DE3104883A1 - Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3104883A1
DE3104883A1 DE19813104883 DE3104883A DE3104883A1 DE 3104883 A1 DE3104883 A1 DE 3104883A1 DE 19813104883 DE19813104883 DE 19813104883 DE 3104883 A DE3104883 A DE 3104883A DE 3104883 A1 DE3104883 A1 DE 3104883A1
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Benzylidenderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel.
Von der Anmelderin wurden bereits Untersuchungen auf dem Gebiet der Benzylidenderivate durchgeführt, die zu der PR-PS 75 24 065 und verschiedenen Zusatzpatenten der Nummern 76 21 922, 77 21 445, 78 05 578, 78 20 940 und 79 03 430 geführt haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun Benzylidenderivate der nachstehenden allgemeinen Formel I
in der
N-R
X , X2, X3 und X4 unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,. Tr i fluorine thy !gruppen, Nitrogruppen, Phenylgruppen, Methoxygruppen oder Aminogruppen,
wobei 2 der Substituenten X^, X„, X, und X^ eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung besitzen.und
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SYWTHSLABO SET 45
R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und insbesondere die Verbindungen, bei denen R eine Alkylgruppe mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Verbindungen in denen R eine Alkenylgruppe mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Von diesen Verbindungen sind jene bevorzugt, bei denen die Gruppen X1, X~, X3 und X- unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome oder Methylgruppen bedeuten, und insbesondere die Verbindungen, bei denen X- e^n Wasserstoff atom darstellt, X.. in der 4-Stellung und X3 und/oder X4 in der 2'-Stellung und/oder 4'-Stellung stehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß dem folgenden Raktionsschema hergestellt werden:
RNH Ί (III
■4 (I)
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-■-SYNTEELTSBO SET 45
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind von der Anmelderin in den oben beschriebenen Patentschriften offenbart worden.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III werden in Form der Base oder des Hydrochlorids verwendet und sind ebenfalls in der Literatur beschrieben.
Die Reaktion erfolgt in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von 100C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, wobei man in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Alkalxmetallalkoholats arbeitet.
Die folgenden Bespiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Struktur der Verbindungen wurde über die IR und NMR-Spektren bestätigt.
Beispiel 1
2-\_ (Butylimino) - (2-chlor-phenyl) -methyl]-4-chlor-phenol
["Formel I: X1 = 4-Cl, X2 » H, X3 = 2-Cl, X4 = H, R = HC4
1. 5-Chlor-2-hydroxy-phenyl-(2-chlor-phenyl)-methanon
Man erhitzt eine Mischung aus 313,14 g o-Chlorbenzoesäure, 600 ml Thionylchlorid und 0,5 ml Pyridin während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend verdampft man das überschüssige Thionylchlorid und verdampft dann 2 χ 250 ml Benzol und erhält in dieser Weise o-Benzoesäurechlorid.
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SYNTHMiABO SET 4 5
Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 10 1 mit 257,12 g p-Chlorphenol, 2 1 Methylenchlorid und 280 ml Triäthylamin. Dann gibt man das in der obigen Weise hergestellte o-Chlorbenzoesäurechlorid im Verlaufe von 2 Stunden in Form einer Lösung in einem Liter Methylenchlorid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 12 Stunden auf die Rückflußtemperatur und läßt dann während 48 Stunden stehen. Dann gibt man 3 1 Wasser zu, rührt während 10 Minuten dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man filtriert und dampft zur Trockene ein. In dieser Weise erhält man ein öl, das man in einem Liter Petroläther löst,* man kühlt ab, wobei der Ester der folgenden Formel
Cl^"
auskristallisiert. Man filtriert den Ester ab, saugt ab und trocknet bei 5O0C.
Man erhitzt dann 250 g dieses Esters mit 250 g Aluminiumchlorid. Nach der Hydrolyse extrahiert man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Nach der ümkristallisation aus Petroläther saugt man ab und trockent im Exsikkator. Das erhaltene Keton schmutzt bei 107,90C.
2. 2-£(Butylimino)(2-chlorphenyl)-methyl3-4-chlor-phenol
Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 7 g des in der Stufe 1 erhaltenen Ketons, das man in 200 ml Äthanol gelöst hat, und gibt dann 2 χ 25 ml n-Butylamin zu. Man rührt bis zum vollständigen Verschwinden des Ketons, anschließend dampft man zur Trockene ein und nimmt den
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. --- *-·*—- -SYNTÖELABO SET 45
Rückstand mit Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformphase (mehrfach) mit Wasser, dekantiert ab und trocknet über Magnesiumsulfat. Man filtriert das Material über eine Fritte und dampft dann das erhaltene FiI-trat zur Trockene ein.
Man läßt das Produkt aus Petroläther kristallisieren, überführt den Niederschlag auf eine Fritte, saugt ab und trocknet im Exsikkator. Die erhaltene Verbindung schmutzt bei 49,60C.
Bei einem weiteren Ansatz erhält man mit der gleichen Ausbeute eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 57,2°C (gemessen nach der Differenzialthermoanalyse). Da es sich um das gleiche Produkt handelt, liegen offensichtlich zwei verschiedene Kristallformen vor.
Beispiel 2
2-£ (Butylimino) - (2,4-dimethylphenyl) -methyl]]-4-methylphenol
|Formel I: X1 = 4-CH3, X2 = H, X3 <= 2-CH3, X
R = nC4H9
Als Ausgangsmaterial verwendet man 2-Hydroxy-5-methylphenyl-(2,4-dimethylphenyl)-methanon (das man mit Hilfe einer der in den obigen Patentschriften der Anmelderin beschriebenen Verfahrensweise gemäß dem folgenden Raktionsschema hergestellt hat):
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SYNTHSLABO SET 45
:oci
-co
Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 6,25 g des oben angegebenen Ketons, das man in 200 ml Methanol gelöst hat. Man gibt dann 75 ml n-Butylamin zu und führt die Reaktion nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 durch.
Die erhaltene Verbindung fällt in Form eines Öles an.
In der nachstehenden Tabelle sind weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die in der oben beschriebenen Weise hergestellt worden sind, zusammengestellt. Die Brechungs-
indices (n_. ) sind für jene Verbindungen angegeben, die in Form eines Öles vorliegen.
T30061/0463
SYNTHELABO SET 4 5
Ver
bindung		 X1 X2 X3 X4 R C8H17 Schmelzpunkt (0C)
oder Brechungs
index
1 4-Cl H 2-Cl H CH3 C9H19 127,2
2 4-Cl H 2-Cl H HC4H9 C10H21 49,6 oder 57,2
3 4-Cl H 2-Cl H C2H5 C11H23 69,2
4 4-Cl H 2-Cl H 11C3H7 C12H25 58,9
5 4-Cl H 2-Cl H DC5H11 C13H27 61,4
6 4-Cl H 2-Cl H HC6H13 C14H29 n2p = 1,5831
7 4-Cl H 2-Cl H IC5H11 C15H31 46,8
8 4-Cl H 2-Cl H HC7H15 C16H33 65,3
9 4-Cl H 2-Cl H CH Qj HC4H9 93,7
CH3 HC4H9
10 4-Cl H 2-Cl H n2^ = 1,5723
11 4-Cl H 2-Cl H η _ = 1,5662
12 4-Cl H 2-Cl H n2^ « 1.5622
13 4-Cl H 2-Cl H n2^ « 1,5584
14 4-Cl H 2-Cl H n2p · 1,5547
15 4-Cl H 2-Cl H n2^ = 1,5513
16 4-Cl H 2-Cl H F~30
17 4-Cl H 2-Cl H 41,6
18 4-Cl H 2-Cl H n2^ = 1,5432
19 4-Cl H 2-Br H 70,5
20 4-CH3 H 2-CH3 H n2p » 1,5776
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: : · : . ' 3YHTFELABO
.-■ -:- ■■ ■ "■ SET 45
TABELLE (Fortsetzung)
Ver
bindung		 X1 X2 X3 X4 R chmelzpunkt (0C)
_der Brechungs
index
21 4-CH3 H 2-CH3 4-CH3 HC4H9 23 = 1,5762
22 4-CH3 H 2-CH3 5-CH3 HC4H9 63,8
23 6-CH3 4-CH3 2-CH3 4-CH3 HC4H9 2D = ^5750
24
25
26		 4-Cl
4-Cl
4-Cl		 H
H
H		 2-Cl
2-Cl
2-Cl		 H
H
H		 "-CH3
CH3
QI-CH2-QI
CH3 ^3
(CH2) 2C(CH3)3 		75,1
70,6
95
27 4-Cl H 2-Cl H ^"C2H5 139,5
28 4-Cl H 2-Cl H CH2-CH=CH2 81,1
29 4-Cl H 2-Cl H CH /CH, 120,7
30 4-Cl H 2-Cl H CH=CH-CH3 90,6
31 4-Cl H 2-Cl H CH2-CH^ 3 7 η23 = 1,5733
32 *_, 4-CH3 2-Br H "C4H9 η23 = 1,5968
33 H H 2-NH2 5-Cl HC4H9 61
34 4-Br H 2-Br H "C4H9 75,6
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(Portsetzung)
SYfflffiELABO SET 45
Ver
bindung		 X1 X2 X3 X4 R nC4H9 Schmelzpunkt(0C)
cx3er Brechungs
index
35 4-F H 4-CF3 H HC4H9 CH2-O 62,6
36 4-tert.-
C4H9 		H 4-Cl H "C4H9 HC4H9 90,1
37 4-F H 4-Cl H nC4H9 HC5H11 61,6
38 4-CF3 H 4-F H HC4H9 HC4H9 55,6
39 4-C6H5 H 4-Cl H HC4H9 HC5H11 127,6
40 4-Br H 2-Cl H HC4H9 62
41 4-F H 2-Cl 5-Cl HC4H9 78
42 4-F H 3-Cl 4-Cl HC4H9 117,1
43 4-Cl H 2-Cl H 012^CH3 56,1
44 4*t H 2-Cl H CH2-<] 75,3
45 4-Cl H 2-Cl H /C^ 29,5
46 4-Br H 2-F H η22 = 1,5952
47 4-Cl H 2-Cl H 101,8
48 4-F H 2-Cl H n2p = 1,5773
49 4-F H 2-Cl H 43,7
50 4-Cl H 4-Cl H n2^= 1,5889
51 4-Cl H 2-F H 30-31
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- 14 TABELLE (Fortsetzung)
SYWiHELABO SET 45
Ver
bindung		 X1 X2 X3 X4 R Schmelzpunkt (0C)
oder Brechungs
index
52 4-Cl H 2-F H nC4H9 37,5
53 4-Cl H 2-Cl H CH2-CH2-CH=CH2 67-68
54 4-Cl H 2-Cl H CH2-CH=CH-CH3 n1^ = 1,6140
55 4-Cl H 2-Cl H CH0-C=CH0
I 		47-48
CH3
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SYNTHELABO
- 15 -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchen unterworfen, die ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem erkennen lassen.
Die akute Toxizität wurde an der Maus bei intraperitonealer Verabreichung bestimmt. Die DL^q (Dosis letalis 50 %), die bei 50 % der Tiere zum Tode führt, liegt oberhalb 1000 mg/kg.
Die Aktivität der Verbindungen wurde über die antagonistische Wirkung gegen die durch die Verabreichung von Bicucullin an Mäuse verursachte Mortalität nachgewiesen. Bicucullin ist ein relativ selektiver Blocker der GABA-ergischen post-synaptischen Rezeptoren. Den konvulsiven und letalen Wirkungen dieser Verbindung kann mit Verbindungen entgegengewirkt werden, die den fl*~Aminobuttersäuregehalt (GABA) im Gehirn erhöhen, oder eine GABA-mimetische Wirkung entfalten.
Bs wurde daher der DA5Q-Wert, d.h. die aktive Dosis 50 %, die 50 % der Tiere gegen die Wirkung des Bicucullins schützt, der untersuchten Verbindungen bestimmt. Der DA,.«- Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert bei intraperitonealer Verabreichung von 20 - 80 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit antikonvulsive Mittel dar, die in der ^mantherapie und der Veterinärmedizin zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden können, beispielsweise zur Behandlung von Psychosen und bestimmten Nervenerkrankungen, wie der Epilepsie.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten in Kombination mit irgendwelchen für den angestreb-
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SYNTHELABO
- 16 -
ten Verabreichungsweg geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen. Die Verbindungen können insbesondere auf oralem Wege (in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Cachets oder trinkbaren Lösungen oder Suspensionen) oder auf parenteralem Wege verabreicht werden.
Die tägliche Dosis kann sich von 100 bis 1500 mg erstrecken.
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Claims (12)

TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER Beim Europäischen Patentamt zugelassene Vertreter — Professional Representative« before the European Patent Office Mandatalres agree· pres I'Ofllce europeen des brevet» Dipl.-Chem. Dr. N. tar Meer Dipl-lng. H. Steinmeister Dipl-lno, F,.E. Müller" siekerwall 7, SET 45 tM/kx Triftstrasse 4, D-BOOO MÜNCHEN 22 D-4800 BIELEFELD 1 T1. Februar 1981 SYNTHELABO 1 und 1 bis Avenue de Villars 75007 Paris, Frankreich Benzylidenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Priorität: 12. Februar 1980, Frankreich, Nr,, 8003009 PATENTANSPRÜCHE
1.j Benzylidenderivate der allgemeinen Formel I
OH
C « N-R
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: ·.-'-■ CYNTHELABO
-"-- -:- SET? 45
in der
X1, X9, Χ, und X. unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluorniethylgruppen, Nitrogruppen, Phenylgruppen, Methoxygruppen oder Aminogruppen,
wobei 2 der Substituenten X , X2, X und X. von Wasserstoff verschieden sind, und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Alkylgruppe mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindungen nach den Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen X1, X-, X., und X. unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome odor Methylgruppen bedeuten.
1 30061/0463
SET 45
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß X2 ein Wasserstoffatom bedeutet und X- in der 4-Stellung und X, und/oder X4 in der 2'-Stellung und/oder 4'-Stellung stehen.
7. 2-£(Butylimino) -(2-^chlor-phenyl) -methyl[]-4-chlor-phenol.
8. 2-£(Butylimino)-(2,4-dimethylpheny1)-methyl3-4#6-dimethylphenol.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel II
)H
X3
X4
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
RNH2 (III)
in welchen Formeln X1, X2, X3, X4 und R die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt.
130 061/0463
SYNfHELABO
10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 - 8 in Kombination mit einem geeigneten Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthält.
11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-8 und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.
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DE3104883A 1980-02-12 1981-02-11 Benzylidenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE3104883C2 (de)

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