DE3100374A1

DE3100374A1 - Verfahren zur herstellung von 3-alkoxy-4-hydroxyphenylessigsaeure

Info

Publication number: DE3100374A1
Application number: DE19813100374
Authority: DE
Inventors: Kikuo Ataka; Fumio Iwata; Hiroshi Ube Yamaguchi Shiraishi; Sumio Umemura
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1980-01-11
Filing date: 1981-01-09
Publication date: 1981-11-19
Also published as: GB2067988A; FR2473508A1; FR2473508B1; US4401830A; GB2067988B; JPS5699440A

Description

HOFFMANN · KITOS <S IVv HTNKH ^ 1 Π D V/

PATKNTAN WÄI.TK 0 I U U 0 DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) · DIPl. -ING. W. EITlE - D R . R E R. N AT. K. H O F FM AN N · Ü I Pl.-1 N G. W. If H N

DIPl.-ING. K. FOCHSlE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABEllASTRASSE 4 · D-8000 M 0 N C H E N 81 · TE LE FON (089) 91 1087 . TE LE X 05 29619 (PATH E )

34 488 o/fi

UBE INDUSTRIES, Ltd. Ube-shi / Japan

Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure durch katalytische Reduktion der entsprechenden 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure mit Wasserstoff unter Verwendung eines Palladiumkatalysators. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure direkt aus dem Reaktionsgemisch, enthaltend 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure, das durch die Umsetzung zwischen 2-Alkoxyphenol und Glyoxalsäure in Gegenwart von Alkali erhalten worden ist.

Es ist bekannt, daß 4-Hydroxyphenylessigsäure oder Derivate davon brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischen Verbindungen sind. Beispielsweise wird in US-PS 2 487 018 ein Verfahren zur Herstellung von

130047/0A47

antibiotischem p-Hydroxybenzylpenizillin-Natrium beschrieben, bei dem man 4-Hydroxyphenylessigsäure in ein Kulturmedium zur Herstellung des Penizillins gibt. Gemäß GB-PS 1 285 038 wird ein Verfahren zur Herstellung von Athenorol, das als ß-Blockierungsmittel verabreicht wird, beschrieben, indem man 4-Hydroxyphenylessigsäure zu 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-2,3-epoxypropan gibt, welches man anschließend mit Isopropylamin umsetzt. Gemäß DE-OS 2 621 090 erfolgt die Herstellung von 2-(p-Hydroxyphenyl)-3-amino-1-propanol-Derivaten mit bronchiestatischer Aktivität aus 4-Hydroxyphenylessigsäure.

Zur Herstellung von 4-Hydroxyphenylessigsäuren hat man gemäß der japanischen Patentveröffentlichung 76542/1979 ein Verfahren durchgeführt, bei dem man 3-Chloro-4-hydroxymandelsäure unter Verwendung von rotem Phosphor, Zinn- oder Zinkchlorid reduziert. Bei diesem Verfahren muß man jedoch stöchiometrische Mengen des Reduktionsmittels verwenden, und ein solches Verfahren ist deshalb in technischer Hinsicht schwierig. Gemäß BE-PS 867 289 erfolgt die Reduktion des Natriumsalzes von 4-Hydroxymandelsäure mit Viasserstoff in Wasser in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und von Chloridanionen. Bei diesem Verfahren müssen jedoch große Mengen an Chloridverbindungen, wie Chlorwasserstoffsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen, zugegeben werden, um das gewünschte Produkt in hohen Ausbeuten zu erhalten. Deshalb muß man dabei sehr sorgfältig auf die Korrosion der Vorrichtungen achten und auch die Chloridverbindungen sorgfältig handhaben. Weitere Schwierigkeiten entstehen bei der Isolierung zum Abtrennen von den Ausgangsverbindungen, d.h. von den 4-Hydroxyrrtandelsäuren, wobei die Isolierung im allgemeinen in Form von reinen Kristallen aus dem Reaktionsgemisch aus der Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt.

130047/0447

Es ist deshalb wünschenswert, 4-Hydroxyphenylessigsäure direkt aus dem Reaktionsgemisch, enthaltend 4-Hydroxymandelsäure als Reaktionsprodukt, herzustellen.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure gezeigt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Alkoxyphenol mit Glyoxalsäure in Gegenwart von Alkali unter Bildung von 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch, welches 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure enthält, dann einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff unter Verwendung eines Palladiumkatalysators vornimmt und den pH-Wert des Reaktionsgemisches dabei nicht höher als 4 einstellt.

Als erfindungsgemäß verwendbare 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäuren kommen beispielsweise in Frage 3-Methoxy-4-hydroxymandelsäure, 3-Äthoxy-4-hydroxymandelsäure, 3-Propoxy-4-hydroxymandelsäure und 3-Butoxy-4-hydroxymandelsäure. Diese 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäuren erhält man einfach durch Zugabe von 2-Alkoxyphenolen und Glyoxalsäure in Gegenwart von Alkali. Bei der vorliegenden Erfindung stellt man ein solches Reaktionsgemisch, enthaltend 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure her, ohne daß man die 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure isoliert.

Die Zugabereaktion kann durchgeführt werden, indem man ein Gemisch aus einem 2-Alkoxyphenol und Glyoxalsäure in Gegenwart von Alkali unter Rühren erwärmt. Im allgemeinen hat das Ausgangsgemisch eine solche Zusammensetzung, daß das 3-Alkoxyphenol äquimolar oder im geringen Überschuß gegenüber Glyoxalsäure vorliegt. Hinsichtlich der Zugabe

130047/0447

der Ausgangsmaterialien besteht keine Begrenzung. Nach einem Verfahren kann man beispielsweise zu einer alkalischen wäßrigen Lösung ein Gemisch aus 2-Alkoxyphenol und eine wäßrige Lösung von Glyoxalsäure zugeben. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von O bis 40° C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur etwa 6 bis 24 Stunden.

Ein so hergestellte Reaktionsgemisch enthält 82 bis 86 Gew-% 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure, 4 bis 5 Gew.-% 3-Alkoxy-2-hydroxymandelsäure und 9 bis 14 Gew.-% 3-Alkoxy-2-hydroxy-5-(hydroxycarboxymethyI)-mandelsäure/ bezogen auf die Gesamtprodukte der Zugabereaktion.

Der erfindungsgemäß verwendete Palladiumkatalysator kann ein metallisches Palladium, aufgebracht auf einen Träger, wie Aktivkohle, Graphit, Kieselgel, Bariumsulfat, Kalziumkarbonat oder Aluminiumoxid, in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 8 Gew.-% sein. Der Palladiumkatalysator kann hergestellt werden, indem man Palladiumchlorid in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auflöst und anschließend damit einen Träger imprägniert und anschließend dann gewünschtenfalls das auf dem Träger aufgebrachte Produkt mit einem Reduktionsmittel, wie Wasserstoff/ behandelt und dann anschließend die restliche Chlorwasserstoffsäure entfernt. Der Palladiumkatalysator wird in einer Menge von 0,001 bis 2,0 g, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 g, berechnet als metallisches Palladium, pro Mol 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure verwendet.

Erfindungsgemäß ist es wichtig, den pH-Wert im Reaktionsgemisch auf nicht mehr als 4 und vorzugsweise auf 1 bis 2 6InZUStCIlCn_x während man die Wasserstoffreduktion wit dem Gemisch vornimmt, das erhalten wurde aus der

130047/0447

Zugabereaktion zwischen 2-Alkoxyphenol und Glyoxalsäure in Gegenwart von Alkali. Die Einstellung des pH kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Zugabe einer Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure. Unter diesen Bedingungen ist weder 3-Alkoxy-2-hydroxymandelsäure noch 3-Alkoxy-2-hydroxy-5-(hydroxycarboxymethyl)-mandelsäure besonders reaktiv.

Als Wasserstoff kann man reinen Wasserstoff oder ein wasserstoffhaltiges Gas aus Wasserstoff mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon verwenden. Der Wasserstoff-

2 druck kann im Bereich von 0,1 bis 15 kg/cm (überdruck),

2 vorzugsweise zwischen 3 und 8 kg/cm (überdruck) betragen. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich zwischen 0 und 200 C und vorzugsweise bei etwa 100°C vorgenommen werden. Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt ist eine 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure, entsprechend der als Ausgangsprodukt verwendeten 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsaure.

Das erfindunsgemäße Reaktionsgemisch wird im allgemeinen gekühlt und dann filtriert, um unlösliche Bestandteile, wie den Katalysator, zu entfernen. Die Isolierung der 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure aus dem Filtrat kann in folgender Weise erfolgen:

Gemäß einem Verfahren wird das Filtrat konzentriert oder die Temperatur auf unterhalb Raumtemperatur erniedrigt, wobei 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure ausfällt und dann durch Filtrieren gesammelt werden kann. Nach einem anderen Verfahren wird das Filtrat mit einem Lösungsmittel, wie Essigsäureester oder einem Äther oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff extrahiert, das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft, wobei man das gewünschte Produkt, nämlich die 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure erhält.

130047/04 47

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure aus der entsprechenden 3-Alkoxymandelsäure in hoher Umwandlung und mit hoher Ausbeute zu erhalten.

Die Umwandlung von 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure und die Ausbeute an 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure, wie sie in den nachfolgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen gezeigt wird, wurde wie folgt berechnet:

3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure umgesetzt (Mol)
3-Alkoxy-4-hydr<
zugegeben (Mol)

umwandlung (S) - gesetzt (Mol) _{x 100}

-' 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsaure

3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessig-

_a„_eu_oli4._o /<t\ _ säure gebildet (Mol) _{Y 1nn}

Ausbeute (%) - X 100

zugegeben (Mol)

BEISPIEL 1

Zu einem Gemisch aus 48 g einer 40 %-igen Glyoxalsäure und 34 g 2-Methoxyphenol werden 220 g von 9 gew.-%-igem wäßrigem Natriumhydroxid gegeben. Dann wird die Umsetzung bei etwa 10 C während 20 Stunden unter Rühren durchgeführt.

Das so erhaltene Reaktionsgemisch (0,3 1) mit einem Gehalt von 39 g 3-Methoxy-4-hydroxymandelsäure, 2 g 3-Methoxy-2-hydroxymandelsäure und 7 g 3-Methoxy-2-hydroxy-5-(hydroxycarboxymethyl)-mandelsäure wird durch Zugabe mit 20 N Schwefelsäure auf pH 1,5 eingestellt und dann in einen Autoklaven zusammen mit 0,4 g 5 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle gegeben. Unter Aufrechterhaltung eines Wasser-

2
Stoffdruckes von 5 kg/ cm (überdruck) wird die Umsetzung

130047/0447

unter Rühren während 12 Stunden bei 8O°C durchgeführt. Man stellt eine Umwandlung der 4-Hydroxy-3-methoxymandelsäure von 92 % fest und die Ausbeute an 4-IIydroxy-3-methoxyphenylessigsäure beträgt 7 7 %.

BEISPIEL

Die Umsetzung wird wie im Beispiel 1 durchgeführt, jedoch verwendet man zur Einstellung des pH auf 1,5 anstelle von 20 N Schwefelsäure Essigsäure. Die Umwandlung von 4-Hydroxy-3-methoxymandelsäuro betrügt 75 % und die Ausbeute an 4-Hydroxy-3-niethoxyi>henyless i gsäuro bot rag L 62 %.

BEISPIEL

Die Reaktion wird unter Verwendung eines Reaktionsgemisches, enthaltend 3-Äthoxy-4-hydroxymandelsäure, das gemäß einer Reaktion in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 zwischen 2-Äthoxyphenol und Glyoxalsäure in Gegenwart von Alkali gewonnen worden war, unter sonst gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1, durchgeführt. Die Umwandlung von 3-Äthoxy-4-hydroxymandolsäure beträgt 87 % und die Ausbeute an 3-Äthoxy-4-hydroxyphenylessigsäure 71 %.

VERGLEICHSBEISPIEL 1

Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde der pH im Reaktionsgemisch auf 5 eingestellt. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die Umwandlung 35 % und die Ausbeute 30 % betrug.

130047/0447

Claims

HOFFMANN · ΙδΙΤί',Κ Λ ΙΆΐϊΤΝΕΙί ^ , _(] ~ ., ,

PATENTANWALT*; * I UU O / H

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1"?76) -Dl P L.-ING. W. EITLE · DR. Rf RNAT. K. HOFFMAN N ■ Dl Pl.-1 NG. W. LFHN

DIPL.-ING. K. FOCHSLE ■ DR. RER. NAT. B HANSEN ARABEUASTRASSE 4 · D-8000 MÖNCHEN 81 TE LE FON (089) 911087 - TE LE X OS-29619 (PATH E)

34 488 o/fi

UBE INDUSTRIES, Ltd.
Ube-shi / Japan

Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure

Patentansprüche :

nJ·, Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-4-hydroxyphenylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Alkoxyphenol mit Glyoxalsäure in Gegenwart von Alkali unter Bildung von 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure umsetzt und das erhaltene Gemisch, enthaltend 3-Alkoxy-4-hydroxymandelsäure dann mit Wasserstoff katalytisch reduziert unter Verwendung eines Palladiumkatalysators und unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes in dem Reaktionsgemisch von nic'it mehr als 4.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß der pH-Wert auf 1 bis 2 eingestellt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß die katalytische Reduktion bei einem Was

geführt wird.

130047/CH47

bei einem Wasserstoffdruck von 0,1 bis 15 kg/cm durch-
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Palladiumkatalysator auf einem Träger aufgebracht ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die katalytische Reduktion bei einer Temperatur zwischen O und 200 C durchgeführt wird.

13Ü047/0447