DE69114931T2

DE69114931T2 - Biomedizinische Adhäsivmasse.

Info

Publication number: DE69114931T2
Application number: DE69114931T
Authority: DE
Inventors: Esther Brandeis; Dov Katz; Joachim Klein
Original assignee: Technion Research and Development Foundation Ltd
Current assignee: Technion Research and Development Foundation Ltd
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1996-06-20
Anticipated expiration: 2011-06-29
Also published as: EP0466552A3; JPH05111530A; US5266608A; CA2045964A1; IL94910A0; DE69114931D1; CA2045964C; EP0466552A2; IL94910A; EP0466552B1

Description

Die Erfindung betrifft Klebstoffzusammenset- zungen, die für biomedizinische Anwendungen geeignet sind. Insbesondere betrifft die Erfindung medizinische polymere Klebstoffzusammensetzungen eines neuen Typs zur Verwendung bei der Behandlung von Knochenfrakturen und zum Kleben von kalzifizierten Körpergeweben.

Hintergrund der Erfindung

Verschiedene Klebstoffzusammensetzungen wurden in den vergangenen 30 Jahren als Ersatz für das herkömmliche, metall-unterstützte Osteosyntheseverfahren vorgeschlagen, das verschiedene Vorrichtungen, wie Schrauben, Platten und Nägel bei der Behandlung von Frakturen einsetzt. Solche Zusammensetzungen können eine Reihe von Vorteilen gegenüber dem herrkömmlichen Verfahren mit sich bringen, etwa hinsichtlich der Verbindung besonderer Frakturen, einer leichten und schnellen Fixierung von Frakturen, der außerordentlichen Steifigkeit üblicher Metallplatten bei gleichzeitiger fester Fixierung, etc.
Klebstoffzusammensetzungen für biomedizinische Anwendungen sollten einer relativ großen Zahl von Kriterien genügen, wie:
- inert sein;
- selbst oder in Form ihrer Zersetzungsprodukte nichttoxisch sein;
- auf lange und kurzer Sicht nicht karzinogen und nicht allergen sein;
- während der spezifischen Heilzeit des Gewebes, die sie binden, absorbiert werden;
- den angrenzenden Geweben das Wachstum und die Verbindung durch die Klebstoffbarriere ermöglichen;
- eine hinreichend feste Verbindung bilden, die eine gleichförmige Verteilung der Spannung über die gesamte Anwendungsfläche mit sich bringt;
- sich an feuchtes Gewebe bei Körpertemperatur schnell anheften;
- leicht sterilizierbar sein und
- wirtschaftlich zufriedenstellen.
Bei der Verwendung von Klebstoffen für biomedizinische Anwendungen gibt es neben der sofortigen Bindung auch andere Faktoren. So kann beispielsweise die chemische Einflußnahme von Feuchtigkeit (Blut) oder Fett (Lipiden) die Oberflächeneigenschaften der Klebstoffe ändern und wird die Benetzbarkeit beeinflussen. Auch kann die sich verändernde Natur des Substrats Anlaß zu verschiedenen anfänglich exothermen chemischen Reaktionen während der Bildung der Klebverbindung geben.
In den letzten zurückliegenden Jahrzehnten gab es verschiedene Studien zur Bindungsstärke zwischen Knochen und verschiedenen Klebstoffen, wie Epoxidharzen, Polyurethanen, Polyacrylaten, Polymethacrylaten und Compositharzen aus der Dentaltechnik. Einen kurzen Überblick über einige spezifische Vorveröffentlichungen wird nachstehend gegeben.
Polyurethane als reaktiv Klebstoffe für Knochen wurden vor etwa 30 Jahren ausgiebig untersucht. Es wurde jedoch gefolgert, dap ihre Verwendung für diese Anwendung nicht zufriedenstellend ist (G. Meyer et al, Biomat.Med.Dev.Art Org. 7(1), 55-71, 1979).
Alkyl-2-cyanoacrylate wurden ebenfalls vorgeschlagen, und es wurde gefunden, daß sie recht schnell polymerisieren, wenn sie auf trockene Gewebeoberflächen angewandt werden. Wegen der exothermen Polymerisation und toxischer Zersetzungsprodukte wurden jedoch Nekrosen des umgebenden Gewebes beobachtet. Weiterhin wurde gefunden, daß diese Klebstoffe eine nicht durchdringbare Barriere zwischen angrenzenden Geweben bilden und somit die natürlichen Heilungsprozesse bis zur vollendeten biologischen Zersetzung unterbrechen.
In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit (J. Kilpikari et al., J. of Biomedical Materials Research, 20, 1095-1102, 1986) werden Ergebnisse über die Bindungsstärke von Alkyl-2-cyanoacrylaten an Knochen in vitro gerichtet. Obwohl anfänglich die Festigkeit recht hoch war, nahm sie nach 3 Wochen ab. Gemäß U.K. Patent No. 1 489 163 werden Klebstoffzusammensetzungen für weiche Körpergewebe vorgeschlagen, die aus einem aromatischen Diisocyanat, einem Makrodiisocyanat einer bestimmten Formel und 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol hergestellt sind. Es wird erwähnt, daß solche Klebstoffe hinsichtlich ihrer Wirksamkeit beim Verkleben von weichen Geweben von Tieren, bei der Kunststoffreparatur einer Aponeurose der vorderen Magenwand und für die Verstärkung eines zerebralen Aneurismus getestet wurden. Auf der Gefäßoberfläche wurde eine hoch elastischer poröser polymerer Film gebildet.
Gemäß der Europäischen Patentanmeldung Nr. 244 688 wurden Klebstofformulierungen für biomedizinische Anwendungen bereitgestellt, die (a) eine polyphenolische Proteinkomponente einer spezifischen Dekapeptidformel, (b) ein Vernetzungmittel für das Dekapeptid, (c) ein oberflächenaktives Mittel, das als Verteilungshilfe funktioniert, und (d) einen mit der beabsichtigten Verwendung kompaktiblen Füllstoff umfaßt. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel, die vorgeschlagen werden, sind Natriumdodecylsulfat und Natriumdodecylsulfonat. Die Verhältnisse zwischen den vorstehenden Komponenten hängen von der beabsichtigten spezifischen Verwendung dieser Zusammensetzungen ab, z. B. als biomedizinischer Klebstoff bei orthopädischen Reparaturen, als ophthalmischer Klebstoff zur Heilung von Perforationen, zur Anheftung von Linsen oder Homhautteilen, als Zahnklebstoff zum Fixieren von Kronen an ihrem Platz, als medizinischer Klebstoff zur Anheftung von weichem Gewebe, etc.
Gemäß U.S.-Patent Nr. 4 740 534 werden chirurgische flexible Klebstoffe mit verbesserter Elastizität durch Reaktion zwischen wenigstens einem NCO-terminierten hydrophilen Urethan, begleitet von einem Polyisocyanat und einem Polyol, und wenigstens einer ungesättigten Cyanoacrylatverbindung mit einer an ein Kohlenstoffatom, das die polymerisationsfähige Doppelbindung bildet, angehefteten Cyanogruppe erhalten. Die im Patent wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß sehr schnelle Aushärtungszeiten erreicht werden, jedoch wird nichts über die Festigkeit der erhaltenen Bindung erwähnt. Die Klebstoffe werden als besonders geeignet für Gewebe, wie Blutgefäße, Herz, Lunge, Esophagus, Magen, Haut und dergleichen vorgeschlagen.
Der vorstehende kurze Überblick unterstreicht das lange bestehende Bedürfnis nach biomedizinischen Klebstoffzusainmensetzungen für weiches und kalzifiziertes Gewebe, die in der Lage sind, herkömmliche Metallvorrichtungen für die Osteosynthese zu ersetzen.
Es ist Ziel der Erfindung, neue biomedizinische Klebstoffzusammensetzungen für kalzifizierte Gewebe bereitzustellen. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, neue biomedizinische Klebstoffzusammensetzungen für kalzifizierte Gewebe bereitzustellen, die bioverträglich und biozersetzbar sind. Es ist weiterhin Ziel der Erfindung, neue biomedizinische Klebstoffzusammensetzungen bereitzustellen, die eine adäquate Zugfestigkeit während der Heilzeit der behandelten Fraktur ergeben. Es ist ferner Ziel der Erfindung, eine biomedizinische Klebstoffzusammensetzung bereitzustellen, die nicht in den natürlichen Heilungsprozeß des verletzten Knochens eingreift.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft nicht-elastomere biomedizinische Klebstoffzusammensetzungen für kalzifizierte Gewebe, die aus einem Netzwerk bestehen, erhältlich durch die Reaktion eines Polyisocyanats mit wenigstens zwei Isocyanatgruppen in einer Menge im Bereich von 20 bis 80 Gew.% der Gesamtmenge der Reaktionspartner mit wenigstens einem Polyol, das oberflächenbenetzende Eigenschaften besitzt, in einer Menge von 10 bis 80 Gew.% der Gesamtmenge der Reaktionspartner unter Beteiligung von Verbindungen, die Calcium und Phosphor enthalten, ggfs. in Gegenwart eines Katalysators. Es wurde befunden, daß die Klebstoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung in einer Phosphat-gepufferten Lösung bei 37ºC stabil sind und für die enzymatische Zersetzung empfänglich sind. Es wurde gefunden, daß das bei der Reaktion zwischen den Bestandteilen gebildete Netzwerk selbst ohne einen Vernetzungspromotor auftritt.
Die für die Reaktion benötigte Temperatur ist die Umgebungstemperatur oder eine leicht erhöhte, übersteigt jedoch nicht eine maximale Temperatur von mehr als 41ºC. Da die Reaktion leicht exotherm ist, wird im allgemeinen keine externe Beheizung benötigt.
Eine wichtige Eigenschaft der Klebstoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung ist die relativ schnelle Festigkeit, die bei dem Verleimen von Knochengeweben verliehen wird, die auch durch die Gegenwart von Blut oder Feuchtigkeit aus einer biologischen Flüssigkeit nicht beeinträchtigt wird. Wie bekannt, ist lebendes Gewebe sehr komplex und ist durch eine mosaikartige Struktur aus alternierenden hydrophilen Abschnitten gekennzeichnet. Entsprechend müssen hydrophile und hydrophobe Wechselwirkungen bei der Auswahl der richtigen Zusammensetzung in Betracht gezogen werden. Der Mechanismus, der die Verleimungsoperation bestimmt, kann als Wechselwirkung des Klebstoffs mit den hydrophilen Abschnitten des Gewebes beschrieben wird, wenn er Feuchtigkeit aus diesen Abschnitten unter Erzeugung einer festen Klebeverbindung ersetzt. Der Heilungsprozeß tritt nach dem Verleimen im lebenden Gewebe ein. Es erscheint, daß die aus der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen resultierende Klebeverbindung diesen Heilungsprozep nicht verhindert und, wegen der Fixierung der Knochenfrakmente und ihrer richtigen Lokalisierung unter optimalen Bedinungen sogar zu diesem Prozeß beiträgt, wie in einigen in-vio- Experimenten gefunden.
Die Diisocyanat- oder Triisocyanatgruppen besitzenden Reagenzien, die erfindungsgemäß geeignet sind, können aus einer großen Zahl von aliphatischen, alicyclischen und aromatischen Verbindungen ausgewählt werden, wobei einige erläuternde Beispiele wie folgt sind: 4,4',4''-Triphenylmethantriisocyanat, Tolylen-2,4-diisocyanat, Tolylen-2,6- diisocyanat oder eine beliebige Mischung davon; 1,3-Phenylendiisocyanat, 1,4-Phenylendiisocyanat, 1,12-Diisocyanatdodecan, 1,6-Diisocyanatohexan, Isophorondiisocyanat, jedes davon entweder allein oder in beliebiger Kombination davon, etc.
Der Polyolbestandteil kann aus einer breiten Klasse von Verbindung ausgewählt werden, die Polyalkylenetherglykole und Polyesterglykole umfaßt, vorzugsweise solche, die zwischen 10 und 80 Kohlenstoffatomen aufweisen und am meisten bevorzugt zwischen 25 und 55. Einige illustrative Beispiele geeigneter Polyolbestandteile sind wie folgt:
Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonostearat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen(20) sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat, Octylgallat, Hexylresorzin, Glykolmonostearat, Laurylgallat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20) sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylene(20) sorbitanmonostearat, jeweils für sich oder als beliebige Mischung davon. Es wurde gefunden, daß die Benetzungseigenschaften des Polyols absolut notwendig sind, um erfindungsgemäpe Klebstoffzusammensetzungen zu erhalten. Wenn ein Polyol verwandt wurde, das diese Eigenschaften nicht besitzt, waren die Klebeeigenschaften sehr schlecht (s. Vergleichsbeispiel 12).
Als weitere Polyole, die zur Teilnahme an der Reaktion zugesetzt werden können, werden die folgenden genannt: Glycerin, Ethylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropyleneglykol, Polytetrahydrofuran, Polycaprolactondiol, Polycaprolactontriol, etc.
Unter den Bestandteilen, von denen gefunden wurde, daß sie an der Reaktion zur Bildung der Klebstoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung teilnehmen, befinden sich Verbindungen, die Calcium und Phosphor enthalten. In einem ohne die Einbringung dieser Verbindungen durchgeführten Experiment erwies sich die Festigkeit der mit der Klebstoffzusammensetzung gebildeten Verbindung als sehr gering (s. Vergleichsbeispiel 11). Es scheint, daß diese Verbindungen zu einem großen Maß zu dem Netzwerk beitragen, das aus der Verbindung des kalzifizierten Gewebes resultiert, wie auch zur Bindungsfestigkeit. Einige illustrative Beispiele einiger Verbindungen, die aufgrund ihrer Gegenwart als geeignet befunden wurden, sind wie folgt: Tricalciumphosphat, Hydroxyapatit in reiner Form oder mit Spuren von Magnesium oder Natrium, Ester von Calciumsalzen von Phosphorsäuren, wie: Calciumsalz von Phosphorglycerinsäure, Glukose-6-calciumsalz von Phosphorsäure, Glukose-1-calciumsalz von Phosphorsäure und Calciumsalz von D(-)3-Phosphorglycerinsäure.
Der für die Reaktion geeignete Katalysator kann aus einer weiten Klasse von Verbindungen, die für diesen Zweck auf diesem Gebiet bekannt sind, ausgewählt werden. Typische Beispiele sind: Natriumtrichlorphenat, Natriumtetrachlorphenat, Natriumpentachlorphenat, Eisen- III-2-ethylhexanoat, Eisen-III-acetylacetonat, Dibutylzinndi-2-ethylhexanoat, Zinn-II-2-ethylhexanoat, Cobalt-2-ethylhexanoat, etc.
Die Klebstoffzusammensetzungen gemäp der Erfindung können verschiedene Zusätze enthalten, falls notwendig, mit der Maßgabe, daß sie mit menschlichem Gewebe verträglich sind, wie: aus Graphit, Metalloxiden, Silikaten, verschiedenen Keramikpulvern, Acryl- und Methacrylharzpulvern ausgewählte Füllstoffe; Stabilisatoren, wie Diphenyl-p-phenylendiamin, Trimethyldihydrochinone, Plastifizierer, etc. Alle diese Mittel nehmen an der Reaktion, die das Netzwerk der Klebstoffzusammensetzung erzeugt, nicht teil.
Eines der Characteristika der Klebstoffzusammensetzungen ist die hochporöse Struktur mit offenen Poren. Die Existenz der hochporösen Struktur ist im Knochenheilungsprozeß von großer Wichtigkeit. Einer der Vorteile der Leimzusamensetzung liegt in der Tatsache, daß die Aushärtung des Klebstoffes nach kurzer Zeitdauer einsetzt, welche im allgemeinen in der Größenordnung von einigen Minuten liegt.
Es wurde gefunden, daß die Klebstoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung eine feste Bindung des kalzifizierten Gewebes ergeben, wobei Bindungsfestigkeiten von wenigstens 0,2 N/mm² und im allgemeinen Bindungsfestigkeiten von mehr als 0,5 N/mm² erreicht werden. Weiterhin erwiesen sich Knochenverbindungen, die mit den Klebstoffzusammensetzungen, eingetaucht in Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung bei 37ºC, gebildet wurden, über lange Zeiträume als stabil. Es wurde gefunden, daß die oberflächenfeuchtigkeit von Knochen, auf die die Klebstoffzusammensetzung angewandt wurde, die Zugfestigkeit dieser Verbindung nicht schwächt.
Es wurde gefunden, daß die Klebstoffzusammensetzungen biologisch abbaubar sind, was das Wachstum von neuem Gewebe alsbald nach der chirurgischen Behandlung erlaubt, was den Beginn des Heilprozesses anzeigt. Nachteilige Reaktionen in Geweben wurden weder an der Operationsstelle noch in inneren Organen (Lymphdrüsen, Galle, Lunge, Leber und Niere) innerhalb eines Zeitraums von mehreren Monate gefunden. Dies deutet auf die Bioverträglichkeit des Klebstoffs und seiner Zersetzungsprodukte hin. In-vivo ausgeführte Tests am Schienbein eines Hundes zeigten, daß die Gegenwart des Klebstoffs im Tierkörper weder Entzündung noch größere Reizung des das gebrochene Schienbein umgegebenden Gewebes verursacht. Auch wurde bei diesem Hund keine Entwicklung von Fieber nachgewiesen. Nachteilige Reaktionen wurden an dem Tier nach Zeiträumen von bis zu 6 Monaten nicht entdeckt. Die Röntgenaufnahme einer Knochfraktur zwei Wochen nach dem Verkleben zeigt, daß der Klebstoff jede Verlagerung des Frakturfragments verhindert. Die Gegenwart von eingewachsenem, neuem verbindenen Gewebe am Ort des Klebstoffs, wie durch mikroskopische Gewebeprüfung gezeigt, nach der Dekalzifizierung des operierten Knochens, bewies des Beginn des Heilprozesses.
Unter den Hauptvorteilen der Bioklebstoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung können die folgenden erwähnt werden:
- Die Bestandteile der Zusammensetzungen besitzen angemessene Lagerbeständigkeit bei Umgebungsbedingungen.
- Sie können leicht im großen Maßstab hergestellt werden.
- Sie können nach anerkannten Methoden sterilisiert werden.
- Sie können in einer Form abgepackt werden, die die aseptische Handhabung und den aseptischen Transfer erlaubt.
- Die Anfangs-Aushärtzeit ist annehmbar und kollidiert nicht mit der üblichen Operationszeit.
Die Erfindung wird nachstehend durch eine Anzahl Beispiele erläutert, wobei sich versteht, daß von diesen Beispielen, die nur zum besseren Verständnis der Erfindung gegeben werden, keine Beschränkung auferlegt werden soll.
Es ist festzuhalten, daß die Beispiele 10, 11 und 12 die Erfindung nicht erläutern und nur zu Vergleichszwecken gegeben werden.
In den Beispielen werden Konzentrationen als Gewichtsprozentangaben gegeben, sofern nicht anders festgehalten.

Beispiel 1

Eine Menge von 9,5 meq. des Ca-Salzes von Phosphorglycerinsäure wurde zu 4,8 meq. Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (Tween 20, Warenzeichen, erzeugt von Atlas Chem.) gegeben, wobei gerührt wurde. Nach gründlichem Rühren wurde eine Menge von 46 meq. Tolylenediisocyanat (TDI) in Portionen zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt, gefolgt von der Zugabe von 0,1 g 2-Ethylhexansäure-Zinnsalz als Katalysator. Die Mischung wurde gerührt und der Klebstoff, noch flüssig, mit Hilfe eines Glasstabes auf einer Knochenprobe verteilt und etwa 3 Minuten unter einem Druck von etwa 300 g gehalten. Die Festigkeit der Knochenverbindung, nach Eintauchen in eine Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung bei 37ºC über 4 Tage, war 0,31 N/mm².

Beispiel 2

Das Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die gleichen Reagenzien und die gleichen Mengen verwandt wurden, jedoch ohne Zugabe des Katalysators.
Die resultierende Klebestoffzusammensetzung wurde mit Hilfe eines Glasstabes auf der Knochenprobe verteilt und 15 Minuten unter einem Druck von etwa 300 g gehalten. Die Festigkeit der Knochenverbindung, nach Eintauchen in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung bei 37ºC über 16 Tage, betrug 0,94 N/mm².

Beispiel 3

Das Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die gleichen Reagenzien und Katalysator in den gleichen Mengen verwandt wurden, außer das die Menge an TDI in diesem Experiment 13,7 meq. anstelle von 46 meq. betrug.
Die resultierende Klebstoffzusammensetzung wurde mit Hilfe eines Glasstabes auf der Knochenprobe verteilt und etwa 5 Minuten unter einem Druck von etwa 300 g gehalten. Die Festigkeit der Knochenverbindung, nach Eintauchen in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung bei 37ºC über 16 Tage, war 0,27 N/mm²

Beispiel 4

Eine Menge von 9,5 meq. Glycerinphosphat-Calciumsalz wurde zu 4,6 meq. Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Tween 80, Warenzeichen, hergestellt von Atlas Chem.) gegeben, wobei gerührt wurde. Nach etwa 24 Stunden Rühren wurden 46 meq. TDI in Portionen zugesetzt. Nach der letzten Zugabe des TDI wurde die Mischung gründlich gerührt, gefolgt von der Zugabe von 0,1 g 2-Ethylhexansäure-Zinnsalz. Die Mischung wurde erneut gerührt und der Klebstoff, noch flüssig, mit Hilfe eines Glasstabes auf den Knochenproben verteilt und über 5 Minuten unter einem Druck von etwa 300 g gehalten. Die Festigkeit der Knochenverbindung, nach Eintauchen in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung bei 37ºC über einen Tag, war 0,31 N/mm².

Beispiel 5

Das Experiment von Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei die gleichen Reagenzien und Mengen verwandt wurden, ausgenommen die folgenden:
TDI wurde durch 32 meq. 4,4'-Diphenylmethyldiisocyanat (MDI) ersetzt und 4,6 meq. Tween 80 wurden durch 4,9 meq. Tween 20 (Warenzeichen, hergestellt von Atlas Chem.) ersetzt. Die Reaktionsbedingungen und der Test der Knochenverbindung waren wie in Beispiel 4, die Festigkeit der Knochenverbindung war 0,39 N/mm².

Beispiel 6

Das Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die gleichen Reagenzien und Mengen verwandt wurden, außer das 2,0 g Hydroxyapatit anstelle von 9,5 meq. des Calciumsalzes von Phophorglycerinsäure eingesetzt wurden. Die Reaktionsbedingungen waren die gleichen wie in Bespiel 1.
Die Klebstoffzusammensetzung wurde mit Hilfe eines Glasstabes auf den Knochenproben verteilt und unter einem Druck von etwa 300 g über etwa 5 Minuten gehalten.
Die Festigkeit der Knochenverbindung nach Eintauchen über 2 Tage in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung bei 37ºC war 0,43 N/mm².

Beispiel 7

Das Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die gleichen Reagenzien verwandt wurden, außer das 4,7 meq. Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat (Tween 40, Warenzeichen, hergestellt von Atlas Chem.) anstelle von Tween 20 verwandt wurden. Die gleichen Mengen an Reagenzien wurden verwandt außer das nur 0,02 g Katalysator zugegeben wurden.
Die Klebstoffzusammensetzung wurde auf die Knochenprobe verteilt und, wie in Beispiel 6 beschrieben, getestet. Die Festigkeit der Knochenverbindung war 0,9 N/mm².

Beispiel 8

Eine Menge von 9,5 meq. Calciumsalz von Phosphorglycerinsäure wurde unter Rühren zu einer Mischung von 3,5 meq. Tween 40 und 16,3 meq. Glycerin gegeben. Nach 24 Stunden Rühren wurden 38 meq. TDI mit einem Mal zugefügt. Kein Katalysator wurde in diesem Experiment zugesetzt. Die Mischung wurde für weniger als 1 Minute gerührt und der Klebstoff, noch flüssig, mit Hilfe eines Glasstabes auf die Knochenproben verteilt und über 5 Minuten unter einem Druck von etwa 300 g gehalten. Die Festigkeit der Knochenverbindung nach Eintauchen in eine Phophat-gepufferter Kochsalzlösung bei 37ºC über 2 Tage war 0,6 N/mm².
Beispiel 9 (in-vivo-Adhäsion)
Der operative Eingriff wurde an einem Hund (18 kg) vorgenommen, der mit Nembutal (30 mg/kg) anästhetisiert worden war. Die Vorbereitung der Operationsfläche beinhaltete das Rasierung und Waschen der Haut mit Betadin. Ein Einschnitt von 5 cm in die Haut wurde im mittleren Drittel des Schienbeins gemacht, gefolgt von der Öffnung der tieferen Fascia und Trennung zwischen dem Subperiosteum und dem Knochen
Von der Tibiafront wurde eine Cortexscheibe mit einer quadratischen Basis von 0,7 cm × 0,7 cm entfernt.
Eine kleine Menge Leim, wie in Bespiel 1 erhalten, wurde auf dem Gewebe um den freigelegten Knochen verteilt, wonach die Stelle gereinigt wurde und das Knochenfragment in seine ursprüngliche Position zurückgelegt wurde. Die Haut wurde geschlossen und das Bein bandagiert und in eine Gipsform gelegt.
6 Wochen später wurde die chirurgische Behandlung am Hund wiederholt und die Tibia freigelegt. Es wurde gefunden, daß die Gewebe nahe der Klebstelle nicht entzündet oder infiziert waren. Das 6 Wochen zuvor festgeleimte Fragment war noch an seinem Platz. Versuche, das Fragment mit Zangen zu entfernen, hatten keinen Erfolg.

Beispiel 10 (Vergleich)

Das Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch anstelle von Sorbitan eine Menge von 3,1 meq. Polyethylenglycol-tert-octylphenylether (Triton 100, Warenzeichen, hergestellt von Rohm & Haas) verwandt.
Die Klebstoffzusammensetzung wurde auf der Knochenfraktur auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 verteilt. An der Verbindung konnte keine Festigkeit nach Eintauchen in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung über 24 Stunden gemessen werden, und die Fraktur des Knochens wurde festgestellt.

Beispiel 11 (Vergleich)

Das Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei die gleichen Reagenzien und Mengen verwandt wurden, außer daß das Calciumsalz von Phosphorglycerinsäure weggelassen wurde.
Die Klebstoffzusammensetzung wurde auf der Knochenfraktur auf der gleichen Weise verteilt, wie in Bespiel 1. Nach Eintauchen in eine Pufferlösung über 48 Stunden konnte keine Festigkeit der Verbindung gemessen werden, und Fraktur des Knochens wurde festgestellt.

Beispiel 12 (Vergleich)

Das Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch anstelle von Polyoxyethylenesorbitanmonolaurat (Tween 20) eine äquivalente Menge Dextrin (d. h. ein Polyol, das keine benetzenden Eigenschaften besitzt) verwandt.
Es wurde gefunden, daß diese Zusammensetzung keine haftenden Eigenschaften besitzt, selbst nicht nach verlängerter Aushärtungszeit.

Beispiele 13 bis 23

Eine Anzahl von Experimenten wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens und der Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie in den vorstehenden Beispielen beschrieben sind, unter Verwendung verschiedener Polyole, Polyisocyanate und Verbindungen, die Calcium und Phosphor enthalten.
Die Daten dieser Experimente und die Festigkeiten der Knochenverbindung nach Eintauchen in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung bei 37ºC sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Esp. Nr. Verw. Polyol Verw. Isocyanat Ca-P Verbindg. Festigkeit N/mm² nach Tagen
! die Reaktionsmischung wurde auf 40ºC erhitzt.
!! eine Menge von 0,05 g 2-Ethylhexansäure als Katalysator wurde zugegeben und das Polyisocyanat in zwei gleichen Anteilen zugesetzt.
In der vorstehenden Tabelle sind die für die Reagenzien verwandten Symbole in den verschiedenen Experimenten wie folgt:
A = Poyloxyethylensorbitanmonolaurat (Tween 20)
a = Hexamethylendiisocyanat
L = Ca-Salz von Phosphorglycerinsäure
B = 2,8 meq Glycerinmonostearat + 4,8 meq. Tween 20
b = 46 meq. Tolylendiisocynat (TDI, Handelsmischung von Isomeren), zugegeben in zwei gleichen Anteilen
C = 3,4 meq. Tween 20 + 1,85 meq. Polycaprolactondiol
c = 27,6 meq. TDI, zugegeben in zwei gleichen Anteilen
N = Hydroxyapatit
D = 1,15 meq. Polycaprolactondiol + 5 meq.
4-Hexylresorzin
E = 5,2 meq. Octylgalat + 8,4 meq Polycaprolactondiol
e = Isophorondiisocyanat
P = Tricalciumphosphat
F = 3,75 meq. Poly-Tetrahydrofuran + 8,8 meq. Laurylgallat
f = 2,4 TDI (das reine Isomer)
G = Sorbitanmonolaurat
H = 3,1 meq. Tween 30 + 1,8 meq. Sorbitanmonooleat
K = Polyoxethylensorbitanmonostearat
h = 4,4', 4''-Triphenylmethantriisocyanat (20 % in einer
Methylenchloridlösung
R = Calciumsalz von D-(-3)-Phosphorglycerinsäure.

Claims

1. Nicht-elastomere biomedizinische Klebstoffzusammensetzungen für kalzifizierte Gewebe,

-die aus einem Netzwerk bestehen, erhältlich durch die Reaktion eines Polyisocyanats mit wenigstens zwei Isocyanatgruppen in einer Menge im Bereich von 20 bis 80 Gew.% der Gesamtmenge der Reaktionspartner mit wenigstens einem Polyol, das oberflächenbenetzende Eigenschaften besitzt, in einer Menge von 10 bis 80 Gew.% der Gesamtmenge der Reaktionspartner unter Beteiligung von Verbindungen, die Calcium und Phosphor enthalten, ggfs. in Gegenwart eines Katalysators.

2. Nicht-elastomere biomedizinische Klebstoffzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Polyisocyanat aus aliphatischen, alizyklischen und aromatischen Verbindungen ausgewählt ist.

3. Nicht-elastomere biomedizinische Klebstoffzusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Polyisocyanat Tolylen-2,4-diisocyanat, Tolylen-2,6-diisocyanat, 1,3-Phenylendiisocyanat, 1,4-Phenylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Hexamethylendiisocyanat, 1,12-Diisocyanatododekan, 1,5-Diisocyanatohexan, 4,4',4''-Triphenylmethantriisocyanat, eine Mischung davon oder eine Kombination davon mit einem anderem Polyisocyanat ist.

4. Nicht-elastomere biömedizinische Klebstoffzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Polyol aus Akyleneätherglykolen und Polyesterglykolen mit 25 bis 55 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.

5. Nicht-elastomere biomedizinsche Klebstoffzusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Polyol Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonostearat, Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, Sorbitanmono-9-octodecenoat, Laurylgallat oder einer Mischung davon ausgewählt ist.

6. Nicht-elastomere biomedizinische Klebstoffzusammensetzung nach Anspruch 1 bis 5, worin ein weiteres Polyol eingebracht sein kann, ausgewählt aus Glycerin, Ethylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polytetrahydrofuran, Polycaprolactondiol, Glycerinmonostearat und Polycaprolactontriol.

7. Nicht-elastomere biomedizinische Klebstoffzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Calcium- und Phosphorverbindungen aus Tricalciumphosphat, Hydroxyapatit, Calciumsalz von Phosphorglycerinsäure, dem Glucose-6- calciumsalz von Phosphorsäure und dem Glucose-1-calciumsalz von Phosphorsäure ausgewählt sind.

8. Nicht-elastomere biomedizinische Klebstoffzusammensetzung nach Anspruch 1, worin der gegebenenfalls zu verwendende Katalysator aus Natriumtrichlorphenat, Natriumtetrachlorphenat, Natriumpentachlorphenat, Eisen-III- 2-ethylhexanoat, Eisen-III-acetylacetonat, Dibutylzinndi-2-ethylhexanoat, Zinn-II-2-ethylhexanoat und Kobalt-2-ethylhexanoat ausgewählt ist.

9. Nicht-elastomere biomedizinische Kelbstoffzusammensetzung nach Anspruch 1 bis 8, worin ein inerter Füllstoff eingebracht ist.

Nicht-elastomere biomedizinische Klebstoffzusammensetzung nach Anspruch 9, worin der inerte Füllstoff aus Graphit, Metalloxiden, Stabilisatoren, Keramikpulver, Acryl- und Methacrylharzpulvern sowie Plastifizierern ausgewählt ist.