DE3048873A1 - Alkyl- und alkenylpyrimidinnucleosid-phosphonate, verfahren zur herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents

Alkyl- und alkenylpyrimidinnucleosid-phosphonate, verfahren zur herstellung und sie enthaltende mittel

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DE3048873A1
DE3048873A1 DE19803048873 DE3048873A DE3048873A1 DE 3048873 A1 DE3048873 A1 DE 3048873A1 DE 19803048873 DE19803048873 DE 19803048873 DE 3048873 A DE3048873 A DE 3048873A DE 3048873 A1 DE3048873 A1 DE 3048873A1
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alkyl
alkenyl
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Kailash Kumar 2359 Lentföhrden Gauri
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Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik
Robugen GmbH
Original Assignee
Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik
Robugen GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

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Description

  • Alkyl- und Alkenylpyrimidinnucleosid-phospho-
  • nate, Verfahren zur Herstellung und sie enthaltende Mittel Die Erfindung betrifft neue Pyrimidinnucleosid-phosphonate mit antiviraler Wirksamkeit und das Zellwachstum induzierender undfördernder Wirkung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
  • Einige Nucleosid-Analoga sind als potentielle antiherpetische Substanzen bereits bekannt. Hierzu gehören unter anderem Joddesoxyuridin, Athyidesoxyuridin, Trifluorthymldin, Arabinofuranosyladenin sowie das Acycloguanosin. Auch dem natürlichen Desoxythymidin kommt eine gewisse Wirksamkeit gegenüber Herpes simplex-Viren (HS-Viren) zu. Obwohl diese Substanzen bei der primären Anwendung mit Erfolg zur Bekämpfung von Herpes-Infektionen therapeutisch eingesetzt werden können, haben sie den Nachteil, daß die Herpesviren sehr bald Resistenz gegenüber diesen Verbindungen entwickeln, so daß eine sekundäre Anwendung an dieser Resistenz scheitert.
  • Oberraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Triphosphate derartiger Nucleoside auch gegenüber den resistenten Vlrenstämmen sehr wirksam sind. Diese Wirksamkeit der Nucleosidphosphate gegenüber den Herpesviren ist in mehrfacher Hinsicht überraschend. Beispielsweise ist es allgemein bekannt, daß im Gegensatz zu den Nucleosiden die Phosphate nicht in der Lage sind, die Zellmembran zu durchdringen, somit war für die Phosphate eine Wirksamkeit nicht zu erwarten. DarUber hinaus enthalten die Zellmembranen Enzyme, die die Nucleosidphosphate spalten und daher diese Verbindungen inaktivieren.
  • Folglich war auch bei unterstellter Transportfähigkeit aus dem vorgenannten Grund von den Phosphonaten keine Wirksamkeit zu erwarten.
  • Öberraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Nucleosidtriphosphate als solche bei Infektionen durch HS-Viren therapeutisch wirksam sind und daß deren Wirksamkeit sich auch auf resistente HS-Virenstämme erstreckt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkyl- und Alkenylpyrimidinnucleosid-phosphonate te der allgemeinen Formel I: 1 worin R R für einen geradkettigen oder verzweigten (C2-&10)Alkyl-oder Alkenylrest steht, R1 für H oder Cl steht, R2 für einen geraden oder verzweigten C1-C4-Alkyl- oder Alkenylrest oder ein H-Atom steht, R3 für einen Rest steht, wobei Z einen Desoxyribosyl-, Arabinofuranosyl- oder Fluorarabinofuranosylrest oder einen Acyclo-Zuckerrest der Formel: bedeutet, oder die Reste R2 und R3 gegeneinander ausgetauscht sind.
  • Bevorzugt sind insbesondere diejenigen Nucleosid-triphosphate, bei denen der Substituent in 5-Stellung der Pyrimidinbase ein Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Vinyl- oder Allylrest ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II: worin R, R1, R2 und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Methylendiphosphorsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind nach den in der europäischen Offenlegungsschrift 001S584 beschriebenen Verfahren erhältlich.
  • Die im vorliegenden Zusammenhang verwendeten Begriffe "(C2-C6)-Alkyl- oder Alkenylreste" sollen geradkettige oder verzweigte Reste umfassen, beispielsweise äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, und dergleichen.
  • Beispielhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende; darin ist der Triphosphatrest: als PCPP-Rest abgekürzt: Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben Uberraschende pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere virostatisch und sie haben eine das Zellwachstum induzierende und fördernde Wirkung; einige erfindungsgemäße Verbindungen wirken auch zytostatisch, d.h. sie hemmen das Zellwachstum. Sie können lokal, oral oder parenteral in einem üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger angewendet werden.
  • Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken. Gemäß diesem Beispiel können auch andere Verbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 5-n-Hexyl -2' -desoxyuridin-5-PCPP 5-n-Hexyl-2'-desoxyuridin-5'-monophosphat (3,94 g) und Methylendiphosphonsäure (7,5 g) wurden mit Pyridin (130 ml) und Wasser (16 ml) versetzt und dann mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (25g I 12 Stunden lang kräftig geschüttelt. Dann wurden weitere 40 g DCC hinzugegeben und das Gemisch 6 Stunden lang geschüttelt.
  • Nach 4 Stunden wurden der Reaktionsmischung weitere 16 g DCC zugesetzt. Nach insgesamt 24 Stunden wurde das Gemisch abfiltrier reichlich mit Wasser gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der RUckstand wurde in 300 ml Wasser aufgenommen und mehrmals mit ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde anschließend im Vakuum bei +10°C eingeengt und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt, dabei diente Propanol:Ammoniak:Wasser (6:3:1) als flüssige Phase. Auf diese Weise wurde das gewünschte Produkt als Ammoniumsalz erhalten (1,0 g). Das nicht umgesetzte 5-n-Hexyl-2'-desoxyuridin-5'-monophosphat (2,0 g) wurde zurückgewonnen.

Claims (4)

  1. Patentanspruche 1. Alkyl- und Alkenylpyrimidinnucleosid-phosphonate der allgemeinen Formel: worin R für einen geradkettigen oder verzweigten (C2-C10)Alkyl-oder Alkenylrest steht, R1 für H oder Cl steht, R2 für einen geraden oder verzweigten C1-C4-Alkyl- oder Alkenylrest oder ein H-Atom steht, R3 für einen Rest steht, wobei Z einen Desoxyribosyl-, Arabinofuranosyl- oder Fluorarabinofuranosylrest oder einen Acyclo-Zuckerrest der Formel: bedeutet, oder die Reste R2 und R3 gegeneinander ausgetauscht sind.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch l,i dadurch gekennzeichnet, daß man ein Monophosphat der allgemeinen Formel worin R, R1, R2 und Z die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit Methylendiphosphorsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
  3. 3. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet. dilrch einen Gehal an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  4. 4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Viruserkrankungen.
DE19803048873 1980-12-23 1980-12-23 Alkyl- und alkenylpyrimidinnucleosid-phosphonate, verfahren zur herstellung und sie enthaltende mittel Withdrawn DE3048873A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998045309A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel phosphate compounds and their use as medicaments

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1998045309A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel phosphate compounds and their use as medicaments

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