DE3149478A1 - Imidazol-derivate - Google Patents
Imidazol-derivateInfo
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- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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-
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Description
Die Erfindung betrifft Imidazol-Derivate, die entzündungshemmende,
analgetische und antipyretische Wirkung besitzen und nicht zu einer Reizung des
Magens führen,sowie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate, sowie Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Imidazol-Derivate besitzen die
10 allgemeine Formel I
20
R C-NH-Ar \ /
(D
in der R eine C^-Cg Alkyl-gruppe und Ar einen Benzol
ring bedeuten, der durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, ausgewählt
aus Halogen, C^-Cg Alkyl, Hydroxyl, C1-Cg
Alkoxy, Trifluoromethyl, Nitro, CO-CH3, SO2NH2, -COÖH,und
-COOCH,. Die Erfindung betrifft auch die physiologisch
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·· " *" 3149473
1A-55 480 - 2 -
verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Die Alkyl- oder Alkoxy-gruppen können gerad -oder verzweigtkettig sein.
5
5
Beispiele für physiologisch verträgliche Salze sind solche, die gebildet worden sind mit anorganischen
Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat oder organische Mono- oder Dicarbonsäuren, wie das
Acetat, Maleat, Fumarat usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral oder parenteral, topisch oder als
Suppositorien verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist.
In den Arzneimitteln liegen sie im allgemeinen zusammen mit entsprechenden Trägern vor. Die pharmazeutischen'
Formen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten oder Sirups sein. Zur topischen Verabreichung
können Sprays, Salben Lotionen oder CrenES angewandt werden.
Die tägliche Dosis für die orale oder rektale Verabreichung
beträgt 5 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht,verabreicht in Einzeldosen von 50
bis 1000 mg, wobei die üblichste Dosis zwischen 7 und 70 mg/kg Körpergewicht und Tag beträgt.
Die Mittel zur topischen Anwendung enthalten im allgemeinen 2 bis 20 Gew.-% Wirkstoff, wobei die
Häufigkeit der Anwendung von der Intensität des Schmerzes abhängte
/3
1A-55 480 - 2 -
Die Verbindungen können zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln angewandt werden, wobei
die speziellen Bedingungen abhängen von der zu behandelnden Erkrankung.
5
5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt
werden, durch Umsetzung eines primären Amins der allgemeinen Formel Ar-NHp (II), in der Ar die
oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
-Z
(III)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähige Gruppe ist, wie ein Halogenatom,
eine 0-COOR^-Gruppe (wobei R. eine grad- oder
verzweigtkettige C1-Cg Alkyl-gruppe oder eine
substituierte oder unsubstituierte Aryl-gruppe ist) Isoharnstoff, Dicyclohexylisoharnstoff, OR2 (wobei
Rp eine C, -CV Alkyl-gruppe ist)( in einem geeigneten
Lösungsmittel, unter Ausbildung einer Amidbindung.
Die bei diesem Verfahren ablaufenden chemischen Reaktionen können durch folgende Gleichung angegeben
werden:
/4
O I ί ο ·+ /
1Α-55 480
+ H0N-Ar
Wenn Z ein Halogenatom z.B. ein Chloratom ist, ist
die Verbindung der allgemeinen Formel III ein 5~Alkyl-4-imidazolcarbonyl-chlorid, das hergestellt
werden kann aus einer 5-Alkyl-4~imidazol-carbonsäure, nach irgendeinem üblichen Verfahren, unter Verwendung
von Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder ähnlichem als Chlorierungsmittel.
Bei der Bindung mit dem aromatischen Amin II ist es günstig, das Säurechlorid-hydrochlorid in einem entsprechendem
Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol, Äthyläther usw. in einem stöchiometrischen
Molverhältnis von 1 : 1 anzuwenden.
Das Verfahren wird bei einer Temperatur zwischen -1O0C und dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels
durchgeführt, wobei eine Temperatur von 50 - 800C bevorzugt ist.
Die Pufferung der Salzsäure wird mit einem tertiären Amin,wie Triethylamin erreicht, wenn ausschließlich
/5
1A-55 480 -^-
ein organisches Reaktionsmedium angewandt wird oder einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat,
wenn Wasser vorhanden ist.
Das erhaltene Produkt kann üblicherweise durch linkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z.B.
einem niederen Alkohol oder einem Keton gereinigt werden.
Wenn Z -OCOOR1 ist, ist die Verbindung der allgemeinen
Formel III ein gemischtes Anhydrid, das erhalten wird durch Umsetzung der 5-Alkyl-4-imidazolcarbonsäure
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CO-O-R.*, in der X ein Halogenatom und
R^ eine Cm-Cq Alkyl-gruppe (grad- oder verzweigtkettig)
oder eine Aryl-gruppe (substituiert oder unsubstituiert) bedeutet in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart eines tertiären Amins. Das so gebildete gemischte Anhydrid wird anschließend
in situ mit dem aromatischen Amin II umgesetzt.
Wenn Z eine Isoharnstoff-gruppe ist, ist die Verbindung
der allgemeinen Formel III das Reaktionsprodukt der 5-Alkyl-4-iminazolcarbonsäure mit einem
Carbodiimid und die Reaktion mit dem aromatischen Amin II wird in einem Molverhältnis von 1 : 1 in
einem geeigneten 'Reaktionsmedium, wie" Tetrahydrofuran, Acetonitril oder deren Gemischen durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
/6
• * * * β 6 a α * β * ύ * b fr 4
* · 6 ft · to « «β Λ Λ
*
» · λ ο 4
1Α-55 480 - -β" -
Beispiel 1
a) Zu einer Suspension von 880 g (5»4 mol) 5-Methyl-4-
-imidazolcarbonsäure-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid
und 2 1 Toluol wurden bei 600C langsam innerhalb von 2 h 790 ml (10,8 mol) Thionylchlorid
zugegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch unter gutem Rühren 1 h bei 800C gehalten.
Es konnte sich abkühlen, wurde filtriert und der Feststoff mit 1 1 Toluol gewaschen. Man erhielt
685 g 5-Methyl-4-imidazolcarbonylchlorid-hydrochlorid.
b) Zu einer Lösung von 425 g (3 mol) 3-Chlor-4-methylanilin in 3 1 Toluol wurden langsam unter heftigem
Rühren 560 g (3,1 mol) des unter a)erhaltenen Produktes gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch unter
weiterem Rühren 1 h auf 800C erhitzt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und eine
konzentrierte Lösung von Natriumcarbonat in Wasser wurde bis zu einem pH-Wert von 9 bis 10 zugegeben.
Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 11 Wasser gewaschen und im Ofen bei 500C getrocknet.
Man erhielt 689 g N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4- -imidazolcarboxamid.
Das oben erhaltene rohe Produkt wurde in 3,5 1 Isopropylalkohol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und
zur Trockne eingedampft. Man erhielt 644 g (86%) N-(3- -Chlor-4-methylphenyl) ^-methyl^-imidazolcarbox anid.
Das Produkt war ein weißer kristalliner Feststoff Fp 215 - 2170C,unlöslich in Wasser und Toluol, schwer
löslich in einem sauren wäßrigen Medium, mäßig löslich in Chloroform und löslich in Methanol, Äthanol, Isopropanol
und Aceton.
• - fc
— 3Ί49478
1A-55 480 - & -
Die Analyse ergab die Formel C12H12ClN3O (MG = 249,71).
berechnet (%): C 57,72 H 4,84 H 16,83 Cl 14,20
gefunden (%): 57,69 4,85 16,80 14,21
UV-Spektrum: Absorptionsmaximum bei 268 nm in Methanol.
IR-Spektrum (KBr): Banden bei: 3340, 3150, 1660, 1595,
1515, 1440, 1390, 1380, 1310, 1240, 1090, 1040, 945,
920, 875, 825 cm"1.
Zu einer Lösung von 740 g (5,22 mol) 3-Chlor-4-methalanilin
und 1054,6 g (10,44 mol) Triäthylamin in 10 1 Aceton wurden bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren
langsam 945 g (5,22 mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonylchlorid-hydrochlorid
zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt, dann auf
Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde, bis ein leichter Niederschlag auftrat, eingeengt.
Es wurde dann unter Rühren in 20 1 kaltes Wasser gegossen, filtriert und der Niederschlag getrocknet.
Man erhielt N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4- -imidazolcarboxamid als rohes, gelbliches Produkt.
Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 1108 g (85 %) des gewünschten reinen Produktes
mit den gleichen Charakteristika wie das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Zu einer Lösung von 81 g (0,5 mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäure-hydrochlorid
und 160 g (1,58 mol) Triäthylamin in 1000 ml wasserfreiem Aceton, die vorher auf
• β * 4 »β <
« 6 6 ο # <· · 4 4
Ό · « & * * ί
"· 3143478
1Α-55 480 - & -
O0C gekühlt worden war, wurden innerhalb von ungefähr
5 min 105 ml (1 mol plus 5% Überschuß) Äthylchlorformiat
unter gutem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei diesen Bedingungen stehen
gelassen. Dann wurden langsam 70,5 g (0,5 mol) 3-Chlor-4-methylanilin zugegeben und das Gemisch
1h beim Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 1n NaOH bis zu einem pH-Wert von
12 bis 13 zugegeben und das Gemisch 1 h bei 4O0C
gehalten. Es konnte sich abkühlen, die Lösung wurde unter gutem Rühren in 1000 ml kaltes Wasser
gegossen, filtriert und das ausgefallene N-(3-Chlor- -4-methylphenyl)-5-methyl~4-imidazolcarboxamid getrocknet.
Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 62 g (50%) des gewünschten
reinen Produktes, das die gleichen Charakteristika besaß wie das in Beispiel 1 beschriebene.
Zu einer Lösung von 32,5 g (0,2 mol) 5-Methyl-4- -imidazolcarbonsäure-hydrochlorid in 500 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran, die vorher auf 0 C gekühlt worden war, wurden innerhalb von ungefähr 5 min 43,2 g
(0,21 mol) Dicyclohexylcarbodiimid unter gutem Rühren zugegeben und das Gemisch 15 min bei diesen
Bedingungen gehalten. Dann wurden auf einmal 28,2 g (0,2 mol) 3-Chlor-4-methylanilin zugegeben und das
Gemisch in einem Kühlbad 1 h gerührt und anschließend 3h bei Raumtemperatur. 1000ml einer Lösung von
Natriumcarbonat (10 Gew.-?0 wurden bis zu einem pH-
-Wert von 10 bis 12 zugegeben sowie 200 ml Toluol. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert,
die organische Phase abdekantiert bis zur
/9
1Α-55 480 - ^ -
Trübung eingeengt und auf O0C gekühlt. Das ausgefallene
N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarbocamid
wurde abfiltriert und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 15 g
(30%) des gewünschten reinen Produktes, das die gleichen Charakteristika besaß wie das in Beispiel 1
angegebene.
Beispiel 5
10
10
Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden aromatischen Amin auf ähnliche Weise hergestellt
wie in den Beispielen 1, 2, 3 und 4 angegeben:
a) N-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid.
Fp 214-2160C.
IR-Spektrum: 3310, 3160, 1660, 1600, 1540, 1480, 1420, 1300, 1250, 1210, 1130, 1090, 1025, 945, 910,
875, 800, 650 cm"1.
20
20
b) N- ( 3-Methyl-4-nitrophenyl) -5-carboxamid.
Fp 273-2750C
IR-Spektrum: 3300, 3100, 1690, 1585, 1525,
carboxamid. Fp 273-2750C
iCnn 1KDK ικοκ ^495
1450, 1320, 1245, 1080, 940, 840, 750, 650 cm"1.
c) N- ( 5-Fluor-2-methylphenyl) ^-
carboxamid. Fp 232-234°C.
IR-Spektrum: 3350, 3250, 1635, 1600, 1530, 1450, 1310, 1200, 1150, 1115, 1000,935, 870, 855, 805,
640 cm"1.
d) N- (2-Trif luormethylphenyl) ^-
carboxamid. Fp 175-177°C
IR-Spektrum: 3360, 3195, 1660, 1595, 1535, 1460,
/10
1A-55 480 - VS -
1430, 1320, 1175, 1110, 1035, 940, 895, 800, 770, 655 cm
e) N-(2,4,6-Trimethy!phenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid.
Fp 226-2280C.
IR-Spektrum: 3125, 3000, 1630, 1595, 1515, 1500, 1430, 1225, 1085, 1035, 945, 905, 850, 780, 660 cm"1
f ) N- ( 2-Fluorphenyl)^-methyl^-imidazolcarboxamid.
Fp 195-197°C.
IR-Spektrum: 3350, 3250, 1650, 1600, 1520, 1400, 1320, 1250, 1190, 1085, 940, 885, 755, 650 cm"1.
g) N-(2-Methoxyphenyl)-5-methyl~4-imidazolcarboxamid.
Fp 182-184°C.
IR-Spektrum: 3350, 3125, 1670, 1600, 1540, 1455, 1340, 1245, 1155, 1035, 1015, 820, 745 cm"1.
h) N-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid.
Fp 208-2100C.
IR-Spektrum: 3325, 3100, 1640, 1595, 1525, 1380, 1330, 1255, 1040, 920, 885, 830, 750, 660 cm"1.
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten, enthaltend
die Verbindung des Beispiels 1, d.h. N-!>(3-Chlor-4-
-methylphenyl)-5-methyl-4-imidazolcarboxamid als Wirkstoff.·
a) Es wurden 1000 Gelatine-Kapseln Nr. 0 hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg der Verbindung Beispiel
ie vorher gepreßt (mit Zusätzen vermischt) worden
/11
- -" 3149473
/III·
1A-55 480
war.
Das Mittel besaß die folgende Zusammensetzung:
Verbindung (Beispiel 1) 250 g
wasserfreie Lactose U.S.P 120 g
Maisstärke 20 g
Kieselsäure 5 g
Magnesiumstearat 200 mg
Nach dem Sieben wurden die Komponenten homogen vermischt und das entstandene Pulver in die Gelatine-Kapseln
mit Hilfe einer entsprechenden Einfüllvorrichtung gefüllt.
b) Es wurden 1000 Suppositorien hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff, unter Verwendung der folgenden
Bestandteile:
Für 1000 Suppositorien
Verbindung (Beispiel 1) 250 g
Adeps solidus (DAB) 1340 g
Der Wirkstoff wurde durch ein 100 /um Sieb gesiebt und homogen mit dem vorher geschmolzenen adeps solidus
vermischt. Das Gemisch .wurde in entsprechenden Formen zu Suppositorien, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff,
geformt.
c) Es wurden 1000 Suppositorien hergestellt, enthaltend jeweils 500 mg der Verbindung/aus den folgenden Bestand-
'" * * " 3149A78
1A-55 480 .- 4β -
teilen:
Verbindung (Beispiel 1) 500 g
Adeps solidus 2320 g
Der Wirkstoff wurde durch ein 100 /um Sieb gesiebt und gleichmäßig mit dem vorher geschmolzenen
adeps solidus vermischt. Das Gemisch wurde in entsprechenden Formen zu Suppositorien, enthaltend
jeweils 500 mg Wirkstoff ,geformt.
d) Es wurden 1000 Tabletten hergestellt, enthaltend jeweils 250 mg der Verbindung nach Beispiel 1(aus
den folgenden Bestandteilen:
Verbindung (Beispiel 1) 250 g
Maisstärke... 123 g
Gelatine 10 g
Mikrokristalline Cellulose 60 g
Kieselsäure 2 g
Magnesiumstearat 5 g
Nach Vermischen der Verbindung des Beispiels mit der Maisstärke wurde das Gemisch mit einer
wässrigen Lösung der Gelatine verknetet. Das Gemisch wurde getrocknet und granuliert. Zunächst wurden die
mikrokristalline Cellulose und die Kieselsäure und
anschließend das Magnesiumstearat zu dem Gemisch zugegeben. Nach Homogenisieren wurde das Gemisch
in einer Tablettiervorrichtung zu 1000 Tabletten verpreßt, enthaltend jeweils 250 mg Wirkstoff.
/13
/IC
1Α-55 480
e) Es wurden 1000 Tabletten hergestellt, enthaltend jeweils 500 mg der Verbindung des Beispiels 1, aus
dem folgenden Bestandteilen:
Für 1000 Tabletten
Verbindung (Beispiel 1) 500 g
Maisstärke 146 g
Gelatine 20 g
Mikrokristalline Cellulose 70 g
Kieselsäure 4 g
Magnesiumstearat 10 g
Nach Vermischen der Verbindung des Beispiels 1 mit der Maisstärke wurde das Gemisch mit einer
wässrigen Lösung der Gelatine verknetet. Das Gemisch wurde getrocknet und granuliert. Zunächst wurden die
mikrokristalline Cellulose und die Kieselsäure und • anschließend das Magnesiumstearat zu dem Gemisch
zugegeben. Nach Homogenisieren wurde das Gemisch in einer Tablettiervorrichtung zu 1000 Tabletten
verpreßt, enthaltend jeweils 500 mg Wirkstoff.
f) Es wurden 1000 g Salbe hergestellt, enthaltend 5% der Verbindung des Beispiels 1, aus den folgenden
Bestandteilen:
Verbindung (Beispiel 1) 50 g
Weißes weiches Paraffin B.P 950 g
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde durch ein 100 /um Sieb gesiebt und nach dem Verreiben gleichmäßig
mit dem weißen weichen Paraffin vermischt. Das Gemisch wurde zum Schluß durch eine entsprechende
/14
" ■ am ο · ·
1A-55 480
Mühle gegeben.
Mühle gegeben.
g) 1000 g Creme wurden hergestellt, enthaltend 5%
der Verbindung des Beispiels 1, aus den folgenden
Bestandteilen:
Verbindung (Beispiel 1) 50 g
Cetomacrogol emulgierbare Salbe, .B.P 300 g
Nipagin,. 2,5 g
Nipasol 1,5 g
Destilliertes Wasser ad 1000 g
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde durch ein 100 /um Sieb gesiebt und gleichmäßig mit dem Cetomacrogol
bei 650C vermischt. Das Nipagin und Nipasol wurden in warmem Wasser von 65 0C gelöst und diese Lösung
mit dem öligen Gemisch des Wirkstoffs unter kontinuierlichem Rühren und Kühlen unter Bildung einer Creme
vermischt.
h) 10 1 einer oral einnehmbaren Suspension,enthaltend
500 mg der Verbindung des Beispiels 1 pro 5 cm , wu:
gestellt:
gestellt:
5 cm , wurden aus den folgenden Bestandteilen her-
Für 10 1
Verbindung (Beispiel 1) 1000 g
Sorbitlösung (U.S.P.) 2000 g
Glycerin (U.S.P.) 1000 g
Nipagin 15 g
Nipasol 2 g
Polysorbat 80 (U.S.P.) 10 g
/15
1A-55 480 - φ -
Carboxymethylcellulose. 100 g
Süß- und Geschmacksstoffe............. nach Wunsch
Destilliertes Wasser ad 10 1
Das Sorbit, Glycerin, Polysorbat 80, Nipagin und Nipasol wurden unter leichtem Erwärmen, bis die
zuletzt genannten beiden Substanzen gelöst waren, vermischt. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde
in dem Gemisch dispergiert und durch eine Kolloid-Mühle homogenisiert. Die Carboxymethylcellulose
wurde in einem Teil des Wassers gequollen und zu dem obigen Gemisch zugegeben. Schließlich wurden die
Süß- und Geschmacksstoffe zugegeben und das Gemisch auf 100 1 ergänzt.
Die in Beispiel 6 angegebenen Arzneimittel wurden hergestellt unter Verwendung der Verbindung des
Beispiels 5 als Wirkstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in erster Linie eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische
Wirkung, neben weiteren pharmakologischen Wirkungen. Ihre Toxizität ist sehr gering und sie
führen zu keiner nennenswerten Reizung der Magenschleimhaut.
30
30
1. Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirkung wurde an Ratten mit
β β *
* " Λ" 3Η9478
1Α-55 480
Hilfe des Carrageenin-Ödem-Tests nachgewiesen, wie
er beschrieben ist von Winter et al, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine,
111, 544 (1962). Die Testergebnisse zeigen eine
ähnliche Aktivität der Verbindung nach Beispiel 1, wie für Phenylbutazon.
Verbindung Verabreichungsart EDi=Q *)
(mg/kg)
15 | Beispiel 1 | oral | 60 |
Beispiel 5a | oral | 78 | |
Phenylbutazon | oral | 45 | |
Beispiel 1 | i.p. | 16,5 | |
Phenylbutazon | i.p. | 18,5 | |
20 |
*) ED = wirksame Dosis.
2· Analgetische Wirkung
2· Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde an der Maus durch den Krümmungstest gemessen, wie er ursprünglich beschrieben
worden ist von Van der Wende et al., Federal Proceedings, 15, 494 (1956) und modifiziert von Koster et al.,
Federal Proceedings, 18, 412 (1959) und von V/itkin
et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 133, 400 (I96I). Die Versuchsergebnisse
zeigen, daß die analgetische Wirksamkeit der Verbindung
/17
1Α-55 480 -
nach Beispiel 1 1,5 mal so groß ist, wie diejenige von Aspirin.
Verbindung Verabreichungsart 5q
(mg/kg)
30 35 50 33 45
Beispiel | 15 | 1 | i.p. |
Beispiel | 5b | i.p. | |
Beispiel | 5c | i.p. | |
Beispiel | 5h | i.p. | |
Aspirin | i.p. | ||
3. Antipyretische | Wirkung |
Die antipyretische Wirkung wurde gezeigt durch Messung des durch Bierhefe induzierten Fiebers
nach dem Verfahren von Smith et al., Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 54, 346 C1935). Die Versuchsergebnisse zeigen eine antipyretische
Wirkung für die Verbindung nach Beispiel 1, die 3 mal so stark ist, wie diejenige von Aspirin und
etwas stärker als diejenige von Pyramidon.
Verbindung Verabreichungsart ED,-.-. (mg/kg)
Beispiel 1 | oral | 48 |
Beispiel 5b | oral | 58 |
Aspirin | oral | 140 |
35 Pyramidon | oral |
1A-55 480
4. Magenverträglichkeit
Bei der Untersuchung der Magenverträglichkeit wurde die Verbidnung des Beispiels 1 mit Aspirin und Phenylbutazon
bei der Ratte bei oraler Verabreichung verglichen. Bei Dosen von 1000 bzw. 200 mg/kg führten
Aspirin und Phenylbutazon zum Auftreten hämorrhagischer Punkte (Blutungen), Blutstauungen und Ödemen, während
die Verbindung nach Beispiel 1 bei den gleichen Dosen zu keiner Veränderung der Magenschleimhaut führte.
5. Akute Toxizität
Die akute Toxizität bei Ratten und Mäusen ist gering.
Tierart | Verabreichungsart | LD50 *) | |
(mg/kg) | |||
20 | |||
Ratte | oral | >12000 | |
Maus | oral | >8000 | |
Ratte | i.p. | 560 | |
25 | Maus | i.p. | 700 |
*) LD = letale Dosis
6268
Claims (7)
1. Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel
R C-M-Ar
HN.
in der R eine C^-Cg Alkyl-gruppe und Ar einen, gegebenenfalls
durch einen oder mehrere gleiche oder 10 verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen,
C^-Cg Alkyl, Hydroxyl, C^-Cg Alkoxy, Trifluormethyl,
Nitro, -CO-CH3, -SO2NH2, -COOH und -COOCH3
substituierten Benzolring bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
20
2. Imidazol-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Methyl-gruppe
bedeutet und der Benzol-ring durch ein Halogenatom und eine C,,-Cg Alkyl-gruppe substituiert ist.
3. Imidazol-Derivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Halogenatom ein
/2
1A-55 480 - 2 -
Chloratom ist.
4. Imidazol-Derivate nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß die
Alkyl-gruppe eine Methyl-gruppe ist.
5. Imidazol-Derivate nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet durch die Formel
Cl
6. Imidazol-Derivate nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß R eine Methyl- -gruppe und die Substituenten am Benzol-ring
^1-Cg Alkyl-gruppen sind.
7. Verfahren zur Herstellung der Imidazol-Derivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch g e k e η η
zeichnet , daß man ein primäres Amin der allgemeinen Formel Ar-NHp» -*-n ^er ^r ^-e oben angegebene
Bedeutung hat, umsetet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
/3
'· * ' ·:* 3149473
1Α-55 480 - 3 -
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähige Gruppe, wie ein Halogenatom,
eine Gruppe -0-COOR.* ( wobei R>, eine grad- oder verzweigtkettige
C^ bis CQ Alkyl-gruppe oder eine
substituierte oder unsubstituierte Aryl-gruppe ist),
eine Isoharnstoffgruppe, Dicycloisoharnstoffgruppe
oder eine Gruppe -OR2 (wobei R2 eine C1 -C-, Alkyl-
-gruppe ist) bedeutet.
8· Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine
oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern
und/oder Zusätzen.
6268
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