DE3119510A1 - "antitumormittel und verfahren zu deren herstellung" - Google Patents

"antitumormittel und verfahren zu deren herstellung"

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Description

-.—i». "ο~τ ι yt) ι υ
PATENTANWÄLTE
J. RBITSTÖTTER W. KINZEBACH
PROF. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIL. DIPL. CHBM.
W. BUNTE (1958-1976) K. P. HÖLLER
DR. INO. DR. RER. NAT. DIPL. CHBM.
TBLBFONl (089) 37ΘΒ83 TBLEXt 821B208 ISAR D
BAUERETRASSE 22, BOOO MONCHBN ΛΟ
VNR: 104523
München, 15. Mai 1981 M/22 117
BRISTOL-MYERS COMPANY
Park Avenue
New York, N.Y.10022 / USA
Antitumormittel und Verfahren zu deren Herstellung
POSTANSCHRIFT! POSTFACH 7BO, D-BOOO MÜNCHEN 43
Μ/22 117 - / -·Γ'
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel auf der Basis von m-AMSA und Milchsäure sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Mittel besitzen die vorteilhaften Antitumoreigenschaften der bekannten freien Basen und j
zeigen eine überraschend hohe Wasserlöslichkeit, so daß gute klinische Dosierungsformen zur intravenösen Verabreichung hergestellt werden können.
über das Acridin-Derivat von m-AMSA /4'-(9-Acridinylamino)-methansul fon-m-anisidid.7 berichteten Cain et al. in Europ. J. Cancer j_0:539-549 (1974) daß es bei Tumoren bei Tieren eine bedeutende Antitumorwirkung aufweise. Seither wurde diese Verbindung mit guten Anfangsergebnissen klinisch getestet.
Wird ein Antitumormittel wie m-AMSA klinisch in der Humanmedizin verwendet, ist oft die Löslichkeit des Mittels der bestimmende Faktor für die Verabreichungsart und die Dosierungsformen. Beispielsweise kann eine wasserlösliche Substanz im allgemeinen intravenös verabreicht werden, während ein wasser-unlösliches Material auf andere Formen der parenteralen Verabreichung, z.B. die intramuskuläre oder subkutane, beschränkt ist. Wasserlösliche therapeutische Mittel erleichtern auch die Herstellung oraler und nichtintravenöser parenteraler Dosierungsformen zur Verabreichung an den Menschen. So ist es entschieden von Vorteil, wenn ein therapeutisches Mittel wasserlöslich ist, insbesondere wenn man in Betracht zieht, daß die direkteste Verabreichungsart zur Erzielung von therapeutischen Blutspiegeln eines Präparates beim Menschen die intravenöse Verabreichung ist.
m-AMSA in Form der freien Base hat eine sehr begrenzte Löslich keit in Wasser und kann somit nicht als Dosierungsform zur intravenösen Verabreichung verwendet werden. Es wurden Ver-
Τ"·:-I L::W";.1 311 951 O
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suche unternommen, Säureadditionssalze herzustellen, um dieses Lös! "ichkeitsproblem zu überwinden, jedoch erwiesen sich die eingesetzten Monohydrochlorid- und Monomethansulfonat-Salze für die klinische Verwendung ebenfalls als unzureichend wasser löslich. Das derzeit verwendete klinische Präparat besteht aus zwei sterilen Flüssigkeiten, welche vor der Anwendung vereinigt werden müssen. Eine Lösung von m-AMSA in wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylacetamid liegt in einer Ampulle vor. Eine andere Ampulle enthält eine wäßrige L( + )-Milchsäurelösung, die als Verdünnungsmittel dienen soll. Nach dem Mischen wird die erhal tene m-AMSA-Lösung durch intravenöse Infusion verabreicht.
Das derzeitige klinische Präparat stellt zwar eine intravenöse Dosierungsform dar, weist jedoch verschiedene Nachteile auf. Zusätzlich zu den offensichtlichen Schwierigkeiten bei der Herstellung und Verabreichung der Dosierungsform enthält es Dimethylacetamid als Träger. Dimethylacetamid zeigt bei Tieren verschiedene toxische Symptome und kann sich als pharmazeutischer Träger ungeeignet oder unerwünscht erweisen.
Es ist somit Aufgabe der Erfindung, wasserlösliche, stabile, therapeutisch verträgliche Formen von m-AMSA zu schaffen, die intravenös (aber auch auf andere Weise) verabreicht werden können und kein Dimethylacetamid als pharmazeutischen Träger enthalten oder benötigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit stabile, feste, wasserlösliche Mittel zur Rekonstitution mit Wasser oder einem wäßrigen Träger zur Bildung von stabilen m-AMSA-Lösungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine Mischung von m-AMSA und Milchsäure enthalten, wobei das Mol verhältnis Milchsäure zu m-AMSA von ungefähr 1,5 : 1 bis ungefähr 4 : V beträgt.
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Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Mittel.
Viele herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von m-AMSA sind nur geringfügig wasserlöslich und somit zur Herstellung wäßriger intravenöser Lösungen ungeeignet. Dies geht aus den Literaturstellen, die sich mit den Hydrochlorid- und Methansulfonat-Salzen befassen, und aus den Löslichkeitsversuchen, welche mit Salzen, wie Levulinat-Citratund Lactobionat-Salzen durchgeführt wurden (die Löslichkeit aller dieser Salze ist <5 mg/ml), hervor.
Bei den Untersuchungen der Löslichkeitseigenschaften von m-AMSA-Säureadditionssalzen wurde das kristalline L(+)-Monolactatsalz von m-AMSA hergestellt (kristallisiert aus Äthanol). Es wurde gefunden, daß auch.dieses Salz bei Raumtemperatur nicht genügend wasserlöslich ist, um als geeignete wäßrige Lösung für die intravenöse Verabreichung zu dienen. Es wurde jedoch überraschend und unerwartet gefunden, daß eine feste Dosierungsform, die eine Mischung von ungefähr 1 Mol m-AMSA-Base pro 1,5 bis 4 Mol Milchsäure enthält, die für die klinische Verwendung gewünschte Löslichkeit besitzt, leicht rekonsti tuiert werden kann und stabil ist.
Die oben beschriebenen festen Mittel können entweder in Form einer Trockenfüllung (Mischung von trockenen Bestandteilen) oder als lyophilisiertes Produkt eingesetzt werden. Die feste Dosierungsform kann bequem und schnell mit Wasser oder einem sterilen wäßrigen Träger rekonstituiert werden, wobei man eine echte m-AMSA-Lösung (mindestens 5 mg/ml) mit ausgezeichneten Stabilitatse igen schäften erhält.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen wasserlöslichen Mittel als Trockenfüllungsmischung kann erreicht werden, indem man
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einfach die geeigneten Ausgangsmaterialien in den richtigen Anteilen mischt. Somit wird die m-AMSA/MiIchsäure-Mischung hergestellt, indem man m-AMSA-Base und D(-)- oder L(+)-Milchsäure in einem Verhältnis von ungefähr 1,5 : 4 Mol Milchsäure pro Mol m-AMSA mischt. Bevorzugt ist eine Mischung von ungefähr 1,5 bis 2,5 Mol Milchsäure pro Mol m-AMSA.
Die Herstellung der wasserlöslichen Mittel als lyophilisierte Mischung kann durchgeführt werden, indem man eine wäßrige Lösung der geeigneten Ausgangsmaterialien in den richtigen Anteilen einem Standard-Lyophilisierungsverfahren unterwirft. Das lyophilisierte m-AMSA/Milchsäureprodukt kann somit folgendermaßen hergestellt werden. Man stellt eine wäßrige Lösung von m-AMSA und Milchsäure /(D(-)-, L(+)- oder DL-Milchsäure/ mit einem Verhältnis von ungefähr 1,5 bis 4 (vorzugsweise 1,5 bis 2,5) Mol Milchsäure pro Mol m-AMSA-Base her. Man lyophilisiert dann die wäßrige Lösung und erhält dann das gewünschte feste Mittel. Die wäßrige Lösung wird vor der Lyophilisierung vorzugsweise zur Entfernung von unlöslichen Verunreinigungen filtriert. Es können auch herkömmliche Arzneimittelträger, beispielsweise Mannit, zur Erleichterung der Auflösung des lyophilisierten Produktes hinzugefügt werden. Die Lyophilisierung kann nach gut bekannten Methoden in einem herkömmlichen Labor oder in industriellen Lyophilisierungsanlagen durchgeführt werden.
Zur Herstellung der Einheitsdosierungsformen der vorliegenden
Mittel kann die m-AMSA-Base in jeder therapeutisch wirksamen
Dosis verwendet werden. Ein zweckmäßiger Dosierungsbereich
der m-AMSA-Base in einer Einheitsdosierungsform liegt zwischen
ungefähr 20 bis 200 mg.
Die erfindungsgemäßen Trockenfül1ungs- und lyophilisierten Mittel besitzen im wesentlichen dieselben Antitumoreigenschaften
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wie die m-AMSA-Formen des Standes der Technik, die jetzt klinisch verwendet werden. Aufgrund ihrer hohen Wasserlöslichkeit können sie jedoch zur Herstellung von intravenös verabreichbaren klinischen Dosierungsformen, die keine unerwünschten pharmazeutischen Träger wie Dimethyläcetatnid enthalten, verwendet werden. Die Mittel können verwendet werden zur Herstellung einer einzelnen Ampulle, die eine TrockenfUllung oder ein lyophilisiertes Produkt zur Rekonstitution mit sterilem Wasser oder einem sterilen wäßrigen Träger als parenterale Dosierungsform enthält.
Die erfindungsgemäßen Mittel können zur Herstellung von oralen oder nicht-intraven'dsen parenteralen DöSierungsformen sowie des bevorzugten intravenös injizierbaren Produktes verwendet werden. Die Mittel sind sowohl in ihrer festen Form als auch in wäßriger Lösung ausreichend stabil, so daß eine wirksame Dosis von m-AMSA in einem verhältnismäßig kleinen Volumen einer parentera len Lösung verabreicht werden kann* Es sind somit Bolus i.V.-Injektionen möglich.
Bei der Behandlung Von Säugetiertumoren können die erfindungsgemäßen Mittel entweder oral oder parenteral» jedoch vorzugsweise parenteral, in Dosierungen (gemäß der Menge an m-AMSA-Aktivität eingestellt) und gemäß Behandlungsplänen verabreicht werden die bereits in der Literatur offenbart sind. Eine besonders bevorzugte Dosierungsform ist eine rekonstituierte wäßrige Lösung mit 5 fflg/ml m-ÄMSA*-Aktivität.
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Beispiel 1 Lyophilisierung von m-AMSA und L(+)-Milchsäure
Man löst m-AMSA-Base (100 mg) und L(+)-Milchsäure (50,33 mg) in 10 ml Wasser, filtriert die erhaltene Lösung durch ein 0,22 μ Filter, um eine klare Lösung zu erhalten, und gibt dann das Filtrat in geeignete Flintglasampullen (z.B. 5 ml Lösung pro Ampulle). Man verschließt die Ampullen teilweise und unter wirft sie der Lyophilisierung bei den folgenden Parametern:
Vorfrieren bei -55°C,
Frieren bei -500C , 2 Stunden lang
Sublimierung bei -400C5 ungefähr 68 Stunden lang bei
einem Druck von ungefähr 5,3 χ 10 mbar
(4 χ 10"2 torr) und
Trocknung bei +300C, ungefähr 48 Stunden lang.
Dann verschließt man die Ampullen unter Vakuum oder Stickstoffatmosphäre und schmilzt sie zu.
Man kann das lyophilisierte Mittel mit Wasser rekonstituieren, wobei man bei Raumtemperatur eine Lösung mit mindestens- 5 mg/ml m-AMSA-Aktivität erhält. Die Rekonstitutionszeit beträgt ungefähr 3 Minuten. Es wurde gefundens daß die lyophilisierten Ampullen nach 1-monatiger Lagerung bei 37°C und 56°C eine ausreichende Stabilität besitzen.
Beispiel Lyophilisierung von m-AMSA und L(+)-Milchsäure
Man schlämmt m-AMSA-Base (150 mg) in 20 ml sterilem Wasser auf, gibt zwei Äquivalente L(+)-Milchsäure (75 mg) hinzu und erhält
Μ/22 117
- yr -Λ*
,■
daß man Losungen rait 7,5 und
die mindestens 24 Stunden klar bleiben.
R e i S P i e 1 3
und L( + HHl£Ü^^
Han mischt m-AHSA-Base (,00 .,). uni L(O-MiI z„ei Squivalente) in einer 50 cm» Flintampulle.
(47 rag
der obigen TrockenfUllung gibt man ,9 ml steriles Wasser
bleibt mindestens 24 Stunden klar.
Lyophilisierun
ml sterilem Wasser
Man schlämmt ra-AMSA-Base (150 rag) in DL.Milch-
(,8-C) .ut. gibt unter Rühren 3,5 ra einer 20« e)_
Säurelosung h1«U (70 rag OL-Milchsau , χ π K, ^
Man rührt die Mischung 10 Minuten lang, wb.i . sung ,1t ,ine, pH 3,9 erhält, gibt die osu „ L„.
0,22 μ MilHporfilter und gibt 1 ml-Tei J·' "^1 „„,„ sung in 8.5 ml Flintarapullen und ly.ph V« Un9 auf einer Ubor-Lyophilisierungsemrichtung.
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Man rekonstituiert das lyophilisierte Produkt mit sterilem Wasser, wobei man eine Lösung mit einer m-AMSA-Aktivität von 7,5 mg/ml erhält, die mindestens 24 Stunden bei Raumtemperatur kl ar bleibt.
Es kann auch eine Mischung von 35 mg L(+)-Milchsäure und 35 mg D(-)-MiIchsäure verwendet werden.
Beispiel Trockenfüllüngsmischung von m-AMSA und D(-)-Milchsäure
Man stellt eine Mischung aus den folgenden Bestandteilen her;
m-AMSA-Base - 100 mg
D(-)-Milchsäure (1,5 Äquivalente) 35 mg
Beispiel Lyophilisierung von m-AMSA und D(-)-Milchsäure
Indem man wie im Beispiel 2 verfährt, erhält man ein lyophil isiertes Produkt des folgenden Mittels:
m-AMSA-Base - 150 mg
D(-)-Milchsäure (2 Äquivalente) - 75 mg

Claims (1)

  1. Μ/22 117 - 1 -
    Patentansprüche
    1. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es m-AMSA /m-AMSA = 4'-(9-Acridinylamino)-methansulfon-manisidid.7 vermischt mit Milchsäure enthält, wobei das Molverhältnis Milchsäure : m-AMSA ungefähr 1,5 : 1 bis 4 : beträgt.
    2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mol verhältnis Milchsäure : m-AMSA ungefähr 1,5 bis 2,5 : beträgt.
    3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Milchsäure D(-)-Milchsäure ist.
    4i Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Milchsäure L(+)-Milchsäure ist.
    5. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Milchsäure DL-Milchsäure ist.
    6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Einheitsdosierungsform eine Mischung von ungefähr 20 bis 200 mg m-AMSA und ungefähr 1,5 bis Moläquivalente Milchsäure enthält.
    M/22 117 - 2 -
    7. Verfahren zur Herstellung eines stabilen, festen, wasserlöslichen Mittels zur Rekonstitution mit Wasser oder wäßri gen Trägern als stabile m-AMSA-Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man m-AMSA mit D(-)-Milchsäure oder L(+)-Milchsäure in einem Verhältnis von ungefähr 1,5 : 4 Mol Milchsäure pro Mol m-AMSA vermischt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mol Verhältnis Milchsäure zu m-AMSA ungefähr 1,5:1 bis 2,5 : 1 beträgt.
    S... Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, ,„^f^^.'ch gekennzeichnet, daß die Milchsäure L( + )-Mil ch'säure ist.
    •10, Verfahren zur Herstellung eines stebiTfv:, -resten, wasserlöslichen Mittels zur Rekonstitut" ο : -ait Wasser oder wäßri gern Träger als -stabile m-AMC^-Lfsung, dadurch gekennzeichnet, daß man ^
    (i) eine wäßrige Lösung von m-AMSA und Milchsäure herstellt, wobei das Mol verhältnis Milchsäure zu m-AMSA von ungefähr 1,5 : 1 bis 4 : 1 beträgt, und
    (ii) die so hergestellte wäßrige Lösung lyophilisiert.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch "gekennzeichnet, daß das Molverhältnis Milchsäure zu m-AMSA von ungefähr 1,5 : bis 2,5 : 1 beträgt.
    12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11., dadurch gekennzeichnet, daß die Milchsäure DL-Milchsäure ist.
    M/22 117 - 3 -
    13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet daß die Milchsäure L(+)-Milchsäure ist.
    14. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet daß die wäßrige Lösung der Stufe (i) vor der Lyophilisierung filtriert wird.
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