DE3137092A1 - Verfahren zur herstellung von 4-aminomethyl-cyclohexancarbonsaeure oder eines mineralsaeuresalzes derselben - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-aminomethyl-cyclohexancarbonsaeure oder eines mineralsaeuresalzes derselben

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Description

Die Erfindung betrifft c as in den Patentansprüchen angegebene Verfahren zur Herstellui g von 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure oder eines Minera"salzes derselben, die als Zwischenprodukt zur Herstellung von Trans-4-aminomethyl-cyclohexancarbonsäure, einem vorteilhaften Arzneimittel mit Antiplasmin-Funktion, brauchbar ist
Zur Herstellung von 4-Air inomethyl-cyclohexancarbonsäure aus 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure oder einem Derivat derselben sind bisher die beiden folgenden Verfahren bekannt.
1) Ein Verfahren zur He -stellung einer acetylierten Verbindung oder einer vereiterten Verbindung von 4-Aminomethylcyclohexancarbonsäurü durch katalytische Reduzierung von 4-Hydroxyiminomethy1 -benzoesäure oder einem Alkylester derselben in Gegenwa ~t eines Palladiumkatalysators in Essigsäureanhydrid (vgl. JP-OS 51-52159)
2) Ein Verfahren, bei d 5m man (a) die Oximstruktur von Methy1-4-hydroxyimin )methyl-benzoat mit Hilfe eines Palladiumkatalysator 5 in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel reduzier:, (b) den Benzolring des auf diese Weise reduzierten Es ;ers hydriert und (c) die Esterbindung desacetyliert ( len Methylester hydrolysiert) unter Erzielung von 4-Amin )methyl-cyclohexancarbonsäure (vgl. JP-OS 50-88042).
Da aber zur Durchführun j des Verfahrens 1) als Reaktionsbedingungen eine hohe Temperatur von z.B. 1500C, ein hoher Druck von z.B. 10 MPa u id ein organisches Lösungsmittel wie Essigsäureanhydrid oder Essigsäure als Reaktionsmedium erforderlich sind, ist an eine industrielle Verfahrensdurchführung vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit und Sicherheit
I \S ι ν-/ ν-/
praktisch nicht zu denken.
Das bekannte Verfahren 2) ist in seinen Verfahrensstufen viel zu kompliziert, als daß es in industriellem Maßstab erfolgreich durchführbar wäre.
Demgegenüber ermöglichtdas erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (im folgenden abgekürzt als 4-AMCHA) oder eines Mineralsäuresalzes derselben aus 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure (im folgenden abgekürzt als 4-HBA) in einfacher freise und in vorteilhafter Ausbeute unter Ausschaltung der aufgezeigten Nachteile derbekannten Verfahren.
Erfindungsgemäß erfolgt eine Aminonethylierung und eine Reduktion des Benzolringes in einer Einstufenreaktion, bei der 4-HBA katalytisch reduziert wird in einem wäßrigen Medium unter Verwendung eines Katalysators, der drei Arten von Edelmetallen enthält, nämlich Ealladium, Platin und Rhodium, bei einer vergleichsweise niedrigen Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 600C urter mineralsauren Bedingungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kanr durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:
H,
COOH
Katalysator (Pd, Pt und Rh) Mineralsäure
H2N-CH2
COOH
CX)OH
(4-AMCHA)
Die erfindungsgemäß eingesetzte Ausgangsverbindung 4-HBA ist zu einem niedrigen Preis als industrielles Rohmaterial leicht verfügbar und beispielsweise herstellbar durch Umsetzung von p-Formy!benzoesäure, die bei der Herstellung von Terephthalsäure als Nebenprodukt anfällt, mit Hydroxylaminhydrochlorid.
Die Menge an Wasser, das beim erfindungsgemäßen Verfahren als Reaktionsmedium dient, beträgt zweckmäßiger Weise das 10- bis 20-fache des Gewichts der 4-HBA-Ausgangsverbindung und eine Mineralsäure, welche mit dem Verfahrensprodukt 4-AMCHA ein wasserlösliches Salz bildet, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, wird dem Wasser in einer Menge von nicht weniger als 1 Moläquivalent pro Mol 4-HBA, vorzugsweise in einer das 1- bis 3-fache an Moläquivalent 4-HBA betragenden Menge zugesetzt, wobei die Konzentration an Mineralsäure im Wasser zweckmäßigerweise etwa 3 bis 5 Gew.-% beträgt.
Die vorteilhaften Wirkungen der Zugabe der Mineralsäure zu dem als Reaktionsmedium dienenden Wasser beruhen auf folgenden Gegebenheiten:(1) es wird ein leicht wasserlösliches Mineralsäuresalz den bei der Reduktion von 4-HBA als Zwischenprodukt entstehenden 4-Aminomethyl-benzoesäure gebildet, das sich im Reaktionsmedium löst und die Hydrierung des Benzolringes erleichtert und (2) die Aminomethylgruppe wird durch die Mineralsäure geschützt unter Verhinderung von Nebenreaktionen wie einer Desaminierung, so daß das Mineralsäuresalz von 4-AMCHA in einer vorteilhaften Ausbeute erhalten wird.
Bei Abwesenheit der Mineralsäure im Reaktionsmedium fällt als Reduktionsprodukt von 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure 4-Aminomethyl-benzoesäure an und das Verfahrensprodukt 4-AMCHA ist nicht herstellbar.
Bei der Zugabe der Mineralsäure handelt es sich somit um ein
O ι J ί UJZl
unverzichtbares Merkmal des erfindrngsgemäßen Verfahrens.
Eine weitere Verfahrensbedingung, cuf die nicht verzichtet werden kann, ist die Verwendung eir es Katalysators, der die drei Edelmetalle Palladium, Platin und Rhodium aufweist. Wird nämlich ein Katalysator aus ni r einem einzigen Element aus Palladium, Platin oder Rhodium oder ein Katalysator, der nur aus zwei Metallen wie Palladiun und Platin, Platin und Rhodium oder auch Ruthenium und PIz tin besteht, verwendet, so wird ein Salz von 4-Aminomethyl-benzoesäure durch die Reduktion der Oximstruktur gebildet, wohingegen die Hydrierung des Benzolringes überhaupt nicht erfolgt.
Der erfindungsgemäß verwendete Kat; lysator weist eine neuartige Struktur aus den drei Metal." en Palladium, Platin und Rhodium auf und obwohl darüber hinaus noch andere geeignete Metalle als die genannten drei Metalle vorliegen können, erweist sich dies als unwirtschaft' ich. Der Zustand der angegebenen drei Arten von Metallen kann verschieden sein und so kann es sich z.B. um das Me ;all selbst, um Verbindungen des Metalls, z.B. um ein OxLd, und um eine Legierung aus zwei oder drei Arten von MetalLen handeln. Es erweist sich als vorteilhaft, den Katalysator in Form eines auf einem Träger wie Aktivkohle oder D Latomeenerde aufgebrachten Katalysators zu verwenden, wobei eLn auf Aktivkohle aufgebrachter Katalysator besonders bevorzugt wird. Die Menge des auf dem Träger aufgebrachten Metalls beträgt in der Regel 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf Gesamtgewicht des Katalysators.
Die Menge an jeder der drei aktiven Komponenten des erfindungsgemäß verwendeten Katalysators beträgt zweckmäßigerweise mehr als etwa 0,25 Gew.-%, berechnet als Metall und bezogen auf das Gewicht der Ausgangsverbindung 4-HBA, und obwohl das Verhältnis von Palladium, Platin und Rhodium je nach Gegebenheiten gewählt werden kann, wird im Hinblick auf Aktivität und Wirtschaftlich-
keit des Katalysators e:n Verhältnis Pd:Pt:Rh von vorzugsweise etwa 1:1:1 eingesetzt.
Von den Reaktionsbedingi ngen der erfindangsgemäß durchgeführten katalytischen R\ drierung ist die Temperatur relativ niedrig und liegt bei etwa 10 bis 600C, wobei Temperaturen von über 600C ungür.stig sind wegen des Auftretens von Nebenreaktionen, z.B. einer Desaminierung. Ein bei der Reduktion angewandter Wasserstoffdruck von höher als 0,1 MPa erweist sich als ausreichend und in der Regel verläuft die Reaktion leicht unter einem niedrigen Druck von 0,1 bis 1 MPa. Die Reaktionsdauer hängt von der Menge an Katalysator, der Reaktionstemperatur und dem Wasserstoffdruck im Reaktionssystem ab. Auf alle Fälle wird die Reaktions so lange durchgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 2 bis 10 h.
Nach beendeter Reduktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat (nach Neutralisierung r wenn
die freie Säure angestrebt wird) wird unter vermindertem
Druck konzentriert und das konzentrierte Filtrat wird erforderlichenfalls mit Aceton versetzt, worauf das Gemisch
zur Abkühlung stehengelassen wird. Die auf diese Weise abgetrennte und sedimentierte Substanz wird durch Filtration gesammelt, mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 4-AMCHA oder eines Mineralsäuresalzes desselben.
Das erfindungsgemäße Verfahren erweist sich somit als hervorragend geeignete industrielle Methode zur Herstellung von 4-AMCHA und dessen Mineralsäuresalz.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.
O I O / U O L·
Beispiel 1
In einem Autoklaven einer Kapazität von 500 ml, der aus druckfestern Glas bestand, wurden 16,5 g (0,1 Mol) 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure in 200 ml einer wäßrigen 3,5 %igen Salzsäurelösung suspendiert und nach Zugabe eines Mischkatalysators aus 5 % Palladium auf Aktivkohle, 5 % Platin auf Aktivkohle und 5 % Rhodium auf Aktivkohle in den in der unten angegebenen Tabelle aufgeführten Mengen zu der Suspension wurde die Hydrierung durchgeführt unter einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 0,5 MPa bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 45°C bis zur Beendigung der Wasserstoffabsorption, was 6 h in Anspruch nahm. Dann wurde der Katalysator vom Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt. Nachdem in dem Filtrat die Abwesenheit der für 4-Aminomethyl-benzoesäure-hydrochlorid spezifischen Absorption bei 228 nm festgestellt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wc rauf das Konzentrat mit Aceton versetzt wurde.
Nachdem das acetonhaltige Gemisch ebkühlengelassen worden war, wurden die dabei sedimentierten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet untei Erzielung von 15,9 g eines weißen pulverförmigen Produktes mit einem Schmelzpunkt von F = 175 bis 177°C. Durch Vergleich des Infrarotspektrums des erhaltenen Produktes mit demjerigen einer authentischen Probe wurde das Verfahrensprodukt als 4-AMCHA-Hydrochlorid identifiziert, wobei die Ausbeute & 2 % der Theorie betrug.
Durch Veresterung des Produktes unter Bildung des N-Acetylesters und n-Butylesters und durch Analyse der Ester mit Hilfe von Gaschromatographie zur Bestimmung ces Verhältnisses der gebildeten cis-trans-Isomeren wurde gefunden, daß das Verfahrensprodukt zu 62 bis 66 % aus cis-Isoner und zu 34 bis 38 % aus trans-Isomer bestand.
Beispiele 2 und 3
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der in der unten angegebenen Tabelle aufgeführten Mischkatalysatoren wurde die Hydrierung von 4-Hydroxyirninomethyl-benzoesäure durchgeführt. Das erhaltene Produkt des Beispiels 2 und das Produkt des Beispiels 3 zeigten den gleichen Schmelzpunkt wie das Produkt des Beispiels 1, nämlich F = 175 bis 177°C, und beide Produkte wurden durch das Infrarotspektrum als 4-AMCHA-Hydrochlorid identifiziert. Das Verhältnis von cis-trans-Isomeren in jedem der beiden Produkte der Beispiele 2 und 3 lag im gleichen Bereich wie die beim Produkt des Beispiels 1.
Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Suspendierung von 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure in 200 ml wäßriger 5 %iger Lösung von Schwefelsäure wurde die Hydrierung bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 500C durchgeführt. Durch Behandeln des Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden 15,5 g eines weißen pulverförmigen Produktes mit einem Schmelzpunkt F = 205 bis 2060C erhalten. Das Verfahrensprodukt wurde nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 als 4-AMCHA-SuIfat identifiziert. Das Verhältnis von cis-trans-Isomeren im Verfahrensprodukt betrug 68:32.
Vergleichsbeispiel 1
In gleicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, daß 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure in 200 ml Wasser suspendiert wurde, das zum Unterschied von Beispiel 1 nicht aus einer 3,5 %igen wäßrigen Salzsäurelösung bestand, wurde die
O I vj / U O L.
Hydrierung durchgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff nach 4 h beendet war. Nach Beendigung der Wasserstoff absorption wurden 20 ml konz. Salzsäure zu dem Gemisch zugesetzt, um die Kristalle zu lösen, da ein Teil der Kristalle im Reaktionsgemisch sedimentiert war, worauf das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert wurde. Nach Konzentrierung des Filtrats und Zugabe von Aceton zum Konzentrat wurden die auf diese Wiese ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 14,5 g eines weißen pulverförmigen Produktes mit einem Schmelzpunkt F = 284 bis 2860C (Zersetzung) erhalten wurden. Das Verfahrensprodukt wurde als 4-Aminomethyl-benzoesäure-hydrochlorid identifiziert durch Vergleich von dessen Infrarotabsorptionsspektrum mit demjenigen einer authentischen Probe von 4-Aminomethylbenzoesäure-hydrochlorid. Die Ausbeute betrug 77 %.
Vergleichsbeispiele 2 bis 5
In gleicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der in der unten angegebenen Tabelle aufgeführten Mischkatalysatoren wurde eine Reihe von Hydrierungen durchgeführt. Gemäß der Abnahme des Wasserstoffdruckes im Autoklaven konnte die Hydrierung der Oximstruktur und diejenige des-Benzolringes verfolgt werden. Jedes Produkt dieser Hydrierungsreihe wurde als 4-Aminomethyl-benzoesäure-h.ydrochlorid identifiziert durch das Ultraviolettabsorptionsspektrum bei 228 nm und durch das Infrarotabsorptionsspektrum. Die Verijahrensbedingungen und die in den Vergleichsbeispielen 2 bis 5 erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle ebenfalls aufgeführt.
Aus den Vergleichsbeispielen 1 und 2 bis 5 ergibt sich, daß (a) selbst in Gegenwart eines Ternärmetall-Katalysators aus Palladium, Platin und Rhodium die Hydrierung von 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure bei der Stufe des 4-Aminomethyl-benzoesäure abstoppt, und daß (b) selbst in Gegenwart einer Mineral-
säure im wäßrigen Reaktionsmedium die Hydrierung von 4-Hydroxyimino-benzoesäure bei der Verfahrensstufe der 4-Aminomethylbenzoesäure abstoppt, wenn das Katalysatorsystem die erfindungsgemäß einzuhaltenden Bedingungen nicht erfüllt.
Tabelle
(atalysatorzusammensetzung (g) *2)
5%Pt-C		 5%Rh-C
(oder
*4)		 Mineralsäure Dauer der'
Absorptioi		 Schmelz
punkt
' (0C)		 Produkt • Mineralsäuresalz
ζ von 4-AmiTiOirßthy
benzoesäure		 Ausbeute
(%)		 ■ -
Beispiel1 5%Pd-C*1) 1.6 1.6 Salzsäure von Was
serstoff
(h)		 175-177 Menge (g) 0 82 -
2 1.6 1.6 B.ü π 6 175-177 Mineral-
säuresal
von
4-AMCHA		 0 79, -
3 1.6 1.6 1.6 η 5.5 175-177 15.9 0 84 -
4 4.8 1.6 1.6 Schwefelsäure 6 205-206 15.3 0 80 -
Vergleichs
beispiel		 1.6 6 16.3
1 1.6 1.6 - 2Ü4-286*5 15.5 14.5
2 Γ.6 - - Salzsäure 4 - 16.7
3 3.3 1.6 - Il 3 - 0 13.7
4 1.6 1.6 1.6 • · II. 2.5 - 0 13.1 .
5 - - 1.6
(5%Ru-C)		 '■ Il 5 - 0 13.5
1.6 2.5 0
0
Fußnoten: *1)5 % Palladium auf Aktivkohle.
*2)5 % Platin auf Aktivkohle.
*3)5 % Rhodium auf Aktivkohle. ·
*4)5 % Ruthenium auf Aktivkohle.
*5) Die Verbindung zersetzt sich bei einer Temperatur von 284 bis 286°C

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung von 4-Aminomethyl~cyclohexancarbonsäure oder eines Mineralsäuresalzes derselben
    Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure oder eines Mineralsäuresalzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure, dispergiert in einem eine Mineralsäure enthaltenden wäßrigen Medium, katalytisch hydriert in Gegenwart eines Katalysators, der aus einer Palladiumverbindung,einer Platinverbindung und einer Rhodiumverbindung gewonnen ist.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure einsetzt.
    O IJiUJi
  3. 3. Verfahren nach Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wäßriges Medium einsetzt, in dem die Mineralsäure in einer Menge von nicht inter 1 Mol-Äquivalent
    pro Mol 4-Hydroxyiminomethy1-berzoesäure vorliegt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mineralsäure in dem wäßrigen Mec ium in einer Menge 1- bis 3-fachen an Moläguivalent 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäure vorliegt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, daduich gekennzeichnet, daß die Konzentration an Mineralsäure 3 bis 5 Gew.-% des wäßrigen Mediums beträgt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, daduich gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxyiminomethyl-benzoei;äure bei einer Temperatur von 10 bis 600C katalytisch hydaiert.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxyiminomethyl-benzoesäur'i unter einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 0,1 bis 1 MPa katalytisch hydriert.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadu.:ch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxyiminometb.yl-benzoesäur.i 2 bis 10h lang katalytisch hydriert.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator ein Gemisch aus Palladium auf Aktivkohle, Platin auf Aktivkohle und Rhodi im auf Aktivkohle einsetzt.
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