DE2907539A1 - 17-alkylthio-(und arylthio)-androsteno eckige klammer auf 17 alpha , 16 alpha -b eckige klammer zu benzopyran- 3-one und - eckige klammer auf 16 alpha , 17 alpha -b eckige klammer zu naphthopyran-3-one sowie deren verwendung als entzuendungshemmende wirkstoffe - Google Patents
17-alkylthio-(und arylthio)-androsteno eckige klammer auf 17 alpha , 16 alpha -b eckige klammer zu benzopyran- 3-one und - eckige klammer auf 16 alpha , 17 alpha -b eckige klammer zu naphthopyran-3-one sowie deren verwendung als entzuendungshemmende wirkstoffeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentanspruclien gekennzeichneten
Gegenstand.
Eine punktierte Linie in der 1,2-Stellung des Steroidgerüsts
bedeutet jeweils, dass gegebenenfalls eine Doppelbindung vorhanden ist.
Unter dem Ausdruck "Arylrest11 ist ein gegebenenfalls durch
1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome substituierter Phenylrest zu verstehen.
20
20
Unter "Halogenatome" sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome
zu verstehen.
Die Ausdrücke "Alkylreste" und "Alkoxyreste" betreffen Reste
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Unter der allgemeinen lOrmel T-C-O-Alkyl- sind Acyloxyalkylreste
zu verstehen, wobei Y einen Alkyl- oder Arylrest
bedeutet. 30
Die erfindungsgemässen Steroide lassen sich unter Verwendung
von Androstenen der allgemeinen lOrmel II
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(ΐΐ)
als Ausgangsverbindungen herstellen. Die Androstene der allgemeinen
!Formel II werden gemäss den Verfahren der US-PSen 4- 091 Ο35 und 4- 094- 840 hergestellt. Ein Androsten der allgemeinen
Formel III
(III)
lässt sich mit einem Thiol der allgemeinen Formel IV
(IV)
in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat,
unter Bildung eines Steroids der allgemeinen Formel V
S-R'
(V)
909836/071·
Γ ■ - 7 - · - 2907ζ3Q
/ & V V ( W Vi ^i
herstellen» In den Formeln XY und Y sowie in der gesamten
übrigen Besclireibung bedeutet H"^, einen Alkyl- oder Arylresto
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel« beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, oder
einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln durchgeführt ■werden» Die Verwendung von etwas Eisessig verbessert die
Ausbeuten» Die Seaktionsbedingungen sind nicht kritisch=
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Kaumtemperatur, ■vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise
unter Argon oder Stickstoff, durchgeführt„ Günstige Ausbeuten
lassen sich bei relativ kurzen Reaktionszeiten (weniger als 1 Stunde) erzielen»
Die Androstene der allgemeinen Formel V lassen sich in die
entsprechenden Steroide der allgemeinen Formel II überführen, indem man das Steroid einfach in einem inerten Lösungsmittel,
xtfie Diäthylbenzol oder Dichlorbenzol, erwärmte
Vorzugsweise wird auf etwa 1800G erwärmt„
Die Steroide der allgemeinen Formel II, in der IL, einen
AcylO3cyalkylrest bedeutet, lassen sich herstellens indem
man zunächst ein entsprechendes Steroid der allgemeinen Formel II, in der E^ einen Alkylrest bedeutet, unter Verwendung
von 1 Äquivalent eines Oxidationsmittels oxidiert=
25 Dabei erhält man ein Steroid der allgemeinen Formel VI
Alkyl
(VI)
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Ein 17-Alkylsulfinylsteroid der allgemeinen Formel VI kann
mit einem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie .dem Natriumsalz der entsprechenden
Säure, umgesetzt werden. Dabei erhält man das entsprechende 17-/~/~( Acyl oxy )-alkyl_7-thioJ7-steroid der Verbindung
der allgemeinen Formel II, d.h. ein Steroid der allgemeinen Formel VII
S-Alkyl-0-ΰ-Υ
(VII)
Die Umsetzung von Androstenen der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
CH-N(j}ilkyl)2
(VIII)
ergibt das entsprechende Steroid der allgemeinen Formel IX
(IX)
909836/071·
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, "beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie
Mesitylen, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt werden. 5
Durch Oxidation eines Androstens der allgemeinen Formel IX mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, einem Salz
einer Persäure, wie Natrium-m-perjodat, einem Peroxid, wie
Wasserstoffperoxid, oder Luft ergibt das entsprechende Sulfinylsteroid oder das entsprechende SuIfonylsteroid,
d.h. die entsprechenden Produkte der allgemeinen Formel I,
in der X eine tt oder u Gruppe ergibt. Die Verwendung
-S- -S-
von 1 Äquivalent des Oxidationsmittels ergibt vorwiegend ein
Sulfinylsteroid, während man bei Verwendung· von 2 oder mehr Äquivalenten des Oxidationsmittels vorzugsweise ein Sulfonylsteroid
erhält. Als Oxidationsmittel wird m-Chlorperbenzoesäure bevorzugt. Die Oxidationsreaktion kann in einem organischen
Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, durchgeführt werden.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der SuIfonylsteroide
der allgemeinen Formel I besteht in der Oxidation der entsprechenden
Sulfinylsteroide der allgemeinen Formel I.
Die Oxidation einer 17-£hioverbindung unter Bildung eines
Λ7-Sulfinylsteroids der allgemeinen Formel I ergibt ein
Gemisch aus 2 Isomeren, die nach üblichen Verfahren aufgetrennt xferden können.
Die Steroide der allgemeinen Formel I können anstelle von bekannten Glucocorticoiden zur Behandlung von entzündlichen
Zuständen, beispielsweise von rheumatoider Arthritis, ver~ xfendet werden.
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Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als entzündungshemmende
Wirkstoffe sowie Arzneipräparate mit einem Gehalt an diesen
Wirkstoffen.
5
5
Die Steroide der Erfindung können auf die gleiche Weise wie Hydrocortison verabfolgt werden. Die Dosierung wird
entsprechend der relativen Starke des jeweiligen Steroids eingestellt. Ferner können die Steroide der Erfindung topisch
anstelle von bekannten Glucocorticoiden bei der Behandlung von Hautzuständen, wie Dermatitis, Psoriasis,
Sonnenbrand, Heurodermatitis, Ekzemen oder anogenitalem Pruritus verwendet werden.
Bei oraler Verabfolgung können die Steroide der Erfindung
in Dosierungen von 0,1 bis 200 mg und vorzugsweise 0,3 bis 100 mg pro 70 kg Körpergewicht des Säugetiers bzw. Patienten
eingesetzt werden. Bei topischer Anwendung werden Cremes, Salben, Lotionen oder dergleichen mit einem Wirk st off gehalt
von 0,01 bis 5»0 und vorzugsweise von 0,025 bis 2,0 Gewichtsprozent verwendet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
25 Beispieli
17-/"/~(Acetyloxy)-methyl_7-thio_7-9-f luor-3' ,4-'-dihydro-
11 ß-hydr oxy-2' -H-androsta-1,4-dieno/f
Λ
7α, 16a-b_7/"1_7-
benz opyran-3-on
A) 9-ffluor-11ß-hydro:xy-1 7 »17-bis-(metb,ylthio )-androsta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 2,0 g 9-I1IuOr-11 ß-hydroxyandrosta-1 r4—dien-3,17-dion
in 25 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,4 g Methanthiol in 16 ml Dichlormethan und 0,5
ml Bortrifluorid-ätherat vermischt. Nach 11/2 Stunden wird
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das Gemisch, in Wasser gegossen und mit Chloroform verdünnt.
Die organische Phase wird sodann abgetrennt, mit verdünnter Watriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrock-.
net und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Bückstand wird an einer mit 50 g Kieseigel gepackten Säule absorbiert.
Durch Elution der Säule mit Chloroform werden die IJichtsteroid-Verunreinigungen
und ein. aufgrund von Thioladdition
an ^ erhaltenes Produkt entfernt. Die anschliessende
Elution mit Chloroform ergibt 957 mg des gewünschten Produkts.
Schliesslich erhalt man. durch. Elution mit einem Gemisch
aus Chloroform und Essigsäureäthylester (95 : 5) 34-5
mg nicht umgesetztes Steroid. Eine Probe des gewünschten Produkts wird 1-mal aus einer Mischung aus Chloroform und
Methanol umkristallisiert. Man erhält eine Analysenprobe
15 der Titelverbindung vom F. 3O5°C (Zers.).
B) 9-I'luor-11ß-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4,16--trien-3-on
Eine Suspension von 3»6 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-i
,4-dien-3-on in 250 ml Diäthy!benzol
wird langsam bei einer Badtemperatur von 220°C destilliert. Innerhalb einiger Minuten erhält man eine klare Lösung,
wobei das Ausgangsmaterial verschwindet. Beim Abkühlen in einem Eisbad scheiden sich aus der Lösung 2,9 g einer Analysenprobe
der Titelverbindung vom F. 268°C (Zers.; Verfärbung
beginnt bei 263°C) ab.
C) 9-Fluor-11ß-hydroxy-17-(methylsulfinyl)-androsta-1,4,16-trien-3-on
Eine Lösung von 1,0 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on
in 500 ml Chloroform wird innerhalb von 3»0 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 552
mg 85-prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Chloroform
versetzt. In weniger als 10 Minuten verschwinden die
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Per säure und das Ausganges tero id. Die Lösung wird sodann mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet, auf etwa 10 ml eingeengt und mit Essigsäureäthylester verdünnt. Es fallen 1,0 g einer Analysenprobe
5 der Titelverbindung in Form von kleinen, hellen Nadeln
vom F. 268 bis 269°C (Zers.) aus. Bei dem Produkt handelt es sich um ein Gemisch aus den beiden SuIf inylisomeren.
D) 17-/~/"(Acetyloxy)-methyl_7-thio_7-9-fluor-11ß-10
hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
Ein Gemisch aus 1,5 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-17-(methylsulfinyl)-androsta-1,4,16-trien-3-on,
70 ml Essigsäureanhydrid und 2 g geschmolzenes Natriumacetat wird 2
Stunden unter Stickstoff auf 1100C erwärmt. Das Essigsäureanhydrid
wird teilweise durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit einem
1 : 1-Gemisch aus Chloroform und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird in einer 4 :1 -Mischung aus Chloroform und Hexan gelöst und an einer mit 40 g Kieselgel
gepackten Säule chromatographiert.., Durch Elution mit
„_ einem 1 : 4-Gemisch aus Hexan und Chloroform erhält man
do
940 mg eines geringfügig verunreinigten Materials. Durch
2-maliges Kristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhält man 350 mg der Titelverbindung vom F.
bis 1940C, dessen spektralanalytische Daten mit der angegebenen
Strukturformel übereinstimmen,
E) 17-/~/~(Acetyloxy)-methyl_7-thio_7-9-f luor-3' ,4' -dihydro-11ß-hydroxy-2'H-androsta-1 >
7-benzopyran-3-on
Eine Lösung von 1,1g 17-/V~(Acetyloxy)-methyl_7-thio-7-
9-fluor-Hß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on und 800 mg
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1 o-Dimethylaminomethylphenol in wasserfreiem Mesitylen
wird 48 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt, wobei das Ausgangssteroid fast vollständig verschwindet,
wie sich dünnschichtchromatographisch zeigen lässt. Anschliessend wird das Mesitylen durch Destillation unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit kalter 0,5 n Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 25 g
Kieselgel gepackten Säule chromatographiert, wobei Chloroform/Hexan-Gemische,
Chloroform und Chloroform/Essigsäureäthylester-Gemische zur Elution verwendet werden. In den
Chloroformfraktionen erhält man 900 mg der Titelverbindung, die mit einer geringen Menge des Ausgangssteroids verunreinigt
ist. Nach 1-maliger Kristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man 520 mg einer analytischen Probe
der Titelverbindung vom Έ. 253 "bis 2540C (Zers.j die Verfärbung
beginnt bei 25O0C), wobei die spektralanalytischen Daten mit der angenommenen Struktur übereinstimmen.
17-(lthylthio)-9-fluor-3',4'~dihydro-11ß-hydroxy-21H-androsta-1,4-dieno/~17oc? 16a-b_7/~^_7benzopyran-5-on
A) 17,17-Bis-(äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandro sta- 25
1,4-dien-3-on
Eine Lösung iron 9?5 S 9-I1I^Or=11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-,17-d.ion
ia 50 ml Diehlormethan und 50 ml Eisessig wird
mit 11 j2 g Äthanthiol und 7*5 BiI Bortrifluorid-ätherat
Tomter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt» Hach 11/2
Stunden wird die Lösung mit 350 ml Chloroform verdünnt» Die Chloroformlösung wird mit Wasser^ gesättigter Hatriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält 11 g eines schaumförmigen
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Γ 71*- . 2307539 π
1 Produkts, das in einer 2 : 1 -Mischung aus Hexan und
Chlorof orm gelöst und an. einer mit 200 g Kieselgel gepackten
Säule chromatographiert wird. Durch Elution mit
Hexan/Chloroform (2 : 1 und 1:1) erhält man 2,1 g eines
sich bei der Dünnschichtchromatographie homogen verhaltenden Produkts. Nach Kristallisation aus einer Mischung von
Aceton und Hexan erhält man 1,05 S der Titelverbindung
vom P. 276 bis 277°C (Zers.).
10 B) 17- (Äthyl thio )-9-f luor-11 ß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
Eine Suspension von 1,8 g 17,17-Bis-(äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on
in 120 ml Diäthylbenzol Λ- wird 1 Stunde bei 1900C (Ölbadtemperatur) gerührt. Sodann
wird die Lösung auf 00C gekühlt. Der ausgefallene Peststoff
wird abfiltriert und in einem 1 : 9-Gemisch aus
Hexan und Chloroform gelöst und sodann an einer mit 60 g
Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Durch Elution mit einer 1 : 9-Mischung aus Hexan und Chloroform erhält
man 1,35 S eines sich bei der Dünnschichtchromatographie homogen verhaltenden Produkts. Die Kristallisation aus
einer Mischung aus Chloroform und Methanol ergibt 680 mg
der Titelverbindung vom P. 282 bis 283°C (Zers.).
C) 17-(Äthylthio)-9-f luor-3', 4' -dihydro-11 ß-hydroxy-2'H- androsta-1,4-dieno/~17tt» 16a-b_7/~1_7-benzopyran-3*-on
Eine Lösung von 1,07 g 17-(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
in 120 ml wasserfreiem Mesitylen wird etwa 16 Stunden mit o-Dimethylaminomethylphenol unter
Stickstoff bei 168 bis 1700C gerührt. Weitere 900 mg o-Dimethylaminomethylphenol
werden zugegeben. Sodann wird die Lösung unter Stickstoff bei 175 Ms 1800C gerührt.
Nach 20 Stunden werden weitere 400 mg o-Dimethylaminomethylphenol zugegeben. Die Lösung wird weitere 6 Stunden
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_ . 23Ö7539
unter Stickstoff bei 175 "bis 180°C gerührt. Sodann wird
abgekühlt. Der nach dem Abdestillieren von 75 ml Mesitylen
erhaltene ölige Rückstand wird über eine kurze, mit 60 g Kieselgel gepackte Säule gegeben. Durch Elution mit Chloroform
erhält man Mesitylen, 1,05 g eines gummiartigen Produkts
und etwas o-Dimethylaminophenol. Das gummiartige Produkt
wird in einem 9 '> 1-Gemisch aus Chloroform und Hexan
gelöst und an einer mit 100 g Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Durch Elution mit einem 1 : 1-Gemisch
aus Hexan und Chloroform erhält man 910 mg der gewünschten
Verbindung, die mit etwas o-Dimethylaminophenol verunreinigt ist. Dieses Produkt wird in Chloroform gelöst, mit
5-prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
800 mg Produkt. Nach 3-maliger UmkristalIisation aus
einem Gemisch aus Aceton und Hexan erhält man 340 mg einer
Analysenprobe der Tit el verbindung vom F. 249 *>is 252°C,
'deren spektralanalytische Daten mit der angenommenen
Strukturformel übereinstimmen. 20
Beispiel 3 17~(Phenylthio)-9-fluor-2' ,3'-dihydro-11ß-hydroxy-11H-
androsta-1,4-dieno/~16a, 17a-h_7rnaphtho/"1,2-e_7pyran-3-on
A) 9-gluor-H ß-hydroxy-17,17-bis-(phenyl thi ο )-andros ta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 9?0 g 9-51IuOr-11ß-hydroxyandrοsta-1,4-dien-3,17-dion
in 50 ml Dichlormethan und 50 ml Eisessig wird
bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 18,68 g Thiophenol und 7*5 ml Bortrifluorid-ätherat gerührt. Nach 50
Minuten wird die Lösung mit 350 ml Chloroform verdünnt. Die Ghloroformlösung wird nacheinander mit Wasser, gesättigter
Natriuinhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 11,6 g
eines öligen Produkts, das in einer 1:3-Mischung aus Hexan
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1 -und Chloroform gelöst und an einer mit 200 g Kieselgel
gepackten Säule Chromatograph!ert wird.. Durch Elution mit
einem 1 : 3-Gemisch aus Hexan und Chloroform sowie mit
Chloroform erhält man das nicht umgesetzte Ausgangssteroid und 3,5 g eines sich bei der Dünnschichtchromatographie
homogen verhaltenden Produkts. Durch Kristallisation dieses
Produkts aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man 2,0 g der Titelverbindung vom F. 249 bis 2500C
(Zers.).
10
10
B) 9-Fluor-11ß-hydroxy-17-(phenylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on
Eine Suspension von 3,0 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(phenylthio)-androsta-i,4-dien-3-on
in I50 ml Diäthylbenzol
wird 45 Minuten bei 1900C gerührt. Die Lösung wird
auf O0C abgekühlt, wobei ein Feststoff auskristallisiert.
Dieses Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,3 g Produkt, das nach Um-
kristallisation aus einer Mischung von Chloroform und
20
Methanol 1,1 g der Tite1verbindung vom F. 250 bis 2510C
(Zers.) ergibt.
C) 17-(Phenylthio)-9-fluor-2', 3f-dihydro-1 Ιβ-
1 'H-androsta-i^-dieno/ieoc, 17oc-b 7-naphtho/~1,2-e 7-
- ■ ™ ' ==—
pyran-3-on
Eine Lösung von 100 mg 9-Fluor-11ß-hydroxy-17-(phenylthio)-androsta-1,4,16-dien-3-on
in 15 ml wasserfreiem Mesitylen wird 4 Stunden unter Stickstoff mit 98 mg i-(Dimethylamino)-methyl-2-naphthol
unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Mesitylen unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten gereinigt. Man erhält 95 mg der
Titelverbindung'vom F. 209 bis 212°C, deren spektralanalytische Daten mit der angenommenen Strukturformel übereinstimmen.
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1 Beispiel 4
17- (lthylthio )-9-f luor-2', 3' -dihydro-11 ß-hydroxy-1' H-androsta-1,4-dieno/~16a, 17a-b_7naphtho/T,2-e_7pyran-3-on
.
Eine Lösung von 100 mg 17-(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxy-
androsta-1,4,16-trien-3-on in 1,5 ml wasserfreiem Mesitylen
wird 4 Stunden mit 100 mg 1-(Dimethylamine)-methyl-2-naphthol
unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Methylen unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand
wird der präparativen Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unterworfen. Man erhält 110 mg der Titelverbindung
vom E. 155 bis 159°C, deren spektralanalytische Daten
mit der angegebenen Strukturformel übereinstimmen.
Beispiel 5
17-(lthylsulf onyl)-9-f luor-g' ,4' -dihydro-Hß-hydroxy-2'H-androsta-1,4~dieno/~17a,16a-b_7/~1_7benzopyran-3-on
Eine Lösung von 400 mg 17-(lthylthio)-9-fluor-3' ,4-'-dihydro-Hß-hydroxy-21
H-androsta-1,4-dieno/~17cx, 16a-bJ7"-/~1_7benzopyran-3-on
(hergestellt gemäss Beispiel 2) in 70 ml wasserfreiem Dichlormethan wird nach Vermischen mit
einer Lösung von 383 mg m-Chlorperbenzoesäure in 30 ml
Dichlormethan 4,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die erhaltene Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 420 mg der Titelverbindung vom. P. 168
bis 1700C, deren spektralanalytische Daten mit der angenommenen
Strukturformel übereinstimmen.
30 Beispiele6 bis 11
Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Steroide anstelle von 9-Fluor-11ßhydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dione,
der Verbindungen
von Spalte II anstelle von Äthanthiol und der Verbindungen 35
von Spalte III anstelle von o-Dimethylaminomethylphenol
die in Spalte IV angegebenen Steroide. L 909836/0719 -
ω ο αι
- 18 -
O CO OO CO CD
Spalte I
11ß-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion
9-Jod-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion
9-Chlor-11ßhydroxyandrο
st a-1?4-dien-3,17-dion
6a,9-D ifluor-11ßhydroxyandrο
st a-4-en-3,17-dion
9-Brom-11ß-hydroxyandrosta- 1?4-dien-3,17-dion
1Λß-Hydroxy-6amethylandrο
sta-'1,4-dien-3,17-dion
Spalte II ·. Spalte" H-I Spalte IV
n-But antM öl
I-Mercapto-
2-methyl-
benzol
1-Chlor-4-
mercapto-
benzol
1-Mercapto-
2-methoxy-
benzol
2-/~1 - (MmethylamTno
)-äthyl>_/-plienol
17-(ButyltMo)-3' ,4'-diliydro-11ß-liydroxy-
4 · -me thy_l-2' H-andros ta-1,4-dieno/"i 7α,
16a-b__7/7"/1_7benzopyraii-3-on
4,5-Dimethyl-2- 9-Jod-3 · , 4' -dihydro-11 ß-h.ydroxy-6' , 7'
dimethylaminomethyl- methyl-17-/~(2-methylpb.enyl)--tliio . /-phenol
androsta-1,4-dieno£i7a, 16a-b7/^TJ7
pyran-3-on
-di-21H-
4-Clxl or-2-dime thylaminomethylplienol
·, 9-Dich.lor-17-/"(4-chlorp]aenyl )-tMo_7_
3' ,4' -dihydro-11ß"-hydro2C2.-2' H-androsta-
1,4-dierL0/f"i 7α, Λ6a-b_J7/^1__7beiizopyran-3-O2i
3-Methoxy-2-dimetliyl- 6a,9-Mfluor-3' ^yy
metlioxy-17-/~(2-methO3cyp3ienyl)-thio
aminome thylphenol -2'H-
1-Mercapto- 4-(tert.-Butyl)-2-2,4-dimethyldiäthylaminomethylbenzol
· phenol
Methanthiol
2-Brom-4-methyl-6-dimethylamino- methy!phenol
androsta-1,4-dieno/f"17a,
pyran-3-on
pyran-3-on
9-Brom-6·-(tert.-butyl)-3',4'-dihydro-11ßhydroxy-17-/~(
2,4-dime thjlphenyl)-thi ο 7-2
· H-andr ο s ta-1,4-di eno/~17a, 16a-bJ7/~T_7-benzopyran-3-on
■ ~*
8'-Brom-3',4·-dihydro-11ß-hydroxy-6a,6'-dimethyl-17-(methylthio)-2'H-androsta-1,4-dieno/~17a,
16a-b_7/"'1_7benzopyran-^-on·
c©
Claims (1)
- VOSSIUS . VOSSlUS - HILTL . TAUCHNER ■ HEUNEMANNSIEBERTSTRASSE 4 ■ 8OOO MÖNCHEN 86. PHON E: (O89) 47 4O75 CABLE! BENZOLPATENT MÖNCHEN . TELEX 5-29453 VOPAT D26. Feb. 1979u.Z.: P 005Gase: T-881 486-SE.R. SQUIBB & SONS, INC.Princeton, N.J., V.St.A.10"17-Alkylthio-(und Arylthio)-androsteno/~17ocs 16ot-b_7benzopyran-3-one und -^Τδα, 17oc-b/rnaphthopyran-3-one sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Wirkstoffe"Priorität: 27. Februar 1978, V.St.A., Nr. 881 486Patentansprüche,r17-Alkylthio- (und Arylthio)-androsteno/~17a, 16oc-b_7benzopyran-3-one und -/Τβα, 17a-b7naphthopyran-3-one der allgemeinen Formel I2530oder deren 1,2-Dehydroderivate,
in der
X eine der Gruppen.909836/0718(D0 oder O Il tr -S- -S- Il ein Alkyl- oder Arylrest oder einen Rest der allgemeinen !formelY_C-O-Alkyl- ,10 wobei Y einen Alkyl- oder Arylrest darstellt,Rp eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe, R, ein Wasserstoff- .oder Halogenatom,R^, ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe,Rc ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest undRg und Rn, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffoder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste oder Rg und Rr7 zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, eine Naphthalingruppe bedeuten,
wobei der Ausdruck "Arylrest" einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome substituierten Phenylrest und die Ausdrücke "Alkylreste" und "Alkoxyreste" Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.2. Verbindungen nach Anspruch 1,daduj?ch gekennzeichnet, dass Rg und Rn gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten.3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg und Rr7 zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalinring bilden.35 U-. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine -S-Gruppe bedeutet.909836/0719Γ" ^ η λ ι r ο η '5· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine n Gruppe bedeutet.-S-6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-5 zeichnet, dass X eine n Gruppe bedeutet.-S-II7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ε/, einen Alkylrest bedeutet.8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E/, einen Arylrest bedeutet.9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-zeichnet, dass B^ einen Eest der allgemeinen Formel0 'Y_C-O-Alkyl bedeutet.10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rn ein Wasserstoff atom bedeutet.20 511. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine ß-Bydroxymethylengruppe, R^ ein Eluoratom und Ef, ein Wasserstoff atom bedeutet.„ Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ec- ein Wasserstoff atom bedeutet.· 17"/TZ°(Ace^10Xy)~metliy1_7-thio_7-9-f luor-3',4-' -dihydro-11ß~hydro2cyandrosta-1,4—dieno/""i7a,pyran-3-on.14-. 17-(lthylthio)-9-f luor-31,4'-dihydro-11ß-hydroxy-2'H-androsta-1,4-dieno/~17a·, 16a-b_7Vf~1_7benzopyran-3-on.S09836/071S. 17-(Ph.enylthio)-9-fluor-2· ,3'-dihydro-11ß-hydroxy-11H-androsta-1,4-dieno^16a,17a-b_7naphtho/"~1,2-e__7pyran-3-on.16. 17-ί Äthyl thio )-9-f luor-2 ·, 3' -dihydro-11 ß-hydroxy-1' H-5 androsta-1,4-dieno/~16a,17.17-(Ithylsulf onyl)-9-f luor-3', 4-' -dihydro-11 -ijydroxy-2' H androsta-1,4-dieno/~17a·» 16a-bra7/™1_7benzopyran-3-on.10 18. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als entzündungshemmende Wirkstoffe.909836/0719
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