DE3110313A1 - PYRAZOLOPYRIDINONE AND PYRIDINYLNICOTINATE, WHICH ARE USEFUL AS CARDIOTONIKA - Google Patents

PYRAZOLOPYRIDINONE AND PYRIDINYLNICOTINATE, WHICH ARE USEFUL AS CARDIOTONIKA

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DE3110313A1 DE19813110313 DE3110313A DE3110313A1 DE 3110313 A1 DE3110313 A1 DE 3110313A1 DE 19813110313 DE19813110313 DE 19813110313 DE 3110313 A DE3110313 A DE 3110313A DE 3110313 A1 DE3110313 A1 DE 3110313A1
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Description

Case 3691-3Case 3691-3

STERLING DRUG INC.,New York, V.St.A.STERLING DRUG INC., New York, V.St.A.

Pyrazolopyridinone und Pyridinylnicotinate, welche als Kardiotoriika nützlich sindPyrazolopyridinones and pyridinyl nicotinates, which are known as Kardiotoriika are useful

Be SchreibungDescription

Die Erfindung betrifft Pyrazolopyridinone, welche als Kardiotonika nützlich sind, und Pyridinylnicotinate, welche als chemische Zwischenprodukte und Kardiotonika nützlich sind.The invention relates to pyrazolopyridinones which act as cardiotonics and pyridinyl nicotinates, which are useful as chemical intermediates and cardiotonics.

In Chemical Abstracts, Band 87, item 39,357t, 1977, wird u.a. berichtet, daß in Acta Pol.Pharm. 1976, 33(3), 289-93 (Pol), gezeigt ist, daß RCOCH2CHO (R = Me, Ph, 3- und 4-Pyridyl und 6-Methyl-3-pyridyl) in einem alkalischen Medium mit NCCH2=CONHNHp unter Bildung von Pyrazolopyridinen kondensiert, welche auch durch Reaktion von Me-6-(3- und 4-pyridyl)-2-chlornicotinaten oder 6-(3- und 4-Pyridyl)-2-chlor-3-cyanopyridinen mit 8O?6igem NH2NH2-H2O hergestellt wurden. Der Originalartikel (Seite 291) zeigt, daß diese Verbindungen auch in dertautomeren 1,2-Dihydro-6-R-3H-pyrazolo[3.4-b]-pyridin-3-on-Form existieren können.In Chemical Abstracts, Volume 87, item 39,357t, 1977, it is reported, inter alia, that Acta Pol.Pharm. 1976, 33 (3), 289-93 (Pol), it is shown that RCOCH 2 CHO (R = Me, Ph, 3- and 4-pyridyl and 6-methyl-3-pyridyl) in an alkaline medium with NCCH 2 = CONHNHp condensed to form pyrazolopyridines, which can also be obtained by reacting Me-6- (3- and 4-pyridyl) -2-chloronicotinates or 6- (3- and 4-pyridyl) -2-chloro-3-cyanopyridines with 8O ? 6igem NH 2 NH 2 -H 2 O were produced. The original article (page 291) shows that these compounds can also exist in the tautomeric 1,2-dihydro-6-R-3H-pyrazolo [3.4-b] -pyridin-3-one form.

13ÖÖB2/081513ÖÖB2 / 0815

In einer späteren Veröffentlichung mit dem Titel "Cancerstatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridinyl-4)pyrid-2-one" [Pol.J.Pharmacol.Pharm. J5O, 707-712 (1978)] wird von P.Nantka-Namirski und L.Kaczmarek u.a. die Reaktion von 3-Cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridin-2-on [alternativ als 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril bezeichnet] mit Phosphoroxychlorid zur Herstellung von 2-Chlor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridin [alternativ als 2-Chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinontril bezeichnet] und die saure Hydrolyse der 3-Cyano-Verbindung zu der entsprechenden 3-Carbonsäure gezeigt.In a later publication entitled "Cancerstatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5- (pyridinyl-4) pyrid-2-ones "[Pol. J. Pharmacol. Pharm. J50, 707-712 (1978)] is described by P. Nantka-Namirski and L. Kaczmarek inter alia the reaction of 3-cyano-5- (4-pyridinyl) -pyridin-2-one [alternatively referred to as 1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile] with phosphorus oxychloride for Preparation of 2-chloro-3-cyano-5- (4-pyridinyl) -pyridine [alternatively referred to as 2-chloro-5- (4-pyridinyl) -nicotinontril] and the acid hydrolysis of the 3-cyano compound to the corresponding 3-carboxylic acid is shown.

Die Erfindung betrifft 1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on der Formel IThe invention relates to 1,2-dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo- [3.4-b] pyridin-3-one of formula I.

(D(D

worin R Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Niedrigalkoxyalkyl ist, Q ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl, und PY ist 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten, oder deren Säureadditionssalze.Diese verbindungen sind als kardiotonische Mittel nützlich, wie dies durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren bestimmt wird. Bevorzugte Ausführungsformen sind diejenigen der Formel I, worin PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, R Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl und Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind.wherein R is lower alkyl, lower hydroxyalkyl, 2,3-dihydroxypropyl or lower alkoxyalkyl, Q is hydrogen or lower alkyl, and PY is 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl with one or two lower alkyl substituents, or their acid addition salts. These compounds are considered cardiotonic Means useful as determined by standard pharmacological evaluation procedures. Preferred Embodiments are those of the formula I in which PY is 4-pyridinyl or 3-pyridinyl, R is methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl and Q are hydrogen, methyl or ethyl.

Die Verbindung der Formel I kann in tautomeren Formen existieren, d.h. als 1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3.4-b]-The compound of the formula I can exist in tautomeric forms, i.e. as 1,2-dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo [3.4-b] -

Formel I und/oder 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo-Formula I and / or 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo-

130052/081«130052/081 «

[3.4-b]pyridin-3-ol der Formel IA, welche im folgenden wiedergegeben sind:[3.4-b] pyridin-3-ol of the formula IA, which is described below are shown:

I IA I IA

Strukturelle Bevorzugungen für analoge, bekannte Pyrazolo-[3·4-b]pyridin-3-one zeigen an, daß die obige Formel I die bevorzugte tautomere Struktur ist; infolgedessen ist die Verwendung der Namen, basierend auf der Struktur I, bevorzugt, obzwar sowohl die eine als auch die andere wie auch beide Strukturen von der Erfindung umfaßt werden. .Structural preferences for analogous, known pyrazolo- [3 · 4-b] pyridin-3-ones indicate that Formula I above is the preferred tautomeric structure; as a result, the Use of names based on structure I is preferred, although both one and the other as well both structures are encompassed by the invention. .

Die Erfindung betrifft auch Niedrigalkyl-a-halo-S-PY-ö-Q-nicotinate der Formel IIThe invention also relates to lower alkyl-a-halo-S-PY-ö-Q-nicotinate of formula II

worin Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R1 ist Niedrigalkyl, X ist Chlor oder Brom und PY ist 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten, oder deren Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formel II und die Salze sind allgemein als kardiotonische Mittel nützlich, wie durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren bestimmt werden kann. Bevorzugte Ausführungsformen sind diejenigen der Formel II, worin PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, Q Methyl oder Äthyl, X Chlor und R1 Methyl oder Äthyl sind. Die Verbindungen der Formel II sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-onen (I) nützlich.wherein Q is hydrogen or lower alkyl, R 1 is lower alkyl, X is chlorine or bromine and PY is 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl with one or two lower alkyl substituents, or their acid addition salts. The compounds of Formula II and the salts are generally useful as cardiotonic agents as determined by standard pharmacological evaluation methods. Preferred embodiments are those of the formula II in which PY is 4-pyridinyl or 3-pyridinyl, Q is methyl or ethyl, X is chlorine and R 1 is methyl or ethyl. The compounds of Formula II are also useful as intermediates in the preparation of 1,2-dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-ones (I).

1300S2/Ö8151300S2 / Ö815

Man kann das 1,2-Dihydro-i-R^-PY-e-Q-JH-pyrazolo[3.4-b]-pyridin-3-on der Formel I durch ein Verfahren herstellen, welches die Reaktion von Niedrigalkyl-2-halo~5-PY-6-Q-nicotinat (II) mit 1-R-Hydrazin (III) umfaßt, wobei PY, R und Q die oben für die Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Halo Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, ist.One can use the 1,2-dihydro-i-R ^ -PY-e-Q-JH-pyrazolo [3.4-b] -pyridin-3-one of formula I by a process which involves the reaction of lower alkyl 2-halo ~ 5-PY-6-Q-nicotinate (II) with 1-R-hydrazine (III), where PY, R and Q are those given above for the compound of formula I. Have meanings and halo is chlorine or bromine, preferably chlorine.

Man kann das Niedrigalkyl-2-halo-6-Q-5-PY-nicotinat der Formel II nach einem Verfahren herstellen, welches die Schritte der Hydrolyse von 1 ^-Dihydr
nitril zur Erzeugung von 1 ^-
säure, Reaktion dieser Säure mit einem anorganischen HaIogenierungsmittel zur Erzeugung von 2-Halo-6-Q-5-PY-nicotinoylhalogenid und Reaktion des Halogenids mit einem Niedrigalkanol zur Erzeugung von Niedrigalkyl-2-halo-6-Q-5-PY-nicotinat umfaßt, wobei Halo Chlor oder Brom ist und PY wie oben in Formel II definiert ist. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind solche,. welche die oben erwähnten bevorzugten Ausführungsformen für Formel II erzeugen, Halo ist Chlor und der Niedrigalkyl-Teil des entstehenden Esters ist Methyl oder Äthyl.You can prepare the lower alkyl-2-halo-6-Q-5-PY-nicotinate of the formula II by a process which includes the steps of hydrolysis of 1 ^ -dihydr
nitrile to produce 1 ^ -
acid, reaction of this acid with an inorganic halogenating agent to produce 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinoyl halide and reaction of the halide with a lower alkanol to produce lower alkyl 2-halo-6-Q-5-PY nicotinate where halo is chlorine or bromine and PY is as defined above in formula II. Preferred embodiments of this method are those. which produce the above-mentioned preferred embodiments for Formula II, halo is chlorine and the lower alkyl portion of the resulting ester is methyl or ethyl.

Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Menge eines kardiotonischen 1^-Dihydro-i-R-S-PY-ö-Q-SH-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-ons der Formel I oder Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon.A cardiotonic composition for increasing cardiac contractility comprises a pharmaceutically acceptable one Carrier and, as an active ingredient thereof, an effective amount of a 1 ^ -dihydro-i-R-S-PY-6-Q-SH-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one cardiotonic of formula I or lower alkyl 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate of formula II or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Man kann die kardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, erhöhen, indem einem solchen Patienten oral oder parenteral in fester oder flüssiger Dosierungsform eine wirksame Menge eines kardiotonischenOne can increase cardiac contractility in a patient in need of such treatment by adding a such patients orally or parenterally in solid or liquid dosage form an effective amount of a cardiotonic

130052/0815130052/0815

1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-ons der Formel I oder eines Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinats der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon verabreicht werden.1,2-Dihydro-1-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-ones of formula I or a lower alkyl 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate of the formula II or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Der hierin verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl", z.B. als Bedeutung für R oder Q oder als Sübstituent für PY in den Formeln I oder II oder als Niedrigalkyl-Teil des Zwischenproduktes Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinat (II), bedeutet Älkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und dergl.The term "lower alkyl" as used herein, for example, as meaning for R or Q or as a substituent for PY in the Formulas I or II or as the lower alkyl part of the intermediate Lower alkyl 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate (II) means Alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, which can be arranged in a straight or branched chain, such as for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, n-amyl, n-hexyl and the like.

Beispiele für PY in Formel I oder II, worin PY 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit 1 oder 2 Niedrigalkyl-Substituenten ist, sind folgende: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl, 2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyls 2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und dergl.Examples of PY in formula I or II, in which PY is 4-, 3- or 2-pyridinyl with 1 or 2 lower alkyl substituents, are as follows: 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (alternatively referred to as 2-methyl-5-pyridinyl), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6- Dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4- pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl s 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl, and the like.

Der hier verwendete Ausdruck "Niedrighydroxyalkyl", beispielsweise für eine der Bedeutungen von R in Formel I, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in geradem oder verzweigter Kette angeordnet sein können und wenigstens 2 Kohlenstoff atome davon trennen Hydroxy und das 1-Ringstickstoffatom des Pyrazolo[4.3-b]pyridinrings/ The term "lower hydroxyalkyl" used here, for example for one of the meanings of R in formula I, means hydroxyalkyl radicals having 2 to 6 carbon atoms, which can be arranged in a straight or branched chain and at least 2 carbon atoms separate the hydroxy and the 1-ring nitrogen atom Pyrazolo [4.3-b] pyridine ring /

wie z.B. 2-Hydroxyäthyl, 3~Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 5-Hydroxyamyl, 6-Hydroxyhexyl und dergl.such as 2-hydroxyethyl, 3 ~ hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxyamyl, 6-hydroxyhexyl and the like.

130062/OdiB130062 / OdiB

Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkoxyalkyl", beispielsweise für eine der Bedeutungen von R in Formel I, bedeutet Alkoxyalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können und wenigstens zwei Kohlenstoffatome davon trennen das Sauerstoffatom des Alkoxyalkyls und das 1-Ringstickstoffatom des Pyrazolo[4.3-b]pyridinrings# beispielsweise 2r-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl, 2-Methoxybutyl} 4-Äthoxybutyl, 3-Äthoxypropyl, 3-n-Propoxypropyl und dergl.The term "lower alkoxyalkyl" used here, for example for one of the meanings of R in formula I, denotes alkoxyalkyl radicals having 3 to 6 carbon atoms, which can be arranged in a straight or branched chain and at least two carbon atoms separate the oxygen atom of the alkoxyalkyl and the 1- Ring nitrogen atom of the pyrazolo [4.3-b] pyridine ring # for example 2r-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxybutyl } 4-ethoxybutyl, 3-ethoxypropyl, 3-n-propoxypropyl and the like.

Die Verbindungen der Formeln I und II sind beide nützlich in Form der freien Base und in Form der Säureadditionssalze und beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Form für die Verwendung. In der Praxis läuft die Verwendung der Salzform automatisch auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, die in K mbination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die guten kardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base (I oder II) innewohnen, durch die Nebenwirkungen, welche den Anionen zugeschrieben werden, nicht beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base zu verwenden; jedoch sind pharmazeutisch annehmbare Salze in dem Bereich der Erfindung solche, welche sich von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und SuIfamidsäure ableiten, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chininsäure und dergl., welche das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzol-The compounds of formulas I and II are both useful in the form of the free base and in the form of the acid addition salts and both forms fall within the scope of the invention. The acid addition salts are simply a more convenient form for the usage. In practice, the use of the salt form automatically boils down to the use of the base form. The acids which can be used to prepare the acid addition salts preferably include those which in combination with the free base provide pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts whose anions are suitable for the animal Organism in pharmaceutical doses of the salts are relatively harmless, so that the good cardiotonic properties, which are inherent in the free base (I or II), due to the side effects that are ascribed to the anions, not be affected. In practicing the invention, it is convenient to use the free base form; however, pharmaceutically acceptable salts within the scope of the invention are those derived from mineral acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid derive, and organic acids such as acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Cyclohexylsulfamic acid, quinic acid and the like, which the hydrochloride, sulfate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, Lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzene

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sulfonat, Cyelohexylsulfamat bsifo Chinat ergaben.sulfonate, cyelohexyl sulfamate bsifo quinate.

Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung (I oder II) werden hergestellt entweder duroli Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholisch©!5 Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welch© die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Bas© und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welches Fall© das Salz sich direkt abscheidet oder durch Einengung &@r Lösung erhalten werden kann»The acid addition salts of the basic compound (I or II) are produced either by dissolving the free base in aqueous or aqueous-alcoholic ©! 5 solution or other suitable solvents which contain the appropriate acid, and the salt is isolated by evaporating the solution or by reacting the free base and acid in an organic solvent, in which case the salt separates out directly or by concentration r solution can be obtained »

Obzv/ar pharmazeutisch annehmbar© Salze der basischen Verbindung (I oder II) bevorzugt sinds liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung«, All© Säureadditionssalze sind nützlich als Quelle für die freie Basenform, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur. als Zwischenprodukt gewünscht wird9 z.B. wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird,, oder wenn @s . als Zwischenprodukt zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Xon©naustauschverfahren verwendet wird.Obzv / ar pharmaceutically acceptable © salts of the basic compound (I or II) are preferred s are all acid addition salts within the invention, "All © acid addition salts are useful as a source of the free base form even if the particular salt per se only. is desired as an intermediate 9 e.g. if the salt is only formed for the purpose of purification or identification, or if @s. is used as an intermediate for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt by Xon © na exchange process.

Die Molekularstruktur der Verbindung der Formel I oder II wurde auf Basis der Untersuchungen durch Infrarot-, MR- und Massen-Spektren zugeordnet und durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Wert© für die Elementaranalyse. Die Art und Weise der Herstellung und Anwendung der vorliegenden Erfindung wird nun im folgenden allgemein b©schri@ben5 so daß der Fachmann danach arbeiten kann.The molecular structure of the compound of the formula I or II was assigned on the basis of the investigations by means of infrared, MR and mass spectra and the correspondence between the calculated and found values for the elemental analysis. The manner of making and using the present invention will now ben hereinafter generally a © Shri @ 5 so that the expert can work accordingly.

Die Herstellung von 1,2~Dihydro=1"R~5~Py-6=.Q~3H-pyrazolo-[3o4-b]pyridin-3-on (I) erfolgt durch Umsetzung von Niedrigalky!~2-halo-5-PY-6-Q-nicotinat (II) mit 1-R-Hydrazin (III), indem die Reaktionsteilnehmer in ainera geeigneten Lösungs-The preparation of 1,2 ~ dihydro = 1 "R ~ 5 ~ Py-6 = .Q ~ 3H-pyrazolo- [3o4-b] pyridin-3-one (I) takes place through conversion of lower alkyl! ~ 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate (II) with 1-R-hydrazine (III), by the reaction participants in ainera suitable solution

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mittel auf etwa 50 bis 1OO°C, vorzugsweise etwa 65 bis 850C, erhitzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer zum Rückfluß in einem Niedrigalkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt.medium to about 50 to 1OO ° C, preferably about 65, heated to 85 0 C. The reaction is conveniently carried out by refluxing the reactants in a lower alkanol, preferably methanol or ethanol.

Das Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinat wird leicht hergestellt durch Reaktion von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinsäure mit überschüssigem Phosphoroxychlorid, vorzugsweise mit einer katalytischen Menge Dimethylformamid, so daß 2-Chlor-5-PY-6-Qt-nicotinoylchlorid gebildet wird, und Umsetzung des letzteren mit einem Niedrigalkanol. Die Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf einem Dampfbad durchgeführt. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dioxan und dergl.. Andere geeignete anorganische Halogenierungsmittel umfassen PCI,, PBr-* und PCl5.The lower alkyl 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate is readily prepared by reacting 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinic acid with excess phosphorus oxychloride, preferably in a catalytic amount Dimethylformamide, so that 2-chloro-5-PY-6-Q t -nicotinoyl chloride is formed, and reaction of the latter with a lower alkanol. The reaction is conveniently carried out by heating the reactants on a steam bath. Other suitable solvents include acetonitrile, dioxane, and the like. Other suitable inorganic halogenating agents include PCI 1, PBr- * and PCl 5 .

Die Herstellung der bekannten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsäuren durch Hydrolyse des entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrils ist in der US-PS 4 004 012 beschrieben. The production of the known 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinic acids by hydrolysis of the corresponding 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile is described in U.S. Patent No. 4,004,012.

Die Hydrolyse von 1,2-Dihydro-6-(niedrigalkyl)~2-oxo-5-PY-nicotinonitril zur Herstellung von 1,2-Dihydro-6-(niedrigalkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinsäure wird zweckmäßig durch Erhitzen des Nitrils auf einem Dampfbad mit einer wäßrigen Mineralsäure, z.B. 50#iger Schwefelsäure, durchgeführt, wie weiter unten erläutert ist.The hydrolysis of 1,2-dihydro-6- (lower alkyl) ~ 2-oxo-5-PY-nicotinonitrile for the production of 1,2-dihydro-6- (lower alkyl) -2-oxo-5-PY-nicotinic acid is expedient by heating the nitrile on a steam bath with an aqueous one Mineral acid, e.g. 50% sulfuric acid, carried out, such as is explained below.

Die Zwischenprodukte 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinonitrile werden nach dem Verfahren, das in den folgenden drei Abschnitten beschrieben ist und in der Patent« anmeldung P 30 44 568.2 der gleichen Anmelderin vom v26. Nov. 1980 beschrieben ist, hergestellt.The intermediates 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6- (lower alkyl) nicotinonitrile are carried out according to the procedure described in the following three sections and in the patent " registration P 30 44 568.2 of the same applicant from v26. Nov. 1980 is prepared.

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Die Herstellung von 1-PY-2°(dim@t!ijlaaIno)°äthenyl-=niedrIgalkyl-keton durch Umsetzung von PY~m<sthyl<=niedrigalkylketon mit Dimethylfonnaraid-di-Cnitdrigalkyl)-acetal wird durchgeführt durch Vermischen d®r Reaktionsteilnehmer in Gegenwart oder Abwesenheit ©inss geeigneten Lösungsmittels. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Zimmertemperatur, etwa 20 bis 250C, oder durch Erwärmen d@x> Reaktanten bis zu etwa 10O0Cj vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig Hexamethylphosphoramid9 durchgsführt, wegen der zur Herstellung des PY«°m©thyl=niedrigalkyl-ketons verwendeten Methode, wie weiter unten in Beispiel C-1 angegeben ist. Andere geeignet© Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamidρ Acetonitril v Äther, Benzol, Diossan und dergl.. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werdens vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses von Dimethylformamid-^= (nisdrigalkyl)-acetal.The production of 1-PY-2 ° (dim @ t! IjlaaIno) ° ethenyl- = lower alkyl ketone by reacting PY ~ m <sthyl <= lower alkyl ketone with dimethylformaldi-di-trialkyl) acetal is carried out by mixing the Reactants in the presence or absence of a suitable solvent. The reaction is durchgsführt conveniently at room temperature, about 20 to 25 0 C, or by heating d @ x> reactants up to about 10O 0 Cj preferably in an aprotic solvent, conveniently hexamethylphosphoramide 9, because of the production of the PY '° m © thyl = lower alkyl ketone method used, as indicated below in Example C-1. Other suitable solvents include tetrahydrofuran ©, v acetonitrile Dimethylformamidρ ether, benzene, Diossan and the like .. The reaction may also be s carried out without solvent, preferably using an excess of dimethylformamide - ^ = (nisdrigalkyl) acetal.

Die als Zwischenprodukte auftretenden PY-methyl-niedriga-lkylketone sind allgemein bekannt© Verbindungen, welche nach bekannten Methoden hergestellt werden [z.B. wie in Rec.trav. chim 72S 522 (1953); US-PS 3 133 077; Bull.So.o.CMm.France 1968, 4132j Chem.Abstrs. 79 9 8539h (1973)? Chem.Abstrs. 81, 120,401a (1974); J.Org.Cheaio 39. 3834 (1974) 5 Chem.Abstrs. 87, 6594q (1977); J.Org.Chenu 43, 2286 (1978) angegeben].The PY-methyl-low-alkyl ketones occurring as intermediates are generally known © compounds which are prepared by known methods [eg as in Rec.trav. chim 72 S 522 (1953); U.S. Patent 3,133,077; Bull.So.o. CMm.France 1968, 4132j Chem.Abstrs. 79 9 8539h (1973)? Chem. Abstrs. 81: 120, 401a (1974); J.Org.Cheaio 39. 3834 (1974) 5 Chem. Abstrs. 87: 6594q (1977); J.Org.Chenu 43, 2286 (1978)].

Die Reaktion von 1-Py-2-"(dimethylamino)-äthenyl-=*niedrigalkylketon mit cc-Cyanoacetamid zur Erzeugung von 1 s,2-Dihydro-2-oxo-=5-PY-6-R-nicotinonitril wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondonsationsmittels durchgeführt., Die Reaktion wird zweckmäßig unter Verwendung eines Alkali»niedrigalkylatsρ vorzugsweise Matriummethylat oder -äthylat, in Dimethylformamid durchgeführte Bei der Durchführung der Erfindung wurde die Reaktion in zum RückflußThe reaction of 1-Py-2 - "(dimethylamino) -ethenyl - = * lower alkyl ketone with cc-cyanoacetamide to produce 1 s, 2-dihydro-2-oxo- = 5-PY-6-R-nicotinonitrile is preferably made by heating the reactants in a suitable solvent carried out in the presence of a basic condensing agent., The reaction is expediently carried out using an alkali metal or alkali metal alkoxide, preferably sodium methylate ethylate, carried out in dimethylformamide When carrying out of the invention, the reaction was refluxed

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siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von. Natriummethylat bewirkt. Alternativ können Methanol und Natriummethylat oder Äthanol und Natriumäthylat als Lösungsmittel bzw. basisches Kondensationsmittel verwendet werden; jedoch ist eine längere Reaktionszeit erforderlich. Andere basische Kondensationsmittel und Lösungsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid und dergl. in einem aprotischen Lösungsmittel., wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl..boiling dimethylformamide using. Sodium methylate causes. Alternatively, methanol and sodium methylate or ethanol and sodium ethylate can be used as solvents or basic condensing agent can be used; however, a longer response time is required. Other basic ones Condensing agents and solvents include sodium hydride, lithium diethylamide, lithium diisopropylamide and the like. in an aprotic solvent, such as tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzene, dioxane and the like.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail without restricting it.

i
A. Niedrigalkyl-a-halo-^-PY-e-Q-nicotinate A-1. Methyl-Z-chlor-^-(4-pyridinyl)-nicotinat i
A. Lower alkyl-a-halo - ^ - PY-eQ-nicotinate A-1. Methyl Z-chloro - ^ - (4-pyridinyl) nicotinate

Eine Suspension, welche 54 g 1,2-Dihydro-2-0X0-5-(4-pyridinyl) -nicotinsäure, 500 ml Phosphoroxychlorid und 10 Tropfen Dimethylformamid enthielt, wurde, auf einem Dampfbad während 4 1/2 h erhitzt, während welcher Zeit Chlorwasserstoff entwickelt wurde und das meiste des Feststoffs sich auflöste. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und wurde dann durch Diatomeenerde filtriert, um eine kleine Menge eines gelben Feststoffs zu entfernen. Das überschüssige Phosphoroxychlorid in dem Filtrat wurde im Vakuum abdestilliert und der sirupartige Rückstand wurde gekühlt. Zu diesem Material wurden 500 ml absolutes Methanol gegeben und die Mischung wurde unter periodischem Kühlen in einem Eisbad gut geschüttelt, wonach der Sirup sich langsam auflöste und einen fast weißen Feststoff bildete. Die Mischung wurde in einem Eisbad gut gekühlt und der feste Stoff wurde gesammelt und" an der Luft getrocknet. Der entstandene feste Stoff (44,7 g, Fp. 295 bis 300°C unter Zers.) wurde in etwa 500 ml Wasser aufgenommen und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde mit 3N Ammoniumhydroxidlösung (etwa 70 mlA suspension containing 54 g of 1,2-dihydro-2-0X0-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid, 500 ml of phosphorus oxychloride and 10 drops Dimethylformamide was heated on a steam bath for 4 1/2 hours during which time hydrogen chloride was evolved and most of the solid dissolved. The reaction mixture was left overnight at room temperature allowed to stand and was then filtered through diatomaceous earth to remove a small amount of a yellow solid. The excess phosphorus oxychloride in the filtrate was distilled off in vacuo and the syrupy residue became chilled. To this material, 500 ml of absolute methanol was added and the mixture was cooled in Shaken well in an ice bath after which the syrup slowly dissolved and formed an almost white solid. The mixture was well chilled in an ice bath and the solid was collected and "air dried. The resulting Solid material (44.7 g, melting point 295 to 300 ° C. with decomposition) was taken up in about 500 ml of water and the solution was filtered. The filtrate was washed with 3N ammonium hydroxide solution (about 70 ml

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erforderlich) auf pH 8,0 basisch gemachtQ Der reichliche, hellgelbe Feststoff wurde gesammelt s mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der feste Stoff wurde dann in 400 ml Methylendichlorid aufgenommen, wonach sich eine kleine Wasserschicht abschiede Die Methylendichloridschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene auf einem Rotationsverdampfer eingedampft und ergab 35,6 g einer cremefarbenen Substanz, Fp, 110 bis 1120C. Sin Teil dieses Produktes, Methyl-2-<shlor-5~(4-pyridinyl)«nicotinat, wurde aus 50 ml Acetonitril umkristallisiert, an der Luft getrocknet und dann in einem Vakuumofen β h bei 60°C getrocknet und ergab 6,7 g Produkt, Fpn 112,5 bis 1130C. Q basified required) to pH 8.0 The abundant, light yellow solid was collected s washed with water and dried in air. The solid was then taken up in 400 ml of methylene dichloride, after which a small layer of water separated out. The methylene dichloride layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated to dryness on a rotary evaporator to give 35.6 g of an off-white substance, m.p. 110 to 112 0 C. Sin part of this product, methyl 2- <shlor-5 ~ (4-pyridinyl) "nicotinate, was recrystallized from 50 ml acetonitrile, dried in air and then in a vacuum oven at 60 ° C h β dried and gave 6.7 g of product, mp n 112.5 to 113 ° C.

Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1y2~Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure und Methanol mo!-äquivalente Mengen der geeigneten 1,2-Dihydro=2-oxo=5-PY»nicotinsäure bzw. Niedrigalkanol verwendet, so können die entsprechenden Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY~nicot&20.ate der Beispiele A-2 bis A-7 erhalten werdeno If one works analogously to the method described in Example A-1, but instead of 1y2 ~ dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinic acid and methanol, mo! -Equivalent amounts of the suitable 1,2-dihydro = 2- oxo = 5-PY »nicotinic acid or lower alkanol is used, the corresponding lower alkyl-2-chloro-5-PY ~ nicot & 20.ate of Examples A-2 to A-7 can be obtained o

A-2. lthyl-2-chlor-5-(3-pyridinyl)-nicotinat; A-3· n~Propyl~2-chlor-5-(2-methyl~3-pvridinyl)-nicotinat;A-2. ethyl 2-chloro-5- (3-pyridinyl) nicotinate; A-3 · n ~ propyl ~ 2-chloro-5- (2-methyl ~ 3-pvridinyl) nicotinate;

A-4. Isopropyl-2-=chlor~5» (5°methyl-3-pyridinyl) -nicotinat; A-4. Isopropyl 2- = chloro ~ 5 »(5 ° methyl-3-pyridinyl) nicotinate;

A-5 ο n-Butyl-2»chlor=5-(3~äthyl-4-pyridinyl)-nicotinat; A-6. n~Hexyl-2-chlor~5~(2Hnethyl-4=pyridinyl)-nicotinatjA-5 o n-butyl-2 »chloro = 5- (3- ethyl-4-pyridinyl) nicotinate; A-6. n ~ hexyl-2-chloro ~ 5 ~ (2Hnethyl-4 = pyridinyl) nicotinate

A-7. Methyl ■"2-chlor=5=(2sl6-dimethyl-4-pyridinyl)-nicotinat. A-7. Methyl "2-chloro = 5 = (2 sl 6-dimethyl-4-pyridinyl) nicotinate.

Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Phosphoroxychlorid oder Niedrigalkanol mol-äquivalente Mengen des geeigneten Halogenierungsmittels bzw. Niedrigalkanols verwendet, so können die entsprechenden Wiedrigalkyl~2~halQ'=5'=· (4-pyridinyl) -nicotinate der Beispiele A-8 und A-9 erhalten werden.If you follow the procedure described in Example A-1 works, but instead of phosphorus oxychloride or lower alkanol mol-equivalent amounts of the suitable halogenating agent or lower alkanol is used, the corresponding lower alkyl ~ 2 ~ halQ '= 5' = · (4-pyridinyl) nicotinates of Examples A-8 and A-9 can be obtained.

■ 1J ι π 8 1J %. ■ 1 J ι π 8 1 J %.

A-8. Methyl-2-brom-5-(4-pyridinyl)-nicotinat unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphoroxybromid und absolutem Methanol;A-8. Using methyl 2-bromo-5- (4-pyridinyl) nicotinate of phosphorus tribromide or phosphorus oxybromide and absolute methanol;

A-9. Äthyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat unter Verwendung von Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Sulfurylchlorid und absolutem Methanol.A-9. Using ethyl 2-chloro-5- (4-pyridinyl) nicotinate of phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or sulfuryl chloride and absolute methanol.

Wenn man analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure eine mol-äquivalente Menge der geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinsäure und entweder Methanol oder eine mol-äquivalente Menge des geeigneten Niedrigalkanols verwendet, so können die entsprechenden Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinate der Beispiele A-1O bis A-20 erhalten werden.If you follow the procedure described in Example A-1 works, but instead of 1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinic acid a mol-equivalent amount of the appropriate one 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6- (lower alkyl) nicotinic acid and either Methanol or a mol-equivalent amount of the suitable lower alkanol is used, the corresponding Lower alkyl 2-chloro-5-PY-6- (lower alkyl) nicotinates of Examples A-10 to A-20 can be obtained.

A-.10. Methyl-2-chlor-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -nicotinat ; A-11. Äthyl-2-chlor-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-12. Methyl^-chlor-ö-methyl-S-(3-pyridinyl)-nicotinat; A-13· Methyl-2-chlor-6-n-propy1-5-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-14. Äthyl^-chlor-e-isopropyl^- (4-pyridinyl) -nicotinat; A-15. Methyl-6-n-butyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-16. Methy1-2-ChIOr-S-IsObUtYl-S-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-17. Äthyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-buty1-nicotinat; A-18. Methyl-2-chlor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinat; A-19. n-Butyl-2-chlor-6-äthyl-5-(2--methyl)-4-pyridinyl nicotinat; A-.10. Methyl 2-chloro-6-methyl-5- (4-pyridinyl) nicotinate; A-11. Ethyl 2-chloro-6-ethyl-5- (4-pyridinyl) nicotinate; A-12. Methyl 1-chloro-δ-methyl-S- (3-pyridinyl) nicotinate; A-13 • methyl 2-chloro-6-n-propy1-5- (4-pyridinyl) nicotinate; A-14. Ethyl 1-4 chloro-e-isopropyl- (4-pyridinyl) nicotinate; A-15. Methyl 6-n-butyl-2-chloro-5- (4-pyridinyl) nicotinate; A-16. Methy1-2-Chlor-S-IsObUtYl-S- (4-pyridinyl) nicotinate; A-17. Ethyl 2-chloro-5- (4-pyridinyl) -6-tert-buty1-nicotinate; A-18. Methyl 2-chloro-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) nicotinate; A-19. n-butyl-2-chloro-6-ethyl-5- (2-methyl) -4-pyridinyl nicotinate;

A-20. Isopropyl-2-chlor-6-äthyl-5-(3-pyridinyl)-nicotinat; A-21. Äthyl^-chlor-ö-methyl^- (4-pyridinyl) -nicotinat, Fp.105 bis 106,50C (wurde als inaktiv als Kardiotonikum gefunden).A-20. Isopropyl 2-chloro-6-ethyl-5- (3-pyridinyl) nicotinate; A-21. Ethyl ^ -chloro-ö-methyl ^ - (4-pyridinyl) nicotinate, Fp.105 to 106.5 0 C (was found to be inactive as cardiotonic).

B. 1,2-Dihydro-5-(pyridinvl)-5H-pyra2oloΓ3.4-bipyridin-5-one B-1. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-SH-[3-4-b]pyridin-3-on B. 1,2-Dihydro-5- (pyridinvl) -5H-pyra2oloΓ3.4-bipyridin-5-ones B-1. 1,2-Dihydro-1-methyl-5- (4-pyridinyl) -SH- [3-4-b] pyridin-3-one

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Eine Lösimg, welche 4,2 g M@thyl~2<=chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat, 5 ml 1,1 -Dimsthy!hydrazin und 50 ml Methanol enthielt, \mrde 20 h unter Rühren zum 'Rückfluß erhitzt, die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, der feste Stoff gesammelt, mit Äthanol gewaschen und bei 900C getrocknet und ergab 1,7 g 1s2-Dihydro~1~methyl~5~(4~pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on. Diese 1,7 g 1S2-Dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazoIo[3.4-b]pyridin-3~on wurden mit 4,3 g- und 1,4 g-Portionen des entsprechenden Produktes, das von zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurde, vereinigt und das vereinigte Produkt xirurde aus 30 ml Dimethylformamid umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 900C getrocknet und ergab 4,7 g 1 S2-Dihydro-1 -=methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-A solution which contained 4.2 g of methyl 2 <= chloro-5- (4-pyridinyl) nicotinate, 5 ml of 1,1-dimethylhydrazine and 50 ml of methanol, took 20 hours with stirring to The reaction mixture was heated to reflux, the reaction mixture was then cooled, the solid material was collected, washed with ethanol and dried at 90 ° C. and gave 1.7 g of 1 s 2-dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl) -3H-pyrazolo - [3.4-b] pyridin-3-one. This 1.7 g of 1 S 2-dihydro-1-methyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazoIo [3.4-b] pyridin-3 ~ one were in 4.3 g and 1.4 g portions of the corresponding product obtained from two further operations, combined and the combined product xirurde of 30 ml of dimethylformamide and recrystallized in a vacuum oven at 90 0 C dried, yielding 4.7 g of 1 S 2-dihydro-1 - = methyl-5 - (4-pyridinyl) -3H-

Fp«265 bis 267°C.Mp «265 to 267 ° C.

Die obige Herstellung wurde vorzugsweise unter Verwendung von 1-Methylhydrazin anstelle von "1 ,-1 -Dimethy!hydrazin wie folgt durchgeführt? Zu einer gerührten, warmen Lösung von 5,0 g Methyl-2-chlor-5"(4-pyridinyl)-nicotinat in 40 ml Methanol wurden 5 ml 1-Methylhydrazin zugesetzt und die entstandene Reaktionsmischung wurde 18 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung<, welche eine kleine Menge eines festen Stoffs enthielt, wurde gekühlt. Da sich nur wenig zusätzlicher Feststoff abschied, wurde das Lösungs mittel unter Verwendung ©ines Rotationsverdampfers entfernt. Der verbleibende, gelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 900C getrocknet und ergab 4,3 g 1,2-Dihydro-1~methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-onj Fp0 263 bis 265°C.The above preparation was preferably carried out using 1-methylhydrazine instead of "1, -1-dimethy! Hydrazine? To a stirred, warm solution of 5.0 g of methyl-2-chloro-5" (4-pyridinyl) nicotinate in 40 ml of methanol, 5 ml of 1-methylhydrazine were added and the resulting reaction mixture was refluxed for 18 hours with stirring. The reaction mixture <, which contained a small amount of a solid, was cooled. Since little additional solid separated out, the solvent was removed using a rotary evaporator. The remaining yellow solid was collected, washed with water and dried in a vacuum oven at 90 0 C to yield 4.3 g of 1,2-dihydro-1 ~ methyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4- b] pyridin-3-ONJ mp 0263-265 ° C.

Zu Vergleichszwecken wurde die folgende Verbindung, welche von Beispiel B-1 strukturell differiert, indem kein 1-Substituent (anders als Wasserstoff) vorhanden ist, wo Beispiel B-1 Methyl hat, folgendermaßen hergestellt: Eine Lö-For comparison purposes, the following compound, which structurally differs from Example B-1 in that no 1-substituent (other than hydrogen) is present where Example B-1 has methyl, prepared as follows:

sung, welche 16,6 g Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinoat, 19 ml Hydrazinhydrat und 150 ml Methanol enthielt, wurde 19 h auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt und das Gemisch, welches einen gelben Feststoff enthielt, wurde gut in Eis gekühlt und der feste Stoff gesammelt. Der feste Stoff wurde an der Luft getrocknet, 11,2 g, und mit einem 1,6 g-Anteil des entsprechenden Produktes, das bei einem anderen Ansatz nach dem gleichen Verfahren hergestellt worden war, vereinigt, und das vereinigte Produkt wurde aus 440 ml Dimethylformamid umkristallisiert, mit Äther gewaschen und in einem Vakuumofen bei 95°C getrocknet und ergab 9,5 g 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-3-on, Fp. > 3000C. Im Gegensatz zu dem kardiotonisch aktiven Beispiel B-1 zeigte sich, daß die 1-unsubstituierte Verbindung inaktiv war, wenn sie in vitro am Katzenvorhof auf kardiotonische Aktivität geprüft wurde, wie weiter unten gezeigt ist.Solution containing 16.6 g of methyl 2-chloro-5- (4-pyridinyl) nicotinoate, 19 ml of hydrazine hydrate and 150 ml of methanol was refluxed on a steam bath for 19 hours and the mixture, which contained a yellow solid , was chilled well in ice and the solids collected. The solid was air dried, 11.2 g, and combined with a 1.6 g portion of the appropriate product made by the same procedure on a different run, and the combined product was made up of 440 ml Recrystallized dimethylformamide, washed with ether and dried in a vacuum oven at 95 ° C to give 9.5 g of 1,2-dihydro-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3 · 4-b] pyridin-3-one , M.p.> 300 ° C. In contrast to the cardiotonically active example B-1, it was found that the 1-unsubstituted compound was inactive when it was tested for cardiotonic activity in vitro in the cat atrium, as is shown below.

Wenn man analog dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,1-Dimethylhydrazin oder 1-Methy!hydrazin eine mol-äquivalente Menge des geeigneten 1-R-Hydrazins einsetzt, so können die entsprechenden 1,2-Dihydro-1-R-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-3-one der Beispiele B-2 bis B-13 erhalten werden.If one works analogously to the method described in Example B-1, but instead of 1,1-dimethylhydrazine or 1-Methy! Hydrazine a mol-equivalent amount of the suitable 1-R-hydrazine is used, the corresponding 1,2-dihydro-1-R-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3 · 4-b] pyridin-3-ones of Examples B-2 to B-13 can be obtained.

B-2. 1,2-Dihydro-1-(2-methoxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-B-2. 1,2-dihydro-1- (2-methoxypropyl) -5- (4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3-4-b]pyridin-3-on; B-3. 1,2-Dihydro-1-äthyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazoIo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von Äthyl-pyrazolo [3-4-b] pyridin-3-one; B-3. 1,2-Dihydro-1-ethyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazoIo- [3.4-b] pyridin-3-one using ethyl

hydrazin;
B-4. 1,2-Dihydro-1-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-n-Propyl-hydrazine;
B-4. 1,2-dihydro-1-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo- [3.4-b] pyridin-3-one using 1-n-propyl-

hydrazin;
B-5. 1,2-Dihydro-1-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-Isopropylhydrazin; hydrazine;
B-5. 1,2-dihydro-1-isopropyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo- [3.4-b] pyridin-3-one using 1-isopropylhydrazine;

Β-6. 112-Dihydro-1-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-Β-6. 112-dihydro-1-n-butyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo-

[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendimg von 1-n-Butyl-[3.4-b] pyridin-3-one using 1-n-butyl-

hydrazin;
B-7. 1,2-Dihydro-1-isobutyl-5-(4-pyridinyl)^H-pyrazolo-hydrazine;
B-7. 1,2-dihydro-1-isobutyl-5- (4-pyridinyl) ^ H-pyrazolo-

[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-Isobutyl-[3.4-b] pyridin-3-one using 1-isobutyl-

hydrazin;
B-8. 1,2-Dihydro-1-(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-hydrazine;
B-8. 1,2-dihydro-1- (2-butyl) -5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo-

[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-(2-Butyl)-[3.4-b] pyridin-3-one using 1- (2-butyl) -

hydrazin;,
B-9. 1,2-Dihydro-1-(n-amyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-(n-Amyl)-hydrazine;
B-9. 1,2-Dihydro-1- (n-amyl) -5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo- [3.4-b] pyridin-3-one using 1- (n-amyl) -

hydrazin;
B-10. 1,2-Dihydro-1-(n-hexyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-(n-Hexyl)-hydrazine;
B-10. 1,2-Dihydro-1- (n-hexyl) -5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo- [3.4-b] pyridin-3-one using 1- (n-hexyl) -

hydrazin;
B-11. 1,2-Dihydro-1-(2-äthoxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung vonhydrazine;
B-11. 1,2-Dihydro-1- (2-ethoxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one using

1-(2-Äthoxyäthyl)-hydrazin; B-12. 1,2-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3«4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von1- (2-ethoxyethyl) hydrazine; B-12. 1,2-Dihydro-1- (2-methoxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3 «4-b] pyridin-3-one under the use of

1-(2-Methoxyäthyl)-hydrazin; B-13. 1»2-Dihydro-1-(3-methoxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on unter Verwendung von 1-(3-Methoxypropyl)-hydrazin.1- (2-methoxyethyl) hydrazine; B-13. 1 »2-dihydro-1- (3-methoxypropyl) -5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one using 1- (3-methoxypropyl) hydrazine.

Wenn man analog dem Verfahren von Beispiel B-1 arbeitet, jedoch anstelle von Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat und 1,1-Dimethylhydrazin bzw. 1-Methy!hydrazin entsprechende mol-äquivalente Mengen des entsprechenden, geeigneten Methyl- oder anderen Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY-nicotinats und 1-R-Hydrazins verwendet, so können die entsprechenden 1,2-Dihydro-1~R-5-PY-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-one der Beispiele B-14 bis B-19 erhalten werden.If one works analogously to the method of Example B-1, but instead of methyl 2-chloro-5- (4-pyridinyl) nicotinate and 1,1-dimethylhydrazine and 1-methylhydrazine, respectively mol-equivalent amounts of the corresponding, suitable Methyl or other lower alkyl 2-chloro-5-PY-nicotinate and 1-R-hydrazine are used, the corresponding 1,2-Dihydro-1 ~ R-5-PY-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-ones der Examples B-14 to B-19 can be obtained.

1300S2/O81»1300S2 / O81 »

B-14. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo-B-14. 1,2-dihydro-1-methyl-5- (3-pyridinyl) -3H-pyrazolo-

[3.4-b]pyridin-3-on;
B-15. 1,2-Dihydro-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b] pyridin-3-one;
B-15. 1,2-dihydro-5- (2-methyl-3-pyridinyl) -3H-pyrazolo-

[3.4-b]pyridin-3-on;
B-16. 1,2-Dihydro-1-äthyl-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-3H-[3.4-b] pyridin-3-one;
B-16. 1,2-dihydro-1-ethyl-5- (5-methyl-3-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-17. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-17. 1,2-dihydro-1-methyl-5- (3-ethyl-4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-18. 1,2-Dihydro-1-(2-methoxyäthyl)-5-(2-methyl-4-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-18. 1,2-dihydro-1- (2-methoxyethyl) -5- (2-methyl-4-

pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-19. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on. pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-19. 1,2-Dihydro-1-methyl-5- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one.

Wenn man analog dem Verfahren von Beispiel B-1 arbeitet, jedoch anstelle von Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat und 1,1-Dimethylhydrazin oder 1-Methylhydrazin entsprechende mol-äquivalente Mengen des geeigneten Methyl- oder anderen Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY-nicotinats und 1-(Niedrighydroxyalkyl)-hydrazins verwendet, so können die 1,2-Dihydro-3-oxo-5-PY-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-(niedrigalkanole) der Beispiele B-20 bis B-27 erhalten werden.If one works analogously to the method of Example B-1, but instead of methyl 2-chloro-5- (4-pyridinyl) nicotinate and 1,1-dimethylhydrazine or 1-methylhydrazine, respectively mol-equivalent amounts of the appropriate methyl or other Lower alkyl 2-chloro-5-PY-nicotinate and 1- (lower hydroxyalkyl) -hydrazines are used, the 1,2-dihydro-3-oxo-5-PY-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridine-1- (lower alkanols) of Examples B-20 to B-27 can be obtained.

B- -20. 1,Z-Dihydro-S-oxo-S-iS-pyridlnyD-SH-pyrazoloCS.^bjpyridin-i-äthanol;
B-21. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-3H-B- -20. 1, Z-Dihydro-S-oxo-S-iS-pyridlnyD-SH-pyrazoloCS. ^ Bjpyridin-i-ethanol;
B-21. 1,2-dihydro-3-oxo-5- (2-methyl-3-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3·4-b]pyridin-1-äthanol; B-22. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo [3 x 4-b] pyridine-1-ethanol; B-22. 1,2-dihydro-3-oxo-5- (5-methyl-3-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-(n-propanol); B-23. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]-pyrazolo [3.4-b] pyridine-1- (n-propanol); B-23. 1,2-dihydro-3-oxo-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] -

pyridin-1-(2-propanol);
B-24. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-äthyl-4-pyridinyl)-3H-pyridine-1- (2-propanol);
B-24. 1,2-dihydro-3-oxo-5- (3-ethyl-4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-(2-butanol); B-25. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridine-1- (2-butanol); B-25. 1,2-dihydro-3-oxo-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-äthanol; B-26. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-1-äthanol; pyrazolo [3.4-b] pyridine-1-ethanol; B-26. 1,2-dihydro-3-oxo-5- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3 · 4-b] pyridine-1-ethanol;

B-27. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]■ pyridin-1-äthano1.B-27. 1,2-Dihydro-3-oxo-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] ■ pyridine-1-ethano1.

Wenn man analog dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat und 1,1-Dimethy!hydrazin oder 1-Methy!hydrazin mol-äquivalente Mengen des geeigneten Methyl- oder anderen Niedrigalkyl^-chlor-ip-PY-ö- (niedrigalkyl) -nicotinats und/ oder 1-R-Hydrazins verwendet, so können die entsprechenden 1,2-Dihydro-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo[4.3-b]pyridin-3-one der Beispiele B-28 bis B-41 erhalten werden.If one works analogously to the process described in Example B-1, but instead of methyl 2-chloro-5- (4-pyridinyl) nicotinate and 1,1-dimethylhydrazine or 1-methylhydrazine mol-equivalent amounts of the appropriate methyl or other Lower alkyl ^ -chlor-ip-PY-ö- (lower alkyl) nicotinate and / or 1-R-hydrazine is used, the corresponding 1,2-dihydro-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo [4.3-b] pyridin-3-ones can be used Examples B-28 to B-41 can be obtained.

B-28. ji,2-Dihydro-1,6-dimethyl-5-(4-pyridinyl) -3H-B-28. ji, 2-dihydro-1,6-dimethyl-5- (4-pyridinyl) -3H-

jpyrazolo [3 · 4-b ]pyridin-3-on; B-29. lö-Xthyl-1,2-dihydro-i-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-jpyrazolo [3 x 4-b] pyridin-3-one; B-29. Lö-Xthyl-1,2-dihydro-i-methyl-5- (4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-30. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-30. 1,2-dihydro-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo-

[3«4-b]pyridin-3-on; B-31. 1-Äthyl-1,2-dihydro-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-3H-[3 «4-b] pyridin-3-one; B-31. 1-ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-5- (3-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-32. 1,2-Dihydro-6-methyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-32. 1,2-dihydro-6-methyl-3-oxo-5- (4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3·4-b]pyridin-1-äthanol; B-33. 1,2-Dihydro-6-methyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo [3 x 4-b] pyridine-1-ethanol; B-33. 1,2-dihydro-6-methyl-3-oxo-5- (4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-äthanol; B-34. 1,2-Dihydro-1-methyl-6-n-propylr5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridine-1-ethanol; B-34. 1,2-dihydro-1-methyl-6-n-propylr5- (4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-35. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-35. 1,2-dihydro-6-isopropyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo-

[3.4-b]pyridin-3-on; B-36. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-[3.4-b] pyridin-3-one; B-36. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-1-methyl-5- (4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-bJpyridin-3-on; B-37. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo [3.4-bJpyridin-3-one; B-37. 1,2-dihydro-6-isobutyl-3-oxo-5- (4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b Jpyridin-1-äthanol; B-38. 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-3H-pyrazolo [3.4-b] pyridine-1-ethanol; B-38. 1,2-dihydro-5- (4-pyridinyl) -6-tert-butyl-3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-39. 112-Dihydro-1-methyl-e-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b Jpyridin-3-on;pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-39. 112-dihydro-1-methyl-e-n -pentyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b Pyridin-3-one;

1300S2/08181300S2 / 0818

B-40. 1,6-Diäthyl-1,2-dihydro~5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3H-B-40. 1,6-diethyl-1,2-dihydro ~ 5- (2-methyl-4-pyridinyl) -3H-

pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-41. 6-lthyl-1,2-dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-1-äthanol. pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-41. 6-ethyl-1,2-dihydro-3-oxo-5- (3-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] pyridine-1-ethanol.

Wenn man analog dem in Beispiel B-20 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1-(2-Hydroxyäthyl)-hydrazin eine entsprechende, mol-äquivalente Menge von 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-hydrazin und entweder Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyi)-nicotinat oder eine entsprechende, mol-äquivalente Menge des geeigneten Methyl- oder Niedrigalkyl-2-chlor-5-PY-6-Q-nicotinats verwendet, so können die 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-PY-6-Q-3H-pyrazoIo[3.4-b jpyridin-3-one der Beispiele B-42 bis B-44 erhalten werden.If one follows the procedure described in Example B-20 works, but instead of 1- (2-hydroxyethyl) hydrazine a corresponding, mol-equivalent amount of 1- (2,3-dihydroxypropyl) hydrazine and either methyl 2-chloro-5- (4-pyridinyi) nicotinate or an appropriate, molar equivalent amount of the appropriate methyl or lower alkyl 2-chloro-5-PY-6-Q-nicotinate used, the 1,2-dihydro-1- (2,3-dihydroxypropyl) -5-PY-6-Q-3H-pyrazolio [3.4-b jpyridin-3-ones of Examples B-42 to B-44 can be obtained.

B-42. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-B-42. 1,2-dihydro-1- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (4-pyridinyl) -

1H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on; B-43. 1,2-Dihydro-1 - (2,3-dihydroxypropyl) -6-niethyl-5-1H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one; B-43. 1,2-dihydro-1 - (2,3-dihydroxypropyl) -6-diethyl-5-

(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on; B-44. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3·4-b]pyridin-3-on. (4-pyridinyl) -IH -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-one; B-44. 1,2-Dihydro-1- (2,3-dihydroxypropyl) -5- (3-pyridinyl) -1H-pyrazolo [3 x 4-b] pyridin-3-one.

Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formeln I oder II oder von deren Salzen als kardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert, beispielsweise indem eine beträchtliche Erhöhung der kontraktilen Kraft des isolierten Katzenatriums (Vorhöfe) und der Papillärmuskel verursacht wird. Eine detaillierte Beschreibung dieses Testverfahrens findet sich in der US-PS 4 072 746.The utility of the compounds of formulas I or II or their salts as cardiotonic agents is demonstrated by their effectiveness in standard pharmacological test procedures demonstrated, for example, by significantly increasing the contractile strength of the isolated cat sodium (Atria) and the papillary muscle. A detailed description of this test procedure can be found U.S. Patent 4,072,746.

Beim Testverfahren des isolieren Katzenvorhofs und Papillärmuskels zeigen die 1,2-Dihydro-5-(pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-one der Formel I, wenn sie in einer Dosierung, von 100 μ&Μΐ getestet werden, eine beträchtlicheIn the test method of the isolated cat atrium and papillary muscle, the 1,2-dihydro-5- (pyridinyl) -3H-pyrazolo- [3.4-b] pyridin-3-ones of the formula I show when they are tested in a dosage of 100 μ , a considerable one

Erhöhimg, d.h. etwa 25% oder mehr, der Papillärmuskelkraft und eine beträchtliche Erhöhung, d.h. etwa 25% oder mehr, der rechten-Vorhofkraft, während eine geringere prozentuale Steigerung (etwa die Hälfte oder weniger als die prozentuale Steigerung der rechten-Vorhofkraft oder Papillärmuskelkraft) in der rechten-Vorhofrate verursacht wird. Beispielsweise wurde gefunden, daß beim Test mit 100 /ig/ml nach diesem Verfahren das 1,2-Dihydro-1-methyi-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3«4—b]pyridin-3-on prozentuelle Steigerung'von 23% bzw. 42% bzw. 12% in der papillären Muskelkraft, rechte-Vorhofkraft und rechten-Vorhofrate verursacht. Im Gegensatz dazu wurde gefunden, daß 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b]pyridin-3-on beim Test mit 100 ^ig/ml nach diesem Verfahren im wesentlichen inaktiv ist, d.h. daß prozentuelle Steigerungen von nur 6% bzw. 14% bzw. 10% in der papillären Muskelkraft bzw. rechten-Vorhofkraft bzw. rechte-Vorhofrate verursacht werden.Increase, i.e. about 25% or more, in papillary muscle strength and a substantial increase, i.e., about 25% or more, in right atrial force while a lesser percentage Increase (about half or less than the percentage increase in right atrial strength or papillary muscle strength) is caused in the right atrial rate. For example it was found that when tested at 100 / ig / ml after this Method the 1,2-dihydro-1-methyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3 «4-b] pyridin-3-one percentage increase of 23% or 42% or 12% in papillary muscle strength, right atrial strength and right atrial rate. In contrast, it was found that 1,2-dihydro-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-one in the test with 100 μg / ml this method is essentially inactive, i.e. that percentage increases of only 6%, 14% and 10% in the papillary muscle strength or right atrial strength or right atrial rate.

Es wurde gefunden, daß bei der Prüfung nach dem Verfahren des isolierten Katzenvorhofs und der Papillärmuskelkraft die Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q'-nicotinate in einer Dosis von 10, 30 und 100 yug/ml eine beträchtliche Erhöhung, d.h. mehr als 25% in der papillären Muskelkraft, und eine beträchtliche Erhöhung, d.h. etwa 20% oder mehr, der rechten-Vorhof kraft verursachen, während eine niedrigere prozentuelle Erhöhung (etwa 1/3 oder weniger der prozentuellen Erhöhung der rechten-Vorhofkraft oder Papillärmuskelkraft) in der rechten-Vorhofrate verursacht wird. Beispielsweise wurde gefunden, daß bei der Prüfung mit 10, 30 und 100 jug /ml nach diesem Verfahren das Methyl-2-chlor-5-(4-pyridinyl)-nicotinat prozentuelle Erhöhungen der Papillärmuskelkraft bzw. rechten-Vorhof kraft bzw. rechte-Vorhofrate von 35%, 17% und 5%; bzw. 43%, 29% und 10%; bzw. 76%, 112% und 25% verursachen.It was found that when tested according to the method the isolated cat atrium and papillary muscle strength the lower alkyl-2-halo-5-PY-6-Q'-nicotinate in one dose from 10, 30 and 100 µg / ml a substantial increase, i.e. greater than 25% in papillary muscle strength, and a considerable increase, i.e. about 20% or more, in the right atrium force while a lower percentage increase (about 1/3 or less of the percentage increase the right atrial force or papillary muscle force) in the right atrial rate is caused. For example, it was found that in the test with 10, 30 and 100 jug / ml after this procedure, the methyl 2-chloro-5- (4-pyridinyl) nicotinate increases the papillary muscle strength or right atrium as a percentage power and right atrial rates of 35%, 17% and 5%; and 43%, 29% and 10%, respectively; and 76%, 112% and 25%, respectively.

13ÖÖS2/881S13ÖÖS2 / 881S

Eine kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität umfaßt einenpharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon das kardiotonische 1,2-Dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3«4-b]pyridin-3-on der Formel I oder das kardiotonische Niedrigalkyl-S-halo-S-PY-ö-Q-nicotinat der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon. Zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten wird in der klinischen Praxis diese Verbindung oder ein Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer großen Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.A cardiotonic composition for increasing cardiac contractility comprises a pharmaceutically acceptable carrier and as an active ingredient thereof, the cardiotonic 1,2-dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo [3 «4-b] pyridin-3-one of formula I or the cardiotonic lower alkyl-S-halo-S-PY-ö-Q-nicotinate of formula II or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. To increase cardiac contractility in a patient, in clinical practice, this compound or a salt thereof is usually administered orally or administered parenterally in a wide variety of dosage forms.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Saccharose oder Lactose, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer dem inerten Verdünnungsmittel, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dergl., enthalten.Solid compositions for oral administration include compressed tablets, pills, powders and granules. In such solid compositions is at least one of the active compounds with at least one inert diluent, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, mixed. These compositions can also contain additional substances besides the inert diluent, e.g., lubricants such as magnesium stearate, talc and the like.

Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche gewöhnlich verwendete, inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel sowie Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarari Material, wie Gelatine, welche den aktiven Bestandteil mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, Syrups and elixirs containing commonly used inert diluents such as water and liquid paraffin. In addition to the inert diluents, such compositions can also use auxiliaries, such as wetting agents and suspending agents as well as sweeteners, flavorings, fragrances and preservatives. According to the In the invention, the compounds for oral administration also encompass capsules of absorbable material, such as gelatin, which contain the active ingredient with or without the addition of diluents or excipients.

13ÖÖ52/G81S13ÖÖ52 / G81S

Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.Preparations according to the invention for parenteral administration include sterile, aqueous, aqueous-organic and organic Solutions, suspensions and emulsions. Examples of organic solvents or suspending media are propylene glycol, Polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate These Compositions can also contain auxiliaries, such as stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants. They can be sterilized, e.g. by filtering through a bacteria-retaining one Filters, by incorporating sterilizing agents into the compositions, by irradiation or by heating. she can also be produced in the form of sterile, solid compositions which are to be prepared immediately prior to use in sterile water or other sterile injectable medium.

Die Prozentsätze an aktivem Bestandteil in der Zusammensetzung und die Methode zur Erhöhung der ka-rdialen Kontraktilität können derart variiert werden, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die einem speziellen Patienten verabreichte Dosierung ist variabel, in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung unter Anwendung folgender Kriterien.: der Verabreichungsweg, die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die Wirkkraft des aktiven Bestandteils und das Ansprechen des Patienten darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge an aktivem Bestandteil kann demnach nur von dem behandelnden Arzt bestimmt werden, welcher alle Kriterien in Betracht zieht und die Anwendung am besten beurteilen kann.The percentages of active ingredient in the composition and the method of increasing cardiac contractility can be varied so that a suitable dosage is obtained. The one given to a specific patient Dosage is variable depending on clinical judgment using the following criteria: the Route of administration, the duration of treatment, the size and condition of the patient, the potency of the active ingredient and the patient's response to it. An effective dosage amount of active ingredient can therefore only be from can be determined by the attending physician, who will consider all the criteria and assess the application best can.

Ende der Beschreibung.End of description.

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Claims (10)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assnxarin - Cr. R; KOenigsberger Dipf.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 800O München 2 ■ BröuhausstraBe 4 · Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat · Telex 529979 STERLING DRUG INC./ New York / USA Case 3691-3 PatentansprücheDr. F. Zumstein Sr. - Dr. E. Assnxarin - Cr. R; Koenigsberger Dipf.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 800O Munich 2 ■ BröuhausstraBe 4 · Telephone collection no. 225341 Telegrams Zumpat Telex 529979 STERLING DRUG INC./ New York / USA Case 3691-3 patent claims 1. j Pyrazolopyridinon-Derivate der Formel I1. j pyrazolopyridinone derivatives of the formula I. worin R Niedrigalkyl, Niedrighydroxyalkyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Niedrigalkoxyalkyl bedeutet, Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten darstellt, oder ein Säureadditionssalz davon.wherein R is lower alkyl, lower hydroxyalkyl, 2,3-dihydroxypropyl or lower alkoxyalkyl, Q is hydrogen or Lower alkyl and PY is 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl having one or two lower alkyl substituents, or an acid addition salt thereof. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl und Q Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten.2. A compound according to claim 1, wherein R is methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl and Q is hydrogen, methyl or ethyl mean. 3. 1,2-Dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3.4-b]pyridin-3-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.3. 1,2-Dihydro-1-methyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo- [3.4-b] pyridin-3-one or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 130052/081S130052 / 081S 4. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3.4-b ]· pyridin-1-äthanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.4. 1,2-Dihydro-3-oxo-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo [3.4-b] · pyridine-1-ethanol or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of that. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Niedrigalkyl-2-halo-5-PY-6-Q-nicotinat mit einem 1-R-Hydrazin zur Umsetzung bringt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.5. A method for producing a compound according to Claim 1, characterized in that lower alkyl 2-halo-5-PY-6-Q-nicotinate with a 1-R hydrazine to react and, if desired, a free base obtained in an acid addition salt transferred therefrom. 6. Pyridinylnicotinate der Formel (II)6. Pyridinyl nicotinates of the formula (II) )OR') OR ' (ID(ID worin Q Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R1 Niedrigalkyl bedeutet, X Chlor oder Brom darstellt und PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkylsubstituenten bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon.wherein Q is hydrogen or lower alkyl, R 1 is lower alkyl, X is chlorine or bromine and PY is 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl with one or two lower alkyl substituents, or an acid addition salt thereof. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halo-6-#-7. Process for the preparation of a compound according to claim 6, characterized in that a 2-halo-6 - # - -5-PY-nicotinoylhalogenid mit einem Niedrigalkanol zur Reaktion bringt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführt.-5-PY-nicotinoyl halide with a lower alkanol for Brings reaction and, if desired, converts a free base obtained into an acid addition salt thereof. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Halo-6-Q-5-PY-nicotinoylhalogenid hergestellt wurde durch Hydrolyse eines 1,2-Dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinonitrils zur Herstellung einer 1,2-Dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinsäure und Reaktion dieser Säure mit einem anorganischen Halogenierungsmittel.8. The method according to claim 7, characterized in that the 2-halo-6-Q-5-PY-nicotinoyl halide was prepared by hydrolysis of a 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile for Preparation of a 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinic acid and reaction of this acid with an inorganic halogenating agent. 130ÖS2/Ö81S130ÖS2 / Ö81S 9. Kardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der kardialen Kontraktilität, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer kardiotonischen Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon.9. Cardiotonic composition to increase the cardiac contractility containing a pharmaceutically acceptable inert carrier and as an active ingredient an effective amount of a cardiotonic compound according to any one of claims 1 to 4 and 6 or a pharmaceutical one acceptable acid addition salt thereof. 10. Verbindung zur Verwendung der Erhöhung der kardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfassend eine kardiotonische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.10. Connection to the use of increasing cardiac contractility in a patient undergoing such treatment needs including a cardiotonic connection according to any one of claims 1 to 4 and 6 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 1300S2/Ö8151300S2 / Ö815
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953571A (en) * 1957-12-13 1960-09-20 Gen Aniline & Film Corp Pyrazolopyridines
AU454992B2 (en) * 1970-06-03 1974-10-28 Euclid Inc Exhaust diverting valve for dumpable vehicles having heated dump bodies
DE2232038A1 (en) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-AMINO-1H-PYRAZOLO SQUARE CLAMP ON 3.4-ANGLE BRACKET FOR PYRIDINE, THEIR PRODUCTION AND USE
US4081451A (en) * 1975-03-20 1978-03-28 Schering Corporation Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

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