DE3133519C2 - - Google Patents
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- DE3133519C2 DE3133519C2 DE19813133519 DE3133519A DE3133519C2 DE 3133519 C2 DE3133519 C2 DE 3133519C2 DE 19813133519 DE19813133519 DE 19813133519 DE 3133519 A DE3133519 A DE 3133519A DE 3133519 C2 DE3133519 C2 DE 3133519C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
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Description
Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin-Hydrochlorid ist in der deutschen Patentschrift
17 95 858 beschrieben. Die Verbindung ist
antiphlogistisch und analgetisch wirksam. Die Herstellung
dieses Hydrochlorids erfolgt durch Hydrierung
von 2-Amino-3-nitro-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
in Gegenwart von Raney-Nickel bei 30 atü und anschließender
Umsetzung der vom Katalysator abfiltrierten
Hydrierlösung mit Chlorameisensäureethylester.
Bei der Herstellung des Hydrochlorids
im technischen Maßstab entstehen jedoch intensiv
blau gefärbte Nebenprodukte, die vollständig nur
schwer oder überhaupt nicht entfernbar sind.
Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche
gekennzeichneten Gegenstände.
Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin-maleat ist einfacher und leichter in der für
einen Arzneimittelwirkstoff geforderten Reinheit herzustellen.
Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Maleat besonders
gut zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen
geeignet und besitzt eine sehr gute Verträglichkeit.
Das Maleat besitzt die gleiche pharmakodynamische
Wirkung wie das entsprechende Hydrochlorid.
Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin-maleat wird unter den üblichen Bedingungen
als eine Mischung von 2 Kristallmodifikationen A und
B isoliert, wobei eine solche Mischung wechselnde Gehalte
an den beiden Modifikationen A und B aufweist.
Im allgemeinen schwankt der Gehalt an Modifikation A
beispielsweise zwischen 0 und 50% (der Rest ist jeweils
Modifikation B). Derartige Gemische fallen im
allgemeinen bei der Herstellung in einer watte- beziehungsweise
filzartigen Form an.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die bei der Herstellung
des Maleats in üblicher Weise erhaltene Mischung der
beiden Kristallmodifikationen A und B mit einem Gehalt
an Modifikation A zwischen 0 bis 50% (der Rest besteht
jeweils aus Modifikation B) durch bestimmte
Maßnahmen in der Zusammensetzung der Komponenten A
und B verändert werden kann, so daß nun zum Beispiel
reproduzierbare Gemische erhalten werden können mit
Gehalten von 60 bis 90%, vorzugsweise 65 bis 85%
an Modifikation A (der Rest ist Modifikation B).
Ein solches Gemisch mit einem Gehalt an der Kristallmodifikation
A zwischen 60 und 90% fällt in nichtverfilzten
kürzeren Nadeln an, die technologisch
besser isoliert werden können (sie sind zum Beispiel
besser und schneller filtrierbar).
Die Kristallmodifikation A des 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleats
beziehungsweise Maleatgemische, die mit der
Modifikation A angereichert sind (Gehalt an Modifikation
A zum Beispiel 60% bis 90%), besitzen
überraschenderweise gegenüber der B-Modifikation beziehungsweise
gegenüber Gemischen, deren Gehalt an Modifikation
B höher als 40% ist, beispielsweise 50%
und mehr, Vorteile hinsichtlich der Weiterverarbeitung,
insbesondere hinsichtlich der galenischen Verarbeitung
zu einem Arzneimittel.
Diese Vorteile bestehen in folgendem:
- 1. Die Kristalle besitzen im Trockenzustand eine bessere Rieselfähigkeit.
- 2. Bei der maschinellen Abfüllung wird eine wesentlich geringere Menge Gleitmittel (Mg-Stearat) benötigt.
- 3. Die Kristalle besitzen eine bessere Benetzbarkeit.
Günstige, mit Modifikation A angereicherte Maleatgemische
sind zum Beispiel solche mit einem Gehalt
an Modifikation A zwischen 70 bis 85%, vorzugsweise
75 bis 85%, insbesondere 78 bis 82%.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleats
erfolgt durch Umsetzen von 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxy
amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin mit 1,1 bis
1,5, vorzugsweise 1,1 Mol Maleinsäure (zweckmäßig unter
Stickstoffatmosphäre) unter Rühren in einem hierfür
üblichen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen
20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Zweckmäßig erfolgt diese Maleatherstellung bei einer
Temperatur zwischen 20°C und 60°C, beispielsweise
zwischen 25°C und 55°C, vorzugsweise zwischen 20°C
und 50°C, wobei das Maleat bei Temperaturen unterhalb
50°C auskristallisiert. Hierbei entsteht beispielsweise
eine Mischung der beiden Kristallmodifikationen
A und B mit wechselndem Gehalt, beispielsweise
liegt der Gehalt an Modifikation A zwischen 0
und 50% (der Rest ist Modifikation B).
Durch Erhitzen der so erhaltenen Suspension auf
30°C bis zur Siedetemperatur des zur Maleatherstellung
verwendeten organischen Lösungsmittels (zum
Beispiel auf 40 bis 130°C beziehungsweise 40 bis 100°C)
insbesondere auf 50 bis 80°C, vorzugsweise auf 60
bis 70°C für die Dauer von 5 bis 180 Minuten (zum
Beispiel 20 bis 120 Minuten) erhält man eine Maleat-
Mischung, in der die A-Kristallmodifikation überwiegt
und mindestens zu mehr als 60% vorliegt. Im allgemeinen
erhält man auf diese Weise ein Maleat-Gemisch
mit einem Anteil an der A-Kristallmodifikation von
60 bis 90% Anteil Modifikation A.
Der übrige Teil der Maleat-Mischung besteht aus der
B-Kristallmodifikation.
Um ein für die Weiterverarbeitung günstiges Maleat
(das heißt ein Maleat mit einem Anteil an Modifikation
A von mehr als 60%) zu erhalten, sollen die
Konzentrationen des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-
(p-fluor-benzylamino)-pyridins und der Maleinsäure
in dem verwendeten Lösungsmittel unter Berücksichtigung
der Reaktionstemperatur so gewählt werden, daß unmittelbar
nach dem Zusammengeben von Base und Maleinsäure
die Kristallisation des Maleats beginnt. Beispielsweise
setzt man eine Lösung der Pyridin-Base
in Isopropanol oder Ethanol ein, die zum Beispiel
1 kg Pyridin-Base in 35 bis 38 Liter Isopropanol oder
Ethanol enthält. Die entsprechende Menge Maleinsäure
(1,1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol Base) wird zweckmäßig
als Lösung in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben,
wobei vorzugsweise Lösungen in Isopropanol oder
Ethanol verwendet werden, die in 7 bis 9 Liter dieser
Alkohole 1 kg Maleinsäure enthalten.
Erfolgt die Reaktion des 2-Amino-3-carbethoxyamino-
6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins mit Maleinsäure bei
einer Temperatur, die höher als 60°C ist, dann erhält
man im allgemeinen ein Maleat, welches aus der reinen
Modifikation B besteht beziehungsweise mit Modifikation
B angereichert ist und nicht oder nur noch schwer in
die Modifikation A beziehungsweise ein Gemisch mit
überwiegendem Gehalt an Modifikation A umgewandelt
werden kann.
Als Lösungsmittel für die Herstellung des Maleats
kommen beispielsweise in Betracht:
niedere aliphatische C₁-C₆-Alkohole (vorzugsweise mit
mindestens 2 C-Atomen, wie Ethanol, Isopropanol),
gesättigte cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran),
dipolar aprotische Mittel wie Amide,
C₁-C₄-Alkylamide beziehungsweise C₁-C₄-Dialkylamide
von aliphatischen C₁-C₄-Carbonsäuren (Dimethylformamid,
Dimethylacetamid), Tetramethylharnstoff, Sulfolan oder
Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch als
Gemische untereinander verwendet werden. Ebenso sind
Mischungen mit Wasser möglich.
Zur Entfernung einer gegebenenfalls auftretenden
Blaufärbung wird aus dem so erhaltenen Rohmaleat in
üblicher Weise die Base freigesetzt, wobei zweckmäßig
unter Stickstoff gearbeitet wird. Diese Base wird dann
in einem üblichen Lösungsmittel (Isopropanol, Ethanol,
Methanol) gelöst, mit 3 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10
Gewichtsprozent Aktivkohle (bezogen auf die Base) versetzt
und kurze Zeit (5 bis 20 Minuten, vorzugsweise
10 Minuten) auf 50 bis 80°C, vorzugsweise 65 bis 70°C
erwärmt. Dann wird von der Kohle abfiltriert. Die vorstehend
angegebene Kohlebehandlung kann auch mit einer
Umkristallisation kombiniert werden. Das heißt, das
2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin wird in Gegenwart der gleichen Menge Aktivkohle
aus einem der oben angegebenen Lösungsmittel, gegebenenfalls
unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert (zweckmäßig
unter Stickstoff), wobei die Lösung vor der
Filtration maximal 10 Minuten mit der Kohle in Kontakt
sein soll. Vorzugsweise erfolgt eine derartige Umkristallisation
aus Isopropanol. Als Aktivkohle kommen beispielsweise
in Frage: aktivierte Pflanzen-Holzkohlen, die
durch reine Wasserdampfaktivierung hergestellt und
gegebenenfalls durch Nachbehandlung mit Mineralsäure
und entionisiertem Wasser auf einen sehr niedrigen
Aschegehalt gebracht werden, das heißt vegetabilische
Aktivkohlen, die sich bei geringem Gesamtaschegehalt
durch niedrige Schwermetallgehalte auszeichnen. Solche
Kohlepulver erfüllen zum Beispiel die Anforderungen
des DAB 8 (West) (DAB = Deutsches Arzneibuch, 8. Ausgabe
von 1978). Polycyclische Kohlenwasserstoffe sind
innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen nicht nachweisbar.
Geeignet sind zum Beispiel Medizinalkohle-Pulver nach
DAB 8 (West) mit folgender Porenverteilung:
Mikroporen (Durchmesser 0-200 nm): 0,6 ml/g
Mesoporen (Durchmesser 200-3000 nm): 0,15 ml/g
Makroporen (Durchmesser größer als 3000 nm): 0,5 ml/g.
Mesoporen (Durchmesser 200-3000 nm): 0,15 ml/g
Makroporen (Durchmesser größer als 3000 nm): 0,5 ml/g.
Weiterhin kommen gewaschene (das heißt mit Mineralsäure
und entionisiertem Wasser nachbehandelte) und gepulverte
Entfärbungs-Aktivkohlen in Frage, die hinsichtlich Aschegehalt,
Schwermetallgehalt und fluoreszierender Stoffe
die Anforderungen des DAB 8 erfüllen und nicht so feinporig
wie die Medizinalkohle sind. Derartige Entfärbungs-
Aktivkohlen besitzen beispielsweise folgende Porenverteilung:
Mikroporen: 0,2-0,4 ml/g, insbesondere 0,4 ml/g
Mesoporen: 0,2-0,5 ml/g, insbesondere 0,2 ml/g
Makroporen: ca. 0,5 ml/g, insbesondere 0,5 ml/g.
Mesoporen: 0,2-0,5 ml/g, insbesondere 0,2 ml/g
Makroporen: ca. 0,5 ml/g, insbesondere 0,5 ml/g.
Solche Entfärbungs-Aktivkohlen werden beispielsweise
von der Degussa Aktiengesellschaft hergestellt und sind
unter den geschützten Bezeichnungen Eponit (zum Beispiel
Eponit 114 Spezial, Eponit 113 Spezial, mit Phosphorsäure
neutralisierte Kohlen wie Eponit 113 Np, Eponit 114 Np)
und Carbopuron im Handel.
Wird aus dieser mit Kohle behandelten Base nun wieder
in der vorstehend beschriebenen Weise das Maleat hergestellt,
so weist dasselbe keine Blaufärbung mehr auf.
Die Freisetzung der Base aus dem Rohmaleat erfolgt
in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln
des Maleats in einem wie oben für die Herstellung
des Maleats angegebenen Lösungsmittel
(vorzugsweise Isopropanol, Ethanol) mit basischen
Stoffen wie Ammoniak, tertiären Aminen (niedere Trialkylamine
wie Triethylamin), Alkalicarbonaten, Alkalihydroxiden
bei Temperaturen zwischen 10 bis 40°C, vorzugsweise
20 bis 30°C, insbesondere 20 bis 25°C.
Ein Gemisch mit einem Gehalt zwischen 60 und 90%
an der Kristallmodifikation A kann man beispielsweise
auch erhalten, wenn die Umsetzung des 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins mit
Maleinsäure in Gegenwart von ungelösten Impfkristallen
durchgeführt wird. Vorzugsweise verwendet man hierbei
als Impfkristalle solche der A-Modifikation beziehungsweise
Kristalle eines mit der Modifikation A angereicherten
Gemisches. Das so erhaltene Gemisch kann zum Beispiel
ebenfalls zwischen 60 bis 90%, beispielsweise 70 bis
85% Modifikation A enthalten. Zur Durchführung wird
beispielsweise eine auf 20 bis 80°C (beispielsweise
auf 25 bis 70°C), insbesondere 25 bis 60°C gehaltene
Lösung von 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-
benzyl-amino)-pyridin in einem wie oben angegebenen
Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol,
unter Rühren mit einem Gemisch von 1,1 bis 1,5 Mol,
vorzugsweise 1,1 Mol Maleinsäure in dem gleichen
Lösungsmittel, dem Impfkristalle, vorzugsweise der
Modifikation A beziehungsweise Impfkristalle eines wie
oben angegeben mit A angereicherten Gemisches (60 bis
90% A) ungelöst zugemischt sind, versetzt. Die
Temperatur der Mischung kann zwischen 20°C
und 80°C liegen, beispielsweise zwischen 25°C und
70°C, vorzugsweise zwischen 25°C und 60°C. Dann
wird sofort auf 0 bis 25°C, vorzugsweise 5 bis 15°C,
insbesondere 8°C abgekühlt und die auskristallisierte
Substanz abgeschleudert.
Weiterhin kann man ein beliebiges Maleatgemisch, beispielsweise
ein auf übliche Weise erhaltenes Maleatgemisch
mit überwiegendem Anteil an Modifikation B (zum
Beispiel 90 bis 55% B) oder ein Maleatgemisch mit
hohem A-Anteil (zum Beispiel 60 bis 90% A) durch Erhitzen
ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen
40 bis 180°C, vorzugsweise 80 bis 150°C, insbesondere
80 bis 130°C in ein Gemisch mit größerem Gehalt an
Modifikation B (11-100% B) beziehungsweise sogar
reine Modifikation B umwandeln.
Zweckmäßig wird das Gemisch hierbei in ständiger mechanischer
Bewegung gehalten (zum Beispiel geschüttelt).
Die Dauer einer solchen Umwandlung kann zum Beispiel
zwischen 10 Minuten und 14 Tagen liegen. Das eingesetzte
Ausgangs-Maleatgemisch erhält man beispielsweise
durch die bereits beschriebene Umsetzung von 2-Amino-
3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin mit
Maleinsäure, gegebenenfalls Ausfällen des Maleats durch
Zusatz von Wasser, Abschleudern beziehungsweise Abfiltrieren
des Maleats und Trocknung desselben im
Vakuum bei Raumtemperatur.
Eigenschaften der Kristallmodifikation B sowie von
Gemischen der beiden Kristallmodifikationen A und B.
Modifikation B
F.: 177,7-177,8°C (Mettler-FP-1-Gerät)
177,3° (Differential-Kalorimetrie)
F.: 177,7-177,8°C (Mettler-FP-1-Gerät)
177,3° (Differential-Kalorimetrie)
Das IR-Spektrum in KBr wird durch die Abbildungen
gemäß Fig. 2a (I, II) und 2b wiedergegeben. Fig. 2b
gibt einen vergrößerten Ausschnitt des Spektrums gemäß
Abb. 2a im Bereich zwischen 1100 und 1200 cm-1
wieder, in dem jeweils die für die Modifikationen A und
B charakteristischen Banden liegen. Das Analoge gilt
für alle Spektren mit der zusätzlichen Bezeichnung b.
Maxima im IR-Spektrum: 3318, 3179, 1691,
1658, 1512, 1348,
1270, 1229, 1158,
1120, 1071, 861,
821, 779, 650 cm-1.
Nach Definition ist der Schmelzpunkt die Temperatur,
bei welcher eine Substanz vom festen in den flüssigen
Zustand übergeht. Dabei verändern die meisten Substanzen
ihre optischen Eigenschaften. Im Mettler-FP-1
werden die Proben von einer Lichtquelle durchleuchtet.
Photozellen sprechen auf die Zunahme der Lichtdurchlässigkeit
der Probensubstanzen beim Schmelzen an und
lösen dadurch die Resultatzählwerke aus. Die Probenröhrchen
stecken in einem geheizten Metallzylinder.
Dessen Temperatur steigt elektrisch geregelt mit
einem vorwählbaren Gradienten stetig und linear an.
Ein mechanisches Zählwerk zeigt die momentane Ofentemperatur
in digitaler Form an; drei mitlaufende
Nebenzählwerke fixieren die Schmelzpunkte.
Die Charakterisierung der Modifikationen A und B sowie
die Bestimmung der Anteile dieser Modifikationen in
den Gemischen erfolgt zum Beispiel durch die im folgenden
beschriebene quantitative IR-spektroskopische
Analyse:
2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin-Maleat besteht aus einem Gemisch der Kristallmodifikationen
A und B. Die Modifikationen A und B
unterscheiden sich im IR-Spektrum stark. Zur quantitativen
Bestimmung der Anteile A und B eignet sich eine
Doppelbande bei 1160 und 1170 cm-1. Die reine Modifikation
B wird durch eine Bande bei 1160 cm-1 charakterisiert;
die reine Modifikation A durch eine Bande bei
1170 cm-1. Gemische bestehend aus den Modifikationen A
und B sind entsprechend ihrer Zusammensetzung durch
das gleichzeitige Auftreten beider Banden in jeweils
abgeschwächter Form charakterisiert. Aus dem Höhenverhältnis
der Banden kann man den Anteil A beziehungsweise
B berechnen.
Die Bedeutung der Kristallmodifikation B liegt unter
anderem auch darin, daß mit ihrer Hilfe der genaue
Gehalt von Mischungen mit verschiedenen Gehalten an
Modifikation A und B wie im folgenden angegeben wird,
bestimmt werden kann.
Beim Mischen und Mahlen von KBr und 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleat
ohne Lösungsmittel kann eine Umwandlung von Modifikation
A in Modifikation B erfolgen. Deshalb ist
es erforderlich, den KBr-Preßling genau nach Vorschrift
herzustellen.
Einwaage:
0,8 bis 1,0 mg 2-Amino-3-carbethoxy amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin- Maleat und 300 mg KBr
0,8 bis 1,0 mg 2-Amino-3-carbethoxy amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin- Maleat und 300 mg KBr
Mahlen und Mischen:
Elektromechanische Schwingmühle mit einer Leistungsaufnahme von 300 Voltampere (Firma Perkin Elmer)
Chromstahlkapsel mit einer Stahlkugel Mahldauer: bis 15 Sekunden, insbesondere 10 bis 15 Sekunden. Eine Mahldauer von mehr als 15 Sekunden ist zu vermeiden.
Elektromechanische Schwingmühle mit einer Leistungsaufnahme von 300 Voltampere (Firma Perkin Elmer)
Chromstahlkapsel mit einer Stahlkugel Mahldauer: bis 15 Sekunden, insbesondere 10 bis 15 Sekunden. Eine Mahldauer von mehr als 15 Sekunden ist zu vermeiden.
Pressen:
13-mm-Preßwerkzeug SPEAC F. Oriel
Entlüftung: 2 Minuten bei 5 Torr
Pressen: 2 Minuten mit 8 Tonnen.
13-mm-Preßwerkzeug SPEAC F. Oriel
Entlüftung: 2 Minuten bei 5 Torr
Pressen: 2 Minuten mit 8 Tonnen.
Gerät:
Perkin Elmer Gitterspektrophotometer 521
Ordinatendehnung: 1 ×
Slit-Programm: 10
Gain: ca. 3
Attenuator Speed: 11
Scan Time: 2/2
Supression: 5
Signal. Ampl. Verstärker Resonse: 3
Perkin Elmer Gitterspektrophotometer 521
Ordinatendehnung: 1 ×
Slit-Programm: 10
Gain: ca. 3
Attenuator Speed: 11
Scan Time: 2/2
Supression: 5
Signal. Ampl. Verstärker Resonse: 3
Um die Banden zwecks besserer Auswertung zu vergrößern,
wird eine Jalousie-Blende in den Vergleichsstrahl
gesetzt und bei 1140 cm-1 die Ordinate auf 90
bis 100% Transmission oder 0,0 bis 0,01 Extinktion
eingestellt und anschließend der Bereich von 1220 bis
1130 cm-1 registriert.
Zur Auswertung der Bandenhöhe werden die beiden Minima
bei 1180 bis 1140 cm-1 miteinander verbunden und die
Bandenhöhe bei 1170 und 1160 bis zu dieser Verbindungslinie
gemessen.
Die Auswertung der Bandenhöhe wird beispielsweise
in Fig. 7 verdeutlicht.
Die linke Darstellung von Fig. 7 zeigt den Ausschnitt
des IR-Spektrums eines Gemisches mit 85% Modifikation A
zwischen 1100-1200 cm-1.
Die rechte Darstellung von Fig. 7 zeigt das IR-Spektrum
der reinen Modifikation B zwischen 1100-1200 cm-1.
Die Berechnung des Gehalts einer Mischung an Modifikation
A aufgrund des Spektrums für die reine Modifikation
B (siehe Fig. 7) erfolgt nach folgender Formel:
h A = Bandenhöhe bei 1170 cm-1;
h B = Bandenhöhe bei 1160 cm-1
Standardabweichung s A = 5%.
h B = Bandenhöhe bei 1160 cm-1
Standardabweichung s A = 5%.
Maleat-Gemische mit verschiedenem Gehalt an den
beiden Kristallmodifikationen A und B können außer
durch das IR-Spektrum auch durch einen definierten
Schmelzbereich gekennzeichnet werden. Im folgenden
sind einige Schmelzbereiche für derartige Gemische
bestimmter Zusammensetzungen angegeben (Bestimmung
der Schmelzpunkte erfolgte mit dem Mettler-FP-1-Gerät):
F. 0°C | |
84% A- 16% B | |
175,5-176,0 | |
77% A- 23% B | 175,6-176,0 |
71% A- 29% B | 176,5-176,7 |
56% A- 44% B | 177,0-177,3 |
48% A- 52% B | 176,4-177,0 |
31% A- 69% B | 177,0-177,0 |
0% A-100% B | 177,7-177,8 |
Das zur Herstellung des erfindungsgemäßen
Maleats verwendete 2-Amino-3-carbethoxyamino-
6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin kann ausgehend
von 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin über das 2-Amino-
3-nitro-6-chlor-pyridin (siehe DE-PS 17 95 797)
und weitere Umsetzung der letzteren Verbindung mit
p-Fluor-benzylamin, anschließender Reduktion der
Nitrogruppe zur Aminogruppe und Acylierung der
Aminogruppe mit Chlorameisensäureethylester in
hierfür bekannter Weise (siehe belgische Patente
6 98 384 und 7 64 362) erhalten werden. Falls bei
der Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester nicht
in Gegenwart eines basischen Stoffes gearbeitet wird,
erhält man das Hydrochlorid, aus dem dann die freie
Base durch Behandeln mit basischen Stoffen (zum Beispiel
tertiären Aminen, wie Triethylamin) erhalten
wird. Beispielsweise kann man wie folgt arbeiten:
In eine Lösung von 21,3 kg 2,6-Dichlor-3-nitropyridin
(90%ig, wasserfeucht) in 100 Liter Isopropanol leitet
man unter Rühren bei 20-30°C 6,8 kg (400 Mol)
Ammoniakgas ein (es kann auch flüssiger Ammoniak
eingetropft werden). Dann rührt man 24 Stunden bei
Zimmertemperatur. Das entstandene 2-Amino-3-nitro-
6-chlor-pyridin wird in Suspension weiter umgesetzt,
nachdem die Prüfung auf nichtumgesetztes 2,6-Dichlor-
3-nitro-pyridin mittels Dünnschichtchromatographie
oder Gaschromatographie negativ ist.
Zu der Suspension des 2-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridins
läßt man bei Raumtemperatur eine Lösung von p-Fluorbenzylamin
in Isopropanol (siehe weiter unten) unter
Rühren zulaufen. Anschließend werden 22,3 kg
Triethylamin eingetropft und das Gemisch 6 Stunden
unter Rückfluß gerührt. Darauf läßt man 100 Liter Wasser
zulaufen und die Verbindung 2-Amino-3-nitro-6-(p-
fluorbenzylamino)-pyridin auskristallisieren. Sie
wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet
(Ausbeute: 21 kg; F.: 179-181°C).
Die p-Fluorbenzylamin-Lösung wird beispielsweise
wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 18,6 kg p-Fluorbenzaldehyd in 60 Liter Isopropanol wird in einem Autoklaven unter Stickstoff mit 4 kg Raney-Nickel versetzt. Man leitet 10,2 kg Ammoniak ein und erhitzt den verschlossenen Autoklaven unter Rühren 3 Stunden auf 80°C. Sodann wird mit Stickstoff gespült und mit 5 bis 10 bar Wasserstoff bei 50-65°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird noch 1 Stunde nachgerührt, vom Katalysator abfiltriert; die so erhaltene Lösung wird direkt weiterverarbeitet.
Eine Lösung von 18,6 kg p-Fluorbenzaldehyd in 60 Liter Isopropanol wird in einem Autoklaven unter Stickstoff mit 4 kg Raney-Nickel versetzt. Man leitet 10,2 kg Ammoniak ein und erhitzt den verschlossenen Autoklaven unter Rühren 3 Stunden auf 80°C. Sodann wird mit Stickstoff gespült und mit 5 bis 10 bar Wasserstoff bei 50-65°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird noch 1 Stunde nachgerührt, vom Katalysator abfiltriert; die so erhaltene Lösung wird direkt weiterverarbeitet.
17,6 kg des so erhaltenen 2-Amino-3-nitro-6-(p-
fluorbenzylamino)-pyridins werden in 60 Liter Dioxan
unter Zusatz von 12 kg Magnesiumsulfat und 2 kg
Raney-Nickel bei 2 bis 30 bar und 60-80°C hydriert.
Die Lösung wird unter sorgfältigem Luftabschluß
filtriert. Nach Zusatz von weiteren 30 Litern Dioxan
(dient zum Auswaschen des Filterkuchens) werden zu dem
Filtrat unter Stickstoff 7,7 Liter Chlorameisensäureethylester
sowie 11,7 Liter Triethylamin unter Kühlung zugetropft;
es findet eine exotherme Reaktion statt. Die
Temperatur steigt auf ca. 75°C. Anschließend wird
2 Stunden nachgerührt. Hat die Innentemperatur 30°C
erreicht, wird das Kühlwasser gesperrt.
Die Isolierung des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-
(p-fluor-benzylamino)-pyridins erfolgt zum Beispiel über
das Maleat: Das wie oben angegeben erhaltene
Hydriergemisch wird über ein Druckfilter filtriert
und mit 510 Liter Isopropanol von 25°C vermischt. Hinzu
kommen nochmals 30 Liter Isopropanol, die zum
Waschen des Filterkuchens verwendet werden. Diese
Lösung des Hydriergemisches wird nun mit einer
warmen Lösung von 12 kg Maleinsäure in 60 Liter Isopropanol
unter Rühren versetzt (zweckmäßig in mehreren
Chargen).
Das entsprechende Maleat fällt sofort aus. Der pH-
Wert ist jeweils zu überprüfen und sollte bei 3 bis 4
liegen. Die so erhaltene Suspension wird auf ca. 20°C
gekühlt, abgeschleudert und mit 30 Liter Isopropanol
gewaschen. Das so erhaltene Rohmaleat kann durch
anschließendes Erhitzen (beispielsweise in Isopropanol)
wie vorstehend angegeben in ein mit der Modifikation
A angereichertes Gemisch (zum Beispiel 60 bis 90% Modifikation
A) umgewandelt werden, wobei das anschließende
Erhitzen gegebenenfalls bis zu zweimal wiederholt wird.
Günstiger ist jedoch die folgende Weiterverarbeitung:
Das wie oben angegeben erhaltene Rohmaleat (32,66 kg,
isopropanolfeucht, 74,5%) wird in einer Rührapparatur,
in der 50 Liter Isopropanol vorgelegt sind, mit 20 Litern
wäßrigem, konzentriertem Ammoniak in die freie Base
überführt. Dabei wird das Maleat und der Ammoniak abwechselnd
eingefüllt. Es wird unter Stickstoff gearbeitet.
Nachdem alles Maleat und Ammoniak zugegeben sind,
werden 61 Liter Wasser zugegeben und eine Stunde nachgerührt.
Die freie Base des 2-Amino-3-carbethoxyamino-
6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins wird abgeschleudert
mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 55°C
getrocknet. Diese Rohbase besitzt einen Schmelzpunkt
von 117 bis 120°C. Das Dünnschichtchromatogramm
(Laufmittel Methanol/Chloroform 8 : 2) zeigt einen
Hauptfleck Rf 0,72 sowie zwei Spuren von Nebenflecken:
Rf 0,78 und 0,80. Das IR-Spektrum in KBr (Fig. 1, I
und II) zeigt Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982,
1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162,
1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm-1.
Das IR-Spektrum ändert sich nicht, wenn diese Rohbase
wie eingangs angegeben mit Aktivkohle behandelt wird
(zum Beispiel 10 Minuten lang in Isopropanol bei 50
bis 60°C); lediglich die beiden Nebenflecke im Dünnschichtchromatogramm
werden noch schwächer und der
Schmelzpunkt liegt nun nach vorhergehendem Sintern
(115°C) bei 117°C.
Eine 5%ige Lösung in Ethanol zeigt noch Grünfärbung,
die sich innerhalb von 12 Stunden unter Luftzutritt
verstärkt.
Die so erhaltene Rohbase des 2-Amino-3-carbethoxyamino-
6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins kann nach der bereits
beschriebenen Reinigung mit Aktivkohle direkt für die
Herstellung des farblosen Maleats eingesetzt werden.
Ebenso kann auch eine auf anderem Wege erhaltene Rohbase
nach der bereits beschriebenen Kohlebehandlung
eingesetzt werden, wobei im allgemeinen hierbei eine
größere Menge an Aktivkohle erforderlich ist als bei
einer aus dem Maleat gewonnenen Rohbase: Wird beispielsweise
die Umsetzung mit dem Chlorameisensäureethylester
ohne Anwesenheit eines zusätzlichen basischen
Stoffes (wie zum Beispiel Triethylamin) durchgeführt,
so erhält man das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins (F.: 214-
215°C), welches gegebenenfalls aus Isopropanol umkristallisiert
werden kann. Aus diesem Hydrochlorid
erhält man die Rohbase durch Behandeln mit einem
basischen Stoff (tertiäre Amine wie Triethylamin,
Alkalicarbonate, Alkalihydroxide) in einem üblichen
Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel. Beispielsweise
kann die Rohbase mit F.: 117 bis 120°C aus dem
Hydrochlorid in methanolischer Lösung durch Zusatz von
wäßrigem Ammoniak erhalten werden.
Die oben beschriebene Rohbase des 2-Amino-3-carbethoxy
amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins kann jedoch
statt dessen oder auch nochmals in Gegenwart von Aktivkohle
umkristallisiert werden. Hierzu werden
15,9 kg Rohbase unter Stickstoff in 48 Liter Isopropanol
bei 75°C heiß gelöst, mit Aktivkohle versetzt
und nach 10 Minuten filtriert. Unter gelegentlichem
Rühren erfolgt Auskristallisation. Die Base wird
abgeschleudert mit 5 Liter Isopropanol gewaschen
und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Im Dünnschichtchromatogramm
(Laufmittel Methanol/Chloroform 8 : 2)
zeigt sich ein Hauptfleck Rf 0,72 sowie sehr schwache
Spuren von zwei Nebenflecken (Rf 0,78 und 0,80).
Das IR-Spektrum ist identisch mit dem IR-Spektrum
der Rohbase gemäß Fig. 1, I und II.
Eine 5%ige Lösung in Ethanol ist farblos, die sich
im Verlauf von 20 Stunden unter Luftzutritt grün
färbt.
Die vorstehend beschriebene Base ist ebenso zur
Herstellung eines reinen Maleats und der entsprechenden
Modifikationsgemische geeignet.
Die günstigste Herstellungsmethode ist die folgende:
Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin wird wie angegeben in das Maleat überführt.
Aus diesem Maleat wird wie beschrieben die Base hergestellt
(Rohbase). Diese Base wird wie angegeben
mit Aktivkohle behandelt und/oder in Gegenwart von
Aktivkohle umkristallisiert. Die so erhaltene Base
wird nun wiederum wie bereits angegeben (zweckmäßig
unter Stickstoff) in das Maleat überführt.
Eine bei 60°C bereitete Lösung von 30,0 g (0,1 Mol)
2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzyl
amino)-pyridin (Rohbase von F. 117°C (Sintern bei
115°C), die 10 Minuten in Isopropanol bei 50 bis 60°C
mit Aktivkohle behandelt wurde; Rf 0,72 in Methanol/
Chloroform 8 : 2; IR in KBr siehe Fig. 1, I und II;
Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505,
1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838,
803, 584, 497 cm-1) in 1080 ml Isopropanol wird mit
einer Lösung von 12,8 g (0,11 Mol) Maleinsäure in 96 ml
Isopropanol bei 60-62°C versetzt, die Impfkristalle
der Modifikation B enthält. Man kühlt auf 17°C und
schleudert die auskristallisierte Verbindung ab. Die
Impfkristalle der Modifikation B erhält man beispielsweise
durch trockenes Erhitzen eines gemäß Beispiel 4
erhaltenen Maleatgemisches während 2 Stunden auf 150°C
im Trockenzustand.
Ausbeute: 96,6% der Theorie.
F.: 177,7-177,8°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr: siehe Fig. 2a (I, II) und 2b.
F.: 177,7-177,8°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr: siehe Fig. 2a (I, II) und 2b.
30 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-
benzylamino)-pyridin (Rohbase von F.: 117°C (Sintern
bei 115°C) wie bei Beispiel 1; Rf 0,72 in Methanol/
Chloroform 8 : 2; IR in KBr siehe Fig. 1, I und II.
Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505,
1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838,
803, 584, 497 cm-1) werden bei 65°C in 1100 ml
Isopropanol gelöst, auf 25°C abgekühlt und unter
Rühren mit einer Lösung von 12,8 g (0,11 Mol) Maleinsäure
in 98 ml Isopropanol bei 25°C versetzt. Das als
watteartiger Niederschlag anfallende "Maleat" erhitzt
man in der vorliegenden Suspension 60 Minuten auf
60°C, läßt auf 25°C abkühlen und schleudert ab.
Ausbeute: 96% der Theorie.
F.: 175,2-175,7°C (Mettler-FP-1-Gerät)
F.: 175,2-175,7°C (Mettler-FP-1-Gerät)
Das so erhaltene "Maleat" besteht zu 80% aus der
Kristallmodifikation A und zu 20% aus der Kristallmodifikation
B (Fehlergrenze ∓5%).
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 3a (I, II) und 3b.
Eine bei 65°C bereitete Lösung von 45 g 2-Amino-3-
carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
(Base wie Beispiel 2) in 1626 ml Ethanol wird mit
einem Gemisch von 18,9 g Maleinsäure in 146 ml Ethanol,
dem Impfkristalle einer mit Modifikation A angereicherten
Mischung (Gehalt an A = 80%, gemäß Beispiel
2 erhalten) ungelöst zugemischt waren, versetzt. Man
kühlt sofort auf 8°C und schleudert die auskristallisierte
Verbindung ab.
Ausbeute: 94,1% der Theorie.
F.: 176,5-176,7°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 4a (I, II) und 4b.
Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 cm-1.
F.: 176,5-176,7°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 4a (I, II) und 4b.
Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 cm-1.
In einer heizbaren, mit Stickstoff begasten 500-Liter-
Rührapparatur (Pfaudler-Apparatur) werden 370 Liter
Isopropanol auf 50°C erwärmt, 43,0 kg (141,29 Mol)
2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin (Base wie in Beispiel 2) zugegeben und die
Temperatur des Gemisches auf 70°C erhöht. Nach Zugabe
einer Aufschlämmung von 4,3 kg Aktivkohle
in 13 Liter Isopropanol wird die Lösung 10 Minuten
bei 70°C gehalten und unter Stickstoffdruck über
eine Filterpresse filtriert. Das Filtrat leitet man
unter Stickstoffbegasung sofort in eine 2000-Liter-
Rührapparatur (Pfaudler-Apparatur), in der 1151 Liter
Isopropanol vorgelegt sind. Diese Lösung wird auf
25°C eingestellt und unter Beibehaltung dieser
Temperatur unter Stickstoffatmosphäre mit einer
Lösung von 18,04 kg Maleinsäure in 138 Liter Isopropanol
versetzt. Das Maleat fällt in rührbarer,
voluminöser Form an. Man erhitzt eine Stunde auf
60°C, kühlt auf 18-20°C, schleudert das Maleat
ab und wäscht mit 3 × 15 Liter eiskaltem Isopropanol.
Die isolierte Verbindung wird im Vakuum bei 50°C
getrocknet.
Ausbeute: 95% der Theorie.
Das so erhaltene Maleat besteht zu 84% aus der Kristallmodifikation A.
F.: 175,5-176,0°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 5a (I, II) und 5b.
Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653 cm-1.
Das so erhaltene Maleat besteht zu 84% aus der Kristallmodifikation A.
F.: 175,5-176,0°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 5a (I, II) und 5b.
Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653 cm-1.
Eine bei 60°C bereitete Lösung von 45 g 2-Amino-3-
carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
(Base wie Beispiel 2) in 1626 ml Isopropanol wird
mit einem Gemisch von 18,9 g Maleinsäure in 146 ml
Isopropanol, dem Impfkristalle einer mit der Modifikation
A angereicherten Maleat-Mischung (80%
Modifikation A gemäß Beispiel 2 erhalten) ungelöst
zugemischt waren, versetzt. Man kühlt sofort auf
18°C und schleudert die auskristallisierte Verbindung
ab.
Ausbeute: 94,1% der Theorie.
F.: 175,6-176,0°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 6a (I, II) und 6b.
F.: 175,6-176,0°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 6a (I, II) und 6b.
Claims (8)
1. 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin-maleat der Formel
2. 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin-maleat bestehend aus einem Gemisch der
Kristallmodifikation A
und der Kristallmodifikation B,
wobei der Anteil an der Kristallmodifikation A mehr
als 60% beträgt.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-
maleat der Formel
dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-
(p-fluor-benzylamino)-pyridin in einem üblichen
Lösungsmittel mit 1,1 bis 1,5 Mol Maleinsäure
bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von
2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
pyridin-maleat der Formel
dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-
(p-fluor-benzylamino)-pyridin in einem üblichen
Lösungsmittel mit 1,1 bis 1,5 Mol Maleinsäure
bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-
maleat nach Anspruch 3 oder 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß für die Herstellung des Maleats eine mit
Aktivkohle behandelte Rohbase des 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins
eingesetzt wird mit einem Schmelzpunkt von
117-120°C.
6. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-
maleat, worin der Anteil an der Kristallmodifikation
A mindestens 60% ist, entsprechend
Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß man das durch Reaktion von 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
mit Maleinsäure zwischen 20 und 60°C erhaltene
und auskristallisierte Maleat in Gegenwart des
eingesetzten Lösungsmittels 5 bis 180 Minuten
auf eine Temperatur zwischen 30°C und der
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels
erhitzt.
7. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carb
ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-
maleat, worin der Anteil an der Kristallmodifikation
A mindestens 60% ist, entsprechend
Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung des 2-Amino-3-carbethoxy
amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins mit Maleinsäure
in Gegenwart von ungelöste Impfkristallen
der reinen Kristallmodifikation A oder ungelösten
Impfkristallen eines Maleatgemisches, dessen Anteil
an Kristallmodifikation A mindestens 60% beträgt,
bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C vornimmt.
8. Arzneimittel,
dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem
oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen
mit einem üblichen pharmakologischen Träger
und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.
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DE19813133519 DE3133519A1 (de) | 1980-09-13 | 1981-08-25 | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
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DE19813133519 DE3133519A1 (de) | 1980-09-13 | 1981-08-25 | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
Publications (2)
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