DE3234537C2 - Use of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate for the treatment of cardiovascular diseases - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Medizin. Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, das aus einem Wirkstoff und einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel besteht, enthält erfindungsgemäß als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionatdihydrat folgender Formel: (Formel) Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird zur Behandlung der ischämischen Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen verschiedener Ätiologie, Stenokardie und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen verwandt.The present invention relates to medicine. Medicinal product for the treatment of cardiovascular diseases, which consists of an active ingredient and a pharmaceutical diluent, according to the invention contains as active ingredient 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate of the following formula: (Formula) The medicament according to the invention is used for the treatment of ischemic heart disease, cardiac arrhythmias related to various etiologies, stenocardia and other cardiovascular diseases.

Description

(CH₃)₃NNHCH₂COÖ · 2H₂O(CH ₃ ) ₃ NNHCH ₂ COÖ · 2H ₂ O

zusammen mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel zur oralen Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. together with a pharmaceutical diluent for the oral treatment of cardiovascular diseases.

Heutzutage stellen Herzglykoside Hauptarzneimittel dar, die den Herzmuskel selektiv tonisleren. Dazu ge- *> hören DlgitalfspiSparate sowie Präparate von Adonis, Sirophanthus, Convallaria (M. D. Maschkovskl »Arzneimittel«, Moskwa, Verlag Medizyna, 1977).Nowadays cardiac glycosides are the main drugs that selectively tonify the heart muscle. In addition *> hear DlgitalfspiSparate as well as preparations from Adonis, Sirophanthus, Convallaria (M. D. Maschkovskl »Medicines«, Moskwa, Medizyna Publishing House, 1977).

Zu den Hauptnachtellen der Glykoslde gehört deren niedriger therapeutischer Index. Bei der Überdosierung der Präparate entwickeln sich ernste Komplikationen: scharfe Bradykardle, poiytope Extrasystolle, Blgemlnle, Trlgeminle, die Verlangsamung der Herzvorkammer- und Kammerleitung, Kammerflimmern und Herzstillstand -* in der Diastolenphase.One of the main points of the glycosides is their low therapeutic index. At overdose the preparations develop serious complications: sharp bradycardia, poiytopic extrasystoles, flowers, Trlgeminle, the slowing down of the atrial and ventricular conduction, ventricular fibrillation and cardiac arrest - * in the diastole phase.

Ein wesentlicher Nachteil besteht auch Im Ausbleiben einer deutlichen Korrelation zwischen dem Blutniveau des Präparats und dem erreichten Effekt. Außerdem erzeugen die Glykoslde häufig die Reizung der Magenschleimhaut und beeinflussen das Erbrechenszentrum, Indem sie dyspeptlsche Störungen auslösen.Another major disadvantage is the lack of a clear correlation between the blood level of the preparation and the effect achieved. In addition, the glycosides often cause irritation to the gastric mucosa and affect the vomiting center by causing dyspeptic disorders.

Eine große Gruppe der Präparate zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen bilden Antlarrhyth- *! mlka. Eines der verbreltetsten Antlarrhythmlka Ist Novokalnamld, das bei verschiedenen Rhythmusstörungen, darunter auch M ExtrasystoJle erfolgreich angewandt wird. Jedoch kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen ausüben - Allgemeinschwäche, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schlaflosigkeit, dyspeptlsche Erscheinungen, und bei der intravenösen Einführung Ist die Entwicklung des kardlogenen Schocks möglich. Außerdem 1st das Präparat wegen der möglichen Hemmung der Kontraktionsfähigkeit des Myokards und der Herabsetzung des arteriellen Blutdrucks beim Myokardlnfarki mit großer Vorsicht anzuwenden.Antlarrhythms form a large group of preparations for the treatment of cardiovascular diseases *! mlka. One of the most frizzy Antlarrhythmlka is Novokalnamld, which is used in various arrhythmias, including M ExtrasystoJle is successfully applied. However, this medicine can also cause side effects exercise - general weakness, headache, nausea, vomiting, insomnia, dyspeptlsche Phenomena, and at intravenous introduction development of cardlogenic shock is possible. In addition, the preparation is because of the possible inhibition of the contractility of the myocardium and the Use of arterial pressure lowering in myocardial infarction with great caution.

Einen ähnlichen Nachte!! besitzen auch hochwirksame Präparate Ajraaün und Äthmozln [10-(3-Morphoiy!pro. plonyl)-phenothlazln-2-karbamldsäureäthylester-hydrochlorld], die die Kontraktionselgenschafien des Myokards ebenso herabsetzen, was zur Senkung des arteriellen Blutdrucks führt und deren Anwendung beim kardlogenen Schock und Hypotonie erschwert.A similar night !! also have highly effective preparations Ajraün and Äthmozln [10- (3-Morphoiy! pro. plonyl) -phenothlazln-2-carbamic acid ethyl ester-hydrochlorld], which are the contraction genes of the myocardium also reduce, which leads to lowering of the arterial blood pressure and its application in cardlogeneic Shock and hypotension aggravated.

Die /J-Adrenoblocker (Indem!, Benzodlxln, Oxprenolol) besitzen auch eine Reihe negativer Nebenerscheinungen. Diese Verbindungen sind hochtoxisch (LD₅₀ von Inderal beträgt 30:50 mg/kg für weiße Mäuse), haben einen negativen Inotropen Einfluß, sind bei einer Reihe Herzerkrankungen, solcher wie Slnusbrsdykardle, atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, Bronchialasthma, Diabetes mellltus u. a. kontraindiziert. Deren Anwendung erzeugt häufig allergische Reaktionen.The / J adreno blockers (Indem !, Benzodlxln, Oxprenolol) also have a number of negative side effects. These compounds are highly toxic ( _{Inderal's LD 50} is 30:50 mg / kg for white mice), have a negative inotropic influence, are contraindicated in a number of heart diseases, such as heart disease, atrioventricular block, heart failure, bronchial asthma, diabetes mellltus and others. Their use often causes allergic reactions.

4< Zum Kupieren der Stenokardieanfälle werden erfolgreich organische Nitrate angewandt, darunter Ist Nitroglyzerin am verbreltetsten. Das letztere verbessert den Tonus der Koronararterien und beeinflußt den Widerstand perlpherer Gefäße, was dem Herzen die Aufgabe des Blutauswurfes In die Aorta erleichtert. Die negative Eigenschaft von Nitroglyzerin 1st der Effekt von kurzer Dauer und die Fähigkeit, auf Kosten der Veränderung des Tonus von Schädelvenen auseinanderdrückende Kopfschmerzen hervorzurufen.4 <Organic nitrates, including ist nitroglycerin, are successfully used to stop stenocardial attacks most scorched. The latter improves the tone of the coronary arteries and affects resistance Perlpherer vessels, which makes it easier for the heart to discharge blood into the aorta. The negative quality of nitroglycerin, the effect is short-lived and the ability to change at the expense of the Diffuse headache in the tone of cranial veins.

5« Es 1st auch ein Naturmetabollt y-Butyrobetaln bekannt, das ein breites biologisches Wirkungsspektrum, darunter auch den Einfluß auf das kardiovaskuläre System aufweist (Nature, 183, 328, 1959). Jedoch *lrd y-Butyrobetaln Im Organismus schnell bis Karnitln metaboüslert und besitzt Im Zusammenhang damit nur einen kurzzeitigen Effekt.5 «A natural substance y-butyrobetal is also known, which has a broad biological spectrum of activity, including the influence on the cardiovascular system (Nature, 183, 328, 1959). However * lrd y-Butyrobetaln Metaboüslert in the organism quickly to Carnitln and possesses in connection with it only a short-term effect.

Aus der GB-PS 20 57 432 ist das 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazln)-propionat, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie die Verwendung als Wachstumsstlmulator für Tiere und Vögel bekannt.From GB-PS 20 57 432 the 3- (2,2,2-Trlmethylhydrazln) propionate, a process for its production and its use as a growth stimulator for animals and birds.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen bereitzustellen, das eine hohe Effektivität, eine anhaltende Wirksamkeit, die Fähigkeit, dauernde Remissionen zu erzeugen, bei einer außerordentlich niedrigen Toxlzltät beim praktischen Ausbleiben der Nebenreaktionen besitzt. Die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe wird wie aus dem vorstehenden Anspruch ersichtlich gelöst. w. Aus der GB-PS 20 57 432 war zwar zu entnehmen, daß der erfindungsgemäß einzusetzende Wirkstoff eine bestimmte physiologische Wirkung bei Tieren entwickelt, und zwar In einer für das Wachstum ähnlich wie Antibiotika bedeutenden Richtung. Es bestand Jedoch keine Veranlassung zu vermuten, daß der Verbindung eine In der Humanmedizin anwendbare Wirkung zukommt. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Stimulierung des Wachstums und der Fähigkeit, Koronararterien zu erweitern.The invention is now based on the object of a medicament for the treatment of cardiovascular diseases to provide high effectiveness, lasting effectiveness, the ability to produce lasting remissions to produce, with an extremely low toxicity in the practical absence of side reactions owns. The object set according to the invention is achieved as can be seen from the preceding claim. From GB-PS 20 57 432 it could be inferred that the active substance to be used according to the invention is a certain physiological effects developed in animals, namely in a manner similar to that for growth Antibiotics major direction. However, there was no reason to suspect that the connection has an effect that can be used in human medicine. There is no connection between the Stimulates the growth and ability of coronary arteries to expand.

Spezielle experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß dem bereitgestellten Präparat die Fähigkeit zukommt, Koronararterien zu erweitern, Indem es die Assimilation energetischer Stoffe durchs Myokard beschleunigt, den Mltochondrlenapparat der Myokardzelle beeinflußt, was letzten Endes zu einer ausgeprägten Entwicklung des positiven Inotropen Effekts des Herzmuskels beiträgt.Special experimental studies have shown that the preparation provided has the ability comes to dilate coronary arteries by allowing the assimilation of energetic substances through the myocardium accelerated, affects the multochondrial apparatus of the myocardial cell, which ultimately leads to a pronounced Contributes to the development of the positive inotropic effect of the heart muscle.

Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel wird zur Behandlung beispielsweise solcher Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Herzfehlern, Myokarditis, Kardiosklerose, Ischämische Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen verschiedener Genese angewandt. In diesen Fällen übersteigt sein Effekt die therapeutische Wirkung anderer Arzneimittel, einschließlich beispielsweise solche Präparate, wie Herzglykoside, /J-Adrenoblocker, Karbokromen. Besonders deutliche therapeutische Ergebnisse wurden im Falle einer chronischen Dekompensation bei rheumatischen Herzfehlern, bei akuter Kreislaufinsuffizienz Im Falle des Myokardinfarkts erhalten. Mit einem positiven, aber weniger ausgeprägten Effekt wird das Arzneimittel bei paroxysmaler Tachykardie, Flimmern, AV-BIock, Paroxysmen angewandt. Das erfindungsgemäße Präparat wurde In Tierversuchen und in der Klinik an Kranken mit verschiedenen Pathologiearten geprüft.The medicament to be used according to the invention is used to treat such diseases, for example such as heart failure, heart defects, myocarditis, cardiosclerosis, ischemic heart disease, cardiac arrhythmias of various origins. In these cases, its effect exceeds the therapeutic effect other medicines, including, for example, preparations such as cardiac glycosides, / J-adrenoblockers, Carbocromes. Particularly clear therapeutic results were seen in the case of chronic decompensation in rheumatic heart defects, in acute circulatory insufficiency, in the case of myocardial infarction. With a positive, but less pronounced effect, the drug is used in paroxysmal tachycardia, Flicker, AV block, paroxysms applied. The preparation according to the invention has been used in animal experiments and in examined by the clinic on patients with various types of pathology.

So wurde beispielsweise der Einfluß des Präparats auf die Veränderung der arrhythmogenen und letalen Kalziumchlortddosls untersucht. Der Versuch wurde an weißen Mäusen beiderlei Geschlechts von 19 bis 28 g Körpergewicht durchgeführt, die mit Urethan narkotisiert wurden und denen das EKG In der transthorokalen Abteilung remeülert wurde. Den Versuchstieren wurde In die Schwanzvene 2%Ige Kalziumchloridlösung mit einer ständigen Geschwindigkeit (0,1 ml während 15 see) eingeführt. Es wurden die durchschnittliche Kalziumchloriddosis, die das Entstehen der Arrhythmie erzeugt, und die Dosis, welche zum Herzstillstand führt, bestimmt. In den Versuchsgruppen wurden den Tieren 45, 60, 120, 180 und 240 min vor dem Beginn der KaI-zlumchloridelnführung die zu untersuchenden Stoffe eingeführt (Tabelle 1). Dabei wurde festgestellt, daß sogar die einmalige vorläufige lntraperltoneale.Einführung des Präparats auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trimetbylhydrazinium)-proplonat die arrhythmogene und Letaldosis von Kalziumchlorid erhöht. Zwar rufen bekannte Arzneimittel Novokalnamld und Chinldln In entsprechender Dosierung eine deutlicher ausgeprägte Erhöhung der arrhythmogenen Kalzlumchlorlddosis hervor, löst das Präparat einen anhaltenderen antiarrhythmischeri Effekt bei einer wesentlich niedrigeren Toxlzltät aus (Tabelle 2).For example, the influence of the preparation on the change in the arrhythmogenic and lethal calcium chloride dose examined. The experiment was carried out on white mice of both sexes from 19 to 28 g Body weights carried out, which were anesthetized with urethane and which the EKG in the transthorocal Department was remeülert. The test animals were given 2% calcium chloride solution in the tail vein at a steady rate (0.1 ml for 15 seconds). The average dose of calcium chloride was that causes the arrhythmia and the dose that leads to cardiac arrest, certainly. In the test groups, the animals were given 45, 60, 120, 180 and 240 minutes before the start of the calcium chloride treatment the substances to be examined were introduced (Table 1). It was found that even the one-time preliminary intraperltoneal introduction of the preparation based on 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) proponate the arrhythmogenic and lethal dose of calcium chloride increased. Although well-known drugs call Novokalnamld and Chinldln In the appropriate dosage, a more pronounced increase in arrhythmogenic Calcium chloride dose, the preparation triggers a more sustained anti-arrhythmic effect in one significantly lower toxicity (Table 2).

Die antiarrhythmische Wirksamkeit wuroe in den Versuchen an mit Urethan narkotisierten 190 bis 230 g schweren weißen Ratten beiderlei Geschlechs untersucht, bei welchen das EKG registriert wurde. In die Vena femoraüs der Ratten wurde mit einer ständigen Geschwindigkeit Akonltln eingeführt und es wurden die arrhythmogene und Letaldosis von Akonltln und deren Verändern:^ unter dem Einfluß der Schutzwirkung des zu untersuchenden Arzneimittels bestimmt. Es wurde festgestellt, daß das Arzneimittel einen ausgeprägten Schutzeffekt auch bei der peroralen Einführung besitzt (Tabelle 3).The antiarrhythmic effectiveness was determined in the tests on 190 to 230 g anesthetized with urethane Heavy white rats of both sexes were examined, in which the EKG was recorded. Into the vena The rat femora was introduced at a steady rate and the arrhythmogenic and lethal dose of aconltln and their changing: ^ under the influence of the protective effect of the determined drug to be examined. It was found that the drug had a pronounced Protective effect also during oral introduction (Table 3).

So erhöht die prophylaktische Anwendung des Präparats bei der täglichen peroralen Einführung in einer Dosis von 25 mg/kg während einer Woche wesentlich die arrhythmogene und Letaldosis von Akonitin (um 38,7 bzw. 27,6«), das 1 bis 2 Stunden nach der letzten Einführung des Präparats Injiziert wird. Bei einer längeren Anwendung sind die Schutzeigenschaften des Präparats noch deutlicher ausgeprägt (Tabelle 5).Thus, the prophylactic use of the preparation increases with the daily oral introduction in one dose of 25 mg / kg during one week significantly reduces the arrhythmogenic and lethal dose of aconitin (by 38.7 and 27.6 «), which is injected 1 to 2 hours after the last introduction of the preparation. With a longer application the protective properties of the preparation are even more pronounced (Table 5).

Der Einfluß des Präparats auf die Veränderung der arrhythmogepen Strophantin-G-Dosls wurde in den Versuchen an 3,0 bis 3,6 kg schweren Kaninchen beiderlei Geschlechts untersucht, denen in die Randohrvene Strophantin G in einer Dosis von 60 μg/kg und je 5 bis 10 min zu 5 bis 10 μg/kg bis zum Auftreten einer ständigen Ventrlkelextrasystolle eingeführt wurde. In den Versuchsgruppen wurde prophylaktisch 20 bis 30 min vor der Giykcsiucinfürirung die Lösung von 3-(2,2,2-Trirneihy1hydraziniuni)-propicmai intravenös injiziert, das EKG wurde in der U Standardableitung registriert.The influence of the preparation on the change of the arrhythmogepen Strophantin-G-Dosls was in the Experiments on rabbits weighing 3.0 to 3.6 kg of both sexes examined those in the marginal ear vein Strophantin G in a dose of 60 μg / kg and 5 to 10 μg / kg each 5 to 10 min until one occurs permanent ventilator extrasystolle was introduced. In the test groups, prophylactic measures were taken for 20 to 30 minutes the solution of 3- (2,2,2-Trirneihy1hydraziniuni) -propicmai is injected intravenously before the glycation EKG was recorded in the U standard lead.

Tabelle 1Table 1

Die Veränderung der arrhythmogenen und Letaldosis von CaCl₂ je nach der Zeit nach der Einführung der untersuchten Arzneimittel in MäuseversuchenThe change in the arrhythmogenic and lethal dose of CaCl ₂ depending on the time after the introduction of the investigated drugs in experiments on mice

Lfd. Arzneimittel Prophylak- Zeit (min)Serial Drug prophylactic time (min) Nr. tische Dosis 45 60 120 180 240No table dose 45 60 120 180 240

mg/kg, in- Dosis von CaCh, mg/kgmg / kg, in-dose of CaCh, mg / kg

traperito- arrhyth- letale arrhyth- letale arrhyth- letale arrhyth- letale arrhyth- letaletraperito- arrhyth- letale arrhyth- lethal arrhyth- lethal arrhyth- lethal arrhyth- letale

nale Ein- mogene mogene mogene mogene mogenenal single mogene mogene mogene mogene

führungguide

12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1312 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

11 InjektionsformInjection form 1010 91,591.5 101,7101.7 103,4103.4 122,2122.2 111,9111.9 130 110,1130 110.1 104,5104.5 des Arzneimitof the drug 3030th 106,7106.7 122,8122.8 117,5117.5 114,9114.9 tels - 40%igetels - 40% 103.6Γ103.6Γ 3-(2,2,2-Trirae-3- (2,2,2-trirae 117,6 88,7117.6 88.7 thylhydrazini-ethylhydrazine um)-propionat-um) -propionate- lösung insolution in 0,3%iger NaCl-0.3% NaCl Lösungsolution 22 NovokainamidNovocainamide 1010 114,16114.16 120,8120.8 86,8586.85 3030th 125,6125.6 143143 93,1693.16 33 ChinidinQuinidine 33 128,9128.9 147,7147.7 104,5104.5 117,6117.6 87,4787.47 1010 120,84120.84 138,54138.54 119,48119.48 126,2126.2 94,594.5 44th Kontrollecontrol 8585 100.9100.9

116116

130,2 121,9130.2 121.9

115,8115.8

Tabelle 2Table 2

Akute Toxizität der Arzneimittel in den Versuchen an weißen Mäusen bei der
intravenösen EinführungAcute toxicity of the drugs in the tests on white mice in the
intravenous introduction

Arzneimitteldrug

LD₃₀, mg/kgLD ₃₀ mg / kg

Injektionsform des Arzneimittels 40%ige 3-(2,2,2- 4430 (3164,3-6202)Injection form of the drug 40% 3- (2,2,2- 4430 (3164,3-6202) Trimethylhydrazinium)-propionatlösung im destilliertenTrimethylhydrazinium) propionate solution in the distilled

Wasserwater

Novokainamid 112 ( 97,39- 128,8)Novocainamide 112 (97.39-128.8)

Chinidin 68 ( 58,6- 78,88)Quinidine 68 (58.6-78.88)

Tabelle 3Table 3

Antiarrhythmogene Wirksamkeit des Arzneimittels bei dessen wiederholter Einführung in den Versuchen an RattenAntiarrhythmogenic effectiveness of the drug with its repeated introduction in the experiments on rats

Dosis des Arzneimittels (mg/kg), das peroral eingerührt wurde und enthält (in g):Dose of the drug (mg / kg) that was stirred in and contains (in g):

Veränderung der Akonitindosis (in %) Einführung wäh- Einführung während 1 Woche rend 2 WochenChange in aconitine dose (in%) Introduction during- Introduction during 1 week rend 2 weeks

3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionat Siliziumdioxyd von 99,9% Reinhcitsgrad und einer Teilchengröße von höchstens 5—20 nm Kartoffelstärke Methylzellulose Magnesiumstearat3- (2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate silicon dioxide of 99.9% purity and a particle size of no more than 5-20 nm potato starch Methyl cellulose magnesium stearate

25
10025th
100

0,40000.4000

C
υC.
υ CC. υυ "3"3 0,03400.0340 ogenogen 11 ogenogen EE. EE. υ
•α υ
• α U
•αU
• α ■5■ 5 24,724.7 0,05860.0586 χ?χ? 27,627.6 rrhyrrhy 9,79.7 0,00240.0024 cdCD 16,216.2 αα 0,00500.0050 deidei ϋ
•αϋ
• α 38,738.7 42,2642.26 55,655.6 34,634.6

Tabelle 4Table 4

Veränderung der arrhythmogenen Dosis von Strophantin G unter Einwirkung des
ArzneimittelsChange in the arrhythmogenic dose of strophantin G under the action of the
Medicinal product

Arzneimitteldrug

Präparatdosis, Arrhythmogene Arrhythmiemg/kg, Strophantindosis, dauer, minPreparation dose, arrhythmogenic arrhythmiemg / kg, Strophantine dose, duration, min

intravenösintravenous

10%ige Injektionslösung des Arzneimittels; das als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionat enthält10% solution for injection of the drug; the active ingredient 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate contains

1010 90 ±90 ± 1515th 12 ±12 ± 66th 2525th 100 ±100 ± 1010 8±8 ± 55 5050 106 ±106 ± 1212th 15 ±15 ± 88th __ 67 ±67 ± 99 20 ±20 ± 1010

Es wurde festgestellt, daß das Präparat in einer Dosis von 10 mg/kg die arrhythmogene Strophantln-G-Dosls von 67 ±9 bis 90 ±15 pg/kg erhöht (Tabelle 4). Bei der weiteren Erhöhung der Präparatdosis steigt auch dessen Schutzwirkung an.It was found that the preparation in a dose of 10 mg / kg the arrhythmogenic Strophantin-G Dosls increased from 67 ± 9 to 90 ± 15 pg / kg (Table 4). If the dose of the preparation is increased further, it will also increase Protective effect.

Um die therapeutische Wirkung des Präparats in bezug auf die Strophantinarrythmie zu untersuchen, wurde eine andere Versuchs&erle angestellt. Den Kaninchen beiderlei Geschlechts von 3,0 bis 3,8 kg Körpergewicht wurde Strophantin in einer Allgemeindosis von 80 \ig/kg intravenös eingeführt, die die Arrhythmie für 40 bis 60 min hervorrief. Auf diesem Hintergrund wurde In der Versuchsgruppe das zu untersuchende Präparat intravenös eingeführt.In order to investigate the therapeutic effect of the preparation in relation to strophantine rhythms, another experiment was made. The rabbits of both sexes from 3.0 to 3.8 kg body weight were given strophantine in a general dose of 80 μg / kg intravenously, which caused the arrhythmia for 40 to 60 minutes. Against this background, the preparation to be examined was introduced intravenously into the test group.

Es wurde festgestellt, daß das Präparat auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazlnlum)-propionat In Dosen von 1 bis 3 mg/kg in den meisten Versuchen schon 1 bis 2 min nach der intravenösen Einführung die durch Strophantin G erzeugte Ventrfkeltachyarrhythmle der Kaninchen zeitweilig kupiert. Dabei vermindern sich auch die Veränderungen im Komplex QRST, nach der Einführung des Präparats !n einer Dosis von 5 mg/kg bleibt der reguläre Sinusrhythmus durchschnittlich für 12±5 min erhalten, dann wird allmählich die Arrhythmie wiederhergestellt, die durch die wiederholte Präparateinführung in einer Dosis von 2 bis 5 mg/kg von neuem beseitigt werden kann. In solchen Fällen bleibt der Sinusrhythmus während 15 bis 30 min aufrechterhalten undIt was found that the preparation is based on 3- (2,2,2-trimethylhydrazine) propionate in doses from 1 to 3 mg / kg in most experiments already 1 to 2 minutes after the intravenous introduction Strophantin G produced ventricular tachyarrhythmias in rabbits that were temporarily docked. Thereby also decrease Changes in the QRST complex, after introduction of the drug! in a dose of 5 mg / kg remains the regular sinus rhythm is maintained for an average of 12 ± 5 min, then the arrhythmia gradually becomes restored by repeated introduction of the preparation at a dose of 2 to 5 mg / kg again can be eliminated. In such cases, the sinus rhythm is maintained for 15 to 30 minutes and

In den meisten Versuchen wird die Arrhythmie nicht mehr v/lederhergestellt. Außerdem wurde der Versuch an narkotisierten Meerschweinchen von 600 bis 710 g Körpergewicht durchgeführt, denen in die Vena femoralia Strophantin IC In einer Allgemeindosis von 500 μg/kg eingeführt wurde.In most of the experiments the arrhythmia is no longer produced. Also, the attempt was on anesthetized guinea pigs of 600 to 710 g body weight carried out into the femoral vein Strophantin IC in a general dose of 500 μg / kg was introduced.

Auf dem Arrhythmiehintergrund wurde In der Versuchsgruppe das Präparat auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonat Intravenös eingeführt. Dabei wurde festgestellt, daß das zu untersuchende Präparat schon 2 bis 3 min nach der Intravenösen Einführung die durch Strophantin K erzeugte Ventrikelarrhythmie zeitweilig kupiert (Diagramm). Dabei vermindern sich die Veränderungen Im Komplex QRST und verschwindet die atriale Fibrillation, wovon das Auftreten des »P«-Zahns zeugt. In einigen Fallen gelingt es auch bei der rechtzeitigen intravenösen Einführung des Präparats In Dosen von 2 bis S mg/kg den durch Strophantin K ausgelösten atrloventrikulären Block zu beseitigen (Diagramm).On the background of arrhythmia, the preparation on the basis of 3- (2,2,2-methylhydrazine) proponate was used in the experimental group Introduced intravenously. It was found that the preparation to be examined had the ventricular arrhythmia produced by strophantine K already 2 to 3 minutes after intravenous introduction temporarily docked (diagram). At the same time changes In a complex QRST and decrease the atrial fibrillation disappears, as evidenced by the appearance of the "P" tooth. In some cases it works even with the timely intravenous introduction of the preparation in doses of 2 to 5 mg / kg through Strophantin K to eliminate triggered atrloventricular block (diagram).

Das Diagramm veranschaulicht d'e Aufnahme des EKG des Meerschweinchens. Der Einfluß der Verbindung I auf die Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen.The diagram illustrates the recording of the ECG of the guinea pig. The influence of the connection I on strophantine arrhythmia in guinea pigs.

A - EKG des Meerschweinchens der II Standardableltung und die Zeltregistration I seeA - ECG of the guinea pig of the II standard reading and the tent registration I see B - Fortsetzung der AufnahmeB - continued recording

1 - Ausgangs-EKG1 - output ECG

2 - EKG 3 min nach der Einführung von Strophantin K In einer Dosis von 0,5 mg/kg2 - EKG 3 min after the introduction of Strophantin K at a dose of 0.5 mg / kg

3 - EKG 2 min nach der Einführung des Präparats In einer Dosis von 2,0 mg/kg3 - ECG 2 min after the introduction of the preparation at a dose of 2.0 mg / kg

4 - Aufnahme des EKG 8 min später4 - Recording of the ECG 8 minutes later

5 - Aufnahme des EKG 3 min nach der Einführung des Präparats In einer Dosis von 5 mg/kg (18 min nach5 - Recording of the ECG 3 min after the introduction of the preparation In a dose of 5 mg / kg (18 min after

dem Beginn des Experiments)the beginning of the experiment)

6 - Aufnahme des EKG 15 min nach der Einführung des Präparats In einer Dosis von 5 mg/kg6 - Recording of the ECG 15 min after the introduction of the preparation in a dose of 5 mg / kg

7 - Aufnahme des EKG 5 min nach der wiederholten Einführung des Präparats In einer Dosis von 5 mg/kg7 - Recording of the ECG 5 min after the repeated introduction of the preparation at a dose of 5 mg / kg

8 - Aufnahme des EKG 45 min nach der wiederholten Einführung des Präparats In einer Dosis von 5 mg/kg8 - Recording of the ECG 45 min after the repeated introduction of the preparation in a dose of 5 mg / kg

Außerdem wurde das verwendete Präparat auf die spezifische antiarrhythmische und antianginale Wirkung untersucht. Zum Vergleich wurden bekannte Antlarrhythmlka - ChInIdIn, Novokainamld, Lldokaln und ein bekanntes antlanglnales Mittel - Karbokromen verwendet. In den Versuchen an Katzen von 2,9 bis 3,6 kg Körpergewicht wurde der Einfluß des neuen Arzneimittels am Beispiel des Arzneimittels in Form von lustiger wäßriger Lösung, das als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonat enthält, auf die Schwelle der efek-"Ischen Fibrillation der Herzvorkammer und Ventrikel untersucht. Bei der künstlichen Atmung wurden nach dem Sezieren des Brustkorbes und des Perlkards auf das rechte Herzohr und die Herzspitze des linken Ventrikels nadeiförmige Elektroden aufgelegt. Die Reizung erfolgte mit rechtwinkeligen Impulsen I msec, 15 Stlmul/s. Die Stärke des durchs Herz passierenden Stroms wurde allmählich bis zum Auftreten der Flbrlllatlonen erhöht, die am EKG und nach dem arteriellen Blutdruck am Physlographen der Firma Narko Balo-Systems nachgewiesen wurden. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös eingeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind In Tabelle 5 dargestellt. Dabei wurde festgestellt, daß das Arzneimittel In Dosen von 6 bis 15 mg/kg bei der Intravenösen Einführung die Schwelle der elektrischen Fibrillation der Herzvorkammer und Ventrikel um 40 bis 55% erhöht, Novokainamld übt den gleichen Effekt bei einer Dosis von 40 bis 55 mg/kg aus. ChInIdIn und Lldokaln sind bei niedrigen Dosen effektiv, besitzen jedoch eine wesentlich höhere Toxlzltät.In addition, the preparation used was tested for specific antiarrhythmic and antianginal effects examined. For comparison, well-known Antlarrhythmlka - ChInIdIn, Novokainamld, Lldokaln and a well-known antlanginal remedy - carbocromes used. In the tests on cats from 2.9 to 3.6 kg Body weight was the influence of the new drug using the example of the drug in the form of funnier aqueous solution containing 3- (2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum) -proplonat as active ingredient, on the threshold of the ivy "Ischen Examined atrial and ventricular fibrillation. In the case of artificial respiration were after the dissection of the rib cage and the perlcardium on the right auricular appendage and the apex of the left ventricle needle-shaped electrodes applied. The stimulation took place with right-angled pulses I msec, 15 Stlmul / s. The strength of the current passing through the heart increased gradually until the appearance of the inflation latlons increased that on the EKG and after the arterial blood pressure on the physlograph from Narko Balo-Systems have been proven. The compounds to be tested were introduced intravenously. The received Results are shown in Table 5. It was found that the drug in doses of 6 to 15 mg / kg at intravenous introduction the threshold of electrical fibrillation of the atrium and Ventricle increased by 40 to 55%, Novokainamld exerts the same effect at a dose of 40 to 55 mg / kg the end. ChInIdIn and Lldokaln are effective at low doses, but have a much higher toxicity.

Zum Vergleich der Präparate wurde als Kriterium der therapeutischen Wirkungsbreite des Verhältnis der halbletalen Dosis zur halbeffektiven Dosis (LD_!O/ED₅o) ausgenutzt, das als antiarrhythmischer Index bezeichnet wurde. Der antiarrhythmische Index des erfindungsgemäßen Präparats, der lOssigen wäßrigen Lösung, die als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonat enthält, (443) Ist bei der gegebenen Arrhythmieform wesentlich höher, als der antiarrhythmische Index von ChInIdIn (26), Lldokaln (13) und Novokainamld (2,3). Die vergleichende Untersuchung der antiarrhythmischen Wirksamkeit der Arzneimittel auf dem Akonltlnmodell der Arrhythmie wurde In den Versuchen an 190 bis 240 g schweren weißen Ratten durchgeführt. Die zu untersuchenden Arzneimittel wurden Intraperltoneal 10 bis 40 min vor der Einführung von Akonltln Injiziert. Die erhaltenen Ergebnisse sind In Tabelle 5 dargestellt.To compare the preparations, the ratio of the half-lethal dose to the half-effective dose (LD _{! O} / ED ₅ o), which was referred to as the antiarrhythmic index, was used as a criterion of the therapeutic range of action. The antiarrhythmic index of the preparation according to the invention, the liquid aqueous solution containing 3- (2,2,2-trimethylhydrazine) proponate as active ingredient, (443) is significantly higher for the given form of arrhythmia than the antiarrhythmic index of ChinIdIn (26) , Lldokaln (13) and Novokainamld (2,3). The comparative investigation of the antiarrhythmic effectiveness of the medicaments on the aconal model of arrhythmia was carried out in the experiments on white rats weighing 190 to 240 g. The drugs under study were injected intraperltoneally 10 to 40 minutes before the introduction of Akonltln. The results obtained are shown in Table 5.

Tabelle 5Table 5 Antiarrhythmische Wirksamkeit und akute Toxizität der zu untersuchenden ArzneimittelAntiarrhythmic efficacy and acute toxicity of the drugs under investigation

Lfd. Arzneimittel
Nr.Serial drug
No.

EDsomg/kg (LD50/ED50)EDsomg / kg (LD50 / ED50)

Elektrische Reizung des Herzens bei Katzen 3Electrical irritation to the heart in cats 3

Akonitinarrhythmie bei RattenAconitin arrhythmia in rats

EDsomg/kg
(LDso/ED»)
Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen
5EDsomg / kg
(LDso / ED »)
Strophantine arrhythmia in guinea pigs
5

Akute Toxizität
bei weißen Mäusen
bei der intravenösen
Einführung von LD50,
mg/kgacute toxicity
in white mice
with the intravenous
Introduction of LD50,
mg / kg

lOtyige wäßrige Injektionslösung des Arzneimittels, das als Wirkstoff
3-(2.2,2-Trimethyl· hydraziniiim)-propionat enthält. _,,-lOtyige aqueous solution for injection of the drug, which is used as an active ingredient
Contains 3- (2.2,2-trimethylhydrazine) propionate. _ ,, -

10,0 ±3,5 (443) 12410.0 ± 3.5 (443) 124

(354) 7,8 ± 2,3 (568)(354) 7.8 ± 2.3 (568)

4430
(3164,3-6202)4430
(3164.3-6202)

'ϋλ'ϋλ

Fortsetzungcontinuation Lfd. ArzneimittelSerial drug EDjomg/kg (LD50/ED50)EDjomg / kg (LD50 / ED50)

Elektrische Reizung des Herzens bei Katzen 3Electrical irritation to the heart in cats 3

Akonitinarrhythmie
bei RattenAconitine arrhythmia
in rats

EDjomg/kg
(LDsc'EDso)
Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen
5EDjomg / kg
(LDsc'EDso)
Strophantine arrhythmia in guinea pigs
5

Akute Toxizität bei weißen Mäusen bei der intravenösen Einführung von LD50, mg/kgAcute toxicity in white mice with intravenous introduction of LD50, mg / kg

Chinidin 2,6 ±0,5 (26) 4,3 ±0,6 (16) 2,3 ± 0,4Quinidine 2.6 ± 0.5 (26) 4.3 ± 0.6 (16) 2.3 ± 0.4

Novokainamid 46,0 ± 6,3 (2) 45,0 ± 5,0 (2,5) 55,0 ± 7,3Novocainamide 46.0 ± 6.3 (2) 45.0 ± 5.0 (2.5) 55.0 ± 7.3

Lidokain 3,0 ±0,3 (13) - 3,8 ± 0,5Lidocaine 3.0 ± 0.3 (13) - 3.8 ± 0.5

(30) 68(30) 68

(58,6-78,88)(58.6-78.88)

(2) 112(2) 112

(97,99-128,8)(97.99-128.8)

(11) 40(11) 40

(33,3-48)(33.3-48)

Auf diesem Arrhythmlenmodell weist da.« Arzneimittel eine wesentlich hAhere Wirksamkeit Im Vergleich zuOn this arrhythmia model there points

:i) bekannten Antiarrhythmika auf. So betragt der antiarrhythmische Index TOr das erfindungsgemäße Arzneimittel 354 und für ChInIdIn und Novokainamid betragen diese Werte 16 bzw. 2,5. Als drittes Arrhythmienmodell wurde die Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen verwendet. Den Meerschweinchen von 420 bis 710 g Körpergewicht wurde Strophantin K in einer Dosis von 450 μg/kg eingeführt. In der Kontrollgruppe rief diese Strophantindosis das Auftreten der Arrhythmie und das Eingehen der Tiere wahrend 12 bis 20 min hervor. Auf: i) known antiarrhythmics. The antiarrhythmic index TOr amounts to the medicament according to the invention 354 and for ChinIdIn and Novokainamid these values are 16 and 2.5, respectively. As a third arrhythmia model strophantine arrhythmia was used in guinea pigs. The guinea pigs from 420 to 710 g Body weight, strophantin K was introduced at a dose of 450 μg / kg. In the control group this called Strophantine dose shows the occurrence of the arrhythmia and the death of the animals for 12 to 20 minutes. on

2^ς dem Hintergrund der Arrhythmie wurden die zu untersuchenden Präparate Intravenös eingeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind In Tabelle 5 dargestellt. Die Versuche haben gezeigt, daß die Intravenöse Einführung des erfindungsgemäßen Präparats und des Novokalnamlds die Strophantinarrhythmie be! Meerschweinchen für 5 bis 20 min In 6 Versuchen aus 8 kupiert, jedoch ruft die Einführung von Lidokain und Chlnldln die Verbesserung nach den Angaben des EKG für 0,5 bis 3 min nur bei 4 aus 7 bzw. 4 aus 8 Tieren hervor.The preparations to be examined were introduced intravenously ^{against the background of the arrhythmia.} The results obtained are shown in Table 5. The experiments have shown that the intravenous introduction of the preparation according to the invention and the Novokalnamlds the strophantine arrhythmia be! Guinea pigs docked for 5 to 20 min. In 6 experiments out of 8, however, the introduction of lidocaine and chlorine produced the improvement according to the ECG for 0.5 to 3 min only in 4 out of 7 and 4 out of 8 animals.

Die Untersuchung des Einflusses des Präparats auf den arteriellen Blutdruck, die Atmung und auf hämodynamlsche Effekte von Noradrenalin, Isadrin, Novodrtn, Azetylcholln und Histamin wurde In Versuchen an mit Chlorase narkotisierten Katzen von 2,8 bis 4,0 kg Körpergewicht durchgeführt. Bei Tieren wurden der arterielle Blutdruck, die Atmung und das Elektrokardiogramm am Physlographen der Firma Narko BaIo-Systems registriert. ,Investigation of influence of drug on arterial pressure, breath and on hemodynamic Effects of noradrenaline, isadrine, Novodrtn, acetylcholln and histamine has been tested in experiments Cats anesthetized with chlorase weighing 2.8 to 4.0 kg. In animals, the arterial blood pressure, breathing and the electrocardiogram on the physlograph from Narko BaIo-Systems registered. ,

υ Es wurde festgestellt, daß das Präparat In Dosen von 0,5 bis 2,0 mg/kg bei der Intravenösen Einführung keine wesentliche Veränderung des arteriellen Blutdrucks, der Pulsfrequenz und der Atmung auslöst. Die genannten Präparatdosen verandern auch die Höhe der Antwortreaktionen auf btogene Amine nicht. Bei höheren Präparatdosen (15 bis 25 mg/kg) wird eine zeitweilige Senkung des arteriellen Blutdrucks um 5 bis 20 mm Hg nachgewiesen, die manchmal durch eine anhaltende (5 bis 12 min) Erhöhung des arteriellen Blutdrucks um 5 bis 10 mm Hg vom Ausgangswert ersetzt wird. Gleichzeitig wird eine zeitweilige Erhöhung der Antwortreaktion auf Histamin (um 5 bis 10*) und die Veränderung der Antwortreaktion auf die Einführung von Isadrin (um 5 bis 10%) und Azetylcholln 'um 10 bis 15%) beobachtet. Eine weitere Steigerung der Präparatdosis erzeugt keinen Anstieg der Veränderungen seitens des Blutdrucks und der Antwortreaktion auf die Einführung biogener Amine.υ It was found that the preparation in doses of 0.5 to 2.0 mg / kg when introduced intravenously does not causes a significant change in arterial blood pressure, pulse rate and breathing. The mentioned Doses of the preparation also do not change the level of response reactions to biogenic amines. With higher preparation doses (15 to 25 mg / kg) a temporary decrease in arterial blood pressure of 5 to 20 mm Hg is detected, which is sometimes caused by a sustained (5 to 12 min) increase in arterial blood pressure by 5 to 10 mm Hg from the initial value. At the same time there is a temporary increase in the response response to Histamine (by 5 to 10 *) and the change in the response reaction to the introduction of isadrine (by 5 to 10%) and Acetylcholln 'by 10 to 15%) observed. A further increase in the preparation dose does not produce any Increase in changes on the part of blood pressure and the response reaction to the introduction of biogenic Amines.

Es wurden auch Verglelchsuntersuchungen des verwendeten Arzneimittels und des Karbokromen In bezugThere were also comparative studies of the drug used and the carbocromium

auf den Einfluß auf den Koronardurchfluß durchgeführt. Als Arzneimittel wurde das Präparat In Form von 20%lger Injektionslösung verwendet, das als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnium)-proplonat In 0,9%lgeron the influence on the coronary flow. As a drug, the preparation was in the form of 20% longer injection solution used, the active ingredient 3- (2,2,2-Trlmethylhydrazlnium) -proplonat in 0.9% longer

Natriumchloridlösung enthält.Contains sodium chloride solution. In akuten Versuchen an narkotisierten 2,9 bis 4,1 kg schweren Kauen wurden unter Bedingungen der künst-In acute tests on anesthetized chews weighing 2.9 to 4.1 kg, artificial

sn liehen Atmung der arterielle Blutdruck In der Halsschlagader, der zentrale venöse Blutdruck In der rechten Herzvorkammer, die Volumengeschwindigkeit des Blutstroms im aufsteigenden Teil des Aortabogens und die Volumengeschwindigkeit des Koronarblutstroms registriert. Parallel wurde auch der Oxyhämogloblngehalt Im venösen Koronarblut registriert. Die vergleichenden Angaben der Effektivität des erfindungsgemäßen Arzneimittels und des Karbokromen sind In Tabelle 6 dargestelltsn borrowed breathing the arterial blood pressure In the carotid artery, the central venous blood pressure In the right Atrial chamber, the volume velocity of blood flow in the ascending part of the aortic arch and the Volume velocity of the coronary blood flow registered. At the same time, the oxyhemoglobin content Im venous coronary blood registered. The comparative information on the effectiveness of the medicament according to the invention and the carbocromene are shown in Table 6

5<- Wie aus der Tabelle zu ersehen 1st, erhöhen das verwendete Präparat und Karbokromen In äquivalenten Dosen dauernd die Volumengeschwindigkeit des Koronarblutstroms beim geringen Einfluß auf den arteriellen Blutdruck. Die beiden Arzneimittel verändern nicht oder erhöhen etwas das Herzminutenvolumen. Außerdem erhöht das verwendete Arzneimittel ebenso wie Karbokromen dauernd die Sättigung des venösen Bluts des Koronarsinus mit Sauerstoff, und seine Toxizität ist 12mal niedriger als die von Karbokromen. Infolgedessen Ist5 <- As can be seen from the table, the preparation and carbocromes used increase in equivalents Doses constant the volume velocity of the coronary blood flow with little influence on the arterial one Blood pressure. The two medicines do not change or slightly increase cardiac output. aside from that Like carbocromes, the drug used continuously increases the saturation of the venous blood of the Coronary sinus with oxygen, and its toxicity is 12 times lower than that of carbocromes. As a result is

Ni der therapeutische Index des verwendeten Arzneimittels fast um das Dreifache höher (314 gegen 130).Ni the therapeutic index of the drug used almost three times higher (314 versus 130).

Es wurde auch die allergene Aktivität des Präparats untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten, daß das Präparat keine Reizung der Gefäßwände bei der intravenösen Einführung hervorruft, keine allergische Reaktion bei der Intravenösen und peroralen Einführung sowohl bei der einmaligen als auch bei der langwierigen (bis 30 Tage) Anwendung auslöst.The allergenic activity of the preparation was also examined. The results of the investigation showed that the preparation does not cause irritation of the vascular walls during intravenous introduction, not allergic Reaction to intravenous and oral introduction both at one-time and long (up to 30 days) application triggers.

In Dosen bis 10 000 mg/kg rief das Präparat in den Versuchen an weißen Rauen weder eine embryotoxische noch eine teratogene Wirkung hervor, wenn es am beliebigen Tag der Schwangerschaft peroral angewandt wurde. Die Untersuchung der mutagenen Wirkung des Präparats auf Grundlage von 3-(2,2^-Trimethylhydrazlnlum)-proplonatdlhydrat an Drosophyllen und Salmonellen zeigte, daß das erfindungsgemäße Präparat keineIn doses of up to 10,000 mg / kg, the preparation was neither embryotoxic in the tests on rough white people a teratogenic effect when applied orally on any day of pregnancy became. The investigation of the mutagenic effect of the preparation on the basis of 3- (2,2 ^ -trimethylhydrazine) -proplonate hydrate on Drosophylls and Salmonella showed that the preparation according to the invention did not

mutsgene Wirksamkeit besitzt.possesses courageous effectiveness.

Arzneimittel auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonatdlhydrat sind beim Aufbewahren bei einer Temperatur von +5° C mindestens wahrend 2 Jahre bestandig.Medicinal products based on 3- (2,2,2-methylhydrazine) proponate hydrate are included in storage stable for at least 2 years at a temperature of + 5 ° C.

Das Präparat wurde an mehr als 65 Kranken mit verschiedener Pathologie des kardiovaskulären Systems, wie Herzrhythmusstörung verschiedener Ätlologle, ischämische Herzkrankheit, Stenokardle, Atherosklerose untersucht.The preparation has been applied to more than 65 patients with various pathology of the cardiovascular system, such as cardiac arrhythmias of various aetlologues, ischemic heart disease, stenocardle, atherosclerosis examined.

Da die Indikationen zur Anwendung des Präparats ziemlich begrenzt sind, wurde es In der Periode der klinischen Prüfung hauptsächlich den Kranken an Ischämischer Herzkrankheit (IHK) gegeben.Since the indications for the use of the preparation are quite limited, it has been used in the period of clinical Examination mainly given to patients with Ischemic Heart Disease (IHK).

Unten werden die Ergebnisse der Analyse der Effektivität des Präparats bei 20 Männern und Frauen Im Alter von 25 bis 50 Jahren angeführt. Alle Kranken litten an typischen Stenokardleanfällen, 2 Kranke hatten eine ausgeprägte bei der Koronarographle festgestellte Pathologie der Koronararterlen, 5 Patienten hatten in der Anamnese einen GroBherdmyokardlnfarkt mit dem pathologischen O am Elektrokardiogramm. Allen Kranken wurde das Präparat peroral In einer Dosis von 20 bis 40 mg Wirkstoff pro 1 kg Körpergewicht verordnet, die der Kranke während des Tages zusammen mit der Nahrung im Laufe von 4 Wochen einnahm, was durchschnittlich 48 bis 96 g pro Behandlungskur betrug.Below are the results of the analysis of the effectiveness of the drug in 20 men and women of age listed from 25 to 50 years. All patients suffered from typical stenocardial attacks, 2 patients had one pronounced pathology of the coronary arteries detected on coronarograph, 5 patients had in the Anamnesis of a major herbal myocardial infarction with the pathological O on the electrocardiogram. All sick the preparation was prescribed orally in a dose of 20 to 40 mg of active ingredient per 1 kg of body weight, which the Sick took it with food during the day for 4 weeks, which was average 48 to 96 g per treatment regimen.

Tabelle 6 — - Table 6 - -

Htmodynamische Indexe und die akute Toxizität des Arzneimittels, das als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trimethylhydraziniumj-propionat enthält, und des KarbokromenHtmodynamic indexes and the acute toxicity of the drug, the active ingredient 3- (2,2,2-trimethylhydraziniumj-propionate contains, and of carbocromes

Lfd.Serial Arzneimitteldrug Dosis,Dose, 22 VolumengeschwindigVolume speed Dauer derDuration of VerändeChanges 0 + -50 + -5 Veiände-Veiands- 0 + +50 + +5 VerändeChanges 00 Akute Toxizitit fürAcute toxicity for Nr.No. mg/kgmg / kg keit des Koronar-coronary Erhöhungincrease rung destion of the rung destion of the rung dertion of the weiße Mäuse bei derwhite mice at the 1010 blutstromsbloodstream (min)(min) arteriellenarterial ±5± 5 Herzheart +5-10+ 5-10 Höhe desHeight of -5-5 intraperitonealenintraperitoneal Erhöhungincrease 55 BlutdrucksBlood pressure minutenminutes zentralencentral Einführung von LD50,Introduction of LD50, 2525th 2020th -8-+5-8- + 5 volumensvolume + 10-20+ 10-20 venösenvenous -10-10 mg/kgmg / kg (%)(%) (%)(%) (%)(%) BlutdrucksBlood pressure 11 22 33 0,50.5 44th 4545 66th 0--50-5 77th ±5± 5 88th ±5± 5 99 11 20%ige Injektions20% injection 1515th 78507850 lösung, die als Wirksolution that is effective 22 7070 ±5± 5 +5-15+ 5-15 ±5± 5 (6541,6+9420)(6541.6 + 9420) stoff (3-(2,2,2-Tri-substance (3- (2,2,2-tri- 55 4040 0-+70- + 7 +5-15+ 5-15 5-105-10 methylhydrazinium)-methylhydrazinium) - 3535 propionat in 0,9%igerpropionate in 0.9% 5555 NaCl-Lösung enthältContains NaCl solution 5050 22 KarbokromenCarbocromes 3030th 650650 (500-845)(500-845) 4545 5555

Es wurden folgende Parameter der Hämodynamik untersucht: Herzfrequenz (HF), Elektrokardlograi.:.Tie (EKG), alle Arten des arteriellen Blutdrucks mit der Kurvenaufzeichnung am Mechanokardlographen 063, Modell von N. N. Sawitskl, der Blutschlagauswurf nach der Methode von Bremser-Ranke, die Geschwindigkeit der Pulswellcnverbreitung, die Phasenanalyse der Systole des linken Ventrikels am Apparat Mlngograph M-34, es wurden auch die Amplltuden-Zelt-Parameter [die Volumengeschlndlgkelt des Blutauswurfs (VGA), die Geschwindigkeit des Blutdruckanstiegs (GDA), die Geschwindigkeit der Herzentspannung (GHE)] berechnet.The following parameters of the hemodynamics were examined: heart rate (HF), Elektrokardlograi.:.Tie (EKG), all types of arterial blood pressure with the curve recording on the mechanocardlograph 063, Model by N.N. Sawitskl, the bloodshed ejection according to the method of Bremser-Ranke, the speed the pulse wave propagation, the phase analysis of the systole of the left ventricle on the M-34 apparatus, The amplitude-cell parameters [the volume fluctuated blood ejection (VGA), the Rate of increase in blood pressure (GDA), the rate of cardiac relaxation (GHE)] is calculated.

Im Laufe der Untersuchung setzten die Kranken an IHK Ihre aktive Lebenswelse fort, alle anderen Arznei- 5» mittel außer den Nitroglyzerintabletten im Notfall wurden abgesetzt.In the course of the examination, the sick at the Chamber of Industry and Commerce continued their active lifestyle, all other medicin- 5 » agents except for the emergency nitroglycerin tablets were discontinued.

Schon In der ersten Woche der Behandlung mit dem Präparat wiesen die Kranken eine bedeutende Verbesserung des Selbstbefindens auf: die Anfälle der retrosternaJen Schmerzen wurden seltener, es verminderte sich die Atemnot, die Kranken brauchten die Nitroglyzerintabletten während des Tages und der Nacht viel seltener einzunehmen, es verschwand die Schwäche In den Beinen, es erhöhte sich die Arbeitsfähigkeit, die Herzrhythmusstörungen wurden seltener.Already in the first week of treatment with the preparation the patients showed a significant improvement of self-condition: the attacks of retrosternaJen pain became less frequent, it decreased Shortness of breath, the sick needed the nitroglycerin tablets much less during the day and night To take, the weakness in the legs disappeared, the ability to work increased Cardiac arrhythmias became less common.

Bei der elektrokardlographlschen Untersuchung wurde eine geringe Verlangsamung der Herzfrequenz, das Verschwinden der Herzvorkammer- und Kammerextrasystolen, die ReInversion des T-Zahns und die Vergrößerung dessen positiver Amplitude verzeichnet. Be) der Untersuchung des arteriellen Blutdrucks wurde die Steigerung aller Arten des arteriellen Blutdrucks, Insbesondere der Größe des hämodynamlschen Schlags festgestellt, was vom Wachstum der kinetischen Energie des hämodynamlschen Stroms zeugt. Die Steigerung des arteriellen Blutdrucks war hauptsächlich auf die Erhöhung des Blutschlagauswurfs zurückzufahren, während sich der Gefäßtonus vom elastischen und Muskeltyp praktisch nicht veränderte, wovon die Indexe der Geschwindigkeit der Pulswellenverbreitung zeugen.The electrocardlographic examination showed a slight slowdown in heart rate, the Disappearance of the atrial and ventricular extrasystoles, the re-inversion of the T tooth and the enlargement recorded its positive amplitude. Be) examining the arterial blood pressure was the increase all types of arterial blood pressure, especially the size of the hemodynamic beat, which shows the growth of the kinetic energy of the hemodynamic current. The increase in the arterial Blood pressure was mainly due to increases in blood stream discharge during the Vascular tone of elastic and muscular type practically did not change, of which the indexes of speed witness the pulse wave propagation.

Bei der Phasenanalyse der Systole des linken Ventrikels stieg im Laufe der Medikation die Periode der Invoiution T zuverlässig an, es verminderte sich die Phase der Austreibung E, es verkürzte sich die Spannungsperlode (SP) hauptsächlich auf Kosten der Verkürzung der Perlode der Isometrischen Kontraktion (IK). In the phase analysis of the systole of the left ventricle, the period of involvement increased in the course of the medication T reliably on, the phase of expulsion E decreased, the stress period (SP) was shortened mainly at the expense of the shortening of the period of isometric contraction (IK).

Zur Charakteristik der Kontraktionseigenschaften des Myokards getrennt In der systollschen und dlastollschenFor the characteristics of the contraction properties of the myocardium, the systollschen and dlastollschen are separated

bestimmt.certainly.

Kontraktionspertode wurden die Ampllt-iden-Zeit-Parameter GBA, GDA, GHE verwendet.The amplitude iden time parameters GBA, GDA, GHE were used for the contraction pertode.

GDB - die Geschwindigkeit des Blutauswurfs aus dem Heizen wurde nach der Formel
worin bedeuten: HSV Herzschlagvolumen in ml, E die Zeit der Austreibungsphase In see. 'GDB - the speed of blood ejection from heating was according to the formula
where: HSV stroke volume in ml, E is the time of the expulsion phase In see. '

Der Wert GBA kennzeichnet die Kontraktionseigenschaften des Myokards in der Periode der Systole, deren Vergrößerung im Laufe der Behandlung mit dem Präparat zeugt von der Erhöhung der Inotropen Myokardelgenschaften. The GBA value indicates the contraction properties of the myocardium in the period of systole, whose The increase in the course of treatment with the drug testifies to an increase in inotropic myocardial properties.

Die Geschwindigkeit des Blutdruckanstiegs wurde nach der Formel GDA = bestimmt, worin bedeuten: DD den diastolischen Blutdruck in mm Hg, S den bedingten Wert des dlastolischen Endblutrtrucks in der Aorta. GDA kennzeichnet die Kontraktionseigenschaften des Myokards in der Perlode der geschlossenen Herzklappen und dessen Fähigkeit, den Druck In der Aorta zu fiberwinden, um die Aortaklappen zu öffnen.The rate of increase in blood pressure was determined using the formula GDA =, where: DD the diastolic blood pressure in mm Hg, S the conditional value of the dlastolic end blood pressure in the Aorta. GDA characterizes the contraction properties of the myocardium in the perlode of the closed heart valves and its ability to overcome pressure in the aorta to open the aortic valves.

Die Geschwindigkeit der Herzen^pan/iung kennzeichnete die Myokardaktivitat Im Zeitpunkt der DiastoleThe speed of the heart ^ pan / iung marked the myocardial activity at the time of diastole

und wurde nach der Formel GHE=^-³ bestimmt, worin bedeuten: SD den systollschen Blutdruck In der Schulterarterle in mm Hg, 5 den bedingten Wert des dlastolischen Endblutdrucks In der Aorta, D die Zelt der dlastolischen Periode In see. Die Untersuchungsergebnisse sind In Tabelle 7 dargestellt.and was determined according to the formula GHE = ^ - ³ , in which: SD is the systolic blood pressure in the shoulder artery in mm Hg, 5 the conditional value of the dlastolic terminal blood pressure in the aorta, D the period of the dlastolic period In see. The test results are shown in Table 7.

Die antianginale und die antiarrhythmische Präparatwirkung wurde unter Ausnutzung der Injektionsform des Präparats bei der intravenösen Einführung in einer Menge von 0,2 bis 0,4 g Wirkstoff festgestellt. In 8 Fallen des Stenokardleanfalls kupierte das Präparat bei S Kranken schnell die retrosternalen Schmerzen ohne zusätzliche Anwendung von Nitraten, Analgetika und Narkotika. Der analgeslerende Effekt war allerdings nicht Immer beständig, was die wiederholte Präparateinführung notwendig machte.The antianginal and antiarrhythmic effects of the preparation were determined using the injection form of the Preparation found when introduced intravenously in an amount of 0.2-0.4 g of active ingredient. In 8 cases of the stenocardial attack, the preparation quickly coped with the retrosternal pain in 5 patients without additional pain Use of nitrates, analgesics and narcotics. The analgesic effect was not, however Always consistent, which made the repeated introduction of the preparation necessary.

Tabelle 7Table 7

Die Veränderung der hämodynamischer Parameter bei den Kranken an IHK unter Einwirkung (M^±m) der peroralen Form des Arzneimittels das als Wirkstoff 3-(2^-Trimethylhydrazinium)-propionatdihydrat enthältThe change in the hemodynamic parameters in patients with IHK under the action (M ^± m) of the oral form of the drug which contains 3- (2 ^ -trimethylhydrazinium) propionate dihydrate as the active ingredient

Lfd.
Nr.
1Serial
No.
1 Parameter vor der Behandlung
2 3Parameters before treatment
2 3 723+723+ UU 44th während der Behandlung
die 1. Woche die 2. Woche
4 5during treatment
the 1st week the 2nd week
4 5 1,81.8 22 643+643+ 13*)13 *) 33 während der Behandlung
die 3. Wocfas die 4. Woche
6 7during treatment
the 3rd week the 4th week
6 7 1,6»)1.6 ») 44th 62,2+62.2+ 1,4»)1.4 ») 3·)3 ·) 11 Herzfrequenz,
Schlag/minHeart rate,
Impact / min 70,2+70.2+ 5,45.4 44th 68,7+68.7+ 3,73.7 22 74,4+74.4+ 4,74.7 44th 60,1+60.1+ 4,54.5 3*)3 *) 84,0+84.0+ 3,4*)3.4 *) 2·)2) 22 Herzschlagvolumen,
mlStroke volume,
ml 5,6+5.6+ 0303 22 72,2+72.2+ ^WW. 44th 4,8+4.8+ 5,15.1 22 80,6+80.6+ 3,73.7 44th 5,2+5.2+ 3,43.4 33 33 Herzminutenvolumen,
l/minCardiac output,
l / min 130,4+130.4+ 2,02.0 22 4,9+4.9+ 1,61.6 33 143,5+143.5+ 1,8*)1.8 *) 44th 4,8+4.8+ 2,4*)2.4 *) 2*)2 *) 150,6+150.6+ 2,7*)2.7 *) 2·)2) 44th Systolischer Endblut
druck, mm HgTerminal systolic blood
pressure, mm Hg 115,8+115.8+ 0,50.5 499 +14499 +14 134,6+134.6+ 2,12.1 543 +21543 +21 118,9+118.9+ 1,71.7 603 +21·)603 + 21 ·) 145,0+145.0+ 1,4*)1.4 *) 669 +14·)669 + 14) 125,6+125.6+ 0,7*)0.7 *) 642 +14*)642 + 14 *) 55 Systolischer Seiten
blutdruckSystolic sides
blood pressure 89,7+89.7+ 315 +15315 +15 116,4+116.4+ 0,70.7 320 +23320 +23 91,2+91.2+ 1,21.2 322 +13322 +13 120,1+120.1+ 1,81.8 374 +14·)374 + 14) 92,2+92.2+ 1,01.0 357 +17*)357 + 17 *) 66th Durchschnittlicher dy
namischer BlutdruckAverage dy
Named blood pressure 68,2+68.2+ 0,60.6 90,6+90.6+ 1313th 703+703+ 0,90.9 92,0+:92.0+: 1,41.4 72,0+72.0+ 1,8*)1.8 *) 77th Diastolischer
BlutdruckDiastolic
Blood pressure 47,6+47.6+ 0,60.6 69,9+69.9+ 1,11.1 48,6+48.6+ 1,61.6 723+723+ 1,41.4 53,6+53.6+ U*)U *) 88th PulsblutdackPulse blooddack 14,6+14.6+ 46,5+46.5+ 1,0'1.0 ' ·) 24,6+·) 24.6+ 0,7·)0.7 ·) 47,8+47.8+ 1,5*)1.5 *) 25,0+25.0+ 0,7*)0.7 *) 99 HämodynamischerMore hemodynamic 830 +26830 +26 18,2+18.2+ 873 +33873 +33 933 +21*)933 + 21 *) 24,9+24.9+ 1000 +42»)1000 +42 ») 965 +21·)965 + 21) 1010 InvolutionsperiodeInvolution Period 222 +222 + 225 +225 + 230 +230 + 232 +232 + 235 +235 + 1111th Austreibungsphase,
msecExpulsion phase,
msec 109 +109 + 104 +104 + 100 +100 + 99 +99 + 88 +88 + 1212th Spannungsperiode,
msecVoltage period,
msec 56 +56 + 55 +55 + 54 +54 + 56 +56 + 55 +55 + 1313th Asynchrone
KontraktionAsynchronous
contraction 53 +53 + 49 +49+ 46 +46 + 43 +43 + 33 +33 + 1414th Isometrische
Kontraktion, msecIsometric
Contraction, msec 1515th Diastole, msecDiastole, msec 1616 VGA, ml/secVGA, ml / sec

Fortsetzung -Continuation -

Lfd.Serial Parameter vor der BehandlungParameters before treatment während der Behandlungduring treatment während der Behandlungduring treatment Nr.No. die 1. Woche die 2. Wochethe 1st week the 2nd week die 3. Woche die 4. Wochethe 3rd week the 4th week 11 2 32 3 4 54 5 6 76 7

17 GDA, mmHg/sec 1188 +30 1326 +45 1473 +130 1581 +54*) 2030 +68*)17 GDA, mmHg / sec 1188 +30 1326 +45 1473 +130 1581 + 54 *) 2030 + 68 *)

18 GHE, mmHg/sec 250+9 238 +10 229+8 209+8 226 +12 Anmerkung: Zuverlässigkeit des Unterschieds P ä 0,0118 GHE, mmHg / sec 250 + 9 238 +10 229 + 8 209 + 8 226 +12 Note: Reliability of the difference P = 0.01

Es wurde die Effektivität des Präparats bei der extrasystoiischen Arrhythmie bei 7 Kranken untersucht. Die Intravenöse Präparateinführung (1 ml 40S6iger Lösung) während 5 bis 20 min kupierte die Herzrhythmusstörung.The effectiveness of the preparation in extrasystolic arrhythmia in 7 patients was examined. the Intravenous introduction of the preparation (1 ml 40S6 solution) for 5 to 20 minutes affected the cardiac arrhythmia.

Auf diese Welse übt die Arzneikomposition auf Grundlage von 3-<2,2,2-TrimethylhydrazlnIum)-prop!onat bei is den Kranken mit der festgestellten Ischämischen Herzkrankheit einen inotropen Einfluß aufs Myokard aus,, kupiert die retrosternalen Schmerzen und die Herzrhythmusstörungen vom Extrasystolietyp.This is how the drug composition based on 3- <2,2,2-trimethylhydrazine propionate works with is patients with established ischemic heart disease have an inotropic influence on the myocardium, Couples the retrosternal pain and the cardiac arrhythmias of the extrasystole type.

Das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel unterscheidet sich also durch ein besonderes Wirkungsspektrum, es besitzt eine koronarerweltemde Wirkung, trägt zur Verbesserung des Myokardmetabollsmus bei, weist einen ausgeprägten und anhaltenden positiven inotropen Effekt auf. ^oThe medicament used according to the invention thus differs in a special spectrum of activity, it has an anti-coronary effect, contributes to the improvement of the myocardial metabollism, has has a pronounced and sustained positive inotropic effect. ^ o

Das verwendete Präparat wird vorzugsweise in Form von Injekticnsiusungcn, Tabletten, Kapsein und Pulvern angewandt. Das Präparat wird zu 10 mg/kg bis 60 mg/kg Körpergewicht In Form von Tabletten oder Kapseln während des Tages mit der Nahrung, In Form von 10 bis 40%lgen Injektionslösungen verordnet. Das angebotene Präparat gehört zu wenig toxischen Stoffen (Liste B oder noch niedriger).The preparation used is preferably in the form of injections, tablets, capsules and powders applied. The preparation comes in at 10 mg / kg to 60 mg / kg body weight in the form of tablets or capsules During the day with food, prescribed in the form of 10 to 40% lgen injection solutions. The offered The preparation belongs to less toxic substances (list B or even lower).

Die Arznelformen des Präparats zur peroralen Anwendung sind bei der Aufbewahrung bei Zimmertemperatur zs in trockener lichtgeschützter Stelle während 2 Jahren beständig. Die Injektionsformen sind höchstens 2 Jahre bei einer Temperatur von höchstens +5° C aufzubewahren.The Arznelformen of the preparation for oral application are stable when stored at room temperature in a dry zs light-protected place for 2 years. The injection forms must be kept for a maximum of 2 years at a temperature of no more than + 5 ° C.

Der verwendete Wirkstoff 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazln!um)-proplonatdlhydrat wird nach beliebigem bekanntem Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird die wäßrige Methyl-3-(2,2,2-trlmethylhydrazlnium)-propionatchloridlösung durch eine Kolonne mit einem Ionenaustauschharz Amberllt IRA-400 (lon exchange resin Amberlite IRA-400 Registered Trade Mark) durchgelassen. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 140 g (85%) 3-(2,2,2-Trimethylhydrazlnlum)-proplonat In Form von farblosen Kristallen von 254 bis 256° C Schmelzpunkt. Das PMR-Spektrum (τ, ppm): 6,79 Slngulett, (CH₃)jN; 6,89, Trlptett, CH₂; 7,77, Triplett, CH₂.The active ingredient used, 3- (2,2,2-methylhydrazine! Um) proplonate hydrate, is produced by any known method. For example, the aqueous methyl 3- (2,2,2-methylhydrazine) propionate chloride solution is passed through a column with an ion exchange resin Amberlite IRA-400 (ion exchange resin Amberlite IRA-400 Registered Trade Mark). The solvent is separated off and the residue is crystallized from ethanol. 140 g (85%) of 3- (2,2,2-trimethylhydrazine) proplonate are obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 254 to 256 ° C. The PMR spectrum (τ, ppm): 6.79 Slnglet, (CH ₃ ) jN; 6.89, Trlptett, CH ₂ ; 7.77, triplet, CH ₂ .

Gefunden In %: C 39,56, H 10,10. N 15.36.Found in %: C 39.56, H 10.10. N 15.36.

C₄H₁₄OjN₂ · 2H₁OC ₄ H ₁₄ OjN ₂ • 2H ₁ O

Berechnet In %: C 39,56; H 9,89; H 15,30.Calculated in%: C 39.56; H 9.89; H 15.30.

3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonatdlhydrat stellt einen leicht hygroskopischen weißen kristallinen Stoff -ίο mit einem schwachen spezifischen Geruch dar, der in Wasser, heißem Methyl- und Äthylalkohol gut löslich Ist, in unpolaren Lösungsmitteln unlöslich Ist. Beim Aufbewahren Im geschlossenen Gefäß bei Zimmertemperatur Ist es mindestens 2 Jahre beständig. Beim Erwärmen Ober 40° verliert es Krlstalllsatlonswasser und zersetzt sich langsam.3- (2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum) -proplonatdlhydrat is a slightly hygroscopic white crystalline substance -ίο with a faint specific odor that is readily soluble in water, hot methyl and ethyl alcohol, Is insoluble in non-polar solvents. When stored in a closed container at room temperature Is it stable for at least 2 years. When heated above 40 ° it loses crystal water and decomposes slow.

₄c ₄ c

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verwendung von 3-(2,2,2-TrlmethylhydrazliiIum)-propionatdUiydrat der Formel (CHj)₃ANHCH₂CH₁COO · 2H₂OUse of 3- (2,2,2-methylhydrazine) propionate hydrate of the formula (CHj) ₃ ANHCH ₂ CH _{1 COO.2H 2} O zusammen mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel zur oralen Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. together with a pharmaceutical diluent for the oral treatment of cardiovascular diseases. Vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinlum)propionatdlhydrat der FormelThe present invention relates to the use of 3- (2,2,2-trimethylhydrazine) propionate hydrate the formula