DE3149478A1

DE3149478A1 - Imidazol-derivate

Info

Publication number: DE3149478A1
Application number: DE19813149478
Authority: DE
Inventors: Jose M. Caldero Ges; Antonio Barcelona Parente Duena
Original assignee: Laboratorios Vita SA
Current assignee: Laboratorios Vita SA
Priority date: 1981-04-16
Filing date: 1981-12-14
Publication date: 1982-11-04
Also published as: JPH0216302B2; AU540226B2; BE891468A; IE51950B1; IT1142102B; IT8125592A0; JPS57175172A; ES502162A0; US4539331A; SE8107470L; GB2096990B; GB2096990A; FR2504133B1; IL64449A0; IE812941L; AU7822881A; DE3149478C2; NL8105568A; FR2504133A1; ZA818689B

Description

Die Erfindung betrifft Imidazol-Derivate, die entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung besitzen und nicht zu einer Reizung des Magens führen,sowie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate, sowie Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Imidazol-Derivate besitzen die 10 allgemeine Formel I

20

R C-NH-Ar \ /

(D

in der R eine C^-Cg Alkyl-gruppe und Ar einen Benzol ring bedeuten, der durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C^-Cg Alkyl, Hydroxyl, C₁-Cg Alkoxy, Trifluoromethyl, Nitro, CO-CH₃, SO₂NH₂, -COÖH,und -COOCH,. Die Erfindung betrifft auch die physiologisch

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·· " *" 3149473

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verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Die Alkyl- oder Alkoxy-gruppen können gerad -oder verzweigtkettig sein.
5

Beispiele für physiologisch verträgliche Salze sind solche, die gebildet worden sind mit anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat oder organische Mono- oder Dicarbonsäuren, wie das Acetat, Maleat, Fumarat usw.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral oder parenteral, topisch oder als Suppositorien verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist.

In den Arzneimitteln liegen sie im allgemeinen zusammen mit entsprechenden Trägern vor. Die pharmazeutischen' Formen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten oder Sirups sein. Zur topischen Verabreichung können Sprays, Salben Lotionen oder CrenES angewandt werden.

Die tägliche Dosis für die orale oder rektale Verabreichung beträgt 5 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht,verabreicht in Einzeldosen von 50 bis 1000 mg, wobei die üblichste Dosis zwischen 7 und 70 mg/kg Körpergewicht und Tag beträgt.

Die Mittel zur topischen Anwendung enthalten im allgemeinen 2 bis 20 Gew.-% Wirkstoff, wobei die Häufigkeit der Anwendung von der Intensität des Schmerzes abhängte

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1A-55 480 - 2 -

Die Verbindungen können zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln angewandt werden, wobei die speziellen Bedingungen abhängen von der zu behandelnden Erkrankung.
5

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, durch Umsetzung eines primären Amins der allgemeinen Formel Ar-NHp (II), in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

-Z

(III)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähige Gruppe ist, wie ein Halogenatom, eine 0-COOR^-Gruppe (wobei R. eine grad- oder verzweigtkettige C₁-Cg Alkyl-gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-gruppe ist) Isoharnstoff, Dicyclohexylisoharnstoff, OR₂ (wobei Rp eine C, -CV Alkyl-gruppe ist)₍ in einem geeigneten Lösungsmittel, unter Ausbildung einer Amidbindung.

Die bei diesem Verfahren ablaufenden chemischen Reaktionen können durch folgende Gleichung angegeben werden:

/4

O I ί ο ·+ /

1Α-55 480

+ H₀N-Ar

Wenn Z ein Halogenatom z.B. ein Chloratom ist, ist die Verbindung der allgemeinen Formel III ein 5~Alkyl-4-imidazolcarbonyl-chlorid, das hergestellt werden kann aus einer 5-Alkyl-4~imidazol-carbonsäure, nach irgendeinem üblichen Verfahren, unter Verwendung von Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder ähnlichem als Chlorierungsmittel.

Bei der Bindung mit dem aromatischen Amin II ist es günstig, das Säurechlorid-hydrochlorid in einem entsprechendem Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol, Äthyläther usw. in einem stöchiometrischen Molverhältnis von 1 : 1 anzuwenden.

Das Verfahren wird bei einer Temperatur zwischen -1O⁰C und dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels durchgeführt, wobei eine Temperatur von 50 - 80⁰C bevorzugt ist.

Die Pufferung der Salzsäure wird mit einem tertiären Amin,wie Triethylamin erreicht, wenn ausschließlich

/5

1A-55 480 -^-

ein organisches Reaktionsmedium angewandt wird oder einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, wenn Wasser vorhanden ist.

Das erhaltene Produkt kann üblicherweise durch linkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol oder einem Keton gereinigt werden.

Wenn Z -OCOOR₁ ist, ist die Verbindung der allgemeinen Formel III ein gemischtes Anhydrid, das erhalten wird durch Umsetzung der 5-Alkyl-4-imidazolcarbonsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CO-O-R.*, in der X ein Halogenatom und R^ eine Cm-Cq Alkyl-gruppe (grad- oder verzweigtkettig) oder eine Aryl-gruppe (substituiert oder unsubstituiert) bedeutet in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins. Das so gebildete gemischte Anhydrid wird anschließend in situ mit dem aromatischen Amin II umgesetzt.

Wenn Z eine Isoharnstoff-gruppe ist, ist die Verbindung der allgemeinen Formel III das Reaktionsprodukt der 5-Alkyl-4-iminazolcarbonsäure mit einem Carbodiimid und die Reaktion mit dem aromatischen Amin II wird in einem Molverhältnis von 1 : 1 in einem geeigneten 'Reaktionsmedium, wie" Tetrahydrofuran, Acetonitril oder deren Gemischen durchgeführt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

/6

• * * * β 6 a α * β * ύ * b fr 4

* · 6 ft · to « «β Λ Λ

* » · λ ο 4

1Α-55 480 - -β" -

Beispiel 1

a) Zu einer Suspension von 880 g (5»4 mol) 5-Methyl-4- -imidazolcarbonsäure-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid und 2 1 Toluol wurden bei 60⁰C langsam innerhalb von 2 h 790 ml (10,8 mol) Thionylchlorid zugegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch unter gutem Rühren 1 h bei 80⁰C gehalten. Es konnte sich abkühlen, wurde filtriert und der Feststoff mit 1 1 Toluol gewaschen. Man erhielt 685 g 5-Methyl-4-imidazolcarbonylchlorid-hydrochlorid.

b) Zu einer Lösung von 425 g (3 mol) 3-Chlor-4-methylanilin in 3 1 Toluol wurden langsam unter heftigem Rühren 560 g (3,1 mol) des unter a)erhaltenen Produktes gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch unter weiterem Rühren 1 h auf 80⁰C erhitzt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und eine konzentrierte Lösung von Natriumcarbonat in Wasser wurde bis zu einem pH-Wert von 9 bis 10 zugegeben. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 11 Wasser gewaschen und im Ofen bei 50⁰C getrocknet. Man erhielt 689 g N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4- -imidazolcarboxamid.

Das oben erhaltene rohe Produkt wurde in 3,5 1 Isopropylalkohol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 644 g (86%) N-(3- -Chlor-4-methylphenyl) ^-methyl^-imidazolcarbox anid.

Das Produkt war ein weißer kristalliner Feststoff Fp 215 - 217⁰C,unlöslich in Wasser und Toluol, schwer löslich in einem sauren wäßrigen Medium, mäßig löslich in Chloroform und löslich in Methanol, Äthanol, Isopropanol und Aceton.

• - fc

— 3Ί49478

1A-55 480 - & -

Die Analyse ergab die Formel C₁₂H₁₂ClN₃O (MG = 249,71).

berechnet (%): C 57,72 H 4,84 H 16,83 Cl 14,20 gefunden (%): 57,69 4,85 16,80 14,21

UV-Spektrum: Absorptionsmaximum bei 268 nm in Methanol.

IR-Spektrum (KBr): Banden bei: 3340, 3150, 1660, 1595, 1515, 1440, 1390, 1380, 1310, 1240, 1090, 1040, 945, 920, 875, 825 cm"¹.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 740 g (5,22 mol) 3-Chlor-4-meth_alanilin und 1054,6 g (10,44 mol) Triäthylamin in 10 1 Aceton wurden bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren langsam 945 g (5,22 mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonylchlorid-hydrochlorid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde, bis ein leichter Niederschlag auftrat, eingeengt. Es wurde dann unter Rühren in 20 1 kaltes Wasser gegossen, filtriert und der Niederschlag getrocknet. Man erhielt N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4- -imidazolcarboxamid als rohes, gelbliches Produkt. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 1108 g (85 %) des gewünschten reinen Produktes mit den gleichen Charakteristika wie das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt.

Beispiel3

Zu einer Lösung von 81 g (0,5 mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäure-hydrochlorid und 160 g (1,58 mol) Triäthylamin in 1000 ml wasserfreiem Aceton, die vorher auf

• β * 4 »β <

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Ό · « & * * ί

"· 3143478

1Α-55 480 - & -

O⁰C gekühlt worden war, wurden innerhalb von ungefähr 5 min 105 ml (1 mol plus 5% Überschuß) Äthylchlorformiat unter gutem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei diesen Bedingungen stehen gelassen. Dann wurden langsam 70,5 g (0,5 mol) 3-Chlor-4-methylanilin zugegeben und das Gemisch 1h beim Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 1n NaOH bis zu einem pH-Wert von 12 bis 13 zugegeben und das Gemisch 1 h bei 4O⁰C gehalten. Es konnte sich abkühlen, die Lösung wurde unter gutem Rühren in 1000 ml kaltes Wasser gegossen, filtriert und das ausgefallene N-(3-Chlor- -4-methylphenyl)-5-methyl~4-imidazolcarboxamid getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 62 g (50%) des gewünschten reinen Produktes, das die gleichen Charakteristika besaß wie das in Beispiel 1 beschriebene.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 32,5 g (0,2 mol) 5-Methyl-4- -imidazolcarbonsäure-hydrochlorid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die vorher auf 0 C gekühlt worden war, wurden innerhalb von ungefähr 5 min 43,2 g (0,21 mol) Dicyclohexylcarbodiimid unter gutem Rühren zugegeben und das Gemisch 15 min bei diesen Bedingungen gehalten. Dann wurden auf einmal 28,2 g (0,2 mol) 3-Chlor-4-methylanilin zugegeben und das Gemisch in einem Kühlbad 1 h gerührt und anschließend 3h bei Raumtemperatur. 1000ml einer Lösung von Natriumcarbonat (10 Gew.-?0 wurden bis zu einem pH- -Wert von 10 bis 12 zugegeben sowie 200 ml Toluol. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, die organische Phase abdekantiert bis zur

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1Α-55 480 - ^ -

Trübung eingeengt und auf O⁰C gekühlt. Das ausgefallene N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarbocamid wurde abfiltriert und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 15 g (30%) des gewünschten reinen Produktes, das die gleichen Charakteristika besaß wie das in Beispiel 1 angegebene.

Beispiel 5
10

Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden aromatischen Amin auf ähnliche Weise hergestellt wie in den Beispielen 1, 2, 3 und 4 angegeben:

a) N-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid. Fp 214-216⁰C.

IR-Spektrum: 3310, 3160, 1660, 1600, 1540, 1480, 1420, 1300, 1250, 1210, 1130, 1090, 1025, 945, 910,

875, 800, 650 cm"¹.
20

b) N- ( 3-Methyl-4-nitrophenyl) -5-carboxamid. Fp 273-275⁰C

IR-Spektrum: 3300, 3100, 1690, 1585, 1525,

carboxamid. Fp 273-275⁰C

iCnn 1KDK ικοκ ^495

1450, 1320, 1245, 1080, 940, 840, 750, 650 cm"¹.

c) N- ( 5-Fluor-2-methylphenyl) ^- carboxamid. Fp 232-234°C.

IR-Spektrum: 3350, 3250, 1635, 1600, 1530, 1450, 1310, 1200, 1150, 1115, 1000,935, 870, 855, 805, 640 cm"¹.

d) N- (2-Trif luormethylphenyl) ^- carboxamid. Fp 175-177°C

IR-Spektrum: 3360, 3195, 1660, 1595, 1535, 1460,

/10

1A-55 480 - VS -

1430, 1320, 1175, 1110, 1035, 940, 895, 800, 770, 655 cm

e) N-(2,4,6-Trimethy!phenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid. Fp 226-228⁰C.

IR-Spektrum: 3125, 3000, 1630, 1595, 1515, 1500, 1430, 1225, 1085, 1035, 945, 905, 850, 780, 660 cm"¹

f ) N- ( 2-Fluorphenyl)^-methyl^-imidazolcarboxamid. Fp 195-197°C.

IR-Spektrum: 3350, 3250, 1650, 1600, 1520, 1400, 1320, 1250, 1190, 1085, 940, 885, 755, 650 cm"¹.

g) N-(2-Methoxyphenyl)-5-methyl~4-imidazolcarboxamid. Fp 182-184°C.

IR-Spektrum: 3350, 3125, 1670, 1600, 1540, 1455, 1340, 1245, 1155, 1035, 1015, 820, 745 cm"¹.

h) N-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid. Fp 208-210⁰C.

IR-Spektrum: 3325, 3100, 1640, 1595, 1525, 1380, 1330, 1255, 1040, 920, 885, 830, 750, 660 cm"¹.

Beispiel 6

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten, enthaltend die Verbindung des Beispiels 1, d.h. N-!>(3-Chlor-4- -methylphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid als Wirkstoff.·

a) Es wurden 1000 Gelatine-Kapseln Nr. 0 hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg der Verbindung Beispiel ie vorher gepreßt (mit Zusätzen vermischt) worden

/11

- -" 3149473

/III·

1A-55 480

war.

Das Mittel besaß die folgende Zusammensetzung:

Für 1000 Kapseln

Verbindung (Beispiel 1) 250 g

wasserfreie Lactose U.S.P 120 g

Maisstärke 20 g

Kieselsäure 5 g

Magnesiumstearat 200 mg

Nach dem Sieben wurden die Komponenten homogen vermischt und das entstandene Pulver in die Gelatine-Kapseln mit Hilfe einer entsprechenden Einfüllvorrichtung gefüllt.

b) Es wurden 1000 Suppositorien hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff, unter Verwendung der folgenden Bestandteile:

Für 1000 Suppositorien

Verbindung (Beispiel 1) 250 g

Adeps solidus (DAB) 1340 g

Der Wirkstoff wurde durch ein 100 /um Sieb gesiebt und homogen mit dem vorher geschmolzenen adeps solidus vermischt. Das Gemisch .wurde in entsprechenden Formen zu Suppositorien, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff, geformt.

c) Es wurden 1000 Suppositorien hergestellt, enthaltend jeweils 500 mg der Verbindung_/aus den folgenden Bestand-

'" * * " 3149A78

1A-55 480 .- 4β -

Für 1000 Suppositorien

Verbindung (Beispiel 1) 500 g

Adeps solidus 2320 g

Der Wirkstoff wurde durch ein 100 /um Sieb gesiebt und gleichmäßig mit dem vorher geschmolzenen adeps solidus vermischt. Das Gemisch wurde in entsprechenden Formen zu Suppositorien, enthaltend jeweils 500 mg Wirkstoff ,geformt.

d) Es wurden 1000 Tabletten hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg der Verbindung nach Beispiel 1₍aus den folgenden Bestandteilen:

Für 1000 Tabletten

Verbindung (Beispiel 1) 250 g

Maisstärke... 123 g

Gelatine 10 g

Mikrokristalline Cellulose 60 g

Kieselsäure 2 g

Magnesiumstearat 5 g

Nach Vermischen der Verbindung des Beispiels mit der Maisstärke wurde das Gemisch mit einer wässrigen Lösung der Gelatine verknetet. Das Gemisch wurde getrocknet und granuliert. Zunächst wurden die mikrokristalline Cellulose und die Kieselsäure und anschließend das Magnesiumstearat zu dem Gemisch zugegeben. Nach Homogenisieren wurde das Gemisch in einer Tablettiervorrichtung zu 1000 Tabletten verpreßt, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff.

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/IC

1Α-55 480

e) Es wurden 1000 Tabletten hergestellt, enthaltend jeweils 500 mg der Verbindung des Beispiels 1, aus dem folgenden Bestandteilen:

Für 1000 Tabletten

Verbindung (Beispiel 1) 500 g

Maisstärke 146 g

Gelatine 20 g

Mikrokristalline Cellulose 70 g

Kieselsäure 4 g

Magnesiumstearat 10 g

Nach Vermischen der Verbindung des Beispiels 1 mit der Maisstärke wurde das Gemisch mit einer wässrigen Lösung der Gelatine verknetet. Das Gemisch wurde getrocknet und granuliert. Zunächst wurden die mikrokristalline Cellulose und die Kieselsäure und • anschließend das Magnesiumstearat zu dem Gemisch zugegeben. Nach Homogenisieren wurde das Gemisch in einer Tablettiervorrichtung zu 1000 Tabletten verpreßt, enthaltend jeweils 500 mg Wirkstoff.

f) Es wurden 1000 g Salbe hergestellt, enthaltend 5% der Verbindung des Beispiels 1, aus den folgenden Bestandteilen:

Verbindung (Beispiel 1) 50 g

Weißes weiches Paraffin B.P 950 g

Die Verbindung des Beispiels 1 wurde durch ein 100 /um Sieb gesiebt und nach dem Verreiben gleichmäßig mit dem weißen weichen Paraffin vermischt. Das Gemisch wurde zum Schluß durch eine entsprechende

/14

" ■ am ο · ·

1A-55 480
Mühle gegeben.

g) 1000 g Creme wurden hergestellt, enthaltend 5% der Verbindung des Beispiels 1, aus den folgenden Bestandteilen:

Verbindung (Beispiel 1) 50 g

Cetomacrogol emulgierbare Salbe, .B.P 300 g

Nipagin,. 2,5 g

Nipasol 1,5 g

Destilliertes Wasser ad 1000 g

Die Verbindung des Beispiels 1 wurde durch ein 100 /um Sieb gesiebt und gleichmäßig mit dem Cetomacrogol bei 65⁰C vermischt. Das Nipagin und Nipasol wurden in warmem Wasser von 65 ⁰C gelöst und diese Lösung mit dem öligen Gemisch des Wirkstoffs unter kontinuierlichem Rühren und Kühlen unter Bildung einer Creme vermischt.

h) 10 1 einer oral einnehmbaren Suspension,enthaltend 500 mg der Verbindung des Beispiels 1 pro 5 cm , wu:
gestellt:

5 cm , wurden aus den folgenden Bestandteilen her-

Für 10 1

Verbindung (Beispiel 1) 1000 g

Sorbitlösung (U.S.P.) 2000 g

Glycerin (U.S.P.) 1000 g

Nipagin 15 g

Nipasol 2 g

Polysorbat 80 (U.S.P.) 10 g

/15

1A-55 480 - φ -

Carboxymethylcellulose. 100 g

Süß- und Geschmacksstoffe............. nach Wunsch

Destilliertes Wasser ad 10 1

Das Sorbit, Glycerin, Polysorbat 80, Nipagin und Nipasol wurden unter leichtem Erwärmen, bis die zuletzt genannten beiden Substanzen gelöst waren, vermischt. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in dem Gemisch dispergiert und durch eine Kolloid-Mühle homogenisiert. Die Carboxymethylcellulose wurde in einem Teil des Wassers gequollen und zu dem obigen Gemisch zugegeben. Schließlich wurden die Süß- und Geschmacksstoffe zugegeben und das Gemisch auf 100 1 ergänzt.

Beispiel 7

Die in Beispiel 6 angegebenen Arzneimittel wurden hergestellt unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 5 als Wirkstoff.

Pharmakologische Untersuchungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in erster Linie eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung, neben weiteren pharmakologischen Wirkungen. Ihre Toxizität ist sehr gering und sie führen zu keiner nennenswerten Reizung der Magenschleimhaut.
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1. Entzündungshemmende Wirkung

Die entzündungshemmende Wirkung wurde an Ratten mit

β β *

* " ^Λ" 3Η9478

1Α-55 480

Hilfe des Carrageenin-Ödem-Tests nachgewiesen, wie er beschrieben ist von Winter et al, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 544 (1962). Die Testergebnisse zeigen eine ähnliche Aktivität der Verbindung nach Beispiel 1, wie für Phenylbutazon.

Verbindung Verabreichungsart EDi=Q *)

(mg/kg)

15	Beispiel 1	oral	60
	Beispiel 5a	oral	78
	Phenylbutazon	oral	45
	Beispiel 1	i.p.	16,5
	Phenylbutazon	i.p.	18,5
20

*) ED = wirksame Dosis.
²· Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung wurde an der Maus durch den Krümmungstest gemessen, wie er ursprünglich beschrieben worden ist von Van der Wende et al., Federal Proceedings, 15, 494 (1956) und modifiziert von Koster et al., Federal Proceedings, 18, 412 (1959) und von V/itkin et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 133, 400 (I96I). Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die analgetische Wirksamkeit der Verbindung

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1Α-55 480 -

nach Beispiel 1 1,5 mal so groß ist, wie diejenige von Aspirin.

Verbindung Verabreichungsart 5q

(mg/kg)

30 35 50 33 45

Beispiel	15	1	i.p.
Beispiel	5b	i.p.
Beispiel	5c	i.p.
Beispiel	5h	i.p.
Aspirin		i.p.

3. Antipyretische	Wirkung

Die antipyretische Wirkung wurde gezeigt durch Messung des durch Bierhefe induzierten Fiebers nach dem Verfahren von Smith et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 54, 346 C1935). Die Versuchsergebnisse zeigen eine antipyretische Wirkung für die Verbindung nach Beispiel 1, die 3 mal so stark ist, wie diejenige von Aspirin und etwas stärker als diejenige von Pyramidon.

Verbindung Verabreichungsart ED,-.-. (mg/kg)

Beispiel 1	oral	48
Beispiel 5b	oral	58
Aspirin	oral	140
35 Pyramidon	oral

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4. Magenverträglichkeit

Bei der Untersuchung der Magenverträglichkeit wurde die Verbidnung des Beispiels 1 mit Aspirin und Phenylbutazon bei der Ratte bei oraler Verabreichung verglichen. Bei Dosen von 1000 bzw. 200 mg/kg führten Aspirin und Phenylbutazon zum Auftreten hämorrhagischer Punkte (Blutungen), Blutstauungen und Ödemen, während die Verbindung nach Beispiel 1 bei den gleichen Dosen zu keiner Veränderung der Magenschleimhaut führte.

5. Akute Toxizität

Die akute Toxizität bei Ratten und Mäusen ist gering.

	Tierart	Verabreichungsart	LD₅₀ *)
			(mg/kg)
20
	Ratte	oral	>12000
	Maus	oral	>8000
	Ratte	i.p.	560
25	Maus	i.p.	700

*) LD = letale Dosis

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Claims

Patentansprüche

1. Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel

R C-M-Ar

HN.

in der R eine C^-Cg Alkyl-gruppe und Ar einen, gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder 10 verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, C^-Cg Alkyl, Hydroxyl, C^-Cg Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, -CO-CH₃, -SO₂NH₂, -COOH und -COOCH₃ substituierten Benzolring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

20

2. Imidazol-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Methyl-gruppe bedeutet und der Benzol-ring durch ein Halogenatom und eine C,,-Cg Alkyl-gruppe substituiert ist.

3. Imidazol-Derivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Halogenatom ein

/2

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Chloratom ist.

4. Imidazol-Derivate nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Alkyl-gruppe eine Methyl-gruppe ist.

5. Imidazol-Derivate nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet durch die Formel

Cl

6. Imidazol-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Methyl- -gruppe und die Substituenten am Benzol-ring ^₁-Cg Alkyl-gruppen sind.

7. Verfahren zur Herstellung der Imidazol-Derivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man ein primäres Amin der allgemeinen Formel Ar-NHp» -*-ⁿ ^^er ^r ^-^e oben angegebene Bedeutung hat, umsetet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

/3

'· * ' ·^:* 3149473

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in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähige Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Gruppe -0-COOR.* ( wobei R>, eine grad- oder verzweigtkettige C^ bis C_Q Alkyl-gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-gruppe ist), eine Isoharnstoffgruppe, Dicycloisoharnstoffgruppe oder eine Gruppe -OR₂ (wobei R₂ eine C₁ -C-, Alkyl- -gruppe ist) bedeutet.

8· Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Zusätzen.

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