DE3139005A1 - Pharmazeutische zubereitung mit anti-ischaemischer wirkung - Google Patents
Pharmazeutische zubereitung mit anti-ischaemischer wirkungInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung 5 oder ein Arzneimittel mit insbesondere anti-ischämischer
Wirkung, d. h. einer gegen die Ischämie, d„ h„ die Organblutleere gerichtete Wirkung, entfaltet.
In der Französischen Arneimittelpatentschrift Nr, 805 M
ist eine neue gefäßerweiternde Substanz beschrieben, nämlich 1- (2 , 3 ,4-Triniethoxy-benzyl) -piperazin-dihydrochlorid
der nachfolgenden Formel
15 jf-\ /~\
CH„ - N NH,2HCl z \ /
welches als Trimetazidin-dihydrochlorid bezeichnet wird. Das entsprechende Arzneimittel ist das Produkt "VASTAREL"
(Warenzeichen), das im "Dictionnaire Vidal" beschrieben ist =
Das genannte Arzneimittelpatent und der Dictionnaire Vidal
sehen die Verwendung von Trimetazidin-dihydrochlorid in den folgenden Dosierungen vors
a) Französisches Arzneimittelpatent Nr. 805 M:
- 0,25 bis 0,5 g/kg zur Verursachung einer Steigerung
des Blutdurchsatzes der Oberschenkeladern ohne Änderung des allgemeinen Arterienblutdrucks (am Hund),
- 1 bis 2 mg zur Erzeugung einer allgemeinen Absenkung des Arterienblutdrucks (am Hund und an der Katze)?
-A-
b) Dictionnaire Vidal;
- 2 bis 4 Tabletten (ä 3 mg) pro Tag, d. h. 6 bis 12 mg
pro Tag.
Es wurde nunmehr von der Änmelderin festgestellt, daß ein Arzneimittelpräparat, das in Kombination 20 bis 60 mg des
Dihydrochloride (oder eines anderen anorganischen oder organisches Salzes) von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin,
und ein Verteilungsmittel· oder Sprengmittel, wie Mannit oder Natriumcarboxymethylstärke, welches eine quasi
augenblickliche Freisetzung des Salzes von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin
im Organismus bewirkt, enthält, wobei diese Kombination vorzugsweise in einer dünnen
Hüllsubstanz enthalten ist oder mit einem Bindemittel gebunden ist, welches seinerseits leicht in situ in dem
Organismus zersetzt oder abgebaut wird und eine "Biitzwirkung", d. h. eine quasi augenbiicküche Wirkung dieses
Salzes in situ ermöglicht, eine pharmazeutische Zubereitung mit anti-ischämischer Wirkung darstellt.
Als Additionssaize kann man insbesondere die Salze mit
Mineralsäuren nennen, wie das Hydrochlorid oder das Phosphat, oder mit organischen Säuren, wie das Acetat, das
Lactat, das Pyruvat, das Tartrat, des Citrat, das Maleat, das Fumarat, das Benzoat, das 2,4-Dichiorbenzoat, das
Nicotinat, das Isonicotinat, das BenZois^fonat, das
Naphtha^nsuifonat, das p-Toluolsulfonat, das Thiazol-5-carboxylat,
das Methansulfonat, das Äthansulfonat, das Isäthionat, das Glucose-1-phosphat oder das Glucose-1,6-diphosphat.
Da 1-(Trimethoxybenzyl)-piperazin eine zweibasige Verbindung
ist, bildet sie im allgemeinen das Additionssalz mit zwei Äquivalenten einer einwertigen Säure. Es ist jedoch
auch möglich, ein Salz ledigiich mit einem Äquivalent ei-
ner einwertigen Säure zu bilden«
Von den möglichen Salzen ist für die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel insbesondere das Dihydrochlorid bevorzugt.
In der oben angegebenen Französischen Arzneimittelpatentschrift und dem Dictionnaire Vidal (betreffend das Produkt
VASTAREL) ist angegeben, daß das in täglichen Dosierungen von 6 bis 12 mg verabreichte Trimetazidin-hydrochlorid
eine gefäßerweiternde Wirkung ausübt, die eine Folge von adrenolytischen und nor-adrenolytischen Effekten
ist, woraus eine Wirkung peripheren Ursprungs auf die allgemeinen Blutgefäße und insbesondere die Herzkranzgefäße
resultiert« Diese Arzneimittel sind somit für Patienten indiziert, die an akuter Arterienentzündung, Coronaritis,
der Raynaud-Krankheit, nächtlicher Akroparästhesie
oder Funktionsstörungen der Krampfadern leiden. Die bislang verwendeten Zubereitungen liegen in Form von
Drageetabletten vor, die sich langsam lösen und die 1 % des Wirkstoffs in Kombination mit wenig löslichen Trägermaterialien
enthalten=
Es wurde nunmehr gefunden, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß bei wesentlich höheren Dosierungen
und bei Kombination des Wirkstoffs mit einem Sprengmittel oder Verteilungsmittel, welches eine sehr
schnelle Wirkung sicherstellt;, die periphere gefäßerweiternde
Wirkung nicht mehr auftritt und die Blutdurchsätze und die Blutdruckeffekte, die man bei geringen Dosierungen
feststellt, stabilisiert oder praktisch annuliert sindο Im Gegensatz zu den bisherigen Erkenntnissen zeigt
sich, daß bei Wirkstoffdosierungen von 20 bis 80 mg pro
Tag, d. ho einer Dosis, die um den Faktor 10 stärker ist
als die bislang beschriebenen Dosierungen, neue Effekte
auftreten, die zur Behandlung andersartiger Erkrankungen geeignet sind. Diese Zubereitung stellt somit ein neues
Arzneimittel dar, welches zur Behandlung der durch Ischämie verursachten Stoffwechselstörungen geeignet ist.
5
Gegenstand der Erfindung ist daher die pharmazeutische Zubereitung gemäß Hauptanspruch. Die ünteransprüche betreffen
besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses
Erfindungsgegenstandes.
Als Trägermaterialien oder Sprengmittel, die dazu geeignet
sind, die Wirkung zu beschleunigen und die genannte "Blitzwirkung" zu verursachen, verwendet man insbesondere
Stärken, chemisch modifizierte Stärken und Mannit.
Als inerte Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe
für Arzneimittel, die auf bukkalem, parenteralein oder rektalem Wege verabreicht werden sollen, kann man
insbesondere nennen Calciumcarbonat, Tricalciumphosphat, Magnesiumphosphat, gemischte Magnesiumsilikate, Siliciumdioxid,
Titansilikate, Talkum und Magnesiumstearat für die festen oral zu verabreichenden Darbietungsformen;
Wasser, Zuckerlösungen, Gummilösungen und Salzlösungen für die zu trinkenden oder injizierbaren Präpara-
te; und Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate für die Suppositorien. .
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die galenischen Zubereitungen mit beschleunigter Wirkstofflösung die Wirksamkeit
dieser Schutzwirkung gegen Stoffwechselstörungen, welche durch Hypoxie verursacht sind, verstärken. Dieser
Effekt ist überraschend, da die Stoffwechselstörungen sich über mehrere Stunden oder sogar mehrere Tage erstrecken
und die Zubereitung sich als besonders wirksam erwiesen hat, wenn die Auflösung 1 bis 2 Minuten nach der
*7 -ji±
Verabreichung erfolgt.
Aus der Literatur geht hervor, daß die Ischämie eine Verminderung
des Blutflusses im Gewebebereich darstellt und ein ernstes Problem ist wegen der lokal auftretenden Stoffwechselstörungen,
nämlich;
ein massiver Verbrauch der Kohlenhydratsubstrate, die im Stoffwechselabschnitt der Lactate verbraucht
werden, wodurch eine Acidose verursacht wird,
ein Einbruch der Energieaktivität der Zelle, die sich durch ein Absinken des intrazellulären Gehalts
an Adenosintriphosphorsäure manifestiert, selbst wenn
noch Sauerstoff zugeführt wird,
eine Lähmung der energieverbrauchenden Zellfunktionen
und eine Verlangsamung und schließlich ein Stillstand der Ionenpumpen der Membranen mit folgenden
Konsequenzen:
Verlust von intrazellulärem Kalium, massives Eindringen von Natrium und Wasser,
was zu Zellödemen führt,
eine Verminderung der elektrischen Polarität der Membran,
was als Konsequenz den Tod der Zelle zur FoI-ge hat.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen stellen die Energieaktivität der der Ischämie ausgesetzten Zelle wieder her,
halten einen intrazellulären Adenosintriphosphorsäurespiegel ,aufrecht, der mit dem der normal funktionierenden Zelle
vergleichbar ist, ermöglichen ein gutes Funktionieren der Membranionenpumpe und stabilisieren den Trans-Membran-Gradienten
von Natrium und Kalium. Diese Aufrechterhaltung der Zellen-Homöostasie manifestiert sich im hämo-
dynamischen Bereich durch eine Verminderung der Arbeit des ischämischen Myokards.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können somit angewandt werden: .. .-.---.
in der Kardiologie bei der Behandlung von chronischer
Angina pectoris,
in der Ophtalmologie bei der Behandlung chorioretinischer Störungen ischämischen Ursprungs.(Angiosklerose,
Retinaischämie, Makuladegeneration), und .
in der Otologie bei der Behandlung von Ohrschnecken-Vorhof -Störungen (Schwindel, Meniere-Krankheit, Hörstörungen)
. . , 7
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen 20 oder 40 mg des Additionssalzes des 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazins in Kombination mit
einem inerten Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff»Insbesondere
verwendet man vorzugsweise Tabletten, die 20 mg des Wirkstoffs enthalten,oder trinkbare Tropfen,
die pro ml 20 mg des Wirkstoffs enthalten.
Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße Zubereitung in Form von umhüllten Tabletten mit einer wasserlöslichen
Hüllschicht mit einer Dicke von etwa 1/10 mm vor und enthält den Wirkstoff in einer Konzentration von 20 %. Als
schnell lösliche Trägermaterialien kann man insbesondere Mannit nennen. .-."... ■ -
Die tägliche Dosierung erstreckt sich zwischen 20 und 80 mg des Wirkstoffs, wobei man 1-bis 3-mal täglich gleiche Dosierungen
verabreicht.. .
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
— Q _
der Erfindung.
Beispieli
Beispieli
Trimetazidin-dihydrochlorid 0,020 g Maisstärke 0,026 g
Mannit 0,034 g Trägermaterial Polyvidone (Polyvinylpyrrolidon) 0,004 g .
Magnesiumstearat 0,001 g Talkum 0,005 g Hüllsubstanz 0,005 g
Die Hüllschicht ist sehr dünn und die gesamte Zubereitung liegt in Form einer kleinen Tablette vor.
Die Anwesenheit von Mannit,, die Anordnung einer sehr dünnen
Hüllschicht und die Bildung einer kleinen Tablette stellen sicher, daß die Zubereitung nach Beispiel 1 eine
augenblickliche Wirkung auf den Stoffwechsel ausübt=
Die Auflösungsdauer des Wirkstoffs beträgt bei einer Auflösung
von 50 % 2 bis 7 Minuten und bei einer Auflösung von mehr als 95 % 15 Minuten.
25
25
Trimetazidin-dihydrochlorid 0,020 g Kolloidales Siliciumdioxid (Verdichtungs-
effekt) 0,011 g Stearinsäure (Antihaftmittel) 0,0036 g
Carboxymethylstärke (Mittel zur Beschleunigung der Wirkstofffreisetzung) 0,012 g
Mikrokristalline Cellulose (Bindemittel) 0,1335 g
Lactose (Füllmittel) 0,148 g
Magnesiumstearat (Gleitmittel) 0,0018 g
- -T3ie Zugabe ^vonr.Natriumc&^^
-din-rdihydrochLaiud: "ermöglicht .edm^isphnelleiif^reisetzung
-= oder' Verteilung: .des .Nirkstofj::s; dear-xZiubejrei-tung; .von Beispiel1
2*::©ie---Fxeisetzu^sdaiieri-heträcpiy^-JiiiiJtfee-, indem
5 sich eine-physikalische ^'BXplo^siort^iidier: Tablette ergibt.
-■ Die anderen Produkte ^ereiisiaeheiii.od-ie, 'Tateletfeenherstellung
■·:"; in der Presse;, :fc?der?!?ein;e· direktbei3Verdrieh;tvangr-erfolgt.
10 Im folgenden seien die pharmakologischen Untersuchungen
verdeutlicht/ · denea:;d>ile "eüf ind.un.gsjgemäß;.e;ik ^ufeereitungen
• unterworfen; wxjtr<ien, ;:.iTi:Sbeson:d:ere;fjd?ie. Zubereitungen der
obigen-'-Beispiele 1-.'iurid·. 2 ^rrsöwie; di© Ergebnisse ?von klini-
1 sehen Untersuchungen>-rdie mitrdie.se.n.AZyUfeereitungen durch-
15 geführt wurden. a----bo.fr.-ro■= ■"_, --^t n.·?:·^ -ί Γ
Α»'
Zubereitungen
20 Die erfindungsgemäßen Zubereitungenibesit^en^eine gewisse
■Anzahl-von phafmakoibogisehen:Eigensehaftenr dig sämtlich
■ in Richtung auf;!die. Korrektur^derrjGewebeeffekte der Ischä
'·'" mie hinaus laufen·;·-*■ i;OiJ:^;;ji ήιχ^ΐ· &μ: 7-.-Hi t;p
25 Γ. Im; Bereichi
■""■"" ä) Die. erfindungsgemäßen:: Zuber eitungenrsteigern in erheb
lichem Ausmaß-:undr in. signifikaniterj.Weise-die Myokard-
- ■ Überlebensdauprv::iLndem:isi!e das^Aiüftretenr.von irrever-
30 siblen Ischämie-Schädigungen
' Die- Äur-. Untersuchung^ dieses; Saehvejrhaits angewandte
Methode isit die: .von- Thsiftas'set>b Sie >
beste^±._f-darin, die
Überlebensdauer eines Organs durch die Messung seiner 35 ' Impedanz:, welche .die .lonepaus-tauschv.orgäöge. der Membran
widerspiegelt, festzustellen. Nach der angewandten Methode wird die Impedanz des isolierten Hundeherzens,
welches in einer Überlebensflüssigkeit eingebracht ist, festgestellt. Wenn das Herz von unbehandelten Tieren
stammt, beträgt die mittlere Überlebensdauer 32 Minuten. Wenn die Tiere vor der Entnahme des Organs mit
einer intravenös verabreichten Dosis von 2,5 mg/kg des Wirkstoffs behandelt worden sind, steigt die Überlebensdauer auf 4 9 Minuten an.
Diese Steigerung der Überlebensdauer ist eine Folge der Verlangsamung des transmembranen Ionenaustausches
von Natrium und Kalium, welcher für das Auftreten eines intrazellularen Ödems verantwortlich ist, einem Anzeichen
des Organtodes.
b) Die erfindungsgemäßen Zubereitungen korrigieren Störungen
des Zell-Energiestoffwechseis.
Wenn beim Tier ein Gebiet ischämisch ist, ergibt sich ein vorübergehender Energiemangel wegen der gesteigerten
Anforderung des Organs zur Bekämpfung der Ischämie. So führt die durch Injektion von Vasopressin an der
Ratte ausgelöste Ischämie im Bereich des Herzens zu einer Steigerung des Energiestoffwechsels. Wenn die
Tiere zuvor während fünf aufeinanderfolgenden Tagen auf intravenösem Wege mit 2,5 mg/kg 1 -(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin-dihydrochlorid
behandelt worden sind, wird dieser Myokard-Energiedefizit teilweise
verhindert.
c) Die erfindungsgemäßen Zubereitungen stellen das Energiepotential
der Myokardzelle wieder her.
An der Ratte verursacht die Injektion von Vasopressin
ein Absinken des Adenosintriphosphorsäurespiegels, d.h. der gespeicherten Energievorräte. Diese Wirkungen des
Vasopressins können dadurch verhindert werden, wenn man die Ratten zuvor während 4 Tagen auf oralem Wege mit
einer Dosis von 2,5 mg/kg und dann während 5 Tagen auf intravenösem Wege mit einer Dosis von 2,5 mg/kg behandelt.
Die Konzentration der Adenosintriphosphorsäure entspricht dabei in identischen Bereichen jenen der
Kontrolltiere.
'" II. Im Cerebralbereich.wirken die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegen Störungen des Elektroencephalogramms, die durch eine Gehirn-Ischämie verursacht sind.
'" II. Im Cerebralbereich.wirken die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegen Störungen des Elektroencephalogramms, die durch eine Gehirn-Ischämie verursacht sind.
Eine Gehirn-Ischämie kann am Kaninchen dadurch bewirkt werden,
daß man die Arterienstränge an ihrem Aortaursprung abklemmt. Dies bewirkt das sofortige Auftreten eines elektrischen
Schweigens bzw. eines Nullstroms.
Zum Nachweis der anti-ischämischen Wirkung, der erfindungsgemäßen
Zubereitung verabreicht man an Gruppen von Kaninchen unmittelbar vor dem Abklemmen der Arterien Lösungen
von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin in Dosierungen
von 0,625 und 1,25 mg/kg auf intravenösem Wege.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen
- die Resistenz des Gehirns gegen die Anoxie erhöhen, indem die Störungen des Encephalogramms
nach einer Latenzzeit von 25 bis 56 Sekünden auftreten, während bei den Kontrolltieren
diese Störungen bereits nach 36 Sekunden festzustellen sind;
- die post-ischämische Regenerationszeit verkürzen . Nach dem Entfernen der Klammern= beobachtet
man bei den behandelten Tieren eine schnellere
Rückkehr einer allgemeinen elektrischen Aktivität (13 bis 16 Sekunden bei den behandelten Tiere gegenüber
30 Sekunden bei den Kontrolltieren) und eine sehr schnelle Rückkehr der Hirnrindenreaktivität
(5 bis 6 Sekunden bei den behandelten Tieren gegenüber 33 Sekunden bei den Kontrolltieren)?
- das verminderte Energiepotential der' Gehirnzellen im Verlaufe einer Durchblutungsinsuffizienz, die
durch die langsame Injektion von Vasopressin verarsacht
worden ist, restaurieren.
III. Im Retinabereich
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen wirken jeglicher ischämischer Störung der chorioretinitischen Zellen entgegen
.
B. Ergebnisse von klinischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen bei der Behandlung von
durch Ischämie verursachten Energiemangelerscheinungen -rf: ■ .
I. Bestimmung der Dosis/Wirkungs-Beziehung bei chroni^-:
scher Angina pectoris
25
25
Pharmakologische und klinische Untersuchungen von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin
haben gezeigt, daß dieses Produkt die Homöostase schützt, indem es die Energieaktivität
der einer Hypoxie ausgesetzten Zelle restauriert und den Fluß von Natriumionen und Kaliumionen durch die
Membranen kontrolliert. Seine Anwendung bei der Behandlung von Angina pectoris ist daher durch seine anti-anoxischen
Stoffwechseleigenschaften gerechtfertigt=
Die Untersuchung zielt darauf ab, im Vergleich zu einer
Placebo-Periode die Effekte unterschiedlicher Dosierungen
von Trimethoxybenzyl-piperazin bei an Angina erkrankten
Patienten zu untersuchen.
Die therapeutische Wirksamkeit wurde in einfacher Weise durch die statistische Analyse
- der Anzahl der Anginakrisen,
- des Trinitrin-Verbrauchs und
- der Parameter von Arbeitsuntersuchungen (Ergometertests) festgestellt.
Methode
2iAuswahlderPatienten
Es wurden Patienten beider Geschlechter ausgewählt, die während mindestens 6 Monaten an chronischer Angina pectoris
leiden und deren Arbeitsuntersuchung positiv ist, wobei dieser positive Charakter durch Anginaschmerzen manifestiert
wird, welche von einer Unterspannungsverschiebung ST ^ 1,5
mm begleitet werden.
a) Vor der therapeutischen Behandlung läßt man eine ausreichende Zeitdauer der Krankheitsentwicklung ablaufen,
damit die Patienten mit einer Antiangina-Therapie beginnen , welche
- eine Placebo-Periode von 8 Tagen und
- dann vier therapeutische Perioden von jeweils 15 Tagen umfaßt, wobei Trimethoxybenzyl-piperazin
in folgenden Dosierungen verabreicht wird:
10 mg/Tag während 15 Tagen
20 mg/Tag während 15 Tagen 40 mg/Tag während 15 Tagen
60 mg/Tag während 15 Tagen.
Dabei dient der Patient als eigene Kontrolle»
Das Placebopräparat und die verschiedenen Dosierungen von Trimethoxybenzyl-piperazin werden in identischer
Weise verabreicht, d. h. dreimal täglich»
Die Trimethoxybenzyl-piperazin enthaltenden Tabletten
und die Placebotabletten sind identisch und können von dem Patienten nicht unterschieden werden ο
10
b) Kriterien der Bewertung der therapeutischen Aktivität Bei den Bewertungskriterien handelt es sich um
- die Anzahl der spontanen oder verursachten Anginaschmerzen,- die von dem Patienten im Verlaufe
einer Woche bemerkt und angegeben werden, und zwar
vor der Untersuchung,
am Ende der Placebo-Periode und
am Ende einer jeden Periode der therapeutisehen Behandlung mit Trimethoxybenzyl-pipe
razin?
- die Parameter der Arbeitsuntersuchung (ergometrische Untersuchung) am Maximum (Produkt aus
der Wattzahl bei der maximalen Stufe und der Anstrengungsdauer bei dieser Stufe), wobei die
Intensität des durch die Anstrengung verursachten Schmerzes wie folgt bewertet wirds
0 keine Schmerzen
0,5 minimale Anginaschmerzen 1 deutlische Anginaschmerzen
0,5 minimale Anginaschmerzen 1 deutlische Anginaschmerzen
2 intensive Anginaschmerzen
3 sehr intensive.Anginaschmerzen.
- Weiterhin wird die Bedeutung der Unterspannungsverschiebung des Segments ST, welches in mV ge-
messen wird, berücksichtigt«.
Diese parameter werden stets bei der maximalen Anstrengung,
des. untersuchten, Patienten gemessen,, wobei
die untersuchung mit einem. Fahrradergometer mit elektromagnetischer.
Bremse, durch einen Kliniker, der keine Kenntnis über das Stadium der Therapie besitzt, zu den
folgenden Zeiten durchgeführt wird:
am Ende der Placebo-Periode und
am Ende einer jeden therapeutischen Sequenz.
c) Bewertungskriterien der Verträglichkeit: der therapeutischen
Sequenzen " :" '-■■"
Es handelt sich um eine Überwachung · '---:
desί Verdauungsapparats, : ■ ^ ;:
der Sinnesnerven und - ' · - ''■-'-■-_
des Haut-Schleimhaut-Bereichs,· die Feststellung von Änderungen der Herzfrequenz und
des Arterienblutdrucks im Rühezustand und der "Parameter der Ergometeruntersuchung CArbeitsuntersuchung),
wobei man die Herzfrequenz und den systolischen Blutdruck bei maximaler Anstrengung mißt und
das Produkt aus der" Herzfrequenz und dem systoli'-schen
Arterienblutdruck oder" die Zeit des "■- ; sys to lischen'
Druckes, die einen Hinweis auf den Säuers'tof fverbrauch
des Myokards gibt, berechnet. -
3. Methode_der_statistischen_AnalY;se_der_Ergebnisse
Die Bewertungskriterien der Aktivität und die zahlenmäßigen
Kriterien der Verträglichkeitsbewertung wurden stets nach der
gleichen Methode analysiert, und zwar nach der Verifizierung
ihrer Verteilung durch die Varianzanalyse mit ein oder zwei Faktoren und orthogonaler Zerlegung.
Ergebnisse ...
1. Die untersuchte Population umfaßt 27 Patienten mit
1. Die untersuchte Population umfaßt 27 Patienten mit
einem Alter von 43 bis 79 Jahren und einem Durchschnittsalter von 6 0 Jahren, darunter 60 Männer mit einem Alter von 43 bis
79 und einem Durchschnittsalter von 60 Jahren und 2 Frauen mit einem Alter von 56 bzw= 65 Jahren.
5
2_. Therapeutische_Aktivität
Vom Beginn der Untersuchung an ergab sich eine Hauptschwierigkeit
der klinischen Unwirksamkeit der therapeutischen Sequenz von 10 mg/Tag. Diese sich an die 8-tägige
Placebo-Periode anschließende therapeutische Sequenz von 10 mg/Tag während 15 Tagen endete nach drei Behandlungswochen
ohne Ergebnis. Es war nicht möglich, diese Sequenz an sämtlichen Patienten aufrechtzuerhalten und sie wurde nur
in 14 Fällen bewertet.
Die statistische Analyse (Varianzanalyse mit einem Faktor bei orthogonaler Zerlegung) bestätigt die Unwirksamkeit
einer Dosis von 10 mg/24 h auf die untersuchten Parameter.
Diese Analyse bestätigt die klinische Unwirksamkeit dieser Dosierung durch eine Diskordanz der Parameter, durch eine
geringe Signifikanz der variierenden Parameter und durch NichtVorhandensein einer signifikanten Wirkung auf die Änderungen
des ST und damit die Coronarreserve=
Die Analyse der Ergebnisse konnte wesentlich besser bei
folgenden Sequenzen durchgeführt werden;
- vor der Placebobehandlung und
- bei der Behandlung mit Trimethoxybenzyl-piperazin in Dosierungen von 20 mg/24 h, 40 mg/24 h und
60 mg/24 h.
a) Hierbei zeigt sich die Anzahl der Anginakrisen pro Woche .wie folgt:
Vor der Be- Placebo 20 mg/Tag-40mg/Tag 60 mg/Tag
handlung "
2,18 2,69 1,83 0,77 0,77
Die orthogonale Zerlegung■der Verteilung mit den Faktoren
1 und 84 zeigt, daß sich im Verlaufe'der Placebobehandlung
eine deutliche Steigerung der' Anzahl-der wöchentlichen Anginakrisen;
ergibt (F"= 4,6429-,■ P <·0;05} und daß die Behandlung
mit Trimethoxybenzyl-piperazin beginnend:mit einer
Dosis von 20 mg/24 h in deutlich signifikanter Weise (P 0,001) die Anzahl der-Schmerzen pro Woche verringert
und daß diese Wirkung ihr Maximum bei einer Dosierung von 40 mg/24 h (P 0,001) in äußerst signifikanter Weise erreicht, ohne daß eine signifikante Differenz zwischen 40
und 60 mg/24 h zu beobachten,; ist. = s. .. "*-.-.":■
b) Trinitrin-VerbrauGh prorWgche . -
Vor der Be- Placebo 20 mg/Tag-'-■ 40 mg/Tag 60 mg/Tag
handlung; ■' = ■- -.;·..-.--.-- - -...-, . .
1,36 1,91"" [ " 0,97' Γ ' Vpf47 : 0,48*"
Die orthogonale Zerlegung zeigt äußerst homogene Ergebnisse
bezüglich der Anzahl der Anginakrisen, eine äußerst signifikante Wirksamkeit von Trimethoxybenzyl-piperazin
beginnend mit einer Dosis von 20 mg/24 h (P <i0,001) und
einer maximalen signifikanten '(P <0 ,001) ^Aktivität bei
einer Dosis von 40 mg/24 h.t ohne, daß sich signifikante
Unterschiede zwischen-den = Dosierungen .40 und 60 mg/24 h
ergeben. ' ■
c) Parameter der ergometrischen-untersüehuhg
1) Kapazität, der maximalen Anstrengung (Produkt aus
der Wattzahl· und der Zeit in der maximalen—Anstrengungsstufe)
'- 19 -
Placebo 20 mg/Tag 40 mg/Tag SO mg/Tag
177,»3 223,91 210,43 216,96
177,»3 223,91 210,43 216,96
Die orthogonale Zerlegung zeigt, daß die Wirkung von Trimethoxybenzylpiperaζin
unabhängig von der untersuchten
therapeutischen Sequenz signifikant ist« Die Variation
dieses Parameters im Verlaufe der therapeutischen Sequenzen kurzer Dauer verdeutlicht sehr gut die Wirksamkeit des Produkts.
-
therapeutischen Sequenz signifikant ist« Die Variation
dieses Parameters im Verlaufe der therapeutischen Sequenzen kurzer Dauer verdeutlicht sehr gut die Wirksamkeit des Produkts.
-
Z) Intensität der Anginaschmerzen bei maximaler Anstrengung
Placebo 20 mg/Tag 40 mg/Tag 60 mg/Tag
1,48 0,80 0,43 0,28
Die orthogonale Zerlegung zeigt, daß die Aktivität von
Trimethoxybenzylpiperazin beginnend mit einer Dosis von
20 mg/Tag äußerst signifikant ist (p <0,001) und daß diese Wirkung ihr Maximum bei 40 mg/Tag in äußerst signifikanter Weise (P< 0,001) erreicht, ohne daß sich signifikante Unterschiede zwischen den Dosierungen 40 und 60 mg/ Tag ergeben.
Trimethoxybenzylpiperazin beginnend mit einer Dosis von
20 mg/Tag äußerst signifikant ist (p <0,001) und daß diese Wirkung ihr Maximum bei 40 mg/Tag in äußerst signifikanter Weise (P< 0,001) erreicht, ohne daß sich signifikante Unterschiede zwischen den Dosierungen 40 und 60 mg/ Tag ergeben.
3) Unter-Spannungsverschiebung des Segments ST bei maximaler
Anstrengung
Placebo 20 mg/Tag 40 mg/Tag 60 mg/Tag
2,37 2 1,67 1,48
-
Die orthogonale Zerlegung ergibt Ergebnisse, die mit jenen der oben angegebenen Parameter identisch sind, nämlich
eine äußerst signifikante Wirkung (P < 0,001) beginnend
mit einer Dosis von 20 mg/Tag und eine maximale , äußerst
mit einer Dosis von 20 mg/Tag und eine maximale , äußerst
signifikante Wirksamkeit zwischen 40 und 60 mg/Tag.
Schlußfolgerungen aus den Parametern der Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin . . .
- ...."■ -...:. "
Diese Untersuchung zeigt, daß bei einer chronischen Coronarinsuffizienz,
die sich seit mindestens 6 Monaten entwickelt hat und deren sich weiterentwickelnder Charakter
durch positive ergometrische.Untersuchungen nachgewiesen wird (Anginaschmerzen und Unterspannungsyerschiebung von
ST- 1,5 mV), die erfindungsgemäßen Zubereitungen im Vergleich zu dem Placebo-Präparat, .._..-■
bei einer Dosis von 10 mg/24 h nicht wirksam sind und beginnend mit einer Dosis von 20 mg/Tag eine äußerst signifikante
(P <0,001) therapeutische Wirksamkeit gegen die Anzahl der Anginaschmerzen pro Wocher den Trinitrinverbrauch
pro Woche und die Parameter der ergometrischen Untersuchung, insbesondere die Unterspannungsverschiebung
des ST-Werts, der für die Coronarreserve repräsentativ ist, zeigen, wobei diese Wirksamkeit ihr Maximum bei einer
Dosis von 40 mg/Tag erreicht.-, Somit ergibt sich eine
Schwelle,oberhalb der die anti-ischämische Wirkung auftritt.
3^ Verträglichkeit .
Sie hat keinerlei Probleme mit sich gebracht, indem weder
Verdauungsstörungen noch. Appetitstörungen noch Änderungen
des Schlafs oder der -Bewußtseinshelligkeitund auch keine
Haut-Schleimhaut-Störungen festgestellt werden konnten.
Allgemeine Schlußfolgerung
Diese Untersuchung im"einfachen Blindversuch gegenüber
Placebo an 27 Patienten, die an chronischerfAngina pectoris
leiden und einen positiven Befund der Arbeitsunter-
bzw= Ergometeruntersuchung (Anginaschmerzen und Unterspannungsverschiebung
des Sektors ST von 1,5 mV) erkennen lassen, zeigt, daß bei den angegebenen Untersuchungsbedingungen
eine tägliche Trimethoxybenzylpiperazin-Dosis von 10 mg
eine unzureichende therapeutische Wirksamkeit besitzt (die kein statistsich signifikantes Ausmaß erreicht)y
daß beginnend mit einer täglichen Trimethoxybenzylpiperazin-Dosis von 20 mg eine äußerst signifikante therapeutische
Wirksamkeit auftritt (P 4 0,001); und daß bei einer täglichen Trimethoxybenzylpiperazin-Dosis
von 40^ mg die therapeutische Wirksamkeit ihr Maximum in
äußerst signifikanter Weise erreicht (P <0,001); wobei sich eine zufriedenstellende Verträglichkeit feststellen
läßt.
II. Im Retinabereich
Diese Untersuchung zielt darauf ab, die Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin in Form von Tabletten mit einem
Wirkstoffgehalt von 20 mg auf die gegenüber der Ischämie
besonders empfindlichen Strukturen der Netzhaut und der
Papilla zu verdeutlichen.
Der Untersuchung wurden 12 Patienten (3 Frauen und 9 Männer)
unterzogen= Es handelt sich um Patienten, die aufgrund eines Notfalls stationär ins Krankenhaus eingeliefert
wurden, um eine akute Ischämie der Retina, der Papilla oder der Chorioidea, die durch eine Kontusion oder
sekundär durch einen Gefäßanfall verursacht wurde, zu behandeln» Das Durchschnittsalter dieser Patienten beträgt
39,8 Jahre ± 14,4.
Man zählte sieben einseitige Quetschungen des Augapfels und fünf Anzeichen der Ischämie der Retina oder des Seh-
nervs, nämlich einen Verschluß der zentralen Arterie der Retina oder der zentralen Vene der Retina, eine Pseudo-Gefäßpapillitis
oder eine Verstopfung einer Ziliarkörper-Netzhaut-Arterie.
.-
2^_Behandlungsmodalitäten ■ " ■
Die Dauer der Einrichtung der Behandlung mit der erfindungsgemäßen
Zubereitung erstreckte sich vom Tage der Diagnose bis 2 Wochen später. Man verwendet Trimethoxybenzylpiperazin
in injizierbarer Form in einer Dosis von 20 mg pro Ampulle, wobei man eine oder zwei Ampullen täglich, d.h.
20 bis 40 mg des Wirkstoffs während 7 bis 10 Tagen verabreicht, und zwar in Monotherapie durch kontinuierliche
Perfusion oder durch direkte intravenöse Injektion. Die durchschnittliche Behandlungsdauer beträgt 9 Tage.
3^_Kriterien_der_Wirksamkeit -
Bei sämtlichen Patienten war die Untersuchungsabfolge identisch und umfaßte
a) eine anamnetische Befragung bezüglich subjektiver visueller Anzeichen (Nachlassen der Sehschärfe, Auftreten
von Skotomen, von Metamorphopsien und von Myodesopsien
) , vorausgehender Augenerkrankungen und Allgemeinerkrankungen,
persönlicher und familiärer Vorfälle.
b) Eine Augenuntersuchung, die die Augenfunktion, die
Sehschärfe im Nahbereich und im fernen Bereich, das zentrale Gesichtsfeld (statisch) , welches mit dem Friedman-Analysator
gemessen wird, das periphere Gesichtsfeld (kinetisch), das mit der Goldman-Vorrichtung gemessen
wird, die Untersuchung mit der Spaltlampe, die die Bewertung
der Transparenz der Augenmedien ermöglicht, die Messung des Augentonus, die Untersuchung, des Augenhintergrunds und die Biomikroskopie, die den Zustand
der Macula, des Pigmentepithels und der Retinagefäße
zu bewerten ermöglicht, die Retinographie mit weißem
Licht und Licht ohne roter Strahlung, die Angiographie mit Fluorescein, mit der die Retina-Zirkulationsdauer,
morphologische Anomalien, Gefäßpermeabilitätsstörungen, Kapillarverschlüsse und Plasmaextravasationen
festgestellt werden können. c) Eine allgemeine Untersuchung im Hinblick auf außerhalb
des Auges liegende Ursachen für Augenstörungen (HTA, Gefäßstenosen des Halses, „.-,,).
Man beobachtet die Verträglichkeit von Trimethoxybenzylpiperazin
in einer Dosis von 20 mg in drei Bereichen;
- im lokalen Bereich durch eine sorgfältige Untersuchung sämtlicher Anzeichen von Reizungen oder Entzündungen
an der Injektionsstelle,
- im klinischen Bereich durch eine tägliche Befragung
im Hinblick auf irgendwelche cardio-vaskulären, neurologischen, renalen, Verdauungs- und Hautstörungen und
- im Bereich des Auges durch die oben angegebene genaue
Untersuchung»
Ergebnisse
Die globalen Ergebnisse wurden in vier Kategorien eingeteilt;
- sehr gute Ergebnisse; vollständige Wiederherstellung;
- gute Ergebnisses sehr deutliche Verbesserung von mehr
als vier Parametern;
- mittlere Ergebnisse; Verbesserung von mindestens zwei
Parametern;
- keine Ergebnisse: keinerlei Verbesserung
Ergebnisse N %
sehr gut T ' 8,3 )
sehr gut T ' 8,3 )
:-■-.■■■ --■■■ .-■:·:---■..-■ 66,6
gut 7 58,3 )
mittel 3 25
keine 1 8,3
Insgesamt ,ermöglicht die Verabreichung von Trimethoxybenzylpiperazin
in einer Dosis von 20 mg an die 12 Patienten in 8 Fällen sehr gute Ergebnisse zu erzielen, d. h. in
66,6 % der Fälle. . . . ,.
2i_Er2ebnisse_in_^hängigkeit_von_der_Patholggie
15
a) Quetschungen des Augapfels bei 7 Patienten:
Man hat in fünf Fällen gute Ergebnisse und in zwei. Fällen
mittlere Ergebnisse erzielt". Die Sehschärfe spricht am stärksten auf die Therapie an, indem bei fünf Patienten
eine sehr deutliche Verbesserung auftritt und bei zwei Patienten eine Verbesserung "der Sehschärfe von 4 und 5
Zehntel gegenüber 10 bis 12 Zehntel festzustellen ist. Das
Aussehen der Retina unterstreicht diese Verbesserung deutlieh,
wobei die Geschwindigkeit der Wiederherstellung bemerkswert
ist und in sechs von sieben Fällen weniger als 6 Tage beträgt. ' L
b) Ischämische Zustände - der Retina und der Papille,
die bei fünf Patienten festzustellen war:
Man beobachtet drei gute Ergebnisse, d. h. eine vollständige Wiederherstellung, ein mittelgutes Ergebnis und einen
Fall, bei dem sich keine Änderung beobachten ließ. Der
Augboden verbessert sich vollständig oder deutlich bei
vier der fünf Patienten. Das Versagen des Wirkstoffs beobachtet man bei einem extrem pathologischen Zustand, der
einer Therapie nur schlecht zugänglich ist, nämlich einer Pseudopapillitxs atheromatösen Ursprungs.
5
3 ο Ergebnisse in Abhängigkeit von funktionellen Untersu-,_chungen_und_der_Retinoangiograghie
a) Die Sehschärfe ist für die Behandlung sehr empfindlieh;
Bei 10 von 12 Patienten verbessert sie sich sehr
deutlich, wobei die Verbesserung bei 7 von 12 Patienten am
dritten Tag erscheint. Die Sehschärfe normalisiert sich gegen Ende der Behandlung bei 5 von 12 Patienten, d.h.
bei 41,6 % der Patienten.
15
15
b) Das zentrale Gesichtsfeld war bei 11 Patienten
verändert. Bei 9 von ihnen ergibt sich eine Verbesserung, die bei 6 Patienten bereits am dritten Behandlungstag auftritt-
c) Das periphere Gesichtsfeld ist bei 5 Patienten verändert
und verbessert sich bei 4 von ihnen.
d) Die Retinographie zeigt eine Verbesserung der Schädigungen des Polus posterium des Auges von 11 von 12 Fällen,
d„ h. bei 92 % der Patienten, indem
- das ischämische ödem und die Retinablutungen verschwinden
oder zurückgehen und
- das Papillarödem bei einem von. den zwei davon befallenen
Patienten verschwindet.
Diese Ergebnisse treten auch sehr deutlich zwischen dem 2 ο und 4. Behandlungstag bei 7 von 11 Patienten, d. h. bei
64 % der Patienten, auf.
e) Die Angiofluorographie zeigt ein quasi normalisiertes
morphologisches Aussehen bei 8 von 9 Patienten, während andererseits die Retinazirkulationsdauer sich bei
3 von 5 Patienten verbessert.
Sowohl im lokalen als auch im. allgemeinen Bereich als auch
auf das Auge bezogen, verursacht die Verabreichung von Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg keinerlei
Unverträglichkeitsanzeichen. Diese vollständige Verträglichkeit ist ein zusätzliches günstiges Argument für
Patienten, die häufig mit mehreren Arzneimitteln behandelt werden.
Trimethoxybenzylpiperazin ermöglicht in Form einer injizierbaren Lösung in einer Dosis von 20 mg eine neue anti-ischämische
Therapie mit völlig neuer Wirkung. Sie schützt direkt die Zelle gegen die Folgen der Ischämie, indem der im Verlaufe
der Ischämie gestörte Ionenfluß durch die Zellmembranen wiederhergestellt wird.
Die pharmakoklinische Untersuchung an 12 Patieten, die an akuter Retina- oder Papilla-Ischämie oder an einer Augquetschung
litten, zeigt die vorteilhaften Ergebnisse, die mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung
erreicht werden können. Die Sehschärfe, der Augenboden, das Gesichtsfeld und die Angiofluorographie zeigen
eine starke therapeutische Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin, wenn es in einer mittleren Dosis von 20 mg
bis 40 mg pro Tag verabreicht wird T indem 67 % der Patienten
eine vorzeitige Wiederherstellung der Augenfunktionen,
die mit einer günstigen anatomischen Entwicklung einher-
•«::..··*:..: :y\:: .l3i 39005
geht, erkennen lassen.
IH= In der Otologie
IH= In der Otologie
Es wurde eine Untersuchung nach der Doppelblindversuchmethode durchgeführt, um die Ergebnisse zu überprüfen, die
im Verlaufe einer vorausgehenden Untersuchung von zwei Indikationen beobachtet worden waren, nämlich Meniere-Schwindel
und Gefäß-Schwindel, indem man die Wirksamkeit
von Trimethoxybenzylpiperazin in einer Dosis von 20 mg jener eines anerkannt gut wirksamen Vergleichsprodukts
gegenüberstellt, dessen Wirksamkeit auf die Schwindelsymptome bekannt ist. Die Dosierung umfaßt zwei Tabletten
täglich während 3 Monaten=
Ii__Mä£erial_und_Methgde
Die Untersuchung umfaßt 40 beobachtete Patienten, nämlich 17 Männer und 23 Frauen mit einem Alter von 18 bis 72 Jahren
(Durchschnittsalter: 46 Jahre). Die 20 Patienten, die an der Meniere-Krankheit leiden, sind wesentlich jünger
(Durchschnittsalter 33 Jahre) als die anderen 20 Patienten, die an GefäßSchwindel leiden (Durchschnittsalter
59,5 Jahre).
Die Behandlung, die als Grundbehandlung betrachtet wird, umfaßt die alleinige Verabreichung von Trimethoxybenzylpiperazin
in einer Dosis von 40 mg/Tag oder des Vergleichsprodukts in einer Dosis von 24 mg/Tag bei zwei
täglichen Verabreichungen im Verlaufe einer Behandlungsdauer von 3 Monaten.
Die Verteilung der beiden Produkte erfolgte statistisch für jede der beiden Indikationen. Die Behandlungseinheiten
wurden dem Patienten bei seinem Eintritt in die Unter-
suchung zugeordnet.
Die klinischen und paraklinischen Kriterien, die auf den vorliegenden Symptomen beruhen, ermöglichen in einer ersten
Stufe die Bewertung des Zustands der Patienten vor der Behandlung und gleichzeitig einen Vergleich des pathologischen
Zustands der beiden therapeutischen Gruppen, im Hinblick auf die Feststellung der Wirksamkeit von Trimethoxybenzylpiperazin
in einer Dosis von 20 mg und des Vergleichsprodukts, und gestattet einen Vergleich der erhaltenen
Ergebnisse mit dem einen und dem anderen Produkt.
Die angewandten Kriterien sind die folgenden:
Schwindelzustände: Die Dauer und die Frequenz der Schwindelkrisen
und ihre Intensität wird mit einem Schwerebewertungsmaßstab von 0 bis 3 bewertet, wobei die Bewertungsziffer 3 für eine intensive Störung und die Bewertungsziffer 0 für die Abwesenheit oder das Verschwinden von
Störungen stehen.
Vorhofuntersuchung: Die Untersuchung erfolgt nach der
kalorischen Methode von Barany und anhand von Pendeluntersuchungen mit elektronystagmographischer Aufzeichnung.
Akuphene: Die Intensität, die Frequenz und die Dauer werden
in ihrer Schwere mit Hilfe eines Bewertungsmaßstabs bewertet, der sich von 3 (sehr intensive Störungen) bis
0 (Abwesenheit oder Verschwinden von Störungen) erstreckt.
GehörSchädigung; Subjektive Bewertung
Audiometrie: Überprüfung des Gehörverlusts in dB im Bereich
der beiden Ohren.
Vor der Bewertung der Ergebnisse wurde die Homogenität der
beiden Populationen überprüft.
Die beiden therapeutischen Gruppen haben sich als vergleich-5.
bar erwiesen sowohl im Hinblick auf die Population (Anzahl der Patienten, Alter, Geschlecht) als auch im Hinblick auf
die durchgeführte Diagnose (gleiche Anzahl von Meniere-Schwindelzuständen und Gefäßschwindelzuständen in jeder
Gruppe), als auch dem Alter der Störungen (6 Monate bis 5 Jahre) als auch der vorhandenen Symptomatologie.
Die Anwendung von verschiedenen statistischen üntersuchungsmethoden
auf die oben beschriebenen Parameter ermöglicht den Schluß, daß keinerlei statistisch signifikanter Unterschied
zwischen den beiden Gruppen besteht. Schließlich existiert auch eine Homogenität im Hinblick auf die beiden
Diagnose-Untergruppen, indem der pathologische Zustand bei den Patienten, die an einer Meniere-Erkrankung
oder an einer GefäßSchwindelerkrankung leiden, vergleichbar ist in der Gruppe der Patienten, die mit Trimethoxybenzylpiperazin
in einer Dosis von 20 mg behandelt werden, und in der Gruppe, die mit dem Vergleichspräparat behandelt
werden.
2.1. Therapeutische Wirksamkeit der beiden untersuchten Produkte
Die an der angegebenen Symptomatologie erzielten Ergebnisse sind die folgenden:
Bei der Verabreichung von Trimethoxybenzylpiperazin-Tabletten
in einer Dosis von 20 mg verschwinden die Schwindelzustände
oder vermindern sich sehr deutlich in ihrer
Intensität und, in ihrer Frequenz in 79 % der Fälle, wobei
die Bewertungsziffer..von 3 auf 1,05 absinkt (P<0,001).
Das Ohrensausen .verschwindet oder verbessert sich sehr
deutlich, indem permanentes Ohrensausen intermittierend wird oder eine geringere -Intensität erreicht, in 55,5 % der
Fälle und bringt.einen besseren Gehörkomfort im gleichen
Umfang mit sich, wobei die- Bewertungsziffer von 2 auf
0,722 absinkt (P <0,,Ο01)..,._ .,
Die vorhofbezüglichen Untersuchungen zeigen eine Rückkehr
zum Normalzustand oder ergeben ein besseres Ansprechen
oder einen besseren Zustand bei 69% der Fälle bei der
kalorischen untersuchung-und in 74 % der Fälle bei der
Pendeluntersuchung mit dem Elektronystagmographen.
Die audiometrische Kurve verbessert sich um 5 bis 10 dB
bei 37 % der Fälle. ., ·,·
2.2. Vergleich der Produkte;untereinander
Der statistische Vergleich der nach der Behandlung erreichten "Verbesserung" zwischen den beiden therapeutischen
Gruppen erfolgt in;mehreren,Bereichen:_
- Vergleich■der Symptome
- Man beobachtet eine vergleichbare Aktivität der beiden
Produkte im Hinblick,auf. die Schwindelzustände - Mannund-Whitney-Test.
(RS) . _.: ... .
- Unter.Hinblick auf; die. vorhofbezüglichen Untersuchungen - Chi-Deux-Test (NS). .. :.
Andererseits ergibt sich eine überlegene Wirkung von TrimethQxybenzylpiperazj.n
in, einer Dosis von 20 mg auf das Ohrensausen - Mann- und Whitney-Test (P 0,02).
- Vergleich mit vorhergehenden Behandlungen
Der Vergleich der mit Trimethoxybenzylpiperazin in einer
Dosis von 20 mg und mit dem Vergleichsprodukt erzielten Ergebnisse im Vergleich zu unterschiedlichen Vorbehandlungen
läßt eine vorteilhafte Wirkung von Trimethoxybenzylpiperazin erkennen, wenn dieses in einer Dosis von 20 mg
verabreicht wird, indem die Verbindung sich in 70 % der Fälle als überlegen erweist, während das Vergleichsprodukt
nur in 45 % der Fälle eine Überlegenheit gegenüber den Vorbehandlungen erkennen läßt.
- Vergleich der Qualität der Verbesserung
Man erzielt ausgezeichnete und gute Ergebnisse in 75 % der Fälle bei der Behandlung mit Trimethoxybenzylpiperazin
in einer Dosis von 20 mg, während sich bei dem Vergleichsprodukt nur in 40 % der Fälle diese guten Ergebnisse
erzielen lassen. Die beobachtete Differenz zwischen der Anzahl der ausgezeichneten und guten Ergebnisse ist
signifikant und bei dem Chi-Deux-Test bei Trimethoxybenzylpiperazin, welches in einer Dosis von 20 mg verabreicht
wird, günstiger, indem sich ein Wert von 5,02 ergibt (P<
0,02)ο
- Vergleich in Abhängigkeit von der nosologischen Diagnose Der Wirkungsunterschied liegt insbesondere im Bereich der
GefäßSchwindel, wo die ausgezeichneten und guten Ergebnisse
bei Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) 80 % gegenüber lediglich 20 % bei dem Vergleichsprodukt (P
< 0,01) erreichen, während die erzielten Ergebnisse im Bereich der Meniere-Schwindel vergleichbar sind und bei Trimethoxybenzylpiperazin
(20 mg) 70 % und bei dem Vergleichs- ' produkt 60 % betragen.
Die klinische Verträglichkeit von Trimethoxybenzylpiperazin
(20 mg) und dem Vergleichsprodukt sind in beiden Fällen ausgezeichnet.
Bei den normalen Anwendungsbedingungen beobachtet man bei den Patienten keinerlei schädlichen Effekt der Behandlung,
wobei insbesondere die Abwesenheit von Sekundärwirkungen auf den Herz-Gefäß-Apparat, das Zentralnervensystem und
den Verdauungsapparat unterstrichen werden müssen. Es ist
weiterhin keinerlei allergische Reaktion festzustellen.
IV. Im Coronarbereich
Das Ziel der als Doppelblindversuch mit gekreuzter Behandlung durchgeführten Untersuchung besteht darin, die
therapeutische Eignung der erfindungsgemäßen Zubereitung im Vergleich zu einem anerkannt gut wirksamen Anti-Angi^
namittel, nämlich Perhexillin-maleat, nachzuweisen.
Die Untersuchung erfolgte an 36 Coronarpatienten mit einem
Durchschnittsalter von 45,7 _+ 2,7 Jahren, die in einem
Herzzentrum stationär behandelt wurden. Diese Patienten ' wurden statistisch in zwei Gruppen aufgeteilt, die sowohl
im Hinblick auf die Lokalisation des Infarkts als auch seine vorzeitigen Komplikationen vergleichbar sind.
Bei jeder Gruppe erfolgt die Behandlung während 1 Monats
vom Ende des ersten bis zum Ende des zweiten Monats nach dem Infarkt, wobei Trxmethoxybenzylpiperazin in Form von
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg in einer Do
sis von 40 mg/Tag und die Vergleichssubstanz Perhexillinmaleat in einer Dosis von 400 mg/Tag bei zwei täglichen
Verabreichungen mit dem Essen gegeben wurden.
Die Patienten wurden drei Arbeitsuntersuchungen auf einem
Ergometerfahrrad unterworfens
- Die erste Ergoraeteruntersuchung (T1) „ die unmittelbar
vor dem Beginn der Behandlung, d= h„ im Durchschnitt
30 Tage nach dem Infarkt) durchgeführt wurde, wurde bis zum Auftreten einer maximalen theoretischen Frequenz
auf (FMT)"durchgeführt, wobei die Definition der maximalen theoretischen Frequenz FMT die folgende ists 220
minus Älter»
'' ■
'' ■
- Die zweite und die dritte Untersuchung (T2 und T3) wurden in der Mitte und am Ende der Behandlung durchgeführt
(45 bzw 60 Tage nach dem Infarkt) und wurden ohne vorzeitiges Unterbrechen bis zum Erreichen der maximalen
theoretischen Herzfrequenz durchgeführt, um eine Ermüdung
und Ischämiestörungen zu verursachen und die
Nichtanpassung an die Anstrengung zu beobachten»
Die während der Behandlung aufgezeichneten Elektrokardiogramme und gemessenen Arterienblutdrücke wurden einer
statistischen Analyse unterworfen (Student-Test bei paarweisen Untersuchungsreihen)„
Bei diesen ergometrischen Untersuchungen wurde die Wirksamkeit
von Trimethoxybenzylpiperazin und des Vergleichsprodukts anhand von zwei Kriterien untersucht?
- Einerseits Untersuchung des Verlaufs der Coronarreserve
bei der Anstrengung, d. h. die Untersuchung der Anpassung
des Coronargefäßnetzes bei einem gesteigerten Sauerstoffverbrauch im Rahmen der Anstrengung» Die Coronarreserve
kann als die Schwelle definiert werden., bei der eine Unterspannung des Segments ST bei einer
.:."3139Ό05
Anstrengung auftritt und -die entweder als Prozentsatz
der maximalen theoretischen Frequenz (FMT) oder Abhängigkeit von der "systolischen Spannungszeit" oder STT
(Produkt aus dem systolischen Arterienblutdruck und der Herzfrequenz) ausgedrückt werden, die ihrerseits
dem Sauerstoffverbrauch parallel verläuft.
Die herausgegriffenen Patienten sind jene, deren Elektrokardiogramm
sich bei der Untersuchung T1 verändert oder
anders gesagt jene, deren Coronarreserve - 70 % der FMT vor der Behandlung ist. Die Probe wird somit auf jene
Patienten beschränkt, die den ernstesten Zustand zeigen.
- Andererseits eine Untersuchung des Verlaufs der systematischen Anpassung des Herz-Kreislauf-Systems an die
Anstrengung, d. h. die Untersuchung der Verminderung des STT-Werts und damit der Arbeit des Herzens bei der
gleichen in Watt ausgedrückten Anstrengung. Diesem Test wurden nur j ene Patienten unterzogen, die eine für die
Signifikanz ausreichende Leistung des Herzens ermöglichen, d. h. 80 W bei der Untersuchung T1.
Durch eine Untersuchung dieser Kriterien im Verlaufe der Untersuchung (T1, T2, T3) wurden zwei Vergleiche durchgeführt:
- vor/währ end der Behandlung (ΔΤ2/Τ1)
- vor/am Ende der Behandlung (ΔΤ3/Τ1)
Nach der Behandlung mit Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) läßt sich folgendes feststellen:
Bezüglich der Coronarreserve wurden jene Patienten, die keinerlei signifikante Veränderung des Elektrokardiogramms
bei dem ersten Anstrengungstest unterhalb des Maximalwerts
(T1), d. h. 10 Patienten der Gruppe von 17 Patienten/ die
mit Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) behandelt wurden,zeigten,
aussortiert«, Die Beobachtungen erfolgten somit zwischen dem zweiten und dem ersten Test an 6 Patienten und zwischen
dem dritten und dem ersten Test an 7 Patienten, wobei einer dieser 7 Patienten dem Test T2 nicht unterzogen
wurde.
Die Analyse der bei diesen Untersuchungen registrierten Ergebnisse zeigen eine signifikante Steigerung der Coro·»
narreserve von 18 %, ausgedrückt als Prozentsatz der maximalen theoretischen Frequenz. Diese deutliche Verbesserung,
die man bei dem Test T2 im Mittel nach 18 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet, bleibt bis zu der
Untersuchung T3 und im Mittelwert 32 Tage nach dem Beginn *
der Behandlung bestehen»
Wenn man die Ergebnisse als Funktion von STT ausdrückt,
beträgt die Verbesserung der Coronarreserve bei dem zweiten Test (T2) 19 % und bei dem dritten Test (T3) 22 %„
Berücksichtigt man die Ungenauigkeit der Bestimmung von STT, so ist die Steigerung dieses Werts nicht signifikant,
jedoch stimmt sie überein mit der signifikanten Verbesserung der als Prozentsatz der maximalen theoretischen Frequenz
ausgedrückten Goronarreserve.
Im Hinblick auf die Untersuchung der Anpassung an die Anstrengung betrug die Anzahl der beobachteten Patienten,
nachdem jene aussortiert wurden, die bei dem ersten Test eine Leistung von 30 W bringen konnten,. 12 Patienten zwischen
dem Test T2 und dem Test T1 und 11 Patienten zwischen
dem Test T3 und dem Test T1„
Es läßt sich eine signifikante Verminderung des mittleren
wv ::-■■.-'..,.;:3139OO5
systolischen Arterienblutdrucks bei der Belastung- feststellen,
woran sich eine Verminderung des SauerstoffVerbrauchs
bei der ersten Anstrengungsstufe ablesen läßt.
Es scheint damit so zu sein/ daß Trimethoxybenzylpipera-ζin
bei der Belastung der Patienten eine wirtschaftlichere Ausnutzung des SauerstoffVerbrauchs ermöglicht, ohne daß
bei der Anstrengung der Herzdurchsatz, die Zusammenziehbarkeit des Myokards und der Venenrückstrom modifiziert werden.
Man kann daraus schließen, daß Trimethoxybenzylpiperazin bei an Herzinsuffizienz leidenden Patienten frei von Risiko
ist.
Der Vergleich von Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) mit
Perhexillin-maleat zeigt bei den vorgenommenen Beobachtungen und bei zwei Untersuchungsstufen, daß die erzielte
Verbesserung der Coronarreserve mit Trimethoxybenzylpiperäzin
(20 mg) signifikant wesentlich besser ist als die, die man mit dem anerkannt gut wirksamen Anti-Angina-Vergleichsmittel
feststellt. Bezüglich der Anpassung des Kreislaufs an die Belastung oder die Anstrengung zeigt
die Analyse der gegebenen Zahlen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Ergebnissen, die man in den beiden
UntersuchungsStadien mit den beiden Arzneimitteln beobachtet,
so daß deren Wirksamkeit bezüglich dieses Kriteriums vergleichbar ist.
Es scheint jedoch so zu sein, daß im Gegensatz zu dem Vergleichsprodukt der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff
Trimethoxybenzylpiperazin (20 mg) eine deutliche
signifikante Verminderung des systolischen Arterienblutdrucks im Belastungszustand verursacht, während der Arterienblutdruck
im Ruhezustand nicht modifiziert wird.
Claims (7)
1. Pharmazeutische Zubereitung mit insbesondere anti
ischämischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet
, daß sie in Kombination einerseits ein Salz von 1-(2„3,,4-Trimethoxy-benzyl) piperazin
und
andererseits ein Verteilungsmittel, welches eine
praktisch augenblickliche Freisetzung des Salzes von 1 -(2,3,4-Trimethoxy-benzyl) -piperazin bewirkt,,
enthält und %
dem Patienten in einer täglichen Dosis von 20 bis 80 mg des:Salzes von 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin ver
abreicht wird»
f *
ar ι·
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie von einer dünnen Hüllschicht umgeben ist. . . ;
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch .gekennzeichnet
, daß sie mit einem Bindemittel gebunden ist, welches leicht in situ im Organismus abgebaut wird.
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Salz ein Dihydrochlorid enthält.
5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Verteilungsmittel Mannit enthält.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch" gekennzeichnet, daß sie als Ver-
teilungsmittel Natriumcarboxymethylstärke enthält.
7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20
bis 60 mg 1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin-dihydröchlorid
enthält.
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