DE3139005A1

DE3139005A1 - Pharmazeutische zubereitung mit anti-ischaemischer wirkung

Info

Publication number: DE3139005A1
Application number: DE19813139005
Authority: DE
Inventors: Jean Claude 92250 La Garenne Colombe Arnaud; Michelle 92201 Neuilly S/Seine Devissaguet
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1980-09-30
Filing date: 1981-09-30
Publication date: 1982-05-06
Also published as: NZ198435A; FR2490963B1; IE812256L; US4407801A; IT1171557B; GB2084019B; LU83654A1; GR75803B; AU550761B2; BE890568A; FR2490963A1; AU7574481A; IE51764B1; GB2084019A; CA1169775A; ZA816766B; IT8149377A0; CH650675A5

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung 5 oder ein Arzneimittel mit insbesondere anti-ischämischer Wirkung, d. h. einer gegen die Ischämie, d„ h„ die Organblutleere gerichtete Wirkung, entfaltet.

In der Französischen Arneimittelpatentschrift Nr, 805 M ist eine neue gefäßerweiternde Substanz beschrieben, nämlich 1- (2 , 3 ,4-Triniethoxy-benzyl) -piperazin-dihydrochlorid der nachfolgenden Formel

15 jf-\ /~\

CH„ - N NH,2HCl ^z \ /

welches als Trimetazidin-dihydrochlorid bezeichnet wird. Das entsprechende Arzneimittel ist das Produkt "VASTAREL" (Warenzeichen), das im "Dictionnaire Vidal" beschrieben ist =

Das genannte Arzneimittelpatent und der Dictionnaire Vidal sehen die Verwendung von Trimetazidin-dihydrochlorid in den folgenden Dosierungen vors

a) Französisches Arzneimittelpatent Nr. 805 M:

- 0,25 bis 0,5 g/kg zur Verursachung einer Steigerung des Blutdurchsatzes der Oberschenkeladern ohne Änderung des allgemeinen Arterienblutdrucks (am Hund),

- 1 bis 2 mg zur Erzeugung einer allgemeinen Absenkung des Arterienblutdrucks (am Hund und an der Katze)?

-A-

b) Dictionnaire Vidal;

- 2 bis 4 Tabletten (ä 3 mg) pro Tag, d. h. 6 bis 12 mg pro Tag.

Es wurde nunmehr von der Änmelderin festgestellt, daß ein Arzneimittelpräparat, das in Kombination 20 bis 60 mg des Dihydrochloride (oder eines anderen anorganischen oder organisches Salzes) von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin, und ein Verteilungsmittel· oder Sprengmittel, wie Mannit oder Natriumcarboxymethylstärke, welches eine quasi augenblickliche Freisetzung des Salzes von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin im Organismus bewirkt, enthält, wobei diese Kombination vorzugsweise in einer dünnen Hüllsubstanz enthalten ist oder mit einem Bindemittel gebunden ist, welches seinerseits leicht in situ in dem Organismus zersetzt oder abgebaut wird und eine "Biitzwirkung", d. h. eine quasi augenbiicküche Wirkung dieses Salzes in situ ermöglicht, eine pharmazeutische Zubereitung mit anti-ischämischer Wirkung darstellt.

Als Additionssaize kann man insbesondere die Salze mit Mineralsäuren nennen, wie das Hydrochlorid oder das Phosphat, oder mit organischen Säuren, wie das Acetat, das Lactat, das Pyruvat, das Tartrat, des Citrat, das Maleat, das Fumarat, das Benzoat, das 2,4-Dichiorbenzoat, das Nicotinat, das Isonicotinat, das BenZois^fonat, das Naphtha^nsuifonat, das p-Toluolsulfonat, das Thiazol-5-carboxylat, das Methansulfonat, das Äthansulfonat, das Isäthionat, das Glucose-1-phosphat oder das Glucose-1,6-diphosphat.

Da 1-(Trimethoxybenzyl)-piperazin eine zweibasige Verbindung ist, bildet sie im allgemeinen das Additionssalz mit zwei Äquivalenten einer einwertigen Säure. Es ist jedoch auch möglich, ein Salz ledigiich mit einem Äquivalent ei-

ner einwertigen Säure zu bilden«

Von den möglichen Salzen ist für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel insbesondere das Dihydrochlorid bevorzugt.

In der oben angegebenen Französischen Arzneimittelpatentschrift und dem Dictionnaire Vidal (betreffend das Produkt VASTAREL) ist angegeben, daß das in täglichen Dosierungen von 6 bis 12 mg verabreichte Trimetazidin-hydrochlorid eine gefäßerweiternde Wirkung ausübt, die eine Folge von adrenolytischen und nor-adrenolytischen Effekten ist, woraus eine Wirkung peripheren Ursprungs auf die allgemeinen Blutgefäße und insbesondere die Herzkranzgefäße resultiert« Diese Arzneimittel sind somit für Patienten indiziert, die an akuter Arterienentzündung, Coronaritis, der Raynaud-Krankheit, nächtlicher Akroparästhesie oder Funktionsstörungen der Krampfadern leiden. Die bislang verwendeten Zubereitungen liegen in Form von Drageetabletten vor, die sich langsam lösen und die 1 % des Wirkstoffs in Kombination mit wenig löslichen Trägermaterialien enthalten=

Es wurde nunmehr gefunden, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß bei wesentlich höheren Dosierungen und bei Kombination des Wirkstoffs mit einem Sprengmittel oder Verteilungsmittel, welches eine sehr schnelle Wirkung sicherstellt;, die periphere gefäßerweiternde Wirkung nicht mehr auftritt und die Blutdurchsätze und die Blutdruckeffekte, die man bei geringen Dosierungen feststellt, stabilisiert oder praktisch annuliert sindο Im Gegensatz zu den bisherigen Erkenntnissen zeigt sich, daß bei Wirkstoffdosierungen von 20 bis 80 mg pro Tag, d. ho einer Dosis, die um den Faktor 10 stärker ist als die bislang beschriebenen Dosierungen, neue Effekte

auftreten, die zur Behandlung andersartiger Erkrankungen geeignet sind. Diese Zubereitung stellt somit ein neues Arzneimittel dar, welches zur Behandlung der durch Ischämie verursachten Stoffwechselstörungen geeignet ist. 5

Gegenstand der Erfindung ist daher die pharmazeutische Zubereitung gemäß Hauptanspruch. Die ünteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Erfindungsgegenstandes.

Als Trägermaterialien oder Sprengmittel, die dazu geeignet sind, die Wirkung zu beschleunigen und die genannte "Blitzwirkung" zu verursachen, verwendet man insbesondere Stärken, chemisch modifizierte Stärken und Mannit.

Als inerte Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe für Arzneimittel, die auf bukkalem, parenteralein oder rektalem Wege verabreicht werden sollen, kann man insbesondere nennen Calciumcarbonat, Tricalciumphosphat, Magnesiumphosphat, gemischte Magnesiumsilikate, Siliciumdioxid, Titansilikate, Talkum und Magnesiumstearat für die festen oral zu verabreichenden Darbietungsformen; Wasser, Zuckerlösungen, Gummilösungen und Salzlösungen für die zu trinkenden oder injizierbaren Präpara- te; und Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate für die Suppositorien. .

Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die galenischen Zubereitungen mit beschleunigter Wirkstofflösung die Wirksamkeit dieser Schutzwirkung gegen Stoffwechselstörungen, welche durch Hypoxie verursacht sind, verstärken. Dieser Effekt ist überraschend, da die Stoffwechselstörungen sich über mehrere Stunden oder sogar mehrere Tage erstrecken und die Zubereitung sich als besonders wirksam erwiesen hat, wenn die Auflösung 1 bis 2 Minuten nach der

*7 -ji±

Verabreichung erfolgt.

Aus der Literatur geht hervor, daß die Ischämie eine Verminderung des Blutflusses im Gewebebereich darstellt und ein ernstes Problem ist wegen der lokal auftretenden Stoffwechselstörungen, nämlich;

ein massiver Verbrauch der Kohlenhydratsubstrate, die im Stoffwechselabschnitt der Lactate verbraucht werden, wodurch eine Acidose verursacht wird,

ein Einbruch der Energieaktivität der Zelle, die sich durch ein Absinken des intrazellulären Gehalts an Adenosintriphosphorsäure manifestiert, selbst wenn noch Sauerstoff zugeführt wird,

eine Lähmung der energieverbrauchenden Zellfunktionen und eine Verlangsamung und schließlich ein Stillstand der Ionenpumpen der Membranen mit folgenden Konsequenzen:

Verlust von intrazellulärem Kalium, massives Eindringen von Natrium und Wasser, was zu Zellödemen führt,

eine Verminderung der elektrischen Polarität der Membran,

was als Konsequenz den Tod der Zelle zur FoI-ge hat.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen stellen die Energieaktivität der der Ischämie ausgesetzten Zelle wieder her, halten einen intrazellulären Adenosintriphosphorsäurespiegel ,aufrecht, der mit dem der normal funktionierenden Zelle vergleichbar ist, ermöglichen ein gutes Funktionieren der Membranionenpumpe und stabilisieren den Trans-Membran-Gradienten von Natrium und Kalium. Diese Aufrechterhaltung der Zellen-Homöostasie manifestiert sich im hämo-

dynamischen Bereich durch eine Verminderung der Arbeit des ischämischen Myokards.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können somit angewandt werden: .. .-.---.

in der Kardiologie bei der Behandlung von chronischer Angina pectoris,

in der Ophtalmologie bei der Behandlung chorioretinischer Störungen ischämischen Ursprungs.(Angiosklerose, Retinaischämie, Makuladegeneration), und . in der Otologie bei der Behandlung von Ohrschnecken-Vorhof -Störungen (Schwindel, Meniere-Krankheit, Hörstörungen) . . , ₇

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen 20 oder 40 mg des Additionssalzes des 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazins in Kombination mit einem inerten Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff»Insbesondere verwendet man vorzugsweise Tabletten, die 20 mg des Wirkstoffs enthalten,oder trinkbare Tropfen, die pro ml 20 mg des Wirkstoffs enthalten.

Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße Zubereitung in Form von umhüllten Tabletten mit einer wasserlöslichen Hüllschicht mit einer Dicke von etwa 1/10 mm vor und enthält den Wirkstoff in einer Konzentration von 20 %. Als schnell lösliche Trägermaterialien kann man insbesondere Mannit nennen. .-."... ■ -

Die tägliche Dosierung erstreckt sich zwischen 20 und 80 mg des Wirkstoffs, wobei man 1-bis 3-mal täglich gleiche Dosierungen verabreicht.. .

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung

— Q _

der Erfindung.
Beispieli

Trimetazidin-dihydrochlorid 0,020 g Maisstärke 0,026 g Mannit 0,034 g Trägermaterial Polyvidone (Polyvinylpyrrolidon) 0,004 g . Magnesiumstearat 0,001 g Talkum 0,005 g Hüllsubstanz 0,005 g

Die Hüllschicht ist sehr dünn und die gesamte Zubereitung liegt in Form einer kleinen Tablette vor.

Die Anwesenheit von Mannit,, die Anordnung einer sehr dünnen Hüllschicht und die Bildung einer kleinen Tablette stellen sicher, daß die Zubereitung nach Beispiel 1 eine augenblickliche Wirkung auf den Stoffwechsel ausübt=

Die Auflösungsdauer des Wirkstoffs beträgt bei einer Auflösung von 50 % 2 bis 7 Minuten und bei einer Auflösung von mehr als 95 % 15 Minuten.
25

Beispiel 2

Trimetazidin-dihydrochlorid 0,020 g Kolloidales Siliciumdioxid (Verdichtungs-

effekt) 0,011 g Stearinsäure (Antihaftmittel) 0,0036 g Carboxymethylstärke (Mittel zur Beschleunigung der Wirkstofffreisetzung) 0,012 g Mikrokristalline Cellulose (Bindemittel) 0,1335 g

Lactose (Füllmittel) 0,148 g

Magnesiumstearat (Gleitmittel) 0,0018 g

- -T3ie Zugabe ^vonr.Natriumc&^^

-din-rdihydrochLaiud: "ermöglicht .edm^isphnelleiif^reisetzung -= oder' Verteilung: .des .Nirkstofj::s; dear-xZiubejrei-tung; .von Beispiel¹ 2*::©ie---Fxeisetzu^sdaiieri-heträcpiy^-JiiiiJtfee-, indem 5 sich eine-physikalische ^'BXplo^siort^iidier: Tablette ergibt.

-■ Die anderen Produkte ^ereiisiaeheiii.od-ie, 'Tateletfeenherstellung ■·^:"^; in der Presse;, :fc?der^?!?ein;e· direktbei3Verdrieh;tvang^r-erfolgt.

10 Im folgenden seien die pharmakologischen Untersuchungen verdeutlicht/ · denea:^;d>ile "eüf ind.un.gsjgemäß;.e;ik ^ufeereitungen

• unterworfen^; wxjtr<ien, ;:.iTi:Sbeson:d:ere;fjd?ie. Zubereitungen der obigen-'-Beispiele 1-.'iurid·. 2 ^rrsöwie; di© Ergebnisse ?von klini-

¹ sehen Untersuchungen>-^rdie mitrdie.se.n.AZyUfeereitungen durch-

15 geführt wurden. a----bo.fr.-ro■= ■"_, --^t n.·?:·^ -ί ^Γ

Α»'

Zubereitungen

20 Die erfindungsgemäßen Zubereitungenibesit^en^eine gewisse

■Anzahl-von phafmakoibogisehen:Eigensehaftenr dig sämtlich ■ in Richtung auf^;!die. Korrektur^derrjGewebeeffekte der Ischä '·'" mie hinaus laufen·;·-*■ i;OiJ:^;_;ji ήιχ^ΐ· &μ_: 7-.-Hi _t;p

25 Γ. Im; Bereichi

■""■"" ä) Die. erfindungsgemäßen:: Zuber eitungenrsteigern in erheb lichem Ausmaß-^:undr in. signifikaniterj.Weise-die Myokard-

- ■ Überlebensdauprv::iLndem:isi!e das^Aiüftretenr.von irrever-

30 siblen Ischämie-Schädigungen

' Die- Äur-. Untersuchung^ dieses; Saehvejrhaits angewandte Methode isit die^: .von- Thsiftas'set>b Sie > beste^±._f-darin, die Überlebensdauer eines Organs durch die Messung seiner 35 ' Impedanz:, welche .die .lonepaus-tauschv.orgäöge. der Membran

widerspiegelt, festzustellen. Nach der angewandten Methode wird die Impedanz des isolierten Hundeherzens, welches in einer Überlebensflüssigkeit eingebracht ist, festgestellt. Wenn das Herz von unbehandelten Tieren stammt, beträgt die mittlere Überlebensdauer 32 Minuten. Wenn die Tiere vor der Entnahme des Organs mit einer intravenös verabreichten Dosis von 2,5 mg/kg des Wirkstoffs behandelt worden sind, steigt die Überlebensdauer auf 4 9 Minuten an.

Diese Steigerung der Überlebensdauer ist eine Folge der Verlangsamung des transmembranen Ionenaustausches von Natrium und Kalium, welcher für das Auftreten eines intrazellularen Ödems verantwortlich ist, einem Anzeichen des Organtodes.

b) Die erfindungsgemäßen Zubereitungen korrigieren Störungen des Zell-Energiestoffwechseis.

Wenn beim Tier ein Gebiet ischämisch ist, ergibt sich ein vorübergehender Energiemangel wegen der gesteigerten Anforderung des Organs zur Bekämpfung der Ischämie. So führt die durch Injektion von Vasopressin an der Ratte ausgelöste Ischämie im Bereich des Herzens zu einer Steigerung des Energiestoffwechsels. Wenn die Tiere zuvor während fünf aufeinanderfolgenden Tagen auf intravenösem Wege mit 2,5 mg/kg 1 -(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin-dihydrochlorid behandelt worden sind, wird dieser Myokard-Energiedefizit teilweise verhindert.

c) Die erfindungsgemäßen Zubereitungen stellen das Energiepotential der Myokardzelle wieder her.

An der Ratte verursacht die Injektion von Vasopressin

ein Absinken des Adenosintriphosphorsäurespiegels, d.h. der gespeicherten Energievorräte. Diese Wirkungen des Vasopressins können dadurch verhindert werden, wenn man die Ratten zuvor während 4 Tagen auf oralem Wege mit einer Dosis von 2,5 mg/kg und dann während 5 Tagen auf intravenösem Wege mit einer Dosis von 2,5 mg/kg behandelt. Die Konzentration der Adenosintriphosphorsäure entspricht dabei in identischen Bereichen jenen der Kontrolltiere.
'" II. Im Cerebralbereich.wirken die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegen Störungen des Elektroencephalogramms, die durch eine Gehirn-Ischämie verursacht sind.

Eine Gehirn-Ischämie kann am Kaninchen dadurch bewirkt werden, daß man die Arterienstränge an ihrem Aortaursprung abklemmt. Dies bewirkt das sofortige Auftreten eines elektrischen Schweigens bzw. eines Nullstroms.

Zum Nachweis der anti-ischämischen Wirkung, der erfindungsgemäßen Zubereitung verabreicht man an Gruppen von Kaninchen unmittelbar vor dem Abklemmen der Arterien Lösungen von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin in Dosierungen von 0,625 und 1,25 mg/kg auf intravenösem Wege.

Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen

- die Resistenz des Gehirns gegen die Anoxie erhöhen, indem die Störungen des Encephalogramms nach einer Latenzzeit von 25 bis 56 Sekünden auftreten, während bei den Kontrolltieren diese Störungen bereits nach 36 Sekunden festzustellen sind;

- die post-ischämische Regenerationszeit verkürzen . Nach dem Entfernen der Klammern= beobachtet man bei den behandelten Tieren eine schnellere

Rückkehr einer allgemeinen elektrischen Aktivität (13 bis 16 Sekunden bei den behandelten Tiere gegenüber 30 Sekunden bei den Kontrolltieren) und eine sehr schnelle Rückkehr der Hirnrindenreaktivität (5 bis 6 Sekunden bei den behandelten Tieren gegenüber 33 Sekunden bei den Kontrolltieren)? - das verminderte Energiepotential der' Gehirnzellen im Verlaufe einer Durchblutungsinsuffizienz, die durch die langsame Injektion von Vasopressin verarsacht worden ist, restaurieren.

III. Im Retinabereich

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen wirken jeglicher ischämischer Störung der chorioretinitischen Zellen entgegen .

B. Ergebnisse von klinischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen bei der Behandlung von durch Ischämie verursachten Energiemangelerscheinungen -rf: ■ .

I. Bestimmung der Dosis/Wirkungs-Beziehung bei chroni^-:

scher Angina pectoris
25

Pharmakologische und klinische Untersuchungen von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin haben gezeigt, daß dieses Produkt die Homöostase schützt, indem es die Energieaktivität der einer Hypoxie ausgesetzten Zelle restauriert und den Fluß von Natriumionen und Kaliumionen durch die Membranen kontrolliert. Seine Anwendung bei der Behandlung von Angina pectoris ist daher durch seine anti-anoxischen Stoffwechseleigenschaften gerechtfertigt=

Die Untersuchung zielt darauf ab, im Vergleich zu einer Placebo-Periode die Effekte unterschiedlicher Dosierungen

von Trimethoxybenzyl-piperazin bei an Angina erkrankten Patienten zu untersuchen.

Die therapeutische Wirksamkeit wurde in einfacher Weise durch die statistische Analyse

- der Anzahl der Anginakrisen,

- des Trinitrin-Verbrauchs und

- der Parameter von Arbeitsuntersuchungen (Ergometertests) festgestellt.

Methode

2iAuswahlderPatienten

Es wurden Patienten beider Geschlechter ausgewählt, die während mindestens 6 Monaten an chronischer Angina pectoris leiden und deren Arbeitsuntersuchung positiv ist, wobei dieser positive Charakter durch Anginaschmerzen manifestiert wird, welche von einer Unterspannungsverschiebung ST ^ 1,5 mm begleitet werden.

a) Vor der therapeutischen Behandlung läßt man eine ausreichende Zeitdauer der Krankheitsentwicklung ablaufen, damit die Patienten mit einer Antiangina-Therapie beginnen , welche

- eine Placebo-Periode von 8 Tagen und

- dann vier therapeutische Perioden von jeweils 15 Tagen umfaßt, wobei Trimethoxybenzyl-piperazin in folgenden Dosierungen verabreicht wird:

10 mg/Tag während 15 Tagen 20 mg/Tag während 15 Tagen 40 mg/Tag während 15 Tagen 60 mg/Tag während 15 Tagen.

Dabei dient der Patient als eigene Kontrolle»

Das Placebopräparat und die verschiedenen Dosierungen von Trimethoxybenzyl-piperazin werden in identischer Weise verabreicht, d. h. dreimal täglich»

Die Trimethoxybenzyl-piperazin enthaltenden Tabletten und die Placebotabletten sind identisch und können von dem Patienten nicht unterschieden werden ο 10

b) Kriterien der Bewertung der therapeutischen Aktivität Bei den Bewertungskriterien handelt es sich um

- die Anzahl der spontanen oder verursachten Anginaschmerzen,- die von dem Patienten im Verlaufe einer Woche bemerkt und angegeben werden, und zwar

vor der Untersuchung,

am Ende der Placebo-Periode und

am Ende einer jeden Periode der therapeutisehen Behandlung mit Trimethoxybenzyl-pipe

razin?

- die Parameter der Arbeitsuntersuchung (ergometrische Untersuchung) am Maximum (Produkt aus der Wattzahl bei der maximalen Stufe und der Anstrengungsdauer bei dieser Stufe), wobei die

Intensität des durch die Anstrengung verursachten Schmerzes wie folgt bewertet wirds

0 keine Schmerzen
0,5 minimale Anginaschmerzen 1 deutlische Anginaschmerzen

2 intensive Anginaschmerzen

3 sehr intensive.Anginaschmerzen.

- Weiterhin wird die Bedeutung der Unterspannungsverschiebung des Segments ST, welches in mV ge- messen wird, berücksichtigt«.

Diese parameter werden stets bei der maximalen Anstrengung, des. untersuchten, Patienten gemessen,, wobei die untersuchung mit einem. Fahrradergometer mit elektromagnetischer. Bremse, durch einen Kliniker, der keine Kenntnis über das Stadium der Therapie besitzt, zu den folgenden Zeiten durchgeführt wird:

am Ende der Placebo-Periode und

am Ende einer jeden therapeutischen Sequenz.

c) Bewertungskriterien der Verträglichkeit: der therapeutischen Sequenzen " ^:" '-■■" Es handelt sich um eine Überwachung · '---^:

desί Verdauungsapparats, ^: ■ ^ ;: der Sinnesnerven und - ' · - ''■-'-■-_ des Haut-Schleimhaut-Bereichs,· die Feststellung von Änderungen der Herzfrequenz und des Arterienblutdrucks im Rühezustand und der "Parameter der Ergometeruntersuchung CArbeitsuntersuchung), wobei man die Herzfrequenz und den systolischen Blutdruck bei maximaler Anstrengung mißt und das Produkt aus der" Herzfrequenz und dem systoli'-schen Arterienblutdruck oder" die Zeit des "■- ^; sys to lischen' Druckes, die einen Hinweis auf den Säuers'tof fverbrauch des Myokards gibt, berechnet. -

3. Methode_der_statistischen_AnalY;se_der_Ergebnisse

Die Bewertungskriterien der Aktivität und die zahlenmäßigen Kriterien der Verträglichkeitsbewertung wurden stets nach der gleichen Methode analysiert, und zwar nach der Verifizierung ihrer Verteilung durch die Varianzanalyse mit ein oder zwei Faktoren und orthogonaler Zerlegung.

Ergebnisse ...
1. Die untersuchte Population umfaßt 27 Patienten mit

einem Alter von 43 bis 79 Jahren und einem Durchschnittsalter von 6 0 Jahren, darunter 60 Männer mit einem Alter von 43 bis 79 und einem Durchschnittsalter von 60 Jahren und 2 Frauen mit einem Alter von 56 bzw= 65 Jahren. 5

2_. Therapeutische_Aktivität

Vom Beginn der Untersuchung an ergab sich eine Hauptschwierigkeit der klinischen Unwirksamkeit der therapeutischen Sequenz von 10 mg/Tag. Diese sich an die 8-tägige Placebo-Periode anschließende therapeutische Sequenz von 10 mg/Tag während 15 Tagen endete nach drei Behandlungswochen ohne Ergebnis. Es war nicht möglich, diese Sequenz an sämtlichen Patienten aufrechtzuerhalten und sie wurde nur in 14 Fällen bewertet.

Die statistische Analyse (Varianzanalyse mit einem Faktor bei orthogonaler Zerlegung) bestätigt die Unwirksamkeit einer Dosis von 10 mg/24 h auf die untersuchten Parameter.

Diese Analyse bestätigt die klinische Unwirksamkeit dieser Dosierung durch eine Diskordanz der Parameter, durch eine geringe Signifikanz der variierenden Parameter und durch NichtVorhandensein einer signifikanten Wirkung auf die Änderungen des ST und damit die Coronarreserve=

Die Analyse der Ergebnisse konnte wesentlich besser bei folgenden Sequenzen durchgeführt werden;

- vor der Placebobehandlung und

- bei der Behandlung mit Trimethoxybenzyl-piperazin in Dosierungen von 20 mg/24 h, 40 mg/24 h und 60 mg/24 h.

a) Hierbei zeigt sich die Anzahl der Anginakrisen pro Woche .wie folgt:

Vor der Be- Placebo 20 mg/Tag-40mg/Tag 60 mg/Tag handlung "

2,18 2,69 1,83 0,77 0,77

Die orthogonale Zerlegung■der Verteilung mit den Faktoren 1 und 84 zeigt, daß sich im Verlaufe'der Placebobehandlung eine deutliche Steigerung der' Anzahl-der wöchentlichen Anginakrisen^; ergibt (F"= 4,6429-,■ P <·0;05} und daß die Behandlung mit Trimethoxybenzyl-piperazin beginnend^:mit einer Dosis von 20 mg/24 h in deutlich signifikanter Weise (P 0,001) die Anzahl der-Schmerzen pro Woche verringert und daß diese Wirkung ihr Maximum bei einer Dosierung von 40 mg/24 h (P 0,001) in äußerst signifikanter Weise erreicht, ohne daß eine signifikante Differenz zwischen 40 und 60 mg/24 h zu beobachten,; ist. = s. .. "*-.-.":■

b) Trinitrin-VerbrauGh prorWgche . -

Vor der Be- Placebo 20 mg/Tag-'-■ 40 mg/Tag 60 mg/Tag handlung; ■' = ■- -.;·..-.--.-- - -...-, . .

1,36 1,91"" [ " 0,97' Γ ' Vpf47 ^: 0,48*"

Die orthogonale Zerlegung zeigt äußerst homogene Ergebnisse bezüglich der Anzahl der Anginakrisen, eine äußerst signifikante Wirksamkeit von Trimethoxybenzyl-piperazin beginnend mit einer Dosis von 20 mg/24 h (P <i0,001) und einer maximalen signifikanten '(P <0 ,001) ^Aktivität bei einer Dosis von 40 mg/24 h._t ohne, daß sich signifikante Unterschiede zwischen-den = Dosierungen .40 und 60 mg/24 h ergeben. ' ■

c) Parameter der ergometrischen-untersüehuhg

1) Kapazität, der maximalen Anstrengung (Produkt aus der Wattzahl· und der Zeit in der maximalen—Anstrengungsstufe)

'- 19 -

Placebo 20 mg/Tag 40 mg/Tag SO mg/Tag
177,»3 223,91 210,43 216,96

Die orthogonale Zerlegung zeigt, daß die Wirkung von Trimethoxybenzylpiperaζin unabhängig von der untersuchten
therapeutischen Sequenz signifikant ist« Die Variation
dieses Parameters im Verlaufe der therapeutischen Sequenzen kurzer Dauer verdeutlicht sehr gut die Wirksamkeit des Produkts.
-

Z) Intensität der Anginaschmerzen bei maximaler Anstrengung

Placebo 20 mg/Tag 40 mg/Tag 60 mg/Tag

1,48 0,80 0,43 0,28

Die orthogonale Zerlegung zeigt, daß die Aktivität von
Trimethoxybenzylpiperazin beginnend mit einer Dosis von
20 mg/Tag äußerst signifikant ist (p <0,001) und daß diese Wirkung ihr Maximum bei 40 mg/Tag in äußerst signifikanter Weise (P< 0,001) erreicht, ohne daß sich signifikante Unterschiede zwischen den Dosierungen 40 und 60 mg/ Tag ergeben.

3) Unter-Spannungsverschiebung des Segments ST bei maximaler Anstrengung

Placebo 20 mg/Tag 40 mg/Tag 60 mg/Tag

2,37 2 1,67 1,48

-

Die orthogonale Zerlegung ergibt Ergebnisse, die mit jenen der oben angegebenen Parameter identisch sind, nämlich eine äußerst signifikante Wirkung (P < 0,001) beginnend
mit einer Dosis von 20 mg/Tag und eine maximale , äußerst

signifikante Wirksamkeit zwischen 40 und 60 mg/Tag.

Schlußfolgerungen aus den Parametern der Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin . . . - ...."■ -...:. "

Diese Untersuchung zeigt, daß bei einer chronischen Coronarinsuffizienz, die sich seit mindestens 6 Monaten entwickelt hat und deren sich weiterentwickelnder Charakter durch positive ergometrische.Untersuchungen nachgewiesen wird (Anginaschmerzen und Unterspannungsyerschiebung von ST- 1,5 mV), die erfindungsgemäßen Zubereitungen im Vergleich zu dem Placebo-Präparat, .._..-■ bei einer Dosis von 10 mg/24 h nicht wirksam sind und beginnend mit einer Dosis von 20 mg/Tag eine äußerst signifikante (P <0,001) therapeutische Wirksamkeit gegen die Anzahl der Anginaschmerzen pro Wocher den Trinitrinverbrauch pro Woche und die Parameter der ergometrischen Untersuchung, insbesondere die Unterspannungsverschiebung des ST-Werts, der für die Coronarreserve repräsentativ ist, zeigen, wobei diese Wirksamkeit ihr Maximum bei einer Dosis von 40 mg/Tag erreicht.-, Somit ergibt sich eine Schwelle,oberhalb der die anti-ischämische Wirkung auftritt.

3^ Verträglichkeit .

Sie hat keinerlei Probleme mit sich gebracht, indem weder Verdauungsstörungen noch. Appetitstörungen noch Änderungen des Schlafs oder der -Bewußtseinshelligkeitund auch keine Haut-Schleimhaut-Störungen festgestellt werden konnten.

Allgemeine Schlußfolgerung

Diese Untersuchung im"einfachen Blindversuch gegenüber Placebo an 27 Patienten, die an chronischerfAngina pectoris leiden und einen positiven Befund der Arbeitsunter-

bzw= Ergometeruntersuchung (Anginaschmerzen und Unterspannungsverschiebung des Sektors ST von 1,5 mV) erkennen lassen, zeigt, daß bei den angegebenen Untersuchungsbedingungen eine tägliche Trimethoxybenzylpiperazin-Dosis von 10 mg eine unzureichende therapeutische Wirksamkeit besitzt (die kein statistsich signifikantes Ausmaß erreicht)y daß beginnend mit einer täglichen Trimethoxybenzylpiperazin-Dosis von 20 mg eine äußerst signifikante therapeutische Wirksamkeit auftritt (P 4 0,001); und daß bei einer täglichen Trimethoxybenzylpiperazin-Dosis von 40^ mg die therapeutische Wirksamkeit ihr Maximum in äußerst signifikanter Weise erreicht (P <0,001); wobei sich eine zufriedenstellende Verträglichkeit feststellen läßt.

II. Im Retinabereich

Diese Untersuchung zielt darauf ab, die Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin in Form von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg auf die gegenüber der Ischämie besonders empfindlichen Strukturen der Netzhaut und der Papilla zu verdeutlichen.

Der Untersuchung wurden 12 Patienten (3 Frauen und 9 Männer) unterzogen= Es handelt sich um Patienten, die aufgrund eines Notfalls stationär ins Krankenhaus eingeliefert wurden, um eine akute Ischämie der Retina, der Papilla oder der Chorioidea, die durch eine Kontusion oder sekundär durch einen Gefäßanfall verursacht wurde, zu behandeln» Das Durchschnittsalter dieser Patienten beträgt 39,8 Jahre ± 14,4.

Man zählte sieben einseitige Quetschungen des Augapfels und fünf Anzeichen der Ischämie der Retina oder des Seh-

nervs, nämlich einen Verschluß der zentralen Arterie der Retina oder der zentralen Vene der Retina, eine Pseudo-Gefäßpapillitis oder eine Verstopfung einer Ziliarkörper-Netzhaut-Arterie. .-

2^_Behandlungsmodalitäten ■ " ■

Die Dauer der Einrichtung der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zubereitung erstreckte sich vom Tage der Diagnose bis 2 Wochen später. Man verwendet Trimethoxybenzylpiperazin in injizierbarer Form in einer Dosis von 20 mg pro Ampulle, wobei man eine oder zwei Ampullen täglich, d.h. 20 bis 40 mg des Wirkstoffs während 7 bis 10 Tagen verabreicht, und zwar in Monotherapie durch kontinuierliche Perfusion oder durch direkte intravenöse Injektion. Die durchschnittliche Behandlungsdauer beträgt 9 Tage.

3^_Kriterien_der_Wirksamkeit -

Bei sämtlichen Patienten war die Untersuchungsabfolge identisch und umfaßte

a) eine anamnetische Befragung bezüglich subjektiver visueller Anzeichen (Nachlassen der Sehschärfe, Auftreten von Skotomen, von Metamorphopsien und von Myodesopsien ) , vorausgehender Augenerkrankungen und Allgemeinerkrankungen, persönlicher und familiärer Vorfälle.

b) Eine Augenuntersuchung, die die Augenfunktion, die Sehschärfe im Nahbereich und im fernen Bereich, das zentrale Gesichtsfeld (statisch) , welches mit dem Friedman-Analysator gemessen wird, das periphere Gesichtsfeld (kinetisch), das mit der Goldman-Vorrichtung gemessen wird, die Untersuchung mit der Spaltlampe, die die Bewertung der Transparenz der Augenmedien ermöglicht, die Messung des Augentonus, die Untersuchung, des Augenhintergrunds und die Biomikroskopie, die den Zustand

der Macula, des Pigmentepithels und der Retinagefäße zu bewerten ermöglicht, die Retinographie mit weißem Licht und Licht ohne roter Strahlung, die Angiographie mit Fluorescein, mit der die Retina-Zirkulationsdauer, morphologische Anomalien, Gefäßpermeabilitätsstörungen, Kapillarverschlüsse und Plasmaextravasationen festgestellt werden können. c) Eine allgemeine Untersuchung im Hinblick auf außerhalb des Auges liegende Ursachen für Augenstörungen (HTA, Gefäßstenosen des Halses, „.-,,).

Man beobachtet die Verträglichkeit von Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg in drei Bereichen;

- im lokalen Bereich durch eine sorgfältige Untersuchung sämtlicher Anzeichen von Reizungen oder Entzündungen an der Injektionsstelle,

- im klinischen Bereich durch eine tägliche Befragung

im Hinblick auf irgendwelche cardio-vaskulären, neurologischen, renalen, Verdauungs- und Hautstörungen und

- im Bereich des Auges durch die oben angegebene genaue Untersuchung»

Ergebnisse

Die globalen Ergebnisse wurden in vier Kategorien eingeteilt;

- sehr gute Ergebnisse; vollständige Wiederherstellung;

- gute Ergebnisses sehr deutliche Verbesserung von mehr

als vier Parametern;

- mittlere Ergebnisse; Verbesserung von mindestens zwei Parametern;

- keine Ergebnisse: keinerlei Verbesserung

Ergebnisse N %
sehr gut T ' 8,3 )

:-■-.■■■ --■■■ .-■:·:---■..-■ 66,6

gut 7 58,3 )

mittel 3 25

keine 1 8,3

Insgesamt ,ermöglicht die Verabreichung von Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg an die 12 Patienten in 8 Fällen sehr gute Ergebnisse zu erzielen, d. h. in 66,6 % der Fälle. . . . ,.

2_i_Er2ebnisse_in_^hängigkeit_von_der_Patholggie 15

a) Quetschungen des Augapfels bei 7 Patienten:

Man hat in fünf Fällen gute Ergebnisse und in zwei. Fällen mittlere Ergebnisse erzielt". Die Sehschärfe spricht am stärksten auf die Therapie an, indem bei fünf Patienten eine sehr deutliche Verbesserung auftritt und bei zwei Patienten eine Verbesserung "der Sehschärfe von 4 und 5 Zehntel gegenüber 10 bis 12 Zehntel festzustellen ist. Das Aussehen der Retina unterstreicht diese Verbesserung deutlieh, wobei die Geschwindigkeit der Wiederherstellung bemerkswert ist und in sechs von sieben Fällen weniger als 6 Tage beträgt. ' ^L

b) Ischämische Zustände - der Retina und der Papille, die bei fünf Patienten festzustellen war:

Man beobachtet drei gute Ergebnisse, d. h. eine vollständige Wiederherstellung, ein mittelgutes Ergebnis und einen Fall, bei dem sich keine Änderung beobachten ließ. Der Augboden verbessert sich vollständig oder deutlich bei

vier der fünf Patienten. Das Versagen des Wirkstoffs beobachtet man bei einem extrem pathologischen Zustand, der einer Therapie nur schlecht zugänglich ist, nämlich einer Pseudopapillitxs atheromatösen Ursprungs. 5

3 ο Ergebnisse in Abhängigkeit von funktionellen Untersu-,_chungen_und_der_Retinoangiograghie

a) Die Sehschärfe ist für die Behandlung sehr empfindlieh; Bei 10 von 12 Patienten verbessert sie sich sehr

deutlich, wobei die Verbesserung bei 7 von 12 Patienten am dritten Tag erscheint. Die Sehschärfe normalisiert sich gegen Ende der Behandlung bei 5 von 12 Patienten, d.h. bei 41,6 % der Patienten.
15

b) Das zentrale Gesichtsfeld war bei 11 Patienten verändert. Bei 9 von ihnen ergibt sich eine Verbesserung, die bei 6 Patienten bereits am dritten Behandlungstag auftritt-

c) Das periphere Gesichtsfeld ist bei 5 Patienten verändert und verbessert sich bei 4 von ihnen.

d) Die Retinographie zeigt eine Verbesserung der Schädigungen des Polus posterium des Auges von 11 von 12 Fällen, d„ h. bei 92 % der Patienten, indem

- das ischämische ödem und die Retinablutungen verschwinden oder zurückgehen und

- das Papillarödem bei einem von. den zwei davon befallenen Patienten verschwindet.

Diese Ergebnisse treten auch sehr deutlich zwischen dem 2 ο und 4. Behandlungstag bei 7 von 11 Patienten, d. h. bei 64 % der Patienten, auf.

e) Die Angiofluorographie zeigt ein quasi normalisiertes morphologisches Aussehen bei 8 von 9 Patienten, während andererseits die Retinazirkulationsdauer sich bei 3 von 5 Patienten verbessert.

Sowohl im lokalen als auch im. allgemeinen Bereich als auch auf das Auge bezogen, verursacht die Verabreichung von Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg keinerlei Unverträglichkeitsanzeichen. Diese vollständige Verträglichkeit ist ein zusätzliches günstiges Argument für Patienten, die häufig mit mehreren Arzneimitteln behandelt werden.

Schlußfolgerung

Trimethoxybenzylpiperazin ermöglicht in Form einer injizierbaren Lösung in einer Dosis von 20 mg eine neue anti-ischämische Therapie mit völlig neuer Wirkung. Sie schützt direkt die Zelle gegen die Folgen der Ischämie, indem der im Verlaufe der Ischämie gestörte Ionenfluß durch die Zellmembranen wiederhergestellt wird.

Die pharmakoklinische Untersuchung an 12 Patieten, die an akuter Retina- oder Papilla-Ischämie oder an einer Augquetschung litten, zeigt die vorteilhaften Ergebnisse, die mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung erreicht werden können. Die Sehschärfe, der Augenboden, das Gesichtsfeld und die Angiofluorographie zeigen eine starke therapeutische Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin, wenn es in einer mittleren Dosis von 20 mg bis 40 mg pro Tag verabreicht wird _T indem 67 % der Patienten eine vorzeitige Wiederherstellung der Augenfunktionen, die mit einer günstigen anatomischen Entwicklung einher-

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geht, erkennen lassen.
IH= In der Otologie

Es wurde eine Untersuchung nach der Doppelblindversuchmethode durchgeführt, um die Ergebnisse zu überprüfen, die im Verlaufe einer vorausgehenden Untersuchung von zwei Indikationen beobachtet worden waren, nämlich Meniere-Schwindel und Gefäß-Schwindel, indem man die Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg jener eines anerkannt gut wirksamen Vergleichsprodukts gegenüberstellt, dessen Wirksamkeit auf die Schwindelsymptome bekannt ist. Die Dosierung umfaßt zwei Tabletten täglich während 3 Monaten=

Ii__Mä£erial_und_Methgde

Die Untersuchung umfaßt 40 beobachtete Patienten, nämlich 17 Männer und 23 Frauen mit einem Alter von 18 bis 72 Jahren (Durchschnittsalter: 46 Jahre). Die 20 Patienten, die an der Meniere-Krankheit leiden, sind wesentlich jünger (Durchschnittsalter 33 Jahre) als die anderen 20 Patienten, die an GefäßSchwindel leiden (Durchschnittsalter 59,5 Jahre).

Die Behandlung, die als Grundbehandlung betrachtet wird, umfaßt die alleinige Verabreichung von Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 40 mg/Tag oder des Vergleichsprodukts in einer Dosis von 24 mg/Tag bei zwei täglichen Verabreichungen im Verlaufe einer Behandlungsdauer von 3 Monaten.

Die Verteilung der beiden Produkte erfolgte statistisch für jede der beiden Indikationen. Die Behandlungseinheiten wurden dem Patienten bei seinem Eintritt in die Unter-

suchung zugeordnet.

Die klinischen und paraklinischen Kriterien, die auf den vorliegenden Symptomen beruhen, ermöglichen in einer ersten Stufe die Bewertung des Zustands der Patienten vor der Behandlung und gleichzeitig einen Vergleich des pathologischen Zustands der beiden therapeutischen Gruppen, im Hinblick auf die Feststellung der Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg und des Vergleichsprodukts, und gestattet einen Vergleich der erhaltenen Ergebnisse mit dem einen und dem anderen Produkt.

Die angewandten Kriterien sind die folgenden:

Schwindelzustände: Die Dauer und die Frequenz der Schwindelkrisen und ihre Intensität wird mit einem Schwerebewertungsmaßstab von 0 bis 3 bewertet, wobei die Bewertungsziffer 3 für eine intensive Störung und die Bewertungsziffer 0 für die Abwesenheit oder das Verschwinden von Störungen stehen.

Vorhofuntersuchung: Die Untersuchung erfolgt nach der kalorischen Methode von Barany und anhand von Pendeluntersuchungen mit elektronystagmographischer Aufzeichnung.

Akuphene: Die Intensität, die Frequenz und die Dauer werden in ihrer Schwere mit Hilfe eines Bewertungsmaßstabs bewertet, der sich von 3 (sehr intensive Störungen) bis 0 (Abwesenheit oder Verschwinden von Störungen) erstreckt.

GehörSchädigung; Subjektive Bewertung

Audiometrie: Überprüfung des Gehörverlusts in dB im Bereich der beiden Ohren.

Vor der Bewertung der Ergebnisse wurde die Homogenität der beiden Populationen überprüft.

Die beiden therapeutischen Gruppen haben sich als vergleich-5. bar erwiesen sowohl im Hinblick auf die Population (Anzahl der Patienten, Alter, Geschlecht) als auch im Hinblick auf die durchgeführte Diagnose (gleiche Anzahl von Meniere-Schwindelzuständen und Gefäßschwindelzuständen in jeder Gruppe), als auch dem Alter der Störungen (6 Monate bis 5 Jahre) als auch der vorhandenen Symptomatologie.

Die Anwendung von verschiedenen statistischen üntersuchungsmethoden auf die oben beschriebenen Parameter ermöglicht den Schluß, daß keinerlei statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen besteht. Schließlich existiert auch eine Homogenität im Hinblick auf die beiden Diagnose-Untergruppen, indem der pathologische Zustand bei den Patienten, die an einer Meniere-Erkrankung oder an einer GefäßSchwindelerkrankung leiden, vergleichbar ist in der Gruppe der Patienten, die mit Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg behandelt werden, und in der Gruppe, die mit dem Vergleichspräparat behandelt werden.

2.1. Therapeutische Wirksamkeit der beiden untersuchten Produkte

Die an der angegebenen Symptomatologie erzielten Ergebnisse sind die folgenden:

Bei der Verabreichung von Trimethoxybenzylpiperazin-Tabletten in einer Dosis von 20 mg verschwinden die Schwindelzustände oder vermindern sich sehr deutlich in ihrer

Intensität und, in ihrer Frequenz in 79 % der Fälle, wobei die Bewertungsziffer..von 3 auf 1,05 absinkt (P<0,001).

Das Ohrensausen .verschwindet oder verbessert sich sehr deutlich, indem permanentes Ohrensausen intermittierend wird oder eine geringere -Intensität erreicht, in 55,5 % der Fälle und bringt.einen besseren Gehörkomfort im gleichen Umfang mit sich, wobei die- Bewertungsziffer von 2 auf 0,722 absinkt (P <0,,Ο01)..,._ .,

Die vorhofbezüglichen Untersuchungen zeigen eine Rückkehr zum Normalzustand oder ergeben ein besseres Ansprechen oder einen besseren Zustand bei 69% der Fälle bei der kalorischen untersuchung-und in 74 % der Fälle bei der Pendeluntersuchung mit dem Elektronystagmographen.

Die audiometrische Kurve verbessert sich um 5 bis 10 dB bei 37 % der Fälle. ., ·,·

2.2. Vergleich der Produkte_;untereinander

Der statistische Vergleich der nach der Behandlung erreichten "Verbesserung" zwischen den beiden therapeutischen Gruppen erfolgt in_;mehreren,Bereichen:_

- Vergleich■der Symptome

- Man beobachtet eine vergleichbare Aktivität der beiden Produkte im Hinblick,auf. die Schwindelzustände - Mannund-Whitney-Test. (RS) . _._: ... .

- Unter.Hinblick auf_; die. vorhofbezüglichen Untersuchungen - Chi-Deux-Test (NS). .. _:.

Andererseits ergibt sich eine überlegene Wirkung von TrimethQxybenzylpiperazj.n in, einer Dosis von 20 mg auf das Ohrensausen - Mann- und Whitney-Test (P 0,02).

- Vergleich mit vorhergehenden Behandlungen

Der Vergleich der mit Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg und mit dem Vergleichsprodukt erzielten Ergebnisse im Vergleich zu unterschiedlichen Vorbehandlungen läßt eine vorteilhafte Wirkung von Trimethoxybenzylpiperazin erkennen, wenn dieses in einer Dosis von 20 mg verabreicht wird, indem die Verbindung sich in 70 % der Fälle als überlegen erweist, während das Vergleichsprodukt nur in 45 % der Fälle eine Überlegenheit gegenüber den Vorbehandlungen erkennen läßt.

- Vergleich der Qualität der Verbesserung

Man erzielt ausgezeichnete und gute Ergebnisse in 75 % der Fälle bei der Behandlung mit Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg, während sich bei dem Vergleichsprodukt nur in 40 % der Fälle diese guten Ergebnisse erzielen lassen. Die beobachtete Differenz zwischen der Anzahl der ausgezeichneten und guten Ergebnisse ist signifikant und bei dem Chi-Deux-Test bei Trimethoxybenzylpiperazin, welches in einer Dosis von 20 mg verabreicht wird, günstiger, indem sich ein Wert von 5,02 ergibt (P< 0,02)ο

- Vergleich in Abhängigkeit von der nosologischen Diagnose Der Wirkungsunterschied liegt insbesondere im Bereich der GefäßSchwindel, wo die ausgezeichneten und guten Ergebnisse bei Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) 80 % gegenüber lediglich 20 % bei dem Vergleichsprodukt (P < 0,01) erreichen, während die erzielten Ergebnisse im Bereich der Meniere-Schwindel vergleichbar sind und bei Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) 70 % und bei dem Vergleichs- ' produkt 60 % betragen.

Die klinische Verträglichkeit von Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) und dem Vergleichsprodukt sind in beiden Fällen ausgezeichnet.

Bei den normalen Anwendungsbedingungen beobachtet man bei den Patienten keinerlei schädlichen Effekt der Behandlung, wobei insbesondere die Abwesenheit von Sekundärwirkungen auf den Herz-Gefäß-Apparat, das Zentralnervensystem und den Verdauungsapparat unterstrichen werden müssen. Es ist weiterhin keinerlei allergische Reaktion festzustellen.

IV. Im Coronarbereich

Das Ziel der als Doppelblindversuch mit gekreuzter Behandlung durchgeführten Untersuchung besteht darin, die therapeutische Eignung der erfindungsgemäßen Zubereitung im Vergleich zu einem anerkannt gut wirksamen Anti-Angi^ namittel, nämlich Perhexillin-maleat, nachzuweisen.

Die Untersuchung erfolgte an 36 Coronarpatienten mit einem Durchschnittsalter von 45,7 _+ 2,7 Jahren, die in einem Herzzentrum stationär behandelt wurden. Diese Patienten ' wurden statistisch in zwei Gruppen aufgeteilt, die sowohl im Hinblick auf die Lokalisation des Infarkts als auch seine vorzeitigen Komplikationen vergleichbar sind.

Bei jeder Gruppe erfolgt die Behandlung während 1 Monats vom Ende des ersten bis zum Ende des zweiten Monats nach dem Infarkt, wobei Trxmethoxybenzylpiperazin in Form von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg in einer Do sis von 40 mg/Tag und die Vergleichssubstanz Perhexillinmaleat in einer Dosis von 400 mg/Tag bei zwei täglichen Verabreichungen mit dem Essen gegeben wurden.

Die Patienten wurden drei Arbeitsuntersuchungen auf einem

Ergometerfahrrad unterworfens

- Die erste Ergoraeteruntersuchung (T1) „ die unmittelbar vor dem Beginn der Behandlung, d= h„ im Durchschnitt 30 Tage nach dem Infarkt) durchgeführt wurde, wurde bis zum Auftreten einer maximalen theoretischen Frequenz auf (FMT)"durchgeführt, wobei die Definition der maximalen theoretischen Frequenz FMT die folgende ists 220 minus Älter»
'' ■

- Die zweite und die dritte Untersuchung (T2 und T3) wurden in der Mitte und am Ende der Behandlung durchgeführt (45 bzw 60 Tage nach dem Infarkt) und wurden ohne vorzeitiges Unterbrechen bis zum Erreichen der maximalen theoretischen Herzfrequenz durchgeführt, um eine Ermüdung und Ischämiestörungen zu verursachen und die Nichtanpassung an die Anstrengung zu beobachten»

Die während der Behandlung aufgezeichneten Elektrokardiogramme und gemessenen Arterienblutdrücke wurden einer statistischen Analyse unterworfen (Student-Test bei paarweisen Untersuchungsreihen)„

Bei diesen ergometrischen Untersuchungen wurde die Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin und des Vergleichsprodukts anhand von zwei Kriterien untersucht?

- Einerseits Untersuchung des Verlaufs der Coronarreserve bei der Anstrengung, d. h. die Untersuchung der Anpassung des Coronargefäßnetzes bei einem gesteigerten Sauerstoffverbrauch im Rahmen der Anstrengung» Die Coronarreserve kann als die Schwelle definiert werden., bei der eine Unterspannung des Segments ST bei einer

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Anstrengung auftritt und -die entweder als Prozentsatz der maximalen theoretischen Frequenz (FMT) oder Abhängigkeit von der "systolischen Spannungszeit" oder STT (Produkt aus dem systolischen Arterienblutdruck und der Herzfrequenz) ausgedrückt werden, die ihrerseits dem Sauerstoffverbrauch parallel verläuft.

Die herausgegriffenen Patienten sind jene, deren Elektrokardiogramm sich bei der Untersuchung T1 verändert oder anders gesagt jene, deren Coronarreserve - 70 % der FMT vor der Behandlung ist. Die Probe wird somit auf jene Patienten beschränkt, die den ernstesten Zustand zeigen.

- Andererseits eine Untersuchung des Verlaufs der systematischen Anpassung des Herz-Kreislauf-Systems an die Anstrengung, d. h. die Untersuchung der Verminderung des STT-Werts und damit der Arbeit des Herzens bei der gleichen in Watt ausgedrückten Anstrengung. Diesem Test wurden nur j ene Patienten unterzogen, die eine für die Signifikanz ausreichende Leistung des Herzens ermöglichen, d. h. 80 W bei der Untersuchung T1.

Durch eine Untersuchung dieser Kriterien im Verlaufe der Untersuchung (T1, T2, T3) wurden zwei Vergleiche durchgeführt:

- vor/währ end der Behandlung (ΔΤ2/Τ1)

- vor/am Ende der Behandlung (ΔΤ3/Τ1)

Nach der Behandlung mit Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) läßt sich folgendes feststellen:

Bezüglich der Coronarreserve wurden jene Patienten, die keinerlei signifikante Veränderung des Elektrokardiogramms

bei dem ersten Anstrengungstest unterhalb des Maximalwerts (T1), d. h. 10 Patienten der Gruppe von 17 Patienten/ die mit Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) behandelt wurden,zeigten, aussortiert«, Die Beobachtungen erfolgten somit zwischen dem zweiten und dem ersten Test an 6 Patienten und zwischen dem dritten und dem ersten Test an 7 Patienten, wobei einer dieser 7 Patienten dem Test T2 nicht unterzogen wurde.

Die Analyse der bei diesen Untersuchungen registrierten Ergebnisse zeigen eine signifikante Steigerung der Coro·» narreserve von 18 %, ausgedrückt als Prozentsatz der maximalen theoretischen Frequenz. Diese deutliche Verbesserung, die man bei dem Test T2 im Mittel nach 18 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet, bleibt bis zu der Untersuchung T3 und im Mittelwert 32 Tage nach dem Beginn * der Behandlung bestehen»

Wenn man die Ergebnisse als Funktion von STT ausdrückt, beträgt die Verbesserung der Coronarreserve bei dem zweiten Test (T2) 19 % und bei dem dritten Test (T3) 22 %„ Berücksichtigt man die Ungenauigkeit der Bestimmung von STT, so ist die Steigerung dieses Werts nicht signifikant, jedoch stimmt sie überein mit der signifikanten Verbesserung der als Prozentsatz der maximalen theoretischen Frequenz ausgedrückten Goronarreserve.

Im Hinblick auf die Untersuchung der Anpassung an die Anstrengung betrug die Anzahl der beobachteten Patienten, nachdem jene aussortiert wurden, die bei dem ersten Test eine Leistung von 30 W bringen konnten,. 12 Patienten zwischen dem Test T2 und dem Test T1 und 11 Patienten zwischen dem Test T3 und dem Test T1„

Es läßt sich eine signifikante Verminderung des mittleren

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systolischen Arterienblutdrucks bei der Belastung- feststellen, woran sich eine Verminderung des SauerstoffVerbrauchs bei der ersten Anstrengungsstufe ablesen läßt. Es scheint damit so zu sein/ daß Trimethoxybenzylpipera-ζin bei der Belastung der Patienten eine wirtschaftlichere Ausnutzung des SauerstoffVerbrauchs ermöglicht, ohne daß bei der Anstrengung der Herzdurchsatz, die Zusammenziehbarkeit des Myokards und der Venenrückstrom modifiziert werden. Man kann daraus schließen, daß Trimethoxybenzylpiperazin bei an Herzinsuffizienz leidenden Patienten frei von Risiko ist.

Der Vergleich von Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) mit Perhexillin-maleat zeigt bei den vorgenommenen Beobachtungen und bei zwei Untersuchungsstufen, daß die erzielte Verbesserung der Coronarreserve mit Trimethoxybenzylpiperäzin (20 mg) signifikant wesentlich besser ist als die, die man mit dem anerkannt gut wirksamen Anti-Angina-Vergleichsmittel feststellt. Bezüglich der Anpassung des Kreislaufs an die Belastung oder die Anstrengung zeigt die Analyse der gegebenen Zahlen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Ergebnissen, die man in den beiden UntersuchungsStadien mit den beiden Arzneimitteln beobachtet, so daß deren Wirksamkeit bezüglich dieses Kriteriums vergleichbar ist.

Es scheint jedoch so zu sein, daß im Gegensatz zu dem Vergleichsprodukt der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) eine deutliche signifikante Verminderung des systolischen Arterienblutdrucks im Belastungszustand verursacht, während der Arterienblutdruck im Ruhezustand nicht modifiziert wird.

Claims

Patentanwälte DiPL.-^isr&jl'^icj^A^ji, £>;pl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska HtM/Cb 8000 MÜNCHEN 86, DEN 3fl. S®P PV/CM-VASRAREL C POSTFACH 860 820 MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22 SCIENCE UNION ET CIE. (Societe Fran^aise de Recherche Medicale) 14, Rue du VaI d'Or 92150 Suresnes/Frankreich Pharmazeutische Zubereitung mit anti-ischämischer Wirkung Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung mit insbesondere anti ischämischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Kombination einerseits ein Salz von 1-(2„3,,4-Trimethoxy-benzyl) piperazin und

andererseits ein Verteilungsmittel, welches eine praktisch augenblickliche Freisetzung des Salzes von 1 -(2,3,4-Trimethoxy-benzyl) -piperazin bewirkt,, enthält und ^%

dem Patienten in einer täglichen Dosis von 20 bis 80 mg des:Salzes von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin ver abreicht wird»

f * ar ι·

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie von einer dünnen Hüllschicht umgeben ist. . . ;

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch .gekennzeichnet , daß sie mit einem Bindemittel gebunden ist, welches leicht in situ im Organismus abgebaut wird.

4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Salz ein Dihydrochlorid enthält.

5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verteilungsmittel Mannit enthält.

6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch" gekennzeichnet, daß sie als Ver- teilungsmittel Natriumcarboxymethylstärke enthält.

7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20 bis 60 mg 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin-dihydröchlorid enthält.