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Zusammensetzung zur zeitweiligen Knochengewebssubstitution
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Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur zeitweiligen Substitution
von defektem Knochengewebe, die als solche sowie in Verbindung mit Ultraschalleinwirkung
insbesondere zur Fixierung von Knochenbruchstücken, zur Fixierung von Knochen-Homotransplantaten
bei einer vorderen Halsspondylodese, zur zeitweiligen Füllung von Knochenhöhlen,
zur Restitution von Gelenkflächen, zur Befestigung der zu implantierenden knochenaktiven
Elektroden zur nachfolgenden Elektrostimulation einer Osteogenese etc verwendbar
ist.
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Zusammensetzungen zur zeitweiligen Substitution von defektem Knochengewebe
auf der Basis von X-Cyanoacrylaten und Füllstoffen sind bereits bekannt, zB eine
Zusammensetzung, die Ethyl- Ix-cyanoacrylat und Knochenspäne enthält (vgl die Monographie
"Osteosynthese, Schweißen von Knochen und Schneiden von lebendem biologischen Gewebe
mit Ultraschall-Wellenleitern", Moskau, 1970, S. 12-15, "Orthopädie, Traumatologie
und Prothetik", Moskau, 1975, Nr. 10, S. 18-23).
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Bei der Anwendung dieser Zusammensetzung werden Knochenspäne auf
eine Knochenunterlage aufgebracht, die nach einer Resektion verblieben ist, worauf
Ethyl- a-cyanoacrylat zugesetzt wird; unter Ultraschalleinwirkung bildet sich aus
der Zusammensetzung ein festes Konglomerat, das zeitweilig einen Knochendefekt ersetzt.
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Die Zusammensetzung enthält 50 Gew.-% Knochenspäne und 50 Gew.-S Ethyl-Dc-cyanoacrylat.
Die Knochenspäne stellen eine gegenüber Ethyl-oc-cyanoacrylat reaktive Komponente
dar und rufen deshalb eine momentane Aushärtung hervor. Hierbei besteht deshalb
keine Möglichkeit, die Komponenten genau zu dosieren und eine homogene Zusammensetzung
zu erhalten, was wiederum zu instabilen Festigkeitseigenschaften führt.
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Die Knochenspäne werden außerdem mit dem Ethyl- a-cyanoacrylat schnell
durchtränkt, was zur Bildung eines gleichartigen Konglomerats führt, das die Regeneration
von Knochengewebe verhindert.
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Es ist ferner eine Zusammensetzung bekannt, die 50 bis 70 Gew.-%
Ethyl-CC-cyansacrylat und 50 bis 30 Gew.-% Knochenspäne enthält, deren Teilchen
in einer Hülle aus einem nichttoxischen, wasserlöslichen und in Ethyl-o-cyanoacrylat
unlöslichen Polymer (Dextran) eingekapselt sind (vgl. V. G. Vedenkov, A.YA. Akimova,
G.YA. Bukhtiarova, G.M. Derkach, I.N. Tsys Zusammensetzung zum Ultraschallschweißen
und Aufschweißen von Knochengewebe auf der Basis modifizierter Knochenspäne und
Ethyl- M-cyanoacrylat. Ultraschall und andere Energiearten in der Chirurgie. Moskau
1974 S. 62-66).
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Die Einkapselung der Teilchen der Knochenspäne in einer Hülle aus
einem wasserlöslichen und in Ethyl-oc-cyanoacrylat unlöslichen Polymer ermöglicht
eine genauere Dosierung der Komponenten und damit eine Reduzierung der Gleichartigkeit
des sich bildenden Konglomerats.
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Die Verwendung der Knochenspäne in dieser Zusammensetzung
gibt
jedoch keine Möglichkeit, beim Mischen der Komponenten ein homogenes Gemisch zu
erhalten. Deshalb können sich im ausgehärteten Konglomerat Zonen mit einem erhöhten
Gehalt an Knochenspänen sowie Zonen bilden, die vorwiegend aus Polyethyl- -cyanoacrylat
bestehen. Die Verteilung der Komponenten im ausgehärteten Konglomerat beeinflußt
die Abbaugeschwindigkeit unter Einwirkung der Körperflüssigkeiten, was wiederum
die Geschwindigkeit der Regeneration des Knochengewebes verlangsamen kann. Deshalb.
sind bei Verwendung modifizierter Knochenspäne.als Füllstoff keine stabilen, reproduzierbaren
Ergebnisse in der Geschwindigkeit des biologischen Abbaus des Konglomerats erreichbar.
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Ein weiterer Nachteil dieser bekannten Zusammensetzung besteht darin,
daß Knochenspäne ein teures Material darstellen, das sich zudem nicht standardisieren
läßt. Die Verwendung von Ethyl- oc-cyanoacrylat in dieser Zusammensetzung führt
ferner zur Bildung eines Konglomerats, das gegenüber den Körpermedien beständig
ist, weshalb sein biologischer Abbau langsam verläuft, das Konglomerat jedoch die
Regeneration des sich neu bildenden Knochengewebes verhindert. Diese vorbekannte
Zusammensetzung hat wegen dieser Nachteile keine praktische Anwendung in der Medizin
gefunden.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die bekannte Zusammensetzung
so unter Änderung der zur Zusammensetzung gehörigen Komponenten und ihres Mengenverhältnisses
weiterzubilden, daß sie in der Medizin praktisch anwendbar ist und der biologische
Abbau des ausgehärteten Konglomerats verkürzt ist, wodurch günstige Voraussetzungen
für die Regeneration von Knochengewebe geschaffen werden und die Behandlungs- und
Rehabilitatsdauer der betroffenen Kranken verkürzt wird.
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Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzüng zur zeitweiligen Knochengewebssubstitution
auf der Basis von t-Cyanoacrylaten und Füllstoffen ist gekennzeichnet durch (A)
40 bis 60 Gew.-S oL-Cyanoacrylat und (B) 60 bis 40 Gew.-% eines pulverförmigen Calciumsalzes
einer anorganischen oder organischen Säure mit einer Teilchengröße von 0,01 bis
0,05 mm als Füllstoff.
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Als Calciumsalze von anorganischen oder organischen Säuren sind Calciumcarbonat,
Calciumgluconat, Calciumchlorid, Calciumphosphat, Calciumcitrat udgl verwendbar.
Erfindungsgemäß sind Calciumgluconat und Calciumcarbonat bevorzugt. Um der Zusammensetzung
eine bestimmte physiologische Wirkung zu verleihen, werden vorzugsweise Regernrationsstimulatoren
und Antiseptika eingeführt.
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Erfindungsgemäß bevorzugte Regenerationsstimulatoren sind 4-Uracilcarbonsäure
(Orotsäure) bzw deren Derivate in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%.
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Als Antiseptika werden vorwiegend l.4-Di-N-oxid-2.3-dihydroxymethylchinoxalin
bzw 1.4-Di-N-oxid-2.3-diacetoxymethylchinoxalin in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%
verwendet.
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Als Basis der Zusammensetzung, bei der sichergestellt ist, daß sich
der Zeitraum des biologischen Abbaus des ausgehärteten Konglomerats einstellen läßt,
wird vorzugsweise ein Gemisch von Ethyl- oc-cyanoacrylat mit Ethoxyäthyl-a-cyanoacrylat
in folgendem Mischungsverhältnis eingesetzt: Gew.-% Ethyl-oC-cyanoacrylat 80 bis
95 Ethoxyethyl- a-cyanoacrylat 20 bis 5.
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Die Zusammensetzung wird direkt vor Gebrauch hergestellt, indem die
Komponenten bei Raumtemperatur in einem Behälter aus Polyethylen oder einem Fluorkunststoff
gemischt werden. Nach dem Mischen der Komponenten entsteht eine pastose Masse, die
gegenüber Knochengewebe über Adhäsionsvermögen verfügt. Die Topfzeit der Zusammensetzung
beträgt 5 bis 30 min je nach dem eingesetzten Calciumsalz und dem Mengenverhältnis
der Komponenten.
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Die pastose Masse wird auf die zuvor getrocknete Oberfläche des Knochengewebes
aufgetragen. Zur Beschleunigung der Aushärtung der Zusammensetzung kann Ultraschalleinwirkung
herangezogen werden (Amplitude 5 bis 55 ,zum, Frequenz 26,5 kHz, Einwirkungsdauer
30 bis 60 s).
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Die Aushärtung der Zusammensetzung unter Einwirkung von Ultraschall
erfolgt innerhalb von 1 bis 2 min, ohne Ultraschalleinwirkung im Lauf von 5 bis
30 min. Wenn in der Zusammensetzung ein Calciumsalz als Füllstoff verwendet wird,
wird nach dem Mischen der Komponenten ein gleichartiges Gemisch erhalten, was wiederum
reproduzierbare Werte der Geschwindigkeit des biologischen Abbaus des ausgehärteten
Konglomerats gewährleistet.
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Durch Verwendung der Zusammensetzung, die ein Calciumsalz und ein
Gemisch von Ethyl- a-cyanoacrylat und Ethoxyethyl- c -cyanoacrylat enthält, läßt
sich die Dauer des biologischen Abbaus des ausgehärteten Konglomerats im Vergleich
zu der Zusammensetzung, die Knochenspäne und Ethyl-oc-cyanoacrylat enthält, auf
das 0,8- bis 2-fache verkürzen.
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Zur Erhöhung des hydrophilen Charakters der Zusammensetzung können
die Partikel des Calciumsalzes in einer Hülle aus einem nichttoxischen, wasserlöslichen
und in ot-Cyanoacrylaten unlöslichen Polymer eingekapselt werden.
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Als Calciumsalze können verschiedene anorganische und organische
Calciumsalze verwendet werden, beispielsweise Calciumcarbonat,
Calciumchlorid,
Calciumphosphat, Calciumcitrat, Calciumgluconat udgl.
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Als Regenerationsstimulatoren werden 4-Uracilcarbonsäure, das Calciumsalz
der 4-Uracilcarbonsäure udgl eingesetzt. -Als Antiseptika können Antibiotika und
Verbindungen wie 1.4-Di-N-oxid-2.3-dihydroxymethylchinoxalin, 1.4-Di-N-oxid-2.3-diazetoxymethylchinoxalin
udgl benutzt werden. Die Regenerationsstimulatoren und Antiseptika werden in einer
Menge von 10 bis 30 Gew.-% eingeführt.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nicht toxisch, gewährleisten
eine verlängerte Abscheidung der Regenerationsstimulatoren in die traumatisierte
Zone, behält ihre antimikrobiellen Eigenschaften über einen Zeitraum von zwei bis
drei Wochen nach der Operation und verhindert die Regeneration des Knochengewebes
nicht.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde an 200 Krankheitsfällen
klinisch erprobt. Die Zusammensetzung wurde direkt vor der Verwendung hergestellt
und auf die zuvor getrocknete Oberfläche eines Knochengewebes aufgetragen. Danach
wurde die Zusammensetzung geprüft.
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Die Zusammensetzung wurde zur Füllung von Knochenhöhlen mit bei Radikaloperationen
von Kranken,Uchronischer Osteomyelitis, darunter Oberarm-, Hüft-, Schienbein- und
Ischias-Osteomyelitis, verwendet. In sämtlichen Fällen wurde eine Heilung der Wunden
durch primäres Strecken beobachtet; unter Verwendung der Zusammensetzung verbundene
Komplikationen wurden nicht festgestellt.
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Durch Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ferner keine
Drainage erforderlich.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurden ferner bei rekonstruktiven
Operationen wegen nicht richtig zusammengewachsener Brüche, bei einer primär chronischen
Polyarthritis, zur Fixierung von Knochenbruchstücken des Unterarms, des Wadenbeins,
des Schienbeins und des Schlüsselbeins sowie zur Fixierung von Knochentransplantaten
herangezogen. Die Heilung verlief auch in allen diesen Fällen, in denen die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen eingesetzt wurden, ohne Komplikationen. Eine sekundäre Verschiebung
wurde in keinem der Fälle festgestellt.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurden ferner zur Fixierung
von Knochenlappen gegen Mikro- und Makroverschiebungen bei der Ausführung der rekonstruktiven
Etappen osteoplastischer Operationen wegen einer chronischen Otitis media, einer
nichteitrigen Mittelohrerkrankung, chronischer Erkrankungen der Nebenhöhlen der
Nase, einer Zyste der Oberkieferhöhlen sowie einer Knochengeschwulst der Siebbeinhöhle
herangezogen. Auch in diesen Fällen wurden keine Komplikationen festgestellt, die
mit der Anwendung der Zusammensetzung verbunden waren. Die Verwendung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung ermöglichte eine Verkürzung des Krankenhausaufenthalts der Patienten
um 4 bis 6 Tage, wobei die anatomischen Formen völlig wiederhergestellt wurden,
was sowohl in funktionaler als auch in kosmetischer Hinsicht besonders wichtig ist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde ferner zur Befestigung von zu implantierenden
knochenaktiven Elektroden zur Elektrostimulation sowie zur Fixierung eines Knochen-Homotransplantats
bei einer vorderen Halsspondylodese erprobt.
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Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung konnte eine
Außenfixierung des Halsteils der Wirbelsäule vermieden werden, wodurch eine frühere
Aktivität der Kranken erreicht wurde.
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Hinzu kommt, daß der Krankenhausaufenthalt der Patienten um zwei Wochen
verkürzt wurde. Es wurden auch in diesen Fällen keine Verschiebungen und Komplikationen
festgestellt, die mit der Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zusammenhingen.
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Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen
näher erläutert.
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Beispiel 1 Formulierung: Gew.-% Calciumcarbonat mit einer Teilchengröße
von 0,01 bis 0,05 mm 50 Ethyl- ob -cyanoacrylat 45 Ethoxyethyl- x-cyanoacrylat 5.
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Eine sterile Einwaage von Calciumcarbonat, das mit Dextran mikroverkapselt
war, wurde mit oC-Cyanoacrylsäureestern bis zur Bildung einer pastosen Masse gemischt.
Die Kohäsionsfestigkeit des ausgehärteten Konglomerats (bestimmt mit einem Biegefestigkeitsmeßgerät
Dinstat Dis) betrug 200 bis 250 kp/cm2. Der Gewichtsverlust der Substanzprobe nach
28 Tagen Belassen in Wasser bei 37 OC betrug 8 %.
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Die Zusammensetzung ist zur Fixierung von Knochenbruchstücken und
Knochentransplantaten sowie zur Befestigung zu implantierender knochenaktiver Elektroden
vorgesehen.
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Beispiel 2 Formulierung: Gew.-% Calciumgluconat mit einer Teilchengröße
von 0,05 bis 0,2 mm 60 Ethyl- z-cyanoacrylat 32 Ethoxyethyl- ccyanoacrylat 8.
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Eine sterile Einwaage von Calciumgluconat wurde mit ot-Cyanoacrylsäureestern
bis zur Bildung einer pastosen Masse gemischt.
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Die Kohäsionsfestigkeit des ausgehärteten Konglomerats, die wie in
Beispiel 1 bestimmt wurde, betrug 230 bis 250 kp/cm².
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Der Gewichtsverlust der Substanzprobe nach 28 Tagen Belassen in Wasser
von 37 OC betrug 20 %.
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Die Zusammensetzung ist zur Fixierung von Knochenbruchstücken und
Knochentransplantaten, zur Befestigung zu implantierender knochenaktiver Elektroden
sowie zur Wiederherstellung von Gelenkflächen vorgesehen.
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Beispiel 3 Formulierung: Gew.-% Calciumphosphat (ortho-Phosphat),
disubstituiert 60 Ethyl- X-cyanoacrylat 40.
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Die Zusammensetzung wurde ähnlich wie in Beispiel 1 hergestellt.
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Die Kohäsionsfestigkeit des ausgehärteten Konglomerats, die wie in
Beispiel 1 bestimmt wurde, betrug 250 bis 280 kp/cm².
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Der Gewichtsverlust der Substanzprobe nach 28 Tagen Belassen in Wasser
bei 37 OC betrug 5 %.
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Die Zusammensetzung ist zur Befestigung von zu implantierenden knochenaktiven
Elektroden sowie zur Wiederherstellung von Gelenkoberflächen vorgesehen.
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Beispiel 4 Formulierung: Gew.-% Calciumgluconat 20
Calciumsalz
der 4-Uracilcarbonsäure 20 Ethyl- c-cyanoacrylat 40 Ethoxyethyl- cx-cyanoacrylat
10.
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Die Zusammensetzung wurde wie in den Beispielen 1 und 2 hergestellt.
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Die Kohäsionsfestigkeit des ausgehärteten Konglomerats, die wie in
Beispiel 1 bestimmt wurde, betrug 200 bis 220 kp/cm².
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Der Gewichtsverlust der Substanzprobe nach 28 Tagen Belassen in Wasser
bei 37 OC betrug 20 %.
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Die Zusammensetzung ist zur Befestigung von Elektroden, zur Wiederherstellung
von Gelenkoberflächen und zur Fixierung von Knochen-Homotransplantaten bei einer
vorderen Halsspondylodese vorgesehen.
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Beispiel 5 Formulierung: Gew.-% Calciumcarbonat 30 1.4-Di-N-oxid-2,3-diazetoxymethylchinoxalin
10 Ethyl- X -cyanoacrylat 60.
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Die Zusammensetzung wurde wie in den Beispielen 1 und 2 hergestellt.
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Die Kohäsionsfestigkeit des ausgehärteten Konglomerats, die wie in
Beispiel 1 bestimmt wurde, betrug 250 bis 280 kp/cm2.
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Der Gewichtsverlust der Substanzprobe nach 28 Tagen Belassen in Wasser
bei 37 OC betrug 15 %.
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Die Zusammensetzung ist zur Fixierung von Knochen-Homotransplantaten
sowie zur Füllung postoperativer Knochenhöhlen mit einem Volumen bis zu 2 ml vorgesehen.
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Beispiel 6 Formulierung: Gew.-% Calciumgluconat 30 4-Uracilcarbonsäure
8 Kanamycin (ein Antibiotikum zur Verhütung von Actinomyces kanamyceticus) 12 Ethyl-
Ct -cyanoacrylat 40 Ethoxyethyl- oc-cyanoacrylat 10.
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Die Zusammensetzung wurde wie in den Beispielen 1 und 2 hergestellt.
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Die Kohäsionsfestigkeit des ausgehärteten Konglomerats, die wie in
Beispiel 1 bestimmt wurde, betrug 200 bis 220 kp/cm².
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Der Gewichtsverlust der Substanzprobe nach 28 Tagen Belassen in Wasser
bei 37 OC betrug 23 %.
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Die Zusammensetzung ist zur Füllung postoperativer Knochenhöhlen
und zur Fixierung von Knochenteilen bestimmt.
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Beispiel 7 Formulierung: Gew.-% Calciumgluconat 30 1.4-Di-N-oxid-2.3-dihydroxymethylchinoxalin
12 4-Uracilcarbonsäure 8 Ethyl-Cc-cyanoacrylat 48 Ethoxyethyl- oQ-cyanoacrylat 2.
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Die Zusammensetzung wurde wie in den Beispielen 1 und 2 hergestellt.
Die Kohäsionsfestigkeit des ausgehärteten Konglomerats, die wie in Beispiel 1 bestimmt
wurde, betrug 200 bis 220 kp/cm².
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Der Gewichtsverlust der Substanzprobe nach 28 Tagen Belassen in Wasser
bei 37 OC betrug 25 %.
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Die Zusammensetzung ist zur Fixierung von KnochesHomotransplantaten,
zur Füllung postoperativer Knochenhöhlen bei Radikaloperationen von Kranken, die
an einer chronischen Osteomyelitits leiden, etc vorgesehen.
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Durch Anwendung der Zusammensetzung bei der Durchführung der rekonstruktiven
Etappen osteoplastischer Operationen in der Otolaryngologie war es möglich, den
Krankenhausaufenthalt der Patienten um 4 bis 6 Tage zu verkürzen.
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Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel) Formulierung: Gew.-% Modifizierte
Knochenspäne 50 Ethyl- a-cyanoacrylat 50.
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Die Kohäsionsfestigkeit der Zusammensetzung, die wie in Beispiel
1 bestimmt wurde, schwankte im Bereich von 100 bis 300 kp/cm².
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Der Gewichtsverlust der Substanzprobe nach 28 Tagen Belassen in Wasser
bei 37 OC schwankte im Bereich von 2 bis 15 % (bei konstantem Komponentenverhältnis).