DE1645964A1 - Oxazepine und Thiazepine - Google Patents

Oxazepine und Thiazepine

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DE1645964A1
DE1645964A1 DE19671645964 DE1645964A DE1645964A1 DE 1645964 A1 DE1645964 A1 DE 1645964A1 DE 19671645964 DE19671645964 DE 19671645964 DE 1645964 A DE1645964 A DE 1645964A DE 1645964 A1 DE1645964 A1 DE 1645964A1
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piperidyl
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Hardy Jun Robert A
Howell Charles F
Paul Ramirez
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American Cyanamid Co
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Description

21 444
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V,- St-« A.
SS ^^* SS *■£ ·3· SS ^EJ SS SS> SSSS> S?! ■!■ ■■■ S^^^ *S^ a!bv"v^S SSv ■■? SSb S^f ihS I2 SS «SvSS ίϊ3 «S.^^5S5 ^St mSmS 2^h SSS ·55 ϊϊϊϊ S2> ΐΐί 23>ϊΙΐ5 SSE^m! *^ϊ Si-SS JS ΐΐ SS ^ί» ^Z^^bv^
Oxazepine und Thiazepine
CTSSZS SS SS)S IS SS SSSSSS SSSS-S!!· SS SS SS SS SSSS SSSSSSSS?
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, nämlich 11-substituierte Dibenz£b,f3[i ,4"]-oxazepine und -thiazepine und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze sowie Ver« fahren zu ihrer Herstellung. '
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen lassen sich durch folgende Formel wiedergeben:
N-R
(I)
0098 23/1979
worin R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Hydroxyniederalkylrest, einen Acyloxyniederalkylrest, einen Carboniederalkoxyreste einen Carbobenzyloxyrest oder einen Arylniederalkylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Nie» deralkylrest, R2 un<? ^3 Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Niederalkoxyreete, Niederalkylmercaptoreste, Nitrogruppen, Hilogenatome, Trifluormetbylreste» Mniederalkylaulfonamidogruppen oder Niederalkanoylreste, X Sauerstoff oder Schwefei, m ein© ganze ZaIiI von 1 bis 3 und η eine ganze Zahl von 2 bis 3 bedeuten*
tabuen Yerbindungen gemäß ä&r Erfindung sind wegen ihrer ZentralnervensyeteBi-Aktivität -rorteilhaft. Einige dieser Verbindungen isaigen wertrolle Tranquilizeraktivität bei nichttoxiachso Dosen, die weder übermäßige Stimulierung noch Depression erzeugen.
Ein® geeignete Prüfung auf Tranquilizeraktivität besteht darin, daß man die Verminderung der spontanen !notorischen Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Akte) photometers (ei»« photo@l®ktri~ sehs Vorrichtung zur quantitativen Messung dsr locomotoriechen Aktivität) mißt. Abgestufte Posen der aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung wurden zu Gruppen τοπ Mäusen 7erabreieht, nnü der. wirkeaae Boei^-^uagsbereich für «is® signifikan· t® ?@rmioi@,?yog der laotoriischöa -Aktivität {©2?? liää für die
) Im Ve^^lel&h uu. J^ikt^ol ^snipptis wird be-
9SS237 1S7S
• BADORfGlNAL
Die entidepreasiven Eigenschaften der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden bestimmt, indem man ihre Fähigkeit, einer durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat bei Tieren induzierten Depression entgegenzuwirken, mißt. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung werden an Gruppen von Mäusen verabreicht. Hierauf folgt die Verabreichung einer Dosis des Tetrabenazins, die bekanntermaßen das forschende Gebaren normaler Hause deutlich unterdrückt. Die mit Antidepressivum behandelten Gruppen zeigen normales forschendes Verhalten, während die Kontrollgruppen und mit einem als Antidepressivum unwirksamen Mittel behandelte Gruppen kein normales forschendes Verhalten, sondern die bekannte tiefe Depression zeigen, die durch Tetrabenazin Induziert wird.
Einige der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ferner andere wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, zum Beispiel analgetische Aktivität» .
Die erfindungsgemäfi erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen öle oder niedrig schmelzende Feststoffe, die in Wasser nur wenig löslich, jedoch in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol oder Äthanol löslich sind. Sie sind basische Stoffe, die gewöhnlich bei Zimmertemperatur in wässrigen Minereisäuren löslich sind. Sie bilden Säureadditionesalze,
009823/1978
16Λ5964
zum Beispiel ties fiydrpchlo'jiö, Sulfat oder Phosphat,.
IhI
erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können im allgemeinen in Form ihrer Salze oral oder parenteral verabreicht werden und sind wirksame Zentralnervensystem-Mittel« Zur oralen Verabreichung können die neuen Verbindungen-'mit den Üblichen pharmazeutischen Trägern vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Flüssigkeitei zur tropfenweisen Einnahme, Emulsionen, Suspensionen und Sirupen und in Schokolade, Süßigkeiten oder Kaugummi angewandt werden« Sie können ferner als Suppositorien und wässrige Lösungen zur parentaralen Injektion verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen, zum Beispiel 11-(i-substituiertes-4-piperidyl)dibenZi,b,fJ/i t4joxazepineund -thiazepine können 'nach einer Reihe von Methoden hergestellt werden, die Im folgenden beschrieben werden. Im allgemeinen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung vob ferbindungen der Formel:
(D
00982 3/1971
worin R ein Wasseretoffatom, einen Niederalkylrest, einen HydroxyniederalkylreBt, einen Aoyloxyniederalkylrest, einen Carboniederalkoxyrest, einen Carfoobenayloxyrest oder einen /.rylniederalkylrest, R^ ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkylrest, Ra und R« Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Niederalkoxyreete, Niederalkylmercaptoreste, Nitrogruppen, Halogenatome, Trifluorme thy !gruppen, Diniederalkyl=· sulfonamidogruppen oder Niederalkanoylreste, X Sauerstoff oder Schwefel, m eine ganze Zahl von 1 bia 3 und η eine ganze Zahl von 2 bis 3 bedeutet, und ihrer'nichttoxischen Säureadditionsaalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeis
Λ Β
worin Rg* R« und X wie oben definiert sind» und A die Gruppe
R1 1
CöH«sa
■NHCO
H-R ,
009823/1978
und B ein Wasserstoffatom oder A die Gruppe UfL, und B die Gruppe
R1 CnHonv
N-R
bedeutet, wobei R, R^, η und m wie oben definiert sind, in Gegenwart eines eauren Kondensationsmittels cyclisiert und gegebenenfalls ein nichttoxisches Säureadditionesalz bildet,
Nach einer Methode wird also ein geeignet substituiertes 2'-Aryloxy- oder 2'-Arylthio-l-subetituiertes isonipe^ cotanilid (II) zu dem gewünschten 11-(1-substituiertes-4-Fiperidyl)dibenzfb9flfit4loxazepin oder -thiasepln (I) oyolisiert. Diese Methode kann folgendermaßen dargestellt werdent
009823/1978
N-R
(Π)
Ringschluß
R1 °ηΗ2π,
(I)
R, R^, Rp9 R·»« η, m und X Bind wie oben definiert.
Nach dieser Methode werden entsprechend substituie Isonipecotanilide mit sauren Kondensetionsiiitt@ln9 Beispiel Phosphorojcychlorid, Phosphorpentachlorid, PoIyphoBphoraäure, Zinkchlorid oder Aluminiumchloriä
uemiechen daraus, gegebenenfalls in Gegenwart eines
0098 23/1978
inerten Lösungsmittels, zum Beispiel Benzol, Xylol oder o-Dichlorbenzol, behandelt. Dieee Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur durchgeführt, die beispiele--
weise von etwa 9O0C bie etwa 2400C reichen kann. Die Umsetzung ist gewöhnlich in einigen Stunden beendet, kann jedoch mit milden Reagentien bei niederen Temperaturen sog.ur 2 bie 4 Tage erfordern.
Die benötigten substituierten Isonipeootanilide (II) können leicht durch Acylierung von bekannten. o-Aryloxyanilinen und o-Arylthioanilinen mit dem gewünschten substituierten IsonipecÄoylhalogenidhydrßhelogenid hergestellt werden. Biese Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton,, Benzol oder Dimethylformamid« in Segenwart eines basischen Mittels, zum Beispiel Sriäthylamin, Fyridin oder Slmethylanilin durchgeführt.
Eine weitere allgemeine Methode umfaßt die Cyclisierung eines 2-(o-Aminophenoxy) phenyl-1-substituiert ββ-4-ρ (III) als.letzte Stufe nnü kann folgendepssaSesi werdent
009823/1978
N-R
Ringschluß
(III)
CJi,
M-R
(15
R, R1, R2, R~f η, m und X sind wie oben definiert.
Diese Cyclisierung wird lsi allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwert eines sauren Katalysators durchgeführt. Reagentien, wie beispielsweise Zinkchlorid, Schwefelsäure, p-Toluol eulfoneäure oder Phpsphorpentaehlorid sind für diesen Zweck
geeignet» Ein geeigneter Temperaturbereich liegt zwischen
001823/187·
- ίο -
etwa 80 und 150 C. Eine bevorzugte Auaführungefora dieser Methode erläutert die folgende Synthese neuer 2~8ubati-
tuierter Dibens£b,fJ/i,4]-oxazepine und -thiazepine,, gemäß der Erfindung.
(lila)
(Ia)
R, IU und X sind wie oben definiert
Hingachluß
009823/1978
- IV-
DIe erforderlichen Ketone (IXIe) sind'Produkt« der Reduktion γόη Hltrofcetonen (IV), erhalten durch Kondensation von. o-Nitrohalogenbensolen mit .2-Hydroxy-" oder 2->Iercapto-5~ Bubstituiertee-i»henylr1-eül)etituierte8-4^piperidinylketonen (Y) f die ihrerseits au® p-substituierten Phenolen oder Thiophenolen (YI) und leonlpecotoylhälogenldbyäroheloge-niden (VII) in öegenwart ^ök Pri©öel-Crafts«Ket®lysatorenf zum Beiepiel Zinkchlorid, Aluainiumehloriä oder Fluorwaseer-.... etoff, hergestellt ^ös'ieo kennen-·.
folgendermaßen "dargestellt werden
4· HA ,
(VI) .
(IV) 009823/1978,
R, R, und X alnd wie oben definiert, und A bedeutet ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80.
Eine weitere allgemeine Methode, die zur Herstellung dieser 11-substituierten Dibenz£b,fJ£i,4J oxazepine und -thiazepine angewandt werden kann, umfaßt die Cyclisierung an der Diphenyläther- oder Diphenylsulfidbrlicke als Endstufe. Dieses Verfahren kann folgendermaßen dargestellt werden:
CnH
0An
M-R
009823/197 8
R, R.J, Rg, R«, m, η und I sind wi© oben defiaiert und W und Z sind reaktive Grupp@a>Wi9 Mercaptogruppen,"-Hydroxylgruppen, Halogens tome, Nitrogruppen und Diaeoniumgruppen,."-von denen eine eine· Hydroxyl- oder Hercaptogruppe ist.
Andere Methoden zur Ilerotellung der neuen 1T~(i-aubsti« tuiertee-4-Pipäeriäyl)dife@ng£b,f}|1,4]oxaz-epine und -thiazepine gemäß der Erfindung umfassen Umwandlungen geeignet substituierter Dlbenzfb9f] fi ,4]oxazepine und -thiazepine» Eine solche allgemein® Reaktionefolge kann folgendermaßen dargestellt Werdens
RHH,
R,
009823/1S78
worin R9 Hg5 H* und X wie oben definiert sind und X eine g©<siga©t® reaktionsfähige Gruppe, zum Beispiel ein HaIogenatom οά@τ ein Arylsulfonyloxyrest (1342® Beispiel ein Toayloxyreat) ist, Ferner können einige der Substituenten H (Formel I) in andere Subetituenten K, wie sie oben definiert sind, übergeführt werden. Beispielhaft für solche Beaktlonafolgen sind die Umwandlung von Oarbäthoxy in Wasserstoff (duroh Hydrolyse) oder in Methyl (durch Reduktion)und die Umwandlung von Wasserstoff in 2-Hydroxyäthyl (durch Umsetzung mit Xthylenoxyd) oder in Acyloxyniederalkyl (duroh Umsetzung mit f'-Acetoxypropylchlorid). Man kann suoh sahlreichs Subetituenten an den aromatischen Hingen, zum Baispiel Aminogruppen, Nitrogruppen, Diazonlumgruppen oder Halogenstome entweder direkt oder in mehreren Stufen nach bekannten Methoden in die Substltuenten R2 und H* Überführen
Di« folgenden Beispiele erläutern die Herstellung beispielhafter 11-substituierter M be ns Jb, f ] fi, 4] oxazepine und -thiazepine.
Belapiel, 1
)-dibenz/*b.fJA .
Hydrochlorideala von 2i-(p-Ghlorphenoxy)-1-methylieonipeootanilid wird duroh Auflösen von 0,7 g der Base
009823/197$
in Äthanol, das einen Überschuß an Chlorwaseeratoffsäure enthält» hergestellt» Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 1,4 g Phosphorpentoxyd und 5 ml Phosphoroxychloriä. Die Mischung wird 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt, worauf sie mit BiB abgekühlt und mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht wird. Das halbfeste Produkt wird gesammelt und im Vakuum Über Phosphorpentoxyd getrocknet. Dieses halbfeste Produkt wird durch Absorptionschromatographie an einer Aluminiurnoxydsäule gereinigt. Das gereinigte Produkt wird aus der Kolonne mit einem Lösungaiaittelsygtem aus -Äthylacetat und Hexan eluiert« Nach Entfernung des Lösungsmittels wird 2«Chlor-11-( 1-methyl-4-piperiäyl)-!ä±ben& 0>*fJ [1 «4J - oxassepin. als klares farbloses Öl ©stalten* Das Ultjraviolett-Absorptions-8pektrum dieser Verbindung zeigt folgende
λ Sal0H 500, 325 up ( £ = 5200, bsw.
Durch Behandlung ~iner Ätherlöaung dieser Base mit alkoholieohem Chlorwasserstoff wird ein Hydrochlorid.salz dos Produkte vom Pn 246 - 2490C ausgefällt.
Die oben beschriebene Cyclisierung kann auch mit einer Mischung von Phosphoroxychlorid und Polyphosphorsäure oder Polyphosphorsäure allein anstelle der Mischung aus Phosphor-
009823/1S7®
■: - - 16 - _ : - ■ ■ .... ■.-■■ ■.-.■
pentoxyd und Phosphoroxychlorid durchgeführt werden.
Beispiel 2 . 2'-(p-0hlorphenoxy)--1"methyl-laonlpecfftanilia
Eine Aufschlämmung von I-Methyliaonipecotoylchloridhydro- ♦ ohlorid wird durch Umseteung von 25 ml Thionylchlorid und 9,7 g I-Methyliaonipecotineäurehydrochlorid bei 25°C .hergestellt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird UbertohUseigee Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt« Der kristalline Rückstand wird mit 250 ml wasserfreiem Hexan verrieben. Die gebildete Suspension wird unter vermindertem Druck sur Trockne eingeengt, wodurch Lösungsmittel und restliche« Thionylchlorid entfernt ^ffdtn· Dieser Rückstand wird dann in 200 ml wasserfreiem Aceton aufgenommta. Di· Aufschlämmung wird mit 10,4 g 2-(p-Chlorphenoxy)-anilin in 50 ml Aceton veraetet. lach 20 Minuten werden 10 g Triethylamin sugsgeben« wobei eioh unmittelbar eint dickt Auf sohl ümiaung bildet. Hoch 2 Stimden langem RUhrtn bei Zimatrteaperatur filtriert man die Reaktionsaleohung und engt daa Flltrat sur Trockne ein. Dan Rückstand ia«t man in einer Bensol-Waaaer-Miachung und macht die wäaarige Phase mit Kaliumcarbonat alkalisch. Daa Produkt.wird mit Beneol extrahiert, und die BenEolschioht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druok
009823/1978
eingeengt» Nach.
Chlorphenoxy)-1-aethylisonlp©cot@afcliä το® F0 141 - 143C erhalten»
2-Chlqr~1 1 - (1 -me thyl-4-plperiayl), -dlbe,ftgp Ib Bif J fi |P| 4 3-
-1hia ae pJRhjdroe hlqvlδ
Das Hydrochloridsalz von 2'(p-Chlorphenylthlo)*>1--methyllaonlpeootanllld wir mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure wie in Beispiel 1 besGhrieben hergestellt.
Dieae Yerbindung wird im öewiehteverhältnis 30 s 1 mit PoIyphoaphöreäure vereetzt und etwa β Stunden auf etwa 1700C erwärmt, worauf man die Hisohung auf Sie gießt und alkalisch macht. Man extrahiert das Produkt mit Äther, trooknet Über Kaliumcarbonat und engt sur frookne tis* D©2· Ölige Rückstand wird ln.Xthanol gelöst, das eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff enthält. Bei Zugabe von Äther fällt
das 2-Chlor-t1-(1-ai®thyl-4-piperidyl)dibenisofbff]fi 94j
«epinhydrochlorld yom P. 234 - 2370O aue.
009823/197S
4 ■ ■ =
Ein© Suspension von 1"Methylisonipeootolylchloridhydro~ chloridp hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 2» in Aceton wird mit 2-(p-Ghlorphenylthio)-enilln versetzt. Nach 20 Minuten werden zwei Äquivalente Diaiethylanilin zugegeben, wobei aich sofort ein starker Niederschlag bildet» Fach Bfihren Über .Nacht wird das BimethylantÄnhydrochlorid abfiltriert. 3)aa Filtrat engt man sur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan bu 2'-(p-Chlorphenyl' thio)-1-aethyllsonipecotanilid .vom-P. 126 - 1280C um.
11-( 1-Me thy 1-4-Pi per idylIdibeng fb.f J ft .4? oxaeepin
o-Phenoxyanlin wird mit I-Methylieonipecotoylohloridhydrochlorid nach der Arbeiteweise von Beispiel 4 zu i-Methyl-g'-phenoxyisonipeootanllid umgesetzt.
Diese Verbindung wird mit Fhosphorpentoxyd und Phosphoroxy sill or id na oh dor Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 11 -(1 -Methyl-4-piperidyl)-dibenzfbff]rit4] oxazepin eyclieiert.
009823/197S
Duroh Hydrogenolyse von 2-Chlor-t 1-(1-methyl-4~pipöridyl )-dibenss j)>tf] ji ,4joxazepln mit Palladium in Äthanol erhält man 11-(1-Methyl-4-plperidyl)-dibenz{btfJ /i S4joxezepin. Das Produkt schmilzt als Hydroclilorideale bei 230 - 2350C
Beispiel 6 11~(i-Kftthyl-'4-Piperidyl)dibenzfb«fJii.4ithiazepin
o-Phenylthioanlln wird mit 1-nethyliBonipecotoylehloridhydroohlorid wie in Beispiel 4 «u 1-Hethyl-2'-(phenylthio)~ ieonipecotanilid umgesetst.
Diese Verbindung wird mit PolyphoephorsUure nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 eu 11-(1-Methyl-4-pip®ridyi)di- »4Jthiarepin cycliaiert.
Beispiel 7 2"Chlor-11-C4-Piperldvl)dibengS).f7 Γι .47oacaaepln
il
i-Carbobeneyloxy-21 -(p-chlorphenoatyjisonipecotaiailii durch Behandlung einer Lösung von i-CarbobenisjXf^^söi i~ peootineäure in Tetrahydrofuran mit Carbonyldiimiäasol bei 100C und anachlieQende Zugabe von o-(p-Chlorphenoxy)anilin hergestellt,
009823/1978
Diese Verbindung wird mit Phosphorpentosyd und Phospboroxychlorid naoh der Arbeitsweise von Beispiel 1 bu 2-Chlor-11-(4-pip«ridyl)-dibenz£btf J/i«4] oxazepin eyclieiert. 2-Chlor-11-(4-piperidyl)dibenzfb,fJ/i ,4joxazepin wird auch durch Spaltung von 11-(i-Carbobeneylo3cy-4-piperidyl)-2-chlordibensfbtfjfif4lox8eepin Bit Bromwasserstoffsäure in Eisessig erhalten.
Beispiel 8 11«(4>Piperidyl)dlbengrb.fI/i.47 thiaaepin
1~Carbobeneyloxy--2t-(phenylthio)ieoGipecotanilid wird durch Behandlung einer Lösung von I-C'srfcobenzyloxyisonipeootin'
säure in !Tetrahydrofuran oit CarbdnyldiioidaiBol bei 100C und anschließende Zugabe tor o-(Phenylthio)anilin , RUokflußsieden der Mischung für eine Stunde und Isolierung des Produkte hergestellt.
Diese Verbindung wird mit Polyphoephorsäure nach der .Arbeite» weise von Beispiel 5 su 11>(4-Piperidyl)dlbenfsofbed thiaeepin oyolisiert.
009823/1978
-C4~piperidy 1)dtben gkf fJ.fi |T4Jthia sepi
1-Carbobeneyloxy-2*-('p-oh,I©2;pheByl"thio)isoaip©e-atanilid wird nach der in Beispiel 1 besohrle-benesi Arbeitsweise. hergestellt. Biese Verbindung wird mit ?. oly. phosphorsäure wie in Beispiel 3 eu 2-Chlor-11-(4-piperidyl)dibeiiso{blf7/i » thiaeepln cyclisiert.
Beispiel 10
2-Chlor~11~ fi-(2-hydroxyäthyl)~4~
2-(p-Chlorph*no2,y)enllin wir mit dea flMOton von -Hyiroxy-a-(2-hydroxyäthyl)buttereäure κυ phenoxy)-4-hydroxy-2-(2-hydrosyäthyl)butyrBniliÄ uogesetst. Diese Verbindung wird mit Phosphorpentoxyd und Phosphoroxyohlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Rückfluß erwärmt, wodurch S-Ohlor-ii-fbieCS-ohloräthyDaethylJ-' dibenefb,f]tit4]oxaisepinhy<lroohlorid erhalten wird. Sie Behandlung von 2-0blor-11-[bieC2-uhloräthyl)!aethylJdibenz« fia.f jfl ^IoxaBepiahydroohlerlc! mit Aalnoäthanol liefert die gewünschte Verbindung 2-Öhlor-11- ft-(2-hydroxyäthyl)~4-piperi jf Jfi
009 823/1978
2-Chlor-11*{-4-piperid3fl)dibenz~
£b|f 1:fi.fl4joxasepia ait Ithylenoxyd liefert die gleiche
11—£i - (2-hydroxy äthyl) -*4*-piperidyl3 -
Beispiel 11
thlasepin
11-(4-Piperidyl)dibenzo/b,fJfi,4jtiiiazepin (Beispiel 8 )■■ wird mit Äthylenoxyd in Äthanol zu 1i--.A-(2-Hydrox3räthyl)-4~piperidyl3dibenBo£btf7/i e4]thiazepin umgesetzt.
..."■■.', Beispiel 12
,11- fi«(2~Aoetogyäthyl)~4~piperidyl7-dibengofb;f Jii .47
thiagepin
11-fi-(2-Iiydroxyäthyl)-4-piperidylJdibenBofb,fJfi,47thiazepin (Beispiel 11) wird raitAcetanhydrid zu 11-fi-(2-Aoeioxy· äthyl) »4-pipd«ridy^ib©n»Q ßs,fJ fi ,4]thiaBepin
009823/197 S BAD ORIGINAL
Beispiel 15
11 -(. 1 «-Carbäthoxy-4-piperiayl) -2-chI.ordl benzo Cb , f Jf 1. U -
thiazepin
Hoch der Arbeiteweise von Beispiel 8 hergestelltes 2-Chlor-11-(4-pip«ridyl)dibensso(btfJfi,4jthiaaepin wird mit ÄthyloöorcarbonQt in Gegenwart von Pyridin zu 11-(1-Carbäthoxy-4-piperidyl)-2-chlordibenao|b,fJfi ,^JthiaBepin umgeeetzt,
Beispiel 14 11-(4-Piperldyl)dlbeng fb.fJf1.4loxazepin
Eine Lösung von "i-Carbobenssyloxyieonipecotineäure in Tetrahydrofuran mit 1O0C wird mit Carbonyldiimidazol und anechlieBend mit o-Fhtnoxyaniliä behandelt. Die Mischung wird unter Rückfluß erwärmt und das entstandene T-Carbobenzyloxy- i 2l-phenoxyieonipeootanilid wird isoliert. Diese Verbindung wird mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid nach der Arbeiteweise von Beispiel 1 zu 11-(4-Plperidyl)dlbenz-&t*i Pe4joxawpin al« Hydrochloridsalz vom P. 259 - 2620C cyclisiert.
009823/1978
> 24 - ■■■■■■■■
Beispiel 15
r T4,3oxazepin
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 hergestelltes 11-(4-Piperidyl)dibenzfb,f]£i,4] oxazepin wird mit Carbobenzoxychlorid zu 11-(i-Carbobeneylo3cy-4-piperidyl)dibenjB ί!?£"ΐ #4J O3ca«epin unsgesetst.
Beispiel 16
11~(1~Methyl-4-plperldyl)-2-trifluormethyldlbens-
fb.f] Γ1.4Ι oxaaepln
2-(a,a,a-Trifluor-p-tolyloxy)anilin wird mit 1-Metfaylisonipeootoylchl(ti[4hydrochlorld nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 zu 1-Methyl-2s-(a9a,a-trifluor-'p-tolyloxy)iao- ί -gfcötanilin .umgesetzt-,* Diese Verbindung wird mit Phoegfeorpentoxyd und Phorphoroxychlorld nach der Arbeitsweise von Beispiel 1~*u 11-(1-Hethyl-4-piperidyl)-2«ff)ii>lii@siiethyl·
: - . BgispieX 17
2-ΒΓΟΒ-11 -(1 -«•thyl-4-pip«riavl )dlbenBofb·; f Ίΐ 1.41 thiesepia
Die Arbeiteweieen von Beispiel 4 und 3 werden wiederholt. So wird 2-(p-Bromph«nylthio)anilin nach der Arbeiteweise von
009823/1978 Ζ&&ϋά.-:-Χ:-::--~--?:: BAD ORIGINAL
1645
won Beispiel 4 mit i acyliert unü liefert 25-4
aailid, Diese "Verbindung wirt wie in Beispiel Polyphoaphorsäure su 2~Bs?oia-11-~(1--
2~gluor-11 -(1-methyl~4~pipg>rlä,yil)dib@n80/b?f J ii Althiagepin ™
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird 2-(p-Fluorphenylthio)anilin mit I-Methyllsonipeootoylchloridhydrochlorid zu 2l-(,p-Pluorphenylthio)-1~m®thyli8onipeGotanilid acyliert» Diese Verbindung wird in heißer PoIyphosphorsäure wie in Beispiel 3 zu 2-KLuor-11-(i-aethyl-4-piperidyl)dibenBo/b,fJ-t fip4]thia»epin oyoliaiert.
Beispiel 19
Lh |t f7 Π f 4l
Naeh der Arbeiteweiee von Beispiel 4 wird o-^p-(Hf!i-Di!nethyl •ulfensoyl)phenoxy!anilin mit 1-Methylisonipecotoylehlorid-
hydroohlerid »u 2t-£p«(H,H-Dimethylaulfaaoyl}pheiiO3qrJ<-1~ ■ethyliaonlpeootanilld uogeeatst. Biese Verbindung wird Phoaphorpeatosy^ und Phospho^pi^cshlorid naeh de? ürbtlts weiee von Beispiel 1 to 2»-(I»i»MisethyXeulfaMoyl)-11~(1~ me thy 1-4-piper idyl ld|to| ^^Jj,4loxa8epin oyclieierto ■AimW* OAS ORiGfNAL INSP6GTED
~ 26 ~
3e !spiel 20 .
wiiflmit 1
slash der Arbeitsweise von Beispiel 4 su 2' -H~JSie@tylph©si03^) 1 -mtthylieonipecotaniHä usge-8®tst. Diese ?©rbindung wird mit Pfaoephorpentoxyd und Phosphoroxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 3-Äcetyl-11-*{i-methyl-4-piperidyl)dibehz/btfJ/i,ijoxazepin, oyclieiert.
Beispiel 21 2«Methoxy-1 i~{1~mgtliyl-4~gipgridyl)dibenzib.fJ/i
HyίrochißonraoΩΟ»«thylather wird mit i-Hethylisonipeootinsäuo re unttr friedel-Cra-ftsoBeälngungen in Gegenwart von wasserfreiem Fluorwesserstoff aoyliert. Daβ erhaltene 2-Hydroxy-S-sethosyphe!iyl-4"Pip®rldylketon wird mit o-Chlornitrofeensol in Gegenwart von I@l£umearbonat und Kupferpulrer kondeaeiert, und die erhaltene litroverbindung wird Über Palladiua-auf-Kohle in Äthanol su 2-(ο-Aminophenoxy)-5-aetfeöayphenyl 1 ~saethyl-4»piperidylketon hydriert. Diese Verbindung liefert beim Erwärmen in Xylol in Gegenwart von
Zinkchloriö 2-Methoxy~11-(1-methyl ~4-piperiäyl)dibenss
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn <o-(p~Methoxyphenoxy) anilin mit I-Methylieonipecotoylchloriöhydrochlorid nach der Arbeitsweise von Beispifl 4 unter Bildung .von 2'~(p-Methoxyph«noxy)~1~aethyllsonipecotanilid erwärrat wird« dae mit Phoephorpentoxyd und Pliosphorovyohlorid nsißh der Ir» beitflweise von Beiapiel i.-saa 2*Hethoxy-T1«(1 piperidyl)dibens|b,fj|i 04Jo^asepin cyclieiert
Beispiel 22
11-(t~M«thyl~4-piPtgia^l
Naoh der Arbeitsweise τ&η Β®1βρ1«1
phenoxy)anilin mit 1 -Metfe^li
BU 2'-(p-Methylthiophenei ν)-1-aethyliBonlpcootaniliA umge
setKt. Die β β Verbindung wird lait Phoephorpi^toxfö urS phoroxychlorid nach der Affbeitsweise vor
Bepin cyclieiert.
009823/1978
~ 28 ~ Beispiel 23
2-Chlor-B-methyl-i1-( 1-methyl-4-Plderidyl)dibehzo/b.f.7 <Tl .47
thlagepln
Haoh der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird 4-{p-Chlorphenyl~ thio)-m-toluidin salt 1-Methylieonipecotoylehloridhydrochlorld au ^'-(p-ChlorphenylthioJ-i-mfthyl-m-ieonipeootoIuidid aoyliert. Meat Verbindung wird in hsiöer Polyphoaphoratture wie in Beispiel 3 *u. 2-Chlor.-8-methyl*>Tt-(1-methyl-; 4-piperidyl)diben£o/b,fjri94(IthlaBepin eye lie ie rt.
Beispiel 24 -11~f 1-«ethyl-4-plperldyl)dlbengo /b.f-7 Tl .4Jthlaaepia
Wie in Beiaplel 23 hergeatelltea 2-0hlor-8-Bethyl-1T-(i-■ethyl-4-piperidyl)dibenaojb,fJrif4jthlaaepln wird in Xther geluat und au einer Suapenaion τοη MigneaiuB in Xthtr, daa vorher durch Behandlung mit ein wenig Xthylendibromid aktiviert wurde, gegeben. De« gebildete Grignard-Reagens wird durch vorsichtig« Zugabe von Wasser aersetst und liefert e-Methyl-11-( 1 -methyl i-piperldyl)diben80 ßbt fJ'/i ,4] thiaaepin. '
009823/19 78
- 29 -Beispiel 25
2-0hlor-11 -( 1 -methyl-4-Piperidyl !dibenzo fb.f Il 1,4? -
thlazepin
1-Methyl-4-propyl-4-oyanplperidin wird su iT-Methyl-4-propylieonipeootineäurt hydrolysiert. Dies« Verbindung wird durch die in Beispiel 2 beschriebene Arbeitsweise in das' Säureohloridhydroohlorid Übergeführt und mit 2-(p~Chlorphenyl~ thio)-anilin su 2'-(p-0hlorphenylt^io)-1~Bethyl-4-propylisonipeootanilld kondensiert. Biese Verbindung wird in heißer Polyphosphorsäure nach der Arbeitsweiee von Beispiel 3 su 2-Chlor-11-(1-Betbyl-4-propyl-4-piperidyl)dibenEoi thisespin oyollslert.
Beispiel 26
• -
2-Chlor-11 - ( 1 -aethrl ~3-pyrrolidinyl )dibenE Ih . f■J /*1«43 oata sapin
laeh der Arbeitsweiss τοη Beispiel 2 wird 2-(p-Chlorphenoxy)~ anilin alt I^Methyl-J-pyrrolidincarbonylohloridbjdrochlorid su 2l-(p-Chlorphenoxy)-1-etthyl-3-pyrrolidinoarboxanilid übgesetst. Diese Verbindung wird alt Phosphorpentoxyd inPhosphoroxychlorid nach der Arbeitsweise ron Beispiel 1 su 2-ChIor-11-(1-eethyl-5-pyrrolidinyl)dibene{btfJ/i,4] oxssepln cyolisiert.
009 8 23/1971
-..164-5S64
■- 30■-Beiaplel 27
thiäzepin
2-(p-Chlorphenylthio)anilin wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 alt I-Methylnipecotoylohloridhydrochlorid zu 21-(p-Oblorphenylthio)-i-methylnipecotanilid acyliert. Diese Verbindung wird in hei8er Polyphosphorsäure wie in Beispiel 3 au 2-Chlor-11 -(1 -methy 1-3-piperidyl) dibenzo;■$>, f 1 fi, 4] thia -B»pin
23/18?

Claims (2)

  1. worin R ein Waaaeratoffatoa, «inen Hlederalkylreat, einen Hydroxyniederalkylreet, einen Aeyloxyniederalkylreet, einen Carboniederalkoxyrest, einen Carbobeneyloxyreet oder einen Arylniederalkylreat, R1 ein Waaeeratoffatom oder einen Niaderalkylreat, R2 und R^ Waeeeretoffatom·, Kiederalkylreata, Hiederalkoxyreate, 9iaderalkylneroaptoreate( Nitrogruppen· Halogene tone, Trifluoraiethylgruppen, Di nie d eialkylaulfonanidogruppen oder Niederalkanoy!gruppen, X Saueretoff oder Sohvefa?.. η eine ganse Zahl τοη 1 bis 3 und η eine ganse Zahl τοη 2 bla 3 bedeuten,und ihrer rlchttoxiaohen Säureaddltionaaalsa, dadurch gekenn-
    009823/1978
    Belohnet, daß man eine Verbindung der Formelt
    A B
    worin R«t R« und X wie oben definiert sind und A die Gruppe
    -^-—HHCO—0 H-R
    und B ein Witteretoffatom oder A HH2 und B die Gruppe
    - R
    0098 23/1978
    -.33"-
    bedeutet, worin R, R1, η und m wie oben definiert sind* in Qegenwart eines sauren Kondeneatlonsmittele oyclisiert und gegebenenfalls ein nlohttoxieehes Säure· addltlonssale bildet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennselohnet, daß man eine Verbindung der formeis
    HHCO
    (Π)
    worin R, R1, R2* R*t η, m und X wi· oben definiert sind, in Gegenwart ein·« sauren Kondenastionsmittels su einer Verbindung derFormel (I) oyolieiert.
    009823/1978
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel :
    o=c
    (III)
    worin E, Ej9 Rg» H,e &* η und X wie oben definiert sind, in Oegemrert eines sauren KondeneationsmlttelBzu einer Verbindung der P&rffisl (Z)
    003823/1878
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