhalten wird, die danach auf eine glatte Oberfläche, beispielsweise
eine silikonisierte Glasplatte, geschüttet wird. Das Lösungsmittel soll natürlich so ausgewählt werden, dass
jeder Rückstand hiervon pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete Lösungsmittel sind Aceton und Aethanol. Die Lösungsmittel
sollen bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur entweichen können. Falls erwünscht, kann die Filmschicht in
mehreren Stufen aufgebaut werden. Die Bestandteile der haftenden Schicht können in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
Wasser, auf die Oberfläche der Filmschicht gesprüht und das Lösungsmittel danach verdampft werden.
Der zurückbleibende Film wird danach entfernt, beispielsweise mit einer Spatel, gegebenenfalls nach vorheriger Behandlung des
Films mit Trockeneis, um die Entfernung zu erleichtern. Der Film wird danach in Streifen geschnitten. Jeder Streifen kann
in einem flexiblen Schutzbehälter, der beispielsweise aus Aluminiumfolie
hergestellt wird, verpackt werden.
Der bevorzugte Anteil und die Konzentration des Medikaments in einer speziellen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der
Erfindung wird insbesondere u. a, von den Freisetzungscharak-
β β ·
- 13 - 100-5663
teristika der pharmazeutischen Zusammensetzung, der Grosse der
pharmazeutischen Zusammensetzung und der Stärke und den Charakteristika des Medikamentes und der Zeitperiode, in der das
Pharmazeutikum zu verwenden ists abhängen.
Im allgemeinen soll eine für die buccale Verwendung geeignete pharmazeutische Komposition für eine einmal tägliche Verabreichung,
die ungefähr 0,1 bis 10, insbesondere 1 bis 10-fache
Menge der täglichen Dosis des Medikamentes, enthalten. Vorzugsweise
ist der Anteil des Medikaments weniger als 50 pro pharmazeutische Komposition, insbesondere weniger als 20 mg.
Eine geeignete Dosis beträgt von 1 bis 10 mg, im Falle ein Ergotalkaloid der oben beschriebenen Klasse verwendet wird. Das
Medikament umfasst zweckmässigerweise von 0,1 bis 5 % des gesamten
Filmgewichtes. Vorzugsweise befindet sich das Medikament
in der nicht-haftenden Schicht.
Falls das Medikament verteilt ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung
gemäss der Erfindung, soll die Teilchengrösse
des Medikamentes zweckmässigerv/eise weniger als 50 Microns betragen.
Zur Verwendung wird die buccale pharmazeutische Komposition gemäss
der Erfindung an die Aussen- bzw.Innensei te des Zahnfleisches, insbesondere
in der Nähe des Backenzahnes mit Hilfe der haftenden Schicht angeklebt. Es wurde gefunden, dass die pharmazeutische
Zusammensetzung gemäss der Erfindung üblicherweise am Ort verbleibt
und ein Minimum von Belästigung auch während des Rauchens, Trinkens und Essens verursacht.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
- 14 - 100-5663
In den Beispielen ist folgendes zu beachten:
1) Codergocrin-mesylat ist mikronisiert; die PartikeIgrosse ist
kleiner als 50 um im Durchmesser. Pindolol ist in gleicher
Weise mikronisiert.
2) HPC = Hydroxypropylcellulose, Markenzeichen Klucel LF, _
erhältlich von Hercules, USA,
erhältlich von Hercules, USA,
3) Triacetin = Glycerintriacetat,
4) MaCMC = Natriumcarboxymethylcellulose, Markenzeichen 7MF von
Hercules, USA,
5) der Zitronengeschinack ist Tetrarome Aroma (flüssig),
6) Aethylcellulose hat den Markennamen Ethocel von Dow, USA.
Weitere Informationen über die Zusätze sind erhältlich in H.P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
angrenzende Gebiete, Editio Cantor, Aulendorf, West-Deutschland, 2. Ausgabe, 1981, sowohl als auch von den oben beschriebenen
Herstellern, beispielsweise Klucel, Broschüre über chemische und physikalische Eigenschaften, 1976, erstellt von Hercules.
-15"- 100-5663
Beispiel 1: Co-dergocrine Filmstreifen
| Zusammensetzung des Films | Pro Streifen | Pro Charge | 3,19 156,76 50,174 0,21 |
| Bestandteile | (1x3 cm) mg | g | |
| Filmschicht | 4,5 186,9 60 0,24 |
40 | |
| Co-dergocrin-mesylat ' HPC2) Triacetin ' FD + C Blau Nr. 2 (Farbe) |
250,434 | ||
| Haftende Schicht | 47,9 | ||
| NaCMC4^ | 299,54 | ||
| Herstellung | |||
Eine Charge der Bestandteile der Filmschicht wird in 600 ml eines Aceton/Methanol (1:1) Gemisches gerührt, wobei ein hoch-viskoses
Gemisch erhalten wird. Das Gemisch wird auf eine Glasplatte geschüttet, deren Oberfläche durch Behandlung mit Dimethylpolysiloxan
und o-Xylol (1:10) silikonisiert wurde, danach auf 240° C
während 5 Stunden erhitzt und schliesslich abgekühlt. Um eine
ebene Schicht zu bekommen, wird ein" entsprechendes Gerät 3 mm "oberhalb der Oberfläche der Glasplatte bewegt. Danach wird das Gemisch
während 48 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet, wobei eine" Filmschicht (von ca. 0,291 mm Dicke) erhalten wird.
40 g NatriumcarboxymethyleelIuIöse wird in 1 Ltr. Wasser gelöst.
Die Flüssigkeit wird auf die Filmschicht aufgetragen und getrocknet, wobei eine haftende Schicht von ca. 0,082 mm Dicke erhalten
wird. Der verbleibende Film wird mit Trockeneis behandelt,
_~Ϊ6 - 100-5663
wobei er abgekühlt wird und danach mit Hilfe einer Spachtel
entfernt ,
Der Film wird in Streifen von 1 cm χ 3 cm (ca. 300 mg Gewicht)
geschnitten, wobei die Ecken abgerundet werden. Zur Verwendung wird der Buccalstreifen an die äussere Seite des oberen Zahnfleisches des Mundes geklebt.
Die Buccalstreifenzusammensetzung wurde 6 gesunden Personen verabreicht,
die erhaltenen Resultate sind:
| Zeit (Std.) | Blutpl | asma (ng/Ltr.) | Urin | (X | der C |
| 2 | 0,09 | (+ 0,03) | - | ||
| 4 | 0,26 | (t 0,06) | 0,09 | C* | 0,03) |
| 6 | 0,33 | (+ 0,08) | - | ||
| 8 | 0,32 | (+ 0,06) | 0,35 | (i | 0,06) |
| 24 | 0,07 | (± 0,02) | 0,69 | (i | 0,11) |
| 48 | - | 0,82 | (± | 0,13) |
uen Zahlen kann eine signifikante Verzögerung oer Freigabe des
Medikamentes entnommen werden.
Analog Beispiel 1 werden 300 mg Buccalstreifen enthaltend Pindolol
mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
-„17.-
100-5663
| Bestandteile | Anteil | 5,6 | pro Streifen in mg | 7,74 |
| Filmschicht | a) | 232,9 | b) | 75,81 |
| Pindolol (freie Base) | - | 94,82 | ||
| HPC2) | - | 18,97 | ||
| Aethylcellulose ' | - | 1,27 | ||
| PEG 200 | 1,5 | 1,27 | ||
| Sacchäri n-?latri um | ||||
| Zi tronengeschmack | 59,7 | 101,15 | ||
| Haftende Schicht | 0,3 | 0,07 | ||
| NaCMC4) | - | 0,64 | ||
| Tartrazine (FD + C Nr. 5) | - | 1,26 | ||
| Saccharin-Natrium | ||||
| Zi tronengeschmack |
Die folgenden Zusammensetzungen werden hergestellt:
NaCMC4)
Tartrazin (FO+C Gelb 5)
FilmscMcht HPC2)
Co-dergocri n-mesylat
| Pro | Strei | fen | Pro | 80 | Charge |
| mg | 9 | 0 | |||
| 32 | ,6 | ||||
| 0 | ,16 | ,4 |
381,64
4,5
4,5
936,3
Π
Π
- 18 - 100-5663
Die Charge der Haftschicht-Bestandteile wird in 200 ml.40 %-igern
Aethanol gelöst. Die Hälfte dieses Gemisches wird auf eine Glasplatte
versprüht, die entsprechend Beispiel 1 präpariert wurde, wobei eine flache trockene Schicht analog der im Beispiel! beschriebenen
erhalten wird. Das Verfahren wird mit dem Rest des Gemisches wiederholt, um die Dicke der Haftfilmschicht zu erhöhen,
wobei diese dann trocknen gelassen wird.
Eine Charge der Filmschichtkomponenten (zuerst die mit Co-dergocrin
und dann mit HPCL) wird in Aceton/Aethanol (1:1 4200 ml)
gelöst. Ein Viertel dieses Gemisches wird dann über die haftende Schicht gesprüht, wobei in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben
eine Filmschicht erhalten wird, die über Nacht trocknet. Dieses wird 3 mal wiederholt, wobei der Rest des Gemisches
aufgebraucht wird, und die Dicke des Films erhöht wird. Der Film
wird schliesslich während 2 Tagen getrocknet.
Die Filmschicht wird in Streifen von 3 cn, die für den Gebrauch im Mundboreich geeignet sind, geschnitten, wobei jede
ein Gewicht von 418,9 mg und eine Dicke von 1,1625 mm besitzt.
6 Streifen werden in 5 ml einer wässrigen gerUhrten Phosphat-'^
puffer-Lösung bei pH 5,1 getaucht und die Menge des Wirkstoffes, der in die Puffer-Lösung abgegeben wird, wird spektrofotometrisch
gemessen.
- 19 - 100-5663
Zeit Min.
Wie den Zahlen entnommen werden kann, werden ca. 10% des Wirkstoffes
pro Stunde abgegeben.
| Freisetzung | Standardabweichung |
| 4,6 | 0,8 |
| 654 | 0,8 |
| 11,4 | 1,5 |
| 19,8 | 3,5 |
| 29,2 | 3,6 |
| 36,8 | 6,0 |
| 45,8 | 6,1 |
| 54,1 | 8,4 |
| Bestandteile | pro Streifen | pro Charge | 80 0,4 |
| Haftende Schicht | mg | 9 | 936,3 38,0 |
| NaCMC4) Indigocarmin (FD+C Blau Nr. 2) Filmschicht |
32,6 0,16 |
||
| HPC2) Pindolol (Base) |
381,64 15 |
In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben v/erden
Streifen für Verwendung im Mundbereich mit einem Gewicht von 418,9 mg und einer Dicke von 1,625 mm hergestellt.
*
»sas S » s
- 20 - 100-5663
Freigegebener Anteil des Wirkstoffes (analog Beispiel 3)
| Zeit | Freisetzung | Standardabweichung |
| Min. | % | % |
| 15 | 10,9 | 0,6 |
| 30 | 13,9 | 0,9 |
| 60 | 19,3 | 1,4 |
| 120 | 27,8 | 2,2 |
| 180 | 35,9 | 2,8 |
| 240 | 44,8 | 3,9 |
| 300 | 51,9 | 5,3 |
| 360 | 59,6 | 6,7 |
Eine ständige Freisetzung von ca. 10 % des Wirkstoffes pro
Stunde wird beobachtet.
Eine Untersuchung wird mit 6 gesunden Patienten durchgeführt, wobei
ein 15 mg Streifen für den Gebrauch in der Mundhöhle und eine
15 mg normale Tablette verwendet werden. Mit dem Buccalstreifen entstand eine Verzögerung von 1-2 Stunden, bis Pindolol im
Blutplasma entdeckt werden konnte. Zusätzlich wurde der Maximumanteil
des Wirkstoffes im Plasma signifikant später erreicht als mit der normalen Tablette. Die Bioverfügbarkeit des Buccalstreifens
ist angegeben durch die AUC (Fläche unter der Kurve) des Anteils des Wirkstoffes im Plasma,der ungefähr 65 % des
Anteils in der normalen Tablette beträgt.
- 21 - 100-5663
| Zusammensetzung | Pro Streifen | Pro Charge |
| Bestandteile | (1x3 cm) mg | g |
| Filmschicht | 15 371,95 |
38 936,3 |
| Pindolol (freie Basenform) HPC2) |
||
| Haftende Schicht | 31,8 0,15 |
80 0,4 |
| NaCMC4) F D + C Blau Nr. 2 |
||
| Herstellung | ||
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben wird die Charge der Bestandteile der haftenden Schicht in 3000 ml eines 40 %-igen
Aethanols gelöst. Die Hälfte dieser Charge wird zur Bildung
einer Filmschicht von ungefähr 1,3 mm Dicke (falls feucht) auf einer Glasplatte mit einer Dimension von 10 χ 20 verwendet. Die
Platte wird bei 40° C getrocknet, danach wird die verbleibende Hälfte der Dosis versprüht und die Filmschicht neuerdings bei
40° C getrocknet.
Die Charge der Filmschichtbestandteile wird in Aceton/Aethanol
(1;1, 4200 ml) unter starkem Rühren gelöst. Ein Viertel des Gemisches
wird zu der haftenden Schicht gefügt, v/obei eine Schicht von 1,3 mm Dicke (falls feucht) erhalten wird. Die neue Schicht
wird während 24 Std. bei 40° C getrocknet. Der Vorgang wird 3 mal wiederholt, wobei der Rest des Gemisches zur Erhöhung der
Dicke des Films verwendet wird. Der verbleibende Zweischicht-Film
_ 22 - 100-5663
wird von der Platte entfernt und in ovale .Streifen von 3 cm
mit einer Dicke von 1,58 mm und einem durchschnittlichen Gewicht von 383,8 mg geschnitten.
Die verbleibenden Buccalstreifen werden dann separat in einer Aluminiumfolie verschweisst.
Diese wurde analog der im Beispiel 3 beschriebenen Methode gemessen.
Min. %
30 13,6
60 20,2
120 30,5
180 38,6
240 46,1
300 54,2
360 61,6
Eine Untersuchung wurde an 4 gesunden Probanden durchgeführt. Es wurden 2 Tabletten ä 5 mg oder Buccalstreifen enthaltend
im Durchschnitt 13 mg Pindolol (wie durch Analyse festgestellt)
auf der Innenseite des Mundes am Zahnfleisch nahe dem grossen Backenzahn befestigt. Blutproben wurden 1/4, 1/2, 1, 1 1/2,
2, 3, 4, 6, 8, 11 und 24 Stunden nach Verabreichung entnommen
und auf die Menge von Pindolol analysiert. Urin wird bis 72 Std. nach Verabreichung gesammelt.
- 23 - 100-5663
Die erhaltenen Resultate waren:
Tabletten Buccalstreifen
Cmax (ngml ) 47,2 + 7,7 30,1 ί 3,7
Tmax (h) _y 0,63 ± 0,13 4,25 + 0,63
AUC 0-24 (ngml ) 276,3 + 47,3 275,0 + 52,6
% Ausscheidung Urin 35,90+ 5,73 24,07+ 4,03
(AUC = Fläche unter der Kurve)
Eine vergleichbare totale Absorption von Pindoiol wurde sowohl für
Tabletten als auch Buccalstreifen gefunden. Der Buccalstreifen bewirkte
jedoch eine Verzögerung der Pindolol-Froigabe.
Claims (10)
1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur verzögergen Freigabe
eines Medikamentes im Mundbereich enthaltend
i) eine nicht-haftende wasserlösliche oder in Wasser zersetzbare
Schicht,
ii) eine haftende Schicht, die geeignet ist, an der Schleimhaut des Mundes zu haften, und
iii) ein Medikament in zumindest einer dieser Schichten,
gekennzeichnet dadurch, dass die äussere Oberfläche der haftenden
Schicht angepasst ist oder sich anpasst an die Form der Schleimhautoberflache
des Mundes an welche die Zusammensetzung anzuwenden ist.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1,
worin die äussere Oberfläche der haftenden Schicht so geformt ist, dass sie an der Innenseite konkav ausgebildet ist, um mit
der äusseren Oberfläche des Zahnfleisches übereinzustimmen.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen und 2, worin die ä'ussere Oberfläche der nicht-haftenden Schicht
auf der äusseren Seite konvex ist.
- 2 - 100-5663
4. Eine buccale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter
Freigabe, enthaltend
i) eine nicht-haftende wasserlösliche oder in Wasser zersetzbare Schicht,
ii) eine haftende Schicht, die geeignet ist, an der Schleimhaut
des Mundes zu haften, und
iii) ein Medikament in zumindest einer dieser Schichten,
gekennzeichnet durch eine Kennzeichnungsmassnahme in oder auf
der Schicht und/oder der nicht-haftenden Schicht. ' _[
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche
1-4, worin die haftende Schicht anders gefärbt ist als die nicht-haftende Schicht.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche
1-5, worin die pharmazeutische Zusammensetzung die Form eines flexiblen Streifens besitzt.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche
1-5, worin die pharmazeutische Zusammensetzung die Form eines Filmstreifens besitzt.
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche
1-5, worin die pharmazeutische Zusammensetzung die Form einer gepressten Tablette besitzt.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Buccalstreifens,
enthaltend
α β β ο«« · « ο
-3 - 100-5663
i) eine nicht-haftende PolymerfiInischicht, die porös wird
bei Kontakt mit, und benetzbar ist durch den Schleim des Mundes,
ii) eine haftende Schicht, die geeignet ist,an der Innenseite
des Mundes zu haften, und
iii) ein Medikament» das gelöst oder verteilt ist in zumindest einer dieser Schichten.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung entsprechend einem der
vorhergehenden Ansprüche, worin die nicht-haftende Schicht sich während 5-24 Stunden im Mund löst.
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