DE3153300C2 - Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Encainid - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Encainid und dessen O-demethylierten und 3-Methoxy-O-demethylierten Metaboliten in einer biologischen Flüssigkeit, wobei man diese Verbindungen aus der biologischen Flüssigkeit extrahiert und mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie auftrennt.
- Encainid-hydrochlorid ist ein Antiarrhythmikum, das in der Literatur als MJ 9067 (USAN and the USP Dictionary of Drug Names 1980, Seite 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12 601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20 852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88 571) bezeichnet ist. Encainid weist folgende Strukturformel auf: °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die folgenden Publikationen beschreiben die chemische Synthese von Encainid und einiger analoger Verbindungen und die antiarrhythmischen Wirkungen dieser Verbindungen bei Tieren:
- 1) Dykstra, et al. J. Med. Chem. 16. 1015-1029 (1973).
2) Dykstra and Minielli, US-PS 39 31 195.
3) Byrne, et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977). - Methoden zur Bestimmung von Encainid und dessen Metaboliten sind in den folgenden Unterlagen offenbart:
- 4) Mayol and Gammans, Therap. Drug Monitoring, 1, 507-524 (1979).
5) Mayol, U.S. Patent Application SN 1 55 338 angemeldet am 2. Juni 1980. - Auch das 4-Hydroxy-3-methoxybenzanilid-Analogon von Encainid mit der Strukturformel: °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;tritt als Metabolit von Encainid im menschlichen Körper auf. Diese Verbindung stellt ein verbessertes Antiarrhythmikum dar, das im Vergleich zu Encainid länger wirksam ist. Diese Verbindung ist in der deutschen Patentschrift 31 37 084 beschrieben und beansprucht. Der in den vorliegenden Unterlagen beschriebene Gegenstand wurde von der diese Patentschrift zugrundeliegenden Anmeldung abgetrennt.
- In der nachstehenden Tabelle sind Encainid, einige andere analoge Verbindungen, die in den oben aufgeführten Publikationen 1) und 2) von Dykstra beschrieben sind, und das oben beschriebene 4-Hydroxy-3-methoxybenzanilid Analogon einander gegenübergestellt. Die in der Tabelle angegebenen Verbindungsnummern entsprechen den Nummern der Beispiele in der Patentschrift von Dykstra, et al. Das oben beschriebene 4-Hydroxy-3-methoxybenzanilid Analogen von Encainid ist mit A bezeichnet. Tabelle I &udf53;vz26&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Mayol und Gammans (Publikation 4) haben die Verbindungen Nr. 89 und 139 als Metaboliten des Encainids (Verbindung Nr. 107) identifiziert, wobei sie die Verbindung Nr. 89 als ODE und die Verbindung Nr. 139 als NDE bezeichneten. Die Verbindung Nr. 89 wurde als Hauptmetabolit identifiziert, dessen Konzentration im Plasma nach einer Behandlung mit Encainid manchmal ein Mehrfaches der Encainidkonzentration beträgt.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren der eingangs genannten Art bereitzustellen. Ein derartiges bekanntes Verfahren ist beispielsweise in der oben genannten Publikation 4 beschrieben.
- Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei der Hochdruckflüssigkeitschromatographie eine Kieselsäure-Säule einsetzt und daß man als mobile Phase eine Mischung aus Ethanol : Wasser : Methansulfonsäure im Verhältnis von 500 : 30 : 0,1 verwendet.
- Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren konnte gezeigt werden, daß auch die oben mit A bezeichnete Verbindung ein Hauptmetabolit des Encainids im menschlichen Körper ist. Zwei oder mehr Stunden nach oraler Verabreichung von 50 mg Encainid-hydrochlorid ist die Konzentration dieser Verbindung A im Blutplasma wesentlich größer als die der Verbindung Nr. 89. Dabei erwies sich die in der Publikation 4 beschriebene HPLC-Bestimmungsmethode als ungeeignet zur Unterscheidung der Verbindung Nr. 89 von der Verbindung A. Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Verbindung A im menschlichen Körper aus der Verbindung Nr. 89 durch einen biologischen Transformationsprozess entsteht.
- Zum Vergleich sind die biologischen Aktivitäten der Verbindungen den Tabelle I in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt. Test I bezieht sich auf die anti-arrhythmische Aktivität, die mit Hilfe des von Dykstra (Publikation 1) beschriebenen Labor-Screening Tests bestimmt wurde. Test II gibt die ungefähre orale Toxizität dieser Verbindungen bei Mäusen wieder und die Tests III und IV zeigen den Metabolismus im menschlichen Körper nach oralen Gaben von Encainid-hydrochlorid in einer Gesamtdosis von 75 mg.
-
- I. Antiarrhytmische Aktivität für ventrikuläre Arrhythmie bei Mäusen, hervorgerufen durch Chloroforminhalation; ED&sub5;&sub0; ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht, intraperitoneale Verabreichung, J. W. Lawson, J. Pharmacol. Expt. Ther. 160, 22 (1968).
- II. ALD&sub5;&sub0;/ATD&sub5;&sub0; bei oral behandelten Mäusen; ALD&sub5;&sub0; ist die ungefähre letale Dosis für die halbe Anzahl der Tiere; ATD&sub5;&sub0; ist die ungefähre niedrigste Dosis, bei der für die halbe Anzahl der Tiere physiologische oder neurologische Mängel auftreten, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht.
- III. Zeit (angegeben in Stunden) die nach oralen Gaben von 75 mg Encainid-hydrochlorid an Menschen bis zur Klärung des Blutplasmas (Plasmakonzentration 20 ng/ml) vergeht.
- IV. Ungefähre Halbwertzeit (in Stunden) in menschlichem Blutplasma nach oralen Gaben von Encainid-hydrochlorid.
- Die obigen Ergebnisse zeigen ungefähr äquivalente antiarrhythmische Aktivität für jede dieser Verbindungen außer für Verbindung Nr. 89, die etwas wirksamer, aber auch etwas toxischer bei Mäusen ist. Davon unterscheidet sich jedoch die Verbindung A, die vorteilhafterweise sowohl gegenüber der Verbindung Nr. 89 als auch gegenüber der Verbindung Nr. 107 eine geringere Toxizität und eine längere Anwesenheit im Blut aufweist.
- Zu 1 ml Plasma oder Urin in einem Proberöhrchen mit Schraubverschluß gibt man 0,2 ml eines 0,5 molaren Tris-HCl-Puffers (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), pH 8,5, und 10 ml n-Butylchlorid, das 5 Vol.-% Isopropanol enthält. Die Probe wird dann mit Hilfe einer Schüttelvorrichtung (oscillating mixer) geschüttelt und zur Phasentrennung zentrifugiert. Man entnimmt einen aliquoten Teil von 9 ml der organischen Phase, verdampft unter einem Stickstoffstrom zur Trockene und löst den Rückstand in 100 µl Äthanol. Ein aliquoter Teil von 50 µl dieser Lösung wird dann in eine Säule für die Hochdruckflüssigkeitschromatographie eingespritzt.
- Man verwendet eine Kieselsäuresäule (normale Phase) mit den Abmessungen von 0,39 · 30 cm, ausgerüstet mit einem variablen UF-Detektor, der auf 254 nm eingestellt ist. Die verwendete mobile Phase besteht aus 500 ml Äthanol, 30 ml Wasser und 0,1 ml Methansulfonsäure mit einer flow rate von 1 ml pro Minute. Unter Verwendung von menschlichem Plasma (pooled) stellt man eine Reihe von Standardlösungen her, die 0, 25, 100 und 500 ng/ml jeder zu analysierenden Verbindung enthalten. Diese Standardlösungen werden wie oben beschrieben behandelt. Eine Quantifizierung des Detektorausschlags erreicht man durch digitale Integration oder durch Messung der Peak-Höhen. Die Standardkurve für jede Komponente wird durch lineare Regression des Detektorausschlages gegen die Konzentration des Plasmastandards erstellt. Die Konzentration an Verbindung in der Probe wird dann aus diesen Kurven interpoliert.
- Die relative Reihenfolge der Elution von Encainid und seiner O-Demethyl- und 3-Methoxy-O-demethyl-Metaboliten von der Säule und ihre Retentionszeiten sind wie folgt:
- Verbindung Nr. 89 8,3 Minuten
Verbindung A 9,7 Minuten
Verbindung 107 11,4 Minuten. - Die letzte endogene Plasmakomponente, die von der Säule eluiert wird, hat eine Retentionszeit von 3,6 Minuten, die Grundlinie ist an der Stelle, an der die Metaboliten eluiert werden, sehr stabil. Somit kann keine Überlagerung von endogenen Plasmakomponenten erfolgen. Entsprechend den Unterschieden in der Leistungsfähigkeit der Extraktion, den spezifischen molaren Absorptionsfähigkeiten und den Retentionszeiten für die einzelnen Komponenten ist die Empfindlichkeit der Gehaltsbestimmung für jede dieser Verbindungen wie folgt:
- Verbindung Nr.89 10 ng/ml
Verbindung A 20 ng/ml
Verbindung Nr. 107 15 ng/ml. - Das ¹HNMR-Spektrum der aus Plasma und Urinproben mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens isolierten Verbindung A ist identisch mit dem der entsprechenden, synthetisch hergestellten Verbindung. Diese Synthese ist im Beispiel 2 der genannten deutschen Patentschrift 31 37 084 beschrieben.
Claims (1)
1. Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Encainid und dessen O-demethylierten und 3-Methoxy-O-demethylierten Metaboliten in einer biologischen Flüssigkeit, wobei man diese Verbindungen aus der biologischen Flüssigkeit extrahiert und mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie auftrennt, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Hochdruckflüssigkeitschromatographie eine Kieselsäure-Säule einsetzt und daß man als mobile Phase eine Mischung aus Ethanol : Wasser : Methansulfonsäure im Verhältnis von 500 : 30 : 0,1 verwendet.
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