DE102015013478A1 - Neue Kristallphasen von Flupirtin-Maleat - Google Patents
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Abstract
Flupirtin-Maleat wird in neuen Kristallphasen (C, F, G und H) erhalten, wenn man den Wirkstoff mit bestimmten Lösemitteln behandelt. Die neuen Kristallphasen zeichnen sich durch bessere physikalisch-chemische Eigenschaften aus.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft drei neue Kristallphasen (C, F, G und H) von Flupirtin-Maleat der Formel (1), ihre Herstellung und Verwendung. Als Flupirtin-Maleat wird die Verbindung der Formel (1) bezeichnet, wobei 0,4 < x < 2,2 ist, bevorzugt 0,9 < x < 1,1 und Y OH oder O– repräsentiert. Im festen Zustand kann die Verbindung (1) auch in einem anderen Protonierungszustand und/oder tautomeren und/oder cis-trans-isomeren Form vorliegen. Weiter können gegebenenfalls zusätzlich Wassermoleküle und/oder Lösungsmittelmoleküle im Kristallgitter enthalten sein, üblicherweise bis zu 50 Gew.-%. Die Verbindung kann als Salz und/oder als Cokristall vorliegen.
- Die Kristallphasen A und B sowie ein Ethanol- und ein Isopropanolsolvat von Flupirtin-Maleat sind beschrieben unter anderem in den Patentschriften
EP0977736 undDE3133519A1 . Fünf weitere Kristallphasen der Verbindung (1) mit den Bezeichnungen V, W, X, Y und Z sind unter anderem in der PatentschriftWO2008/007117 DE 20 2007 011 042 U1 beschrieben. - Viele aktive pharmazeutische Wirkstoffe existieren in mehreren verschiedenen Kristallphasen. Kristallphasen eines Wirkstoffes enthalten dasselbe Wirkstoffmolekül, aber gegebenenfalls eine unterschiedliche Stöchiometrie, eine unterschiedliche Anordnung der Moleküle im Festkörper, sowie gegebenenfalls eine unterschiedliche Anzahl von Wasser- oder Lösungsmittelmolekülen im Festkörper. Die Festkörperstruktur bestimmt die chemischen und physikalischen Eigenschaften, daher unterscheiden sich die einzelnen Kristallphasen oftmals in der Wirksamkeit und anderen physikalisch-chemischen Eigenschaften. Die unterschiedlichen Kristallphasen können durch Röntgenpulverdiffraktometrie identifiziert werden. Im Folgenden sind jeweils die charakteristischen Linien der Röntgenpulverdiagramme angegeben (Cu-Kα1-Strahlung, Messung in Transmissionsgeometrie, doppelte Beugungswinkel 2θ in Grad mit einer Unsicherheit von +/–0,2 Grad, Intensitäten geschätzt mit folgenden Abkürzungen: ss = sehr stark, s = stark, m = mittel, w = schwach, vw = sehr schwach).
- Die bisher bekannten Kristallphasen zeichnen sich durch ungünstige physikalisch-chemische Eigenschaften aus. Phase A hat eine watteartige Morphologie und wandelt sich oberhalb von 150°C in Phase B um und Phase B (hergestellt nach
DE3133519 ; Beispiel 1) ist schlecht löslich in Wasser. Die Phasen V, Y und Z sind bis weniger als 140°C stabil. Die Phase X erfährt bereits bei 50–75°C eine Umwandlung. Die Phase W kann nur aus dem unter ökologisch und pharmakologisch unvertretbaren Bedingungen herstellen (das leber- und nierenschädigende Dichlormethan wird als Lösungsmittel verwendet). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich Flupirtin-Maleat in vier neuen Kristallphasen herstellen lässt. Herstellungsverfahren sind beispielsweise das Behandeln der Substanz (1) mit bestimmten Lösemitteln oder Lösungsmittelgemischen, wobei sich die Substanz teilweise oder vollständig löst, und anschließend wieder ausfällt. - Die neuen Kristallphasen werden als Phase C, Phase F, Phase G und Phase H bezeichnet.
- Die Phase C entsteht beispielsweise, wenn man Flupirtin-Maleat in der Phase A oder B in beispielsweise Tetrahydrofuran löst und das Lösungsmittel verdampfen lässt.
- Die Phase F entsteht beispielsweise, wenn man Flupirtin-Maleat in der Phase A in beispielsweise Acetonitril für 16 Tage rührt, sieben Tage stehen lässt und den Feststoff abfiltriert sowie bei Raumtemperatur trocknet.
- Die Phase H entsteht zusammen mit Phase G beispielsweise, wenn man Flupirtin-Maleat in der Phase A oder B in beispielsweise 1,4-Dioxan rührt.
- Die reine Phase G entsteht beispielsweise, wenn man das Gemisch aus Phase G und Phase H für 14 Tage bei 100°C hält.
- Die neuen Phasen zeichnen sich durch folgende charakteristische Linien im Röntgenpulverdiagramm aus: Phase C:
2θ Intensität 5,6 ss 10,5 w 11,1 w 13,6 w 14,4 w 14,9 m 15,2 m 19,4 w 20,0 ss 20,6 m 21,5 w 22,4 w 23,1 m 23,7 m 25,2 m 27,8 w 2θ Intensität 7,0 m 7,4 m 9,3 s 18,5 m (breit) 21,2 s 22,3 m 23,2 s 24,3 s (breit) 25,3 s 28,6 m (breit) 2θ Intensität 5,5 s 14,3 w 15,1 m 18,9 s 19,3 s 20,4 m (breit) 22,2 m 23,2 w (breit) 24,2 m 26,3 m 27,1 m 2θ Intensität 5,2 s 15,3 m 20,2 m 22,5 w 24,6 w - Die Identifikation der Phasen durch Pulverdiffraktometrie erfolgte in Transmission auf einem STOE Stadi P Diffraktometer mit primärem Germanium (111) Monochromator und linearem ortsempfindlichem Detektor mit Cu-Kα1-Strahlung. Die Intensitäten wurden visuell abgeschätzt. Für die Differenz-Thermo- und Thermogravimetrieanalyse (DTA/TGA) wurde ein SETARAM TGA92-Thermoanalysator verwendet. Gemessen wurde mit einer Heizrate von 5 K/min in einem Messbereich von 293 K bis 773 K unter Stickstoffatmosphäre.
- Die vier neuen Phasen zeichnen sich durch gute physikalisch-chemische Eigenschaften aus. Phase C ist thermisch stabiler als Phase A und besser in Wasser löslich als Phase B. Phase F kristallisiert weniger watteartig als Phase A. Phase F ist ebenfalls besser in Wasser löslich als Phase B. Das Gemisch aus Phase G und Phase H ist ebenfalls weniger watteartig als Phase A und somit schüttfähiger. Die Phasen C, F und G sowie das Gemisch aus Phase G und Phase H sind thermisch stabiler als die Phasen V, X, Y und Z. Gegenüber Phase W besteht der Vorteil, dass keine ökologisch und pharmakologisch unvertretbaren Lösungsmittel zur Herstellung verwendet werden müssen.
- Ausgangsprodukt zur Herstellung der neuen Kristallphasen ist vorzugsweise Flupirtin-Maleat in der Phase A oder B, jedoch ist es auch möglich, Phase V, X, Y oder Z oder eine oder mehrere der neuen Kristallphasen mit den beschriebenen Maßnahmen in eine der anderen neuen Kristallphasen umzuwandeln.
- Für die Phasen C und F wird das isolierte Flupirtin-Maleat, z. B. in der Phase A oder B, in einem Lösemittel vollständig oder teilweise gelöst und anschließend durch Zugabe von Wasser, Temperaturerniedrigung und/oder Verdampfen des Lösemittels wieder ausgefällt oder in Suspension gerührt und anschließend filtriert. Wenn bei der Behandlung erhitzt wird, so kann das Erhitzen der Verbindung (1) sowohl unter Normaldruck als auch unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, wobei der Druck zwischen 1 bar und 200 bar, bevorzugt zwischen 1 bar und 50 bar betragen kann. Die Dauer der Lösemittelbehandlung kann zweckmäßig 1 Minute bis 15 Tage, bevorzugt 30 Minuten bis 7 Tage, sein.
- Für die Phasen G und H wird das isolierte Flupirtin-Maleat, z. B. in der Phase A oder B, beispielsweise in einem Lösemittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan teilweise gelöst und anschließend durch Rühren und Temperatur entweder in die Mischung aus G und H oder die Form G überführt.
- In Abhängigkeit von der Reinheit der Edukte, den Konzentrationen, den angewandten Temperaturen und Temperaturverläufen, einer eventuellen Nachbehandlung, dem Druck, der Anwesenheit von Verunreinigungen oder Additiven, und der Gegenwart von Impfkristallen können die neuen Kristallphasen in reiner Form oder als Mischungen der neuen Phasen untereinander und/oder mit den bekannten Phasen entstehen.
- Die Herstellung einer Mischung aus mehreren der erfindungsgemäßen Phasen, oder aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Phasen mit den bekannten Phasen kann von Interesse sein, wenn bestimmte physikalisch-chemische Eigenschaften gewünscht werden, insbesondere wenn Eigenschaften gewünscht werden, die zwischen den Eigenschaften der Reinphasen liegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine Flupirtin-Maleat-Mischung, die mindestens 10%, vorzugsweise mindestens 25%, insbesondere mindestens 50%, besonders bevorzugt mindestens 75%, ganz besonders bevorzugt mindestens 90% der Phase C, F, G oder H oder einer Mischung der genannten Phasen enthält.
- Das Flupirtin-Maleat in den erfindungsgemäßen Modifkationen oder in Mischungen, die die erfindungsgemäßen Phasen enthalten, eignet sich beispielsweise als nicht-opioides, nicht-steroidales Analgetikum, Muskelrelaxans, insbesondere zur Behandlung von postoperativen, akuten oder chronischen Schmerzen.
- Beispiele
- Die Bestimmung der Kristallphase der erhaltenen Produkte erfolgte durch Röntgenpulverdiffraktometrie.
- Beispiel 1: Herstellung der Phase C durch Verdampfungskristallisation aus Tetrahydrofuran
- 50 mg Flupirtin-Maleat in der Phase A werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Lösemittel wird bei 50°C verdampft. Man erhält Flupirtin-Maleat in der Phase C. Die DTA/TGA dieser Probe zeigt Zersetzung ab 177°C. Phase C ist damit stabiler als Phase A.
- Beispiel 2: Herstellung der Phase F durch Rühren in Suspension in Acetonitril
- 75 mg Flupirtin-Maleat in der Phase A werden zu 10 ml Acetonitril gegeben. Die Suspension wird bei Raumtemperatur für 16 Tage gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält Flupirtin-Maleat in der Phase F.
- Beispiel 3: Herstellung einer Mischung aus Phase G und Phase H durch Rühren in Suspension in 1,4-Dioxan
- 100 mg Flupirtin-Maleat in der Phase A werden zu 5 ml 1,4-Dioxan gegeben. Die Suspension wird bei 50°C für 24 Stunden gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält Flupirtin-Maleat in der Phase G und H.
- Beispiel 4: Herstellung der Phase G durch Lagerung der Phasenmischung G + H
- 50 mg Flupirtin-Maleat in der Mischung der Phasen G und H aus Beispiel 2 werden für 14 Tage bei 100°C bei Raumdruck an Luft gelagert. Man erhält Flupirtin-Maleat in der Phase G.
- Beispiel 5: Herstellung der Phase G durch thermische Behandlung der Phasenmischung G + H
- 50 mg Flupirtin-Maleat in der Mischung der Phasen G und H aus Beispiel 2 werden für 13 Monate bei Raumtemperatur und Raumdruck an Luft gelagert. Man erhält Flupirtin-Maleat in der Phase G.
- Beispiel 6: Löslichkeit
- Jeweils 10 mg Flupirtin-Maleat in den beschriebenen Phasen und 10 ml Wasser (dest.) werden bei 37°C in einem 25 ml Kolben gerührt. Nach 20 Minuten wurden die nicht gelösten Bestandteile untersucht. Die Phasen C, F, G und das Gemisch aus den Phasen G und H hatten sich vollständig gelöst. Die Probe der Phase B war auch nach einer Stunde nicht vollständig gelöst.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- EP 0977736 [0002]
- DE 3133519 A1 [0002]
- WO 2008/007117 [0002]
- DE 202007011042 U1 [0002]
- DE 3133519 [0004]
Claims (8)
- Neue Festkörperphase von Flupirtin-Maleat der Formel (1) mit 0,4 < x < 2,2, bevorzugt 0,9 < x < 1,1, wobei Y OH oder O– repräsentiert, wobei die Verbindung (1) im festen Zustand auch in einem anderen Protonierungsgrad und/oder einer anderen tautomeren und/oder cis-trans-isomeren Form vorliegen kann und/oder zusätzlich Wassermoleküle und/oder Lösungsmittelmoleküle enthalten kann und/oder ein Salz und/oder ein Cokristall vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, dass sich das Röntgenpulverdiagramm von den Röntgenpulverdiagrammen der bisher bekannten Phasen und einer Mischung dieser unterscheidet.
- Neue Kristallphase gemäß Anspruch 1 (Phase C), gekennzeichnet durch folgende Linien im Röntgenpulverdiagramm (Cu-Kα1-Strahlung, Messung in Transmissionsgeometrie, doppelte Beugungswinkel 2θ in Grad mit einer Unsicherheit von +/–0,2 Grad, Intensitäten geschätzt mit folgenden Abkürzungen: ss = sehr stark, s = stark, m = mittel, w = schwach, vw = sehr schwach):
2θ Intensität 5,6 ss 14,9 m 15,2 m 20,0 ss 25,2 m 2θ Intensität 5,6 ss 10,5 w 11,1 w 13,6 w 14,4 w 14,9 m 15,2 m 19,4 w 20,0 ss 20,6 m 21,5 w 22,4 w 23,1 m 23,7 m 25,2 m 27,8 w - Neue Kristallphase gemäß Anspruch 1 (Phase F), gekennzeichnet durch folgende Linien im Röntgenpulverdiagramm:
2θ Intensität 9,3 s 21,2 s 23,2 s 24,3 s (breit) 25,3 s 2θ Intensität 7,0 m 7,4 m 9,3 s 18,5 m (breit) 21,2 s 22,3 m 23,2 s 24,3 s (breit) 25,3 s 28,6 m (breit) - Neue Kristallphase gemäß Anspruch 1 (Phase G), gekennzeichnet durch folgende Linien im Röntgenpulverdiagramm:
2θ Intensität 5,5 s 18,9 s 19,3 s 22,2 m 27,1 m 2θ Intensität 5,5 s 14,3 w 15,1 m 18,9 s 19,3 s 20,4 m (breit) 22,2 m 23,2 w (breit) 24,2 m 26,3 m 27,1 m - Neue Kristallphase gemäß Anspruch 1 (Phase H), gekennzeichnet durch folgende Linien im Röntgenpulverdiagramm:
2θ Intensität 5,2 s 15,3 m 20,2 m 22,5 w 24,6 w - Flupirtin-Maleat-Mischungen, die mindestens 10%, vorzugsweise mindestens 25%, insbesondere mindestens 50%, besonders bevorzugt mindestens 75%, ganz besonders bevorzugt mindestens 90%, einer oder mehrerer der in den Ansprüchen 1 bis 5 definierten Phasen enthält.
- Verfahren zur Herstellung der neuen Phasen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (1) mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch behandelt, insbesondere einem Ether, bevorzugt einem zyklischen Ether, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan.
- Verwendung von Flupirtin-Maleat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 als pharmazeutischer Wirkstoff, insbesondere als Analgetikum und/oder Muskelrelaxans, bevorzugt zur Behandlung von postoperativen, akuten oder chronischen Schmerzen.
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3133519A1 (de) | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
EP0977736A1 (de) | 1997-04-23 | 2000-02-09 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von reinem flupirtin-maleat und dessen modifikation a |
DE202007011042U1 (de) | 2006-07-13 | 2007-11-29 | Pliva Istrazivanje I Rezvoi D.O.O. | Polymorphe Formen von Flupirtinmaleat |
WO2008007117A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Pharmaceutically acceptable salt and polymorphic forms of flupirtine maleate |
-
2015
- 2015-10-17 DE DE102015013478.7A patent/DE102015013478A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3133519A1 (de) | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
EP0977736A1 (de) | 1997-04-23 | 2000-02-09 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von reinem flupirtin-maleat und dessen modifikation a |
DE202007011042U1 (de) | 2006-07-13 | 2007-11-29 | Pliva Istrazivanje I Rezvoi D.O.O. | Polymorphe Formen von Flupirtinmaleat |
WO2008007117A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Pharmaceutically acceptable salt and polymorphic forms of flupirtine maleate |
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