DE3100739A1 - Pseudotrisaccharides, process for their preparation, their use as pharmaceuticals and pharmaceuticals containing the pseudotrisaccharides and their preparation - Google Patents

Abstract

Compounds of the general formula <IMAGE> in which R1 is hydrogen or a methyl group, R2 is hydrogen or one of the groups R5, CO-R5, CO-NH-R5 or CO-O-R5, and R4 is CO-NH-R5 or CO-N(R5)2, where R5 is an alkyl group having 1 to 7 C atoms, optionally substituted by one or more of the groups -OH, -NHR', or -N(R3)2, R' is an aryl group with 5 to 10 C atoms and the radicals R3 are, independently of one another, hydrogen or an alkyl group with 1 to 6 C atoms, and their pharmacologically acceptable salts, process for their preparation and their use, in particular as antibacterial pharmaceutials.

Description

Pseudotrisaccharide, Verfahren zu deren Herstellung,Pseudotrisaccharides, processes for their production,

deren Verwendung als Arzneimittel und die Pseudotrisaccharide enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminoglykosid-Antibiotika vom Typ des Sisomicins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, insbesondere als antibakteriell wirkende Arzneimittel.their use as medicaments and those containing pseudotrisaccharides Medicines and their production The present invention relates to new aminoglycoside antibiotics of the sisomicin type, process for their preparation and their use, in particular as antibacterial drugs.

Aminoglykosidantibiotika sind wichtige Substanzen zur wirkungsvollen Bekämpfung bakterieller Infektionen.Aminoglycoside antibiotics are important substances for effective Fight bacterial infections.

Das Auftreten resistenter Keime mindert jedoch in vielen Fällen ihre breite Anwendbarkeit; desweiteren können Nebenwirkungen wie Oto- und Nephrotoxizität auftreten. Durch Derivatisierung gelingt es in einigen Fällen, diese Nachteile zu beseitigen.However, the occurrence of resistant germs reduces theirs in many cases broad applicability; furthermore, side effects such as ototoxicity and nephrotoxicity can occur appear. In some cases, derivatisation can overcome these disadvantages remove.

So erhält man beispielsweise sehr wirksame Antibiotika, wenn man gemäß früheren Vorschlägen der Anmelderin im Sisomicin eine oder mehrere der Aminogruppen, vorzugsweise jedoch die 1- ständige Aminogruppe, durch reduktive Alkylierung mit Aldehyden oder durch Acylierung derivatisiert. Entsprechend an den OH-Gruppen in 5-Stellung derivatisierte Verbindungen von vergleichbarer Wirksamkeit sind bisher hingegen nicht bekannt geworden.For example, very effective antibiotics are obtained if, in accordance with the applicant's earlier proposals, sisomicin one or more of the amino groups, but preferably the 1-position amino group, derivatized by reductive alkylation with aldehydes or by acylation. Compounds of comparable effectiveness derivatized in accordance with the OH groups in the 5-position, however, have not yet become known.

Uberraschenderweise wurde nunmehr jedoch gefunden, daß Pseudotrisaccharide, vor allem jene mit dem Grundgerüst des Sisomicins, die an der 5- Position eine substituierte Urethangruppe aufweisen, neue hochwirksame Antibiotika sind.Surprisingly, however, it has now been found that pseudotrisaccharides, especially those with the basic structure of sisomicin, which have a substituted one at the 5-position Have urethane group, are new highly effective antibiotics.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I): in welcher R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, R2 für Wasserstoff oder eine der Gruppen R5, CO-R5, CO-NH-R5 oder CO-O-R5 steht und R4 die Bedeutung CO-NH-R5 oder CO-N(R5)2 besitzt, wobei R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren der Gruppen -OH, -NHR' oder -N(R3)2, R' eine Arylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen und die Reste R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.The invention thus relates to compounds of the general formula (I): in which R1 is hydrogen or a methyl group, R2 is hydrogen or one of the groups R5, CO-R5, CO-NH-R5 or CO-O-R5 and R4 is CO-NH-R5 or CO-N (R5) 2, where R5 is an alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted by one or more of the groups -OH, -NHR 'or -N (R3) 2, R' is an aryl group with 5 to 10 carbon atoms and the R3s independently of one another represent hydrogen or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, as well as their pharmacologically acceptable salts.

Bevorzugt sind solche Verbindungen, in welchen der Rest R5 in der Gruppe R4 eine endständige Amino-oder Hydroxygruppe aufweist. Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Reste R5 der Formeln - (CH2) 2-OH -CH2-CHOH-CH2-NH2 und (CH2)2 NH2-Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung der aus früheren Veröffentlichungen der Anmelderin an sich bekannten Schutzgruppenchemie hergestellt werden. Man geht bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus von Sisomicin-Derivaten der allgemeinen Formel (II): in welcher R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben Y Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für eine Gruppe CO-R5, CO-NHR5 oder COOR5 steht und R6 darstellt, wenn R2 für Wasserstoff oder eine Gruppe R5 steht.Those compounds in which the radical R5 in the group R4 has a terminal amino or hydroxyl group are preferred. In this connection, radicals R5 of the formulas - (CH2) 2-OH-CH2-CHOH-CH2-NH2 and (CH2) 2 NH2-The compounds according to the invention can be prepared using the protective group chemistry known per se from earlier publications by the applicant . The preparation of the compounds according to the invention is based on sisomicin derivatives of the general formula (II): in which R1, R2 have the meaning given above, Y is hydrogen when R2 is a group CO-R5, CO-NHR5 or COOR5 and R6 is when R2 is hydrogen or a group R5.

R6 für eine Gruppe -CO-Q oder vorzugsweise -SR7 steht, wobei Q für eine der Gruppen CC13, CF3 oder O-C(CH3)3 steht, und R7 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Di-oder Triphenylmethylgruppe darstellt.R6 stands for a group -CO-Q or preferably -SR7, where Q stands for one of the groups CC13, CF3 or O-C (CH3) 3, and R7 is an optionally substituted one Represents phenyl, di or triphenylmethyl group.

Unter gegebenenfalls substituiertem Phenyl R7 sind insbesondere die Phenylgruppe selbst oder durch ein bis drei Substituenten aus der Reihe Nitro, C1-C4 -Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycaronyl oder Phenyl oder durch 1 bis 5 Halogenatome substituierte Phenylgruppen zu verstehen.Optionally substituted phenyl R7 includes in particular the Phenyl group itself or through one to three substituents from the series nitro, C1-C4 -Alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkoxycaronyl or phenyl or by 1 to 5 halogen atoms to understand substituted phenyl groups.

Die durch Acyl-bzw. Sulfenylgruppen geschützten Sisomicin-Derivate sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Antibiotika an sich bekannt und werden beispielsweise in den Deutschen Offenlegungsschriften 2 994 659 (Eruopäische Patentanmeldung Nr. 80 103 193.1), 2 753 769, 2 921 973 (Europäische Patentanmeldung Nr.The by acyl or. Sulfenyl-protected sisomicin derivatives are known as intermediate products in the manufacture of antibiotics and are for example in the German Offenlegungsschriften 2 994 659 (European Patent application No. 80 103 193.1), 2 753 769, 2 921 973 (European patent application No.

80 102 820.0), 2 832 268, 2 840 907 und insbesondere 2 726 197 beschrieben. Sie werden z.B. erhalten, wenn man Sisomicin bzw. 3"-N-Desmethyl-3 "-N-ethyl-sisomic in mit o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, bei Temperaturen zwischen -30 und +500C in Gegenwart einer Base umgesetzt.80 102 820.0), 2,832,268, 2,840,907 and in particular 2,726,197. They are obtained, for example, by using sisomicin or 3 "-N-desmethyl-3" -N-ethyl-sisomic in with o-nitrophenylsulfenic acid p-nitrophenyl ester in an inert Solvent, optionally with the addition of water, at temperatures between -30 and + 500C implemented in the presence of a base.

Dabei setzt man auf ein Mol Ausgangsverbindung fünf Mol des Sulfensäureesters ein. Weitere Reagenzien, mit denen Schutzgruppen eingeführt werden können, sind Tritylsulfenylchlorid, o-Nitrophenylsulfenylchlorid, 2 ,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid, 2,4,5-Trichlorphenylsulfenylchlorid, Pentachlorphenylsulfenylchlorid, 2,4-Dinitrophenylsulfensäure-pnitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylsulfensäure-pnitrophenylester, Pentachlorphenylsulfensäure-pnitrophenylester, Di-t-butylpyrocarbonat und Trifluoressigsäureanhydrid oder Trichloressigsäureanhydrid.In this case, five moles of the sulfenic acid ester are used for one mole of the starting compound a. Other reagents with which protecting groups can be introduced are Tritylsulfenylchlorid, o-Nitrophenylsulfenylchlorid, 2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid, 2,4,5-trichlorophenylsulfenyl chloride, pentachlorophenylsulfenyl chloride, 2,4-dinitrophenylsulfenic acid pnitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenylsulfenic acid pnitrophenyl ester, pentachlorophenylsulfenic acid pnitrophenyl ester, Di-t-butyl pyrocarbonate and trifluoroacetic anhydride or trichloroacetic anhydride.

Statt von reinem Sisomicin, bzw. von reinem 3"-N-Desmethyl-3"-N-ethyl-sisomicin auszugehen, hat es sich als sehr viel ökonomischer erwiesen, die Zwischenverbindungen II direkt aus den Fermentationsbrühen der Aminoglykoside herzustellen. Ein solches Verfahren ist in DOS 30 00 841 beschrieben.Instead of pure sisomicin or pure 3 "-N-desmethyl-3" -N-ethyl-sisomicin It has been found to be much more economical to go out the interconnections II to produce directly from the fermentation broths of the aminoglycosides. One such The method is described in DOS 30 00 841.

Zur selektiven Einführung der erfindungsgemäßen 5-O-Substituenten muß zunächst an der 2"-ständigen OH-Gruppe eine Schutzgruppe eingeführt werden.For the selective introduction of the 5-O-substituents according to the invention a protective group must first be introduced on the 2 "OH group.

Hierfür kommen nahezu alle dem Fachmann geläufigen O-Schutzgruppen wie z.B. Acyl-Schutzgruppen, speziell Acetyl, Tetrahydropyranyl oder Trimethylsilyl in Frage.Almost all O-protective groups familiar to the person skilled in the art are used for this purpose such as acyl protecting groups, specifically Acetyl, tetrahydropyranyl or trimethylsilyl in question.

Im Hinblick auf die nachfolgenden Schritte besonders gut geeignet ist ein in DOS 2 840 907 geschildertes Verfahren, in dem man die Verbindung (II) mit 1 Mol eines Silylierungs- oder Acylierungsmittels der allgemeinen Formel (III) R10G (III) umsetzt, in welcher G eine Abgangsgruppe bedeutet und R10 für eine der Gruppen steht, wobei R8 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und n1, n2, n3 und n4 unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 5 stehen Rg für R8, eine C1-C5-Alkoxygruppe oder eine C3 -C5-Alkenyloxygruppe steht, n5, n6, n7, n8, n9, n10 und n11 unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 3 darstellen und n12 0 oder 1 bedeutet.With regard to the following steps, a process described in DOS 2 840 907, in which the compound (II) is reacted with 1 mol of a silylating or acylating agent of the general formula (III) R10G (III), in which G. means a leaving group and R10 for one of the groups where R8 is hydrogen or an optionally substituted phenyl group and n1, n2, n3 and n4 independently of one another are integers from 0 to 5, Rg is R8, a C1-C5 alkoxy group or a C3 -C5 alkenyloxy group, n5, n6, n7, n8, n9, n10 and n11 represent numbers from 0 to 3 independently of one another and n12 means 0 or 1.

Geeignete Abgangsgruppen G sind bei der Silylierung beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, und Perfluorbutylsulfonyloxy.Suitable leaving groups G are for example in the silylation Halogen, especially chlorine, and perfluorobutylsulfonyloxy.

Die erfindungsgemäß bevorzugt angewandte Silylierung wird in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart eines Katalysators, der zugleich die zur Bindung der freiwerdenden Säure benötigte Hilfsbase darstellt, durchgeführt. Dafür sind alle organischen Basen, die die Si-G-Bindung aktivieren, geeignet. Vorzugsweise wird mit äquivalenten Mengen Imidazol als Katalysatorbase gearbeitet. Silylierungsmittel und Katalysatorbase können in jeweils stöchiometrischen Mengen mit der Verbindung der Formel (II) umgesetzt werden, jedoch werden erheblich kürzere Reaktionszeiten mit einem 2- 5-fachen Ueberschuß an Silylierungsmittel erzielt. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 - 800C, vorzugsweise 20 - 400C.The silylation preferably used according to the invention is in one inert solvents such as dichloromethane or chloroform in the presence of a catalyst, which at the same time represents the auxiliary base required to bind the acid released, carried out. For this, all organic bases that activate the Si-G bond are suitable. Preference is given to using equivalent amounts of imidazole as the catalyst base worked. Silylating agent and catalyst base can each be stoichiometric Amounts are reacted with the compound of formula (II), however, are considerable shorter reaction times achieved with a 2-5-fold excess of silylating agent. The reaction temperature is 0-800C, preferably 20-400C.

Die so an der 2"-OH-Gruppe selektiv geschützten Zwischenverbindungen werden im nächsten Schritt zunächst mit 1 Mol eines Acylierungsmittels der allgemeinen Formel (IV) A - CO - X (IV) in an sich bekannter Weise acyliert, wobei A für eine an sich bekannte Abgangsgruppe (sh. z.B.The intermediate compounds thus selectively protected at the 2 "-OH group are in the next step first with 1 mol of an acylating agent of the general Formula (IV) A - CO - X (IV) acylated in a manner known per se, where A stands for a leaving group known per se (see e.g.

Houben-Weyl XV, Bd. II, S. 1-364) und X für Halogen stehen. Houben-Weyl XV, Vol. II, pp. 1-364) and X is halogen.

Vorzugsweise wird die Umsetzung mit akitvierten Chlorameisensäureestern wie z.B. Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in inerten oder schwach basischen Lösungsmitteln (Dichlormethan oder Pyridin) mit einem 1-10-fachen, vorzugsweise 3-5-fachen Reagenzüberschuß im Temperaturbereich von 0 - 8O0C, vorzugsweise 10 - 300C durchgeführt. Bei der Verwendung von Chlorameisensäureestern als Acylierungsmittel werden diese in stöchiometrischen Mengen oder in einem 2-3-fachen Uberschuß in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan in Anwesenheit von äquivalenten Mengen einer organischen Hilfsbase, beispielsweise Triethylamin, bei 0 - 400C, vorzugsweise bei 10-300C umgesetzt.The reaction with activated chloroformic acid esters is preferred such as p-nitrophenyl chloroformate in inert or weakly basic form Solvents (dichloromethane or pyridine) with a 1-10 fold, preferably 3-5 times the reagent excess in the temperature range of 0 - 80 ° C, preferably 10 - 300C carried out. When using chloroformic acid esters as acylating agents are these in stoichiometric amounts or in a 2-3-fold excess in one inert solvent such as dichloromethane in the presence of equivalent amounts of a organic auxiliary base, for example triethylamine, at 0-400C, preferably at 10-300C implemented.

Die Reaktionszeiten werden wesentlich durch Zusatz von 10 - 20 Mol-% eines Katalysators wie p-Dimethylaminopyridin herabgesetzt.The reaction times are significantly reduced by adding 10-20 mol% of a catalyst such as p-dimethylaminopyridine.

In einem zweiten Schritt wird das so erhaltene Acylderivat in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formeln (V) HN(R5)2 oder H2NRs (V) umgesetzt, wobei in den Resten R5 enthaltene Aminogruppen analog zu den Verbindungen der Formel (II) durch Schutzgruppen R6 blockiert sein müssen.In a second step, the acyl derivative obtained in this way is in itself known way with a compound of the formulas (V) HN (R5) 2 or H2NRs (V) implemented, where amino groups contained in the radicals R5 are analogous to the compounds of the formula (II) must be blocked by protecting groups R6.

Anschließend werden die Schutzgruppen R6 sowie die Schutzgruppen R10 in an sich bekannter Weise abgespalten.Then the protective groups R6 and the protective groups R10 split off in a manner known per se.

Die Abspaltung der Sulfenylschutzgruppen kann mit schwachen Säuren oder mit starken Nukleophilen wie z.B. Thiophenolen erfolgen, die Abspaltung der übrigen N-Schutzgruppen kann mit wäßrigem Alkali-oder Erdalkalihydroxid oder mit Säuren wie Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder Bortrifluoridetherat erfolgen.The sulfenyl protective groups can be split off with weak acids or with strong nucleophiles such as thiophenols, the cleavage of the remaining N-protective groups can with aqueous alkali or alkaline earth metal hydroxide or with Acids such as trifluoroacetic acid, perchloric acid or boron trifluoride etherate are carried out.

Die Abspaltung der Schutzgruppe R10 kann entweder in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln wie Dichlormethan mit Tetralkylammoniumfluoriden, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid oder aber in Dimethylsulfoxid-Wasser-Gemischen entweder mit anorganischen Fluoriden wie Kaliumfluorid oder mit anorganischen Basen wie Natronlauge erfolgen, vorzugsweise bei Raumtemperatur.The cleavage of the protective group R10 cannot be done either with water miscible organic solvents such as dichloromethane with tetralkylammonium fluorides, e.g. tetrabutylammonium fluoride or either in dimethyl sulfoxide-water mixtures with inorganic fluorides such as potassium fluoride or with inorganic bases such as caustic soda take place, preferably at room temperature.

Vorzugsweise erfolgt die Abspaltung aller Schutzgruppen in einem Reaktionsschritt. Bei R6 = Sulfenyl z.B.All protective groups are preferably split off in one reaction step. When R6 = sulfenyl e.g.

vorzugsweise durch 2-Mercaptobenzthiazol bei pH = 1 und anschließendes Stehenlassen in wäßrig/alkoholischer Lösung bei pH = 11-13. Bei R6 = COCHal3 durch Reaktion mit Alkali bei 400C 1 Stunde oder bei 250C 12 Stunden in Alkoholen wie z.B. Methanol.preferably by 2-mercaptobenzothiazole at pH = 1 and then Leave to stand in aqueous / alcoholic solution at pH = 11-13. With R6 = COCHal3 through reaction with alkali at 400C for 1 hour or at 250C for 12 hours in alcohols such as methanol.

Als Beispiele für erfindungsgemäße Wirkstoffe der Formel I seien im einzelnen genannt: 5-0-Carbamoyl-sisomicin, 5-0-(2-hydroxyethyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-0-(3-hydroxypropyl-aminocarbonyl)-sisomicin, 5-0-(bis-2-hydroxyethylaminocarbonyl)-sisomicin, 5-0-(2-aminoethyl-aminocarbonyl)-sisomicin, 5-0-(2-hydroxy-3-aminopropylaminocarbonyl)-sisomicin, 5-0-(3-aminopropyl-aminocarbonyl)-sisomicin, 5-0- (4-aminobutyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-O-(tris-hydroxymethyl-methyl-aminocarbonyl)-sisomicin, 5-0- (2,3-dinydroxypropylaminocarbonyl)-sisomicin, 5-0- (bis-hydroxymethylmethyl-aminocarbonyl)-sisomicin, 5-0- (methoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl)-sisomicin, 5-0-(2-hydroxyethyloxyethyl-aminocarbonyl) -sisomicin, S-0-(2-methylaminoethyl-methylaminocarbonyl)-sisomicin, sowie die entsprechenden 3"-Desmethyl-3"-ethylsisomicin-Derivate (R1 = CH3).Examples of active ingredients of the formula I according to the invention are im individually named: 5-0-carbamoyl-sisomicin, 5-0- (2-hydroxyethyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (3-hydroxypropyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (bis-2-hydroxyethylaminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (2-aminoethyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (2-hydroxy-3-aminopropylaminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (3-aminopropyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (4-aminobutyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-O- (tris-hydroxymethyl-methyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (2,3-dinydroxypropylaminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (bis-hydroxymethylmethyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (methoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl) -sisomicin, 5-0- (2-hydroxyethyloxyethyl-aminocarbonyl) -sisomicin, S-0- (2-methylaminoethyl-methylaminocarbonyl) -sisomicin, and the corresponding 3 "-desmethyl-3" -ethylsisomicin derivatives (R1 = CH3).

Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich insbesondere von starken anorganischen oder organischen Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoff, Essigsäure, Propionsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, etc. ab.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention derive in particular from strong inorganic or organic acids such as sulfuric acid, Phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, acetic acid, propionic acid, Ascorbic acid, citric acid, etc.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antimikrobielle Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum und besonderer Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere bei der Bekämpfung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und Tier.The compounds of the invention are antimicrobial agents with a broad spectrum of activity and particular effectiveness against gram-negative bacteria. These properties enable them to be used as medicinal products, especially in the fight against diseases caused by bacteria in humans and animals.

Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen, insbesondere Infektionen des Urogenitalsystems in der Human- und Tiermedizin, geeignet, die durch gram-negative Bakterien, z.B. E.coli, Proteus. Klebsiella und Pseudomonas verursacht werden. Hemmhöfe im Agar-Lochtest wurden z.B. gegen folgende Bakterienstämme bei einer Konzentration von 100 Mikrogramm/1 ml gefunden: Pseudomonas aerug. 5737 Pseudomonas aerug. F 41 Klebsielle pneum. 2 München Klebsiella pneum. 1 Düsseldorf E. coli Münster E. coli Neumann Staph. anrens FK 422 Das Verfahren zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen Menschen oder Tieren appliziert, die an diesen Erkrankungen leiden.They are good for prophylaxis and chemotherapy of local and systemic Infections, especially infections of the genitourinary system in human and veterinary medicine, suitable to be caused by gram-negative bacteria, e.g. E.coli, Proteus. Klebsiella and Pseudomonas. Zones of inhibition in the agar hole test were for example against the following Bacterial strains found at a concentration of 100 micrograms / 1 ml: Pseudomonas aerug. 5737 Pseudomonas aerug. F 41 Klebsielle pneum. 2 Munich Klebsiella pneum. 1 Düsseldorf E. coli Munster E. coli Neumann Staph. anrens FK 422 The process for the treatment of diseases caused by bacteria is characterized by that the compounds according to the invention are administered to humans or animals which suffer from these diseases.

Im allgemeinen hängt die zu verabreichende Dosis vom Alter und Gewicht des Lebewesens, von der Verabreichungsart, vom Typ und von der Schwere der bakteriellen Infektion ab. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gewöhnlich der Dosierung der 2"- bzw 5-0- unsubstituierten Verbindungen ähnlich. Der Dosierungsspielraum beträgt von 20 mg/Tag/Mensch bis 2000/mg/Tag/Mensch, vorzugsweise 100 mg - 500 mg/Tag.In general, the dose to be administered depends on age and weight of the living being, the method of administration, the type and severity of the bacterial Infection. The dosage of the compounds of the invention is usually that Dosage of the 2 "or 5-0- unsubstituted compounds is similar. The dosage range is from 20 mg / day / human to 2000 / mg / day / human, preferably 100 mg - 500 mg / day.

Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden. Die Verabreichung kann in Einzelgaben oder auf mehrere Gaben verteilt erfolgen. Sie können auch topisch verabreicht werden in der Form von Salbe, Cremen oder Lotionen. Pharmazeutische Trägerstoffe für diese Formulierung umfassen Wasser, Öle, Fette, Polyester und Polyole.The compounds of the invention can be administered orally. the Administration can take place in single doses or divided into several doses. she can also be administered topically in the form of ointments, creams or lotions. Pharmaceutical carriers for this formulation include water, oils, fats, Polyesters and polyols.

Das Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, welche die erfindungsgemäßen Produkte enthalten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen mit pharmazeutisch geeigneten Träger- und/oder Zusatzstoffen vermischt.The process for the preparation of medicaments, which the invention Products contain, is characterized in that the new compounds with pharmaceutically suitable carriers and / or additives mixed.

Zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können Tabletten, Kapseln oder Elixiere Anwendung finden, die Verbindungen können aber auch bei veterinärmedizinischer Anwendung dem Tier futter zugemischt werden.For oral administration of the compounds according to the invention can Tablets, capsules or elixirs are used, but the compounds can can also be mixed with animal feed for veterinary use.

Im allgemeinen enthalten topische Präparationen ca.In general, topical preparations contain approx.

0, 1bis ca. 3,0 g der Verbindungen der Erfindung pro 100 g Salbe, Creme oder Lotion. Die topische Verabreichung erfolgt ca. 2 bis 5 mal am Tag.0.1 to about 3.0 g of the compounds of the invention per 100 g of ointment, Cream or lotion. Topical administration takes place approximately 2 to 5 times a day.

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel können in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung an Ohren und Augen oder zur parenteralen Verabreichung in Form intramuskulärer Injektionen vorliegen. Injektionslösungen oder -suspensionen werden gewöhnlich so verabreicht, daß ca. 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht in 2 bis 4 Dosen pro Tag in den infizierten Organismus gelangen.The antibacterial agents according to the invention can be in liquid Form as solutions or suspensions for use on the ears and eyes or for parenteral use Administration in the form of intramuscular injections. Injection solutions or suspensions are usually administered so that about 1 to 15 mg of active ingredient per kilogram of body weight in 2 to 4 doses per day in the infected organism reach.

Die genaue Dosis hängt von der Art der Infektionen, der Empfindlichkeit des infizierenden Keims und von den individuellen Charakteristika des zu Behandelnden ab.The exact dose depends on the type of infection and sensitivity the infecting germ and the individual characteristics of the person to be treated away.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Wenn nicht anders vermerkt, sind Mengenangaben als Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozente zu verstehen.The following examples serve to illustrate the invention. Unless otherwise stated, the quantities given are parts by weight or percentages by weight to understand.

Beispiel 1 a) Penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) -sisomicin 166,1 g Sisomicinsulfat in 300 ml 4 n NaOH und 1350 ml Dioxan werden gleichzeitig so mit einer Lösung von 240 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid in 900 ml Dioxan und mit 390 ml 4 n NaOH versetzt, daß ein pH von 12-14 eingehalten wird.Example 1 a) Penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) -sisomicin 166.1 g Sisomicin sulfate in 300 ml of 4N NaOH and 1350 ml of dioxane are used at the same time a solution of 240 g of o-nitrophenylsulfenyl chloride in 900 ml of dioxane and with 390 ml of 4N NaOH are added so that a pH of 12-14 is maintained.

Der Niederschlag wird abgesaugt und verworfen, das Filtrat in 5 1 Wasser eingerührt, der gelbe amorphe Niederschlag abgesaugt, mit 15O ml Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 290 g (100 % der Theorie) rohes Produkt, das ohne weitere Reinigung für die weiteren Umsetzungen eingesetzt wird. Ein reines Präparat kann nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch CH2Cl2/CH3OH = 97,5/2,5 erhalten werden. The precipitate is filtered off with suction and discarded, the filtrate in 5 l Stir in water, suck off the yellow amorphous precipitate, with 150 ml of methanol washed and dried. Yield 290 g (100% of theory) of crude product that is used without further purification for the further reactions. A pure one After chromatography on silica gel, the preparation can be processed with a solvent mixture CH2Cl2 / CH3OH = 97.5 / 2.5 can be obtained.

13 - C - NMR (CDCl3): i = 124-148 (arom. C); 102,3 (C-i") ; 99,0 (C-1'), 97,92 (C-4'); 89,05 (C-6); 82,33 (C-4); 53,31 (C-1); b) Penta-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-2"-0-[dimethyl-(1,2-dimethyl-propyl)-silyl7-sisomicin 60,6 g rohes Penta-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sosomicin und 8,75 g Imidazol werden in 250 ml absolutem Dichlormethan gelöst. Bei OOC werden unter Feuchtigkeitsausschluß 22,5 ml Dimethyl-(1,2-dimethyl-propyl)silylchlorid zugetropft. 13 - C - NMR (CDCl3): i = 124-148 (arom. C); 102.3 (C-i "); 99.0 (C-1 '), 97.92 (C-4'); 89.05 (C-6); 82.33 (C-4); 53.31 (C-1); b) Penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) -2 "-0- [dimethyl- (1,2-dimethyl-propyl) -silyl-7-sisomicin 60.6 g of crude penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sosomicin and 8.75 g of imidazole are used in 250 ml dissolved in absolute dichloromethane. With OOC, Exclusion of moisture 22.5 ml of dimethyl- (1,2-dimethyl-propyl) silyl chloride were added dropwise.

Der Ansatz wird im Vakuum auf ca. 170 ml eingedampft und bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen gelassen. Nach Zugabe von 130 ml absolutem Dichlormethan wird der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit 350 ml Petrolether kräftig durchgeschüttelt und die Petroletherphase abdekantiert und verworfen. Das ausgefallene Öl wird in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 250 ml Petrolether erneut ausgefällt und schließlich im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 60 g (89 % Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung für die weiteren Umsetzungen eingesetzt wird. Ein reines Präparat wird durch Chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/CH3OH = 99/1 erhalten.The batch is evaporated to approx. 170 ml in vacuo and at room temperature Left for 48 hours. After adding 130 ml of absolute dichloromethane the precipitate is filtered off with suction, the filtrate is shaken vigorously with 350 ml of petroleum ether and the petroleum ether phase decanted and discarded. The precipitated oil is in 100 ml of dichloromethane dissolved, reprecipitated with 250 ml of petroleum ether and finally dried in a high vacuum. Yield 60 g (89% crude product, which can be obtained without further purification is used for further conversions. A pure preparation is made by chromatography obtained on silica gel with CH2Cl2 / CH3OH = 99/1.

RF (CH2Cl2/CH3OH = 99,5/0,5) : 0,62 13 - C - NMR (CDCl3) cl = 124-138 (arom. C) 147.54 (C-5'), 102,26 (C-1") 97,81 (C-41) , 99,09 (C-1'); -2,9 bis -3,0 (Si-CH ); c) Penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) -2"-O-/dimethyl-(1,2-dimethylpropyl)-silyl7-5-O-(p-nitrophenoxycarbonyl)-sisomicin 13 g (0,01 Mol) Rohprodukt aus b) in 50 ml absol. Dichlormethan werden mit 6 ml Triethyl- amin, 1,4 g p-Dimethylaminopyridin sowie mit 7,2 g Chlorameisensäure-p-nitrophenylester bei Raumtemperatur versetzt und 4 Tage stehen gelassen.RF (CH2Cl2 / CH3OH = 99.5 / 0.5): 0.62 13 - C - NMR (CDCl3) cl = 124-138 (arom. C) 147.54 (C-5 '), 102.26 (C- 1 ") 97.81 (C-41), 99.09 (C-1 '); -2.9 to -3.0 (Si-CH); c) Penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) -2 "-O- / dimethyl- (1,2-dimethylpropyl) -silyl7-5-O- (p-nitrophenoxycarbonyl) -sisomicin 13 g (0.01 mol) of crude product from b) in 50 ml of absolute dichloromethane, 6 ml of triethylamine, 1.4 g of p-dimethylaminopyridine and 7.2 g of p-nitrophenyl chloroformate are added at room temperature and the mixture is left to stand for 4 days.

Der Ansatz wird filtriert, das Filtrat auf Ether gegossen; der dadurch ausgefällte gelbe Niederschlag abgesaugt, getrocknet und mit Toluol/CH2Cl2 = 1/1 über Kieselgel filtriert. The batch is filtered and the filtrate is poured onto ether; the thereby precipitated yellow precipitate filtered off with suction, dried and treated with toluene / CH2Cl2 = 1/1 filtered through silica gel.

Das gelbe Hauptprodukt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. The main yellow product is isolated by evaporating the solvent.

Ausbeute 8,84 g Rf (CH2Cl2/CH3OH = 99/1): 0,75 d) 5-0- (3-hydroxypropyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1,1 g des p-Nitrophenylcarbonats aus c) in 5 ml absol. Dichlormethan werden mit 1 ml 1-Amino-3-hydroxy-propan bei Raumtemperatur versetzt und nach 15 Minuten aufgearbeitet. Dazu wird der Ansatz auf Ether gegossen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und mit CH2Cl2/CH3OH = 99/1 an Kieselgel chromatographiert. Aus der Hauptfraktion werden nach Abdampfen des Lösung mittels 600 mg eines gelben Pulvers isoliert. Yield 8.84 g Rf (CH2Cl2 / CH3OH = 99/1): 0.75 d) 5-0- (3-hydroxypropyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1.1 g of the p-nitrophenyl carbonate from c) in 5 ml of absol. Dichloromethane are mixed with 1 ml of 1-amino-3-hydroxypropane at room temperature and after 15 Minutes worked up. For this purpose, the batch is poured onto ether, the precipitate filtered off, dried and chromatographed on silica gel with CH2Cl2 / CH3OH = 99/1. After evaporation of the solution by means of 600 mg of a yellow from the main fraction Powder isolated.

Dieser Rückstand wird in 15 ml einer Lösung von 8,5 g 2-Mercaptobenzthiazol in 50 CH2Cl2 mit 30 ml CH3OH aufgenommen, und mit konz. Salzsäure/Methanol = 1/1 auf pH = 1 gebracht. Der Ansatz wird 2 mal mit je 10 ml H20 ausgeschüttelt, die Wasserphase abgetrennt, mit bas. Ionenaustauscher (OH--Form) auf pH = 10 gebracht, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zur weiteren Reinigung kann der amorphe, farblose Rückstand mit einem Gemisch aus CH3OH/CH2Cl2/20%igem wäßrigem Ammoniak (4/2/1) an Kieselgel chromatographiert werden. This residue is in 15 ml of a solution of 8.5 g of 2-mercaptobenzothiazole taken up in 50 CH2Cl2 with 30 ml CH3OH, and with conc. Hydrochloric acid / methanol = 1/1 brought to pH = 1. The batch is shaken out twice with 10 ml H20 each time, the Separated water phase, with bas. Ion exchanger (OH - form) brought to pH = 10, filtered and evaporated in vacuo. The amorphous, colorless Residue with a mixture of CH3OH / CH2Cl2 / 20% aqueous ammonia (4/2/1) Silica gel are chromatographed.

RF-Wert: Die RF-Werte aller neuen Sisomicin-Derivate der Formel I wurden an DC-Fertigplatten (SiO2) in einem Gemisch von CH3 OH/CH2Cl2/20%igem wäßrigen NH3 4/2/1 ermittelt. RF-Wert von Sisomicin = 0,16 RF-Wert von 5-0-(3-hydroxypropyl-aminocarbonyl)-sisomicin: 0,23 Beispiel 2 5-0- (2-hydroxyethyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1,1 g des p-Nitrophenylcarbonats von Beispiel 1c) in 5 ml absol. Dichlormethan werden mit 1 ml Ethanolamin bei Raumtemperatur versetzt und nach 15 Minuten wie in Beispiel 1d) beschrieben aufgearbeitet. RF value: The RF values of all new sisomicin derivatives of the formula I. were on TLC plates (SiO2) in a mixture of CH3 OH / CH2Cl2 / 20% aqueous NH3 4/2/1 determined. RF value of sisomicin = 0.16 RF value of 5-0- (3-hydroxypropyl-aminocarbonyl) -sisomicin: 0.23 Example 2 5-0- (2-hydroxyethyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1.1 g of the p-nitrophenyl carbonate of Example 1c) in 5 ml absol. Dichloromethane is mixed with 1 ml of ethanolamine at room temperature added and worked up after 15 minutes as described in Example 1d).

13-C-NMR: (CD30D; ppm, rel. zu TMS = 0): 52,83 (C-1); 36,76 (C-2); 51,32 (C-3); 82,90 (C-4); 77,75 (C-5); 88,21 (C-6) Beispiel 3 5-0- (2 -hydroxy-3-aminopropyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1,1 g des p-Nitrophenylcarbonats von Beispiel 1c) in 5 ml absol. Dichlormethan werden mit 1 g 1.3-Diamino-2-hydroxy-propan bei Raumtemperatur versetzt und nach 15 Minuten wie in Beispiel 1d) beschrieben aufgearbeitet.13-C-NMR: (CD30D; ppm, rel. To TMS = 0): 52.83 (C-1); 36.76 (C-2); 51.32 (C-3); 82.90 (C-4); 77.75 (C-5); 88.21 (C-6) Example 3 5-0- (2-hydroxy-3-aminopropyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1.1 g of the p-nitrophenyl carbonate of Example 1c) in 5 ml absol. Dichloromethane is mixed with 1 g of 1,3-diamino-2-hydroxy-propane added at room temperature and after 15 minutes as described in Example 1d) worked up.

RF = 0,09.RF = 0.09.

Beispiel 4 5-0- (4-aminobutyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1,1 g des p-Nitrophenylcarbonats von Beispiel 1c) in 5 ml absol. Dichlormethan werden mit 1 g 1.4-Diaminobutan bei Raumtemperatur versetzt und nach 15 Minuten wie in Beispiel ld) beschrieben aufgearbeitet.Example 4 5-0- (4-aminobutyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1.1 g des p-Nitrophenyl carbonate from Example 1c) in 5 ml of absol. Dichloromethane will be with 1 g of 1,4-diaminobutane is added at room temperature and after 15 minutes as in the example ld) described worked up.

RF = 0,08.RF = 0.08.

Beispiel 5 5-0- (2-aminoethyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1,1 g des p-Nitrophenylcarbonats von Beispiel 1c) in 5 ml absol. Dichlormethan werden mit 1 g 1.2-Diamino- ethan bei Raumtemperatur versetzt und nach 15 Minuten wie in Beispiel 1d) beschrieben aufgearbeitet.Example 5 5-0- (2-aminoethyl-aminocarbonyl) -sisomicin 1.1 g des p-Nitrophenyl carbonate from Example 1c) in 5 ml of absol. Dichloromethane will be with 1 g 1.2 diamino ethane at room temperature and after 15 Minutes worked up as described in Example 1d).

RF = 0,10.RF = 0.10.

Beispiel 6 a) (4-Nitrophenyl) - (2-trifluoracetylaminoethyl) -carbonat 30,5 g 2-Aminoethanol werden in 200 ml Acetonitril unter Eiskühlung mit 52,5 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt, wobei die Temperatur zwischen 2 - 200C gehalten wird. Nach Abklingen der Reaktion wird eingeengt und fraktioniert. Ausbeute: 37,5 g 2-(Trifluoracetylamino)-ethanol vom Siedepunkt 130 - 131"C / 11 mm (kristallisiert langsam durch).Example 6 a) (4-Nitrophenyl) - (2-trifluoroacetylaminoethyl) carbonate 30.5 g of 2-aminoethanol are mixed with 52.5 g of trifluoroacetic anhydride in 200 ml of acetonitrile while cooling with ice added, the temperature being kept between 2 and 200C. After the The reaction is concentrated and fractionated. Yield: 37.5 g of 2- (trifluoroacetylamino) ethanol with a boiling point of 130-131 "C / 11 mm (slowly crystallizes through).

17 g (0,108 mol) 2-(Trifluoracetylamino)-ethanol löst man in 210 ml Pyridin, versetzt mit 21 g Chlorameisensäure-4-nitrophenylester und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Danach wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Eiswasser gewaschen und mit Na2 SO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 33 g eines hellen öls. 17 g (0.108 mol) 2- (trifluoroacetylamino) ethanol are dissolved in 210 ml of pyridine, mixed with 21 g of 4-nitrophenyl chloroformate and left at Stand at room temperature overnight. It is then concentrated and the residue in methylene chloride taken up, washed with ice water and dried with Na2 SO4. After evaporation of the solvent, 33 g of a pale oil are obtained.

IR: 1720, 1770/cm. Das Produkt enthält ca. 30 % 4-Nitrophenol. IR: 1720, 1770 / cm. The product contains approx. 30% 4-nitrophenol.

b) 3,3',6',3"-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-1-N-(2-trifluoracetylaminoetholoxycarbonyl)-sisomicin 3,3 g 3,2',6',3"-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin (DE-OS 2 726 197) werden in 15 ml Pyridin gelöst, mit 3,5 g des Produktes aus a) versetzt, bei Raumtemperatur gerührt und der Verlauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch (Kieselgel-Fertigplatten; Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 95/5) verfolgt. Nach Stehen über Nacht wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 6 mal mit je 10 ml 2n Na2CO3 extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, im Hochvakuum eingeegnt und so für die Weiterverarbeitung nach c) verwendet.b) 3,3 ', 6', 3 "-Tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) -1- N- (2-trifluoroacetylaminoetholoxycarbonyl) -sisomicin 3.3 g of 3,2 ', 6', 3 "-Tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) -sisomicin (DE-OS 2 726 197) dissolved in 15 ml of pyridine, mixed with 3.5 g of the product from a), at room temperature stirred and the course of the reaction by thin layer chromatography (silica gel plates; Mobile phase: methylene chloride / methanol = 95/5) followed. After standing overnight it will Concentrated in a high vacuum, the residue dissolved in 50 ml of methylene chloride and 6 times extracted with 10 ml of 2N Na2CO3 each time. The organic phase is dried over Na2SO4, in a high vacuum and so used for further processing according to c).

RF-Wert (CH2Cl2/CH3OH = 95/5) : 0,5 c) 1-N-(2-Aminoethyloxycarbonyl)-5-0-(2-hydroxy-3-aminopropyl-aminocarbonyl)-sisomicin 3 g des Rohproduktes aus b) und 0,5 Imidazol werden in 12 ml absolutem Dichlormethan gelöst. RF value (CH2Cl2 / CH3OH = 95/5): 0.5 c) 1-N- (2-aminoethyloxycarbonyl) -5-0- (2-hydroxy-3-aminopropyl-aminocarbonyl) -sisomicin 3 g of the crude product from b) and 0.5 imidazole are dissolved in 12 ml of absolute dichloromethane solved.

Bei OOC werden unter Feuchtigkeitsausschluß 1,2 ml Dimethyl-(1,2-dimethyl-propyl)-silylchlorid zugetropft. Der Ansatz wird im Vakuum auf ca. 9 ml eingedampft und bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen gelassen. Nach Zugabe von 7 ml absolutem Dichlormethan wird der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit 18 ml Petroläther kräftig durchgeschüttelt und die Petrolätherphase abdekantiert und verworfen. Das ausgefallene Öl wird in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 13 ml Petroläther erneut ausgefällt und schließlich im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 3 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung für die weiteren Umsetzungen eingesetzt wird. 2,6 g dieses Rohrproduktes in 10 ml absol. Dichlormethan werden mit 12 ml Triethylamin, 0,28 g p-Dimethylaminopyridin sowie mit 0,49 Chlorameisensäure-pnitrophenylester bei Raumtemperatur versetzt und 4 Tage stehen gelassen. Der Ansatz wird filtriert, das Filtrat auf Ether gegossen: der dadurch ausgefällte gelbe Niederschlag abgesaugt, getrocknet und mit Toluol/CH2Cl2 = 1/1 über Kieselgel filtriert. Das gelbe Hauptprodukt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. In the case of OOC, 1.2 ml of dimethyl (1,2-dimethyl-propyl) -silyl chloride are removed with the exclusion of moisture added dropwise. The batch is evaporated to approx. 9 ml in vacuo and at room temperature Left for 48 hours. After adding 7 ml absolute dichloromethane the precipitate is filtered off with suction, the filtrate is shaken vigorously with 18 ml of petroleum ether and the petroleum ether phase decanted and discarded. The precipitated oil is in 5 ml of dichloromethane dissolved, reprecipitated with 13 ml of petroleum ether and finally dried in a high vacuum. Yield: 3 g of crude product, which without further purification for the other implementations are used. 2.6 g of this pipe product in 10 ml of absol. Dichloromethane with 12 ml of triethylamine, 0.28 g of p-dimethylaminopyridine as well mixed with 0.49 chloroformic acid pnitrophenyl ester at room temperature and 4 days ditched. The batch is filtered, the filtrate poured onto ether: the the resulting yellow precipitate is filtered off with suction, dried and washed with toluene / CH2Cl2 = 1/1 filtered through silica gel. The main yellow product is obtained by evaporation of the Solvent isolated.

Ausbeute: 2 g 1,1 g dieses Produkts werden in 5 ml absol.Yield: 2 g 1.1 g of this product are absolute in 5 ml.

Dichlormethan gelöst, mit 1 g 1,3-Diamino-2-hydroxypropan bei Raumtemperatur versetzt und nach 15 Minuten aufgearbeitet. Dazu wird der Ansatz auf Ether gegossen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und mit CH2Cl2/CH3OH = 99/1 an Kieselgel chromatographiert. Aus der Hauptfraktion werden nach Abdampfen des Lösungsmittels 550 mg eines gelben Pulvers isoliert.Dissolved dichloromethane with 1 g of 1,3-diamino-2-hydroxypropane at room temperature added and worked up after 15 minutes. To do this, the batch is poured onto ether, the precipitate is filtered off, dried and treated with CH2Cl2 / CH3OH = 99/1 on silica gel chromatographed. After evaporation of the solvent, the main fraction becomes 550 mg of a yellow powder isolated.

Dieser Rückstand wird in 1 5 ml einer Lösung von 8,5 g 2-Mercaptobenzthiazol in 50 CH2Cl2 mit 30 ml CH3OH aufgenommen, und mit wäßriger konzentrierter Salzsäure/Methanol = 1/1 auf pH = 1 gebracht. Der Ansatz wird 2 mal mit je 10 ml H2O ausgeschüttelt, die Wasserphase abgetrennt, mit bas. Ionenaustauscher (OH--Form) auf pH = 10 gebracht, mit 10 ml konz. NH3 2 Tage stehen gelassen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus CH3OH/CH2Cl2/20 %igem wäßrigen NH3 = 4/2/1 an Kieselgel chromatographiert.This residue is in 1 5 ml of a solution of 8.5 g of 2-mercaptobenzothiazole in 50 CH2Cl2 with 30 ml CH3OH, and with aqueous concentrated hydrochloric acid / methanol = 1/1 brought to pH = 1. The approach is 2 times shaken out with 10 ml H2O each, the water phase separated, with bas. Ion exchanger (OH - form) brought to pH = 10, with 10 ml of conc. NH3 left to stand for 2 days and evaporated in vacuo. The residue is treated with a mixture of CH3OH / CH2Cl2 / 20 % aqueous NH3 = 4/2/1 chromatographed on silica gel.

RF-Wert: 0,1.RF value: 0.1.

Claims (7)

Patentansprüche /%! Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, R2 für Wasserstoff oder eine der Gruppen R5, CO-R5, CO-NH-R5 oder CO-O-R5 steht und R4 die Bedeutung CO-NH-R5 oder CO-N(R5)2 besitzt, wobei R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren der Gruppen -OH, -NHR' oder -N(R3)2, R' eine Arylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen und die Reste R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.Claims /%! Compounds of the general formula in which R1 is hydrogen or a methyl group, R2 is hydrogen or one of the groups R5, CO-R5, CO-NH-R5 or CO-O-R5 and R4 is CO-NH-R5 or CO-N (R5) 2, where R5 is an alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted by one or more of the groups -OH, -NHR 'or -N (R3) 2, R' is an aryl group with 5 to 10 carbon atoms and the R3s independently of one another represent hydrogen or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, as well as their pharmacologically acceptable salts. 2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R5 in der Gruppe R4 eine endständige Amino- oder Hydroxygruppe aufweist.2) Compound according to claim 1, characterized in that the remainder R5 in the group R4 has a terminal amino or hydroxyl group. 3) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R5 eine der Gruppen -CH2-CHOH-CH2-NH2, - (CH2) 2-NH2 und (CH2)2-OH darstellt.3) Compounds according to claim 2, characterized in that R5 is a of the groups -CH2-CHOH-CH2-NH2, - (CH2) 2-NH2 and (CH2) 2-OH. 4) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für eine Gruppe CO-R5, CO-NH-R5 oder CO-O-R5 steht, und R6 darstellt, wenn R2 für Wasserstoff oder eine Gruppe R5 steht und R6 für eine Gruppe -CO-Q oder -SR7 steht, wobei R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Q für eine der Gruppen CCl3, CF3 oder O-C(CH3)3 steht und R7 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Di- oder Triphenylmethylgruppe darstellt, a) selektiv an der 2'-ständigen Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel R1OG (III) blockiert, in welcher G eine Abgangsgruppe bedeutet und R10 für eine der Gruppen steht, wobei R8 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, Rg für R8, eine C1-C5-Alkoxygruppe oder eine C3 -C5-Alkenylgruppe steht, n5, n6, n7, n9, n10 und n11 unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 3 darstellen und n12 0 oder 1 bedeutet, b) danach mit 1 oder 2 Mol eines Acylierungsmittels der allgemeinen Formel A - CO - X (11) umsetzt, wobei A für eine Abgangsgruppe und X für Halogen stehen, c) das so erhaltene Acylderivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln HN(R5)2 oder H2NR5 (IV) umsetzt, wobei in den Resten R5 enthaltene Aminogruppen durch Schutzgruppen R6 blockiert sind, und d) die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.4) Process for the preparation of the compounds according to Claim 1 to 3, characterized in that a compound of the general formula is used in which R1 and R2 have the meaning given in claim 1, is hydrogen when R2 is a group CO-R5, CO-NH-R5 or CO-O-R5, and R6 is when R2 is hydrogen or a group R5 and R6 is a group -CO-Q or -SR7, where R5 has the meaning given in claim 1, Q is one of the groups CCl3, CF3 or OC (CH3) 3 and R7 is an optionally substituted phenyl, di- or triphenylmethyl group, a) blocked selectively at the 2'-position hydroxyl group by reaction with 1 mol of a compound of the general formula R1OG (III) in which G is a leaving group and R10 is one of the groups where R8 is hydrogen or an optionally substituted phenyl group, Rg is R8, a C1-C5-alkoxy group or a C3-C5-alkenyl group, n5, n6, n7, n9, n10 and n11 independently represent numbers from 0 to 3 and n12 is 0 or 1, b) then reacts with 1 or 2 moles of an acylating agent of the general formula A - CO - X (11), where A stands for a leaving group and X stands for halogen, c) the acyl derivative thus obtained with a compound of the general formulas HN (R5) 2 or H2NR5 (IV), amino groups contained in the radicals R5 being blocked by protective groups R6, and d) the protective groups are split off in a manner known per se. 5) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3.5) Medicines characterized by a content of at least one Compound according to Claims 1 to 3. 6) Verfahren zur Herstellung antimikrobieller Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 3 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vemischt.6) Process for the production of antimicrobial agents, characterized in that that at least one compound of claims 1 to 3 with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers mixed. 7) Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Bekämpfung von durch Mikroben hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und Tier.7) Use of the compounds according to Claims 1 to 3 in combating of diseases caused by microbes in humans and animals.