DE3019250A1 - METHOD FOR PRODUCING A CRYSTALLINE SHAPE OF FLUNISOLIDE - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING A CRYSTALLINE SHAPE OF FLUNISOLIDEInfo
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Description
Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl,lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDELDipl.-Ing. P. WIRTH Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl, lng. G. DANNENBERG Dr. P. WEINHOLD Dr. D. GUDEL
335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8
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Republic of Panama USARepublic of Panama USA
0300A9/079.20300A9 / 079.2
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer einmaligen, kristallinen Form von Flunisoiid (im folgenden als Form A bezeichnet).The present invention relates to a method for the production of a unique, crystalline form of Flunisolid (hereinafter referred to as Form A).
In den USA ist Flunisoiid der Trivialname für OCX-Fluoric ß, 21 -dihydroxy-16c* ,1 ytf-isopropylidendioxy-pregna-i, 4-dien 3,20-dion. Die Verbindungsklasse, zu welcher Flunisoiid gehört, und Verfahren zu ihrer Herstellung sin in der US PSIn the USA, flunisolide is the common name for OCX-Fluoric ß, 21 -dihydroxy-16c *, 1 ytf-isopropylidenedioxy-pregna-i, 4-diene 3,20-dione. The class of compounds to which flunisolide and methods of making them are described in US Pat
ίο 3 126 575 beschrieben. Diese Verbindungen zeigen entzündungshemmende und antipyretische Wirksamkeit und finden insbesondere Verwendung bei der Behandlung örtlicher Entzündungen. Flunisoiid kann auch mit pharmazeutisch verträglichen Aerosol treibmitteln formuliert und zur Behandlung reBpiratorischer Erkrankungen, wie Asthma, allergische Rhinitis usw., bei Mensch und Tier verwendet werden (vgl. z.B. die BE PS 842 192). Eine besondere polymorphe Form (Form A, ein Hemihydrat) des Flunisoiid hat sich in Anwesen· heit von Aerosoltreibmittelformulierungen als besonders stabil erwiesen und wird daher bevorzugt (vgl. die oben genannte BE PS 842 192). Da Flunisoiid Jedoch die Fähigkeit hat, verschiedene polymorphe Formen zu bilden und auch Kristalle bilden kann, die etwas des Lösungsmittels enthalten, aus welchem das Produkt kristallisiert wird, muß ein Verfahren angewendet werden, das in reproduzierbarer Weise die Form A von Flunisoiid liefert.ίο 3 126 575 described. These compounds show anti-inflammatory properties and antipyretic activity and find particular use in the treatment of local inflammation. Flunisoiid can also be formulated with pharmaceutically acceptable aerosol propellants and used for treatment Respiratory diseases such as asthma, allergic Rhinitis, etc., can be used in humans and animals (see e.g. BE PS 842 192). A special polymorphic form (Form A, a hemihydrate) of the flunisolide has proven to be special in the presence of aerosol propellant formulations has been shown to be stable and is therefore preferred (see the above mentioned BE PS 842 192). However, since flunisolide has the ability to form various polymorphic forms and also May form crystals that contain some of the solvent, from which the product is crystallized, must a process can be applied that is reproducible in Way provides the form A of flunisolide.
In der US PS 3 126 375 umfassen die zur Kristallisation der Steroidfamilie, zu welcher Flunisoiid gehört, verwendeten Lösungsmittel Z9B* Äthylacetat und Methanol. Werden diese In US Pat. No. 3,126,375, the solvents Z 9 B * used for crystallizing the steroid family to which flunisolide belongs include ethyl acetate and methanol. Will this
Lösungsmittel Jedoch zum Umkristallisieren von Flunisoiid verwendetj dams wurde festgestellt, das Fluniaolid im allgemelnen ©in Clatljrats Solvat oder einen verwandten Lösungs-■ ffilttelainsclaliaßkösiiplex ("solvent inclusion complex") mit äiessn .Lösungsmitteln bildet. Diese Kristallformen des .·. - Flunisolii sind: unaimehmbar aufgrund der für ein pharma-Solvent, however, for recrystallizing Flunisoiid It was found that fluniaolide in general was used © in Clatljrats Solvat or a related solution ■ ffilttelainsclaliaßkösiiplex ("solvent inclusion complex") with äiessn .Solvent forms. These crystal forms of the . ·. - Flunisolii are: unacceptable due to the
Äerösolformulierung geforderten linheit- Aerosol formulation required linearity
,Q 30049/0792 BAD ORIGINAL, Q 30049/0792 BAD ORIGINAL
In der BE PS 842 192 wird ein Verfahren zur Herstellung der Form A von Flunisolid beschrieben. Dieses besondere Verfahren verwendet Jedoch halogenierte Kohlenwasserstoffe, die gewisse unerwünschte Eigenschaften haben.In BE PS 842 192 a process for the production of form A of flunisolide is described. This particular one However, the process uses halogenated hydrocarbons which have certain undesirable properties.
Es wurde nun gefunden, daß die Form A von Flunisolid (ein Hemihydrat) in reproduzierbarer Weise durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden kann. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Flunisolid aus einer wässrigen Lösung eines Alkanols mit 3 oder 4 C-Atomen kristallisiert. Die in dieser Weise gebildeten Kristalle zeigen in reproduzierbarer Art die Form A, nämlich kristallines Flunisolid. Dies ist überraschend, insbesondere im Hinblick auf die Tatsache, daß man bei Ümkristallisation von Flunisolid aus einer wässrigen Lösung von Methanol oder Äthanol keine Form A erhält.It has now been found that Form A of flunisolide (a Hemihydrate) can be produced in a reproducible manner by the process according to the invention. The procedure is characterized in that flunisolide is obtained from an aqueous solution of an alkanol with 3 or 4 carbon atoms crystallized. The crystals formed in this way show in a reproducible manner the form A, namely crystalline Flunisolide. This is surprising, especially in view of the fact that when Umkristallisation of flunisolide from an aqueous solution of methanol or Ethanol does not receive Form A.
Die erfindungsgemäß hergestellte, einmalige kristalline Form von Flunisolid ist ein/Hemihydrat Kristall \n\ ertes Flunisolid, nämlich eri-Fluor-iiß^i-dihydroxy-ieoc/lTrf-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion, und wird im folgenden als Form A bezeichnet. Dir kristalline Struktur hat ein Pulver-Röntgenbrechungsmuster gemäß der folgenden Tabelle A.The unique crystalline form of flunisolide produced according to the invention is a hemihydrate crystal \ n \ ertes flunisolide, namely eri-fluorine-iiß ^ i-dihydroxy-ieoc / lTrf-isopropylidene-dioxypregna-1,4-diene-3,20-dione, and is referred to as Form A in the following. The crystalline structure has a powder X-ray diffraction pattern according to the following Table A.
In der folgenden Tabelle bedeutetIn the following table means
b = breite Linie, weil zwei nahe beieinander liegende Linien nicht aufgetrennt werden konateab = broad line because two are close together Lines cannot be separated konatea
Q30048/0782 BAD ORIGINALQ30048 / 0782 BATH ORIGINAL
■ .. 35
■ ..
0300A9/07920300A9 / 0792
Eine allgemeine Diskussion über Theorie und Definitionen sowie das allgemeine Verfahren der Röntgen-Diffraktometrie findet sich auf Seite 902 bis 904 des National Formulary, XIII.A general discussion of theory and definitions and the general method of X-ray diffractometry can be found on pages 902 to 904 of the National Formulary, XIII.
Das obige Röntgen-Brechungsmuster" wurde nach dem Verfahren der BE-PS 842 192 erhalten.The above X-ray diffraction pattern "was obtained by the method of BE-PS 842 192.
Die Form A von Flunisolid kann weiter durch die Anwesenheit von 2,0 + 0,2 Gew.-% Wasser gekennzeichnet werden. Da der berechnete stöchiometrische Wert des Gewichtsprozentsatzes an Wasser für ein Hemihydrat von Flunisolid 2,03 % beträgt, scheint die Form A ein Hemihydrat zu sein.Form A of flunisolide can be further characterized by the presence of 2.0 + 0.2% by weight of water. Since the calculated stoichiometric weight percentage of water for a hemihydrate of flunisolide is 2.03 % , Form A appears to be a hemihydrate.
Die Analyse der Form A auf Wassergehalt erfolgt nach jedem geeigneten Analyseverfahren, im allgemeinen unter Verwendung eines Karl-Fischer-Reagenz. Die Karl-Fischer Analyse auf Wasser kann nach dem ursprünglichen Verfahren in Angew.Analysis of Form A for water content is carried out by any suitable analytical method, generally using a Karl Fischer reagent. The Karl Fischer analysis on water can be carried out according to the original method in Angew.
Chemie 48, 394 (1935) erfolgen; sie wird jedoch vorzugsweise unter Verwendung der automatischen Analysevorrichtung Aquatest IV der Firma Photovolt Corp. durchgeführt. Die Aquatest IV Vorrichtung ist ein coulometrischer Titrator, der eine Mikroprocessorkontrolle einführt und auf der spezifischen und quantitativen Reaktion von Wasser mit dem Karl Fischer Reagenz basiert. Das Instrument ist einmalig, indem das Reagenz elektronisch gebildet wird, was die Notwendigkeit einer Standardisierung oder Kalibrierung eliminiert. Die Genauigkeit des Instrumentes liegt innerhalb von +10 Mikrogramm (meg) oder 1 % (welßha? Vfert jeweils größer. 1st). Zur Wasserbestimmung in Form A von Flunisolid lagen die zur Bestimmung gewählten Probengrößen zwischen 35 und 75 mg und enthielten zwischen 700 und 1500 meg Wasser; dabei lag die Genauigkeit innerhalb von + 0,03 % der Wassermenge, bestimmt in meg.Chemie 48, 394 (1935); however, it is preferably measured using the Aquatest IV automatic analyzer from Photovolt Corp. carried out. The Aquatest IV device is a coulometric titrator that introduces microprocessor control and is based on the specific and quantitative reaction of water with the Karl Fischer reagent. The instrument is unique in that the reagent is generated electronically, eliminating the need for standardization or calibration. The accuracy of the instrument is within +10 micrograms (meg) or 1 % (whichever is greater. 1st). For the determination of water in form A of flunisolide, the sample sizes chosen for the determination were between 35 and 75 mg and contained between 700 and 1500 meg of water; the accuracy was within + 0.03 % of the amount of water, determined in meg.
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Die Mikroprozessorkontrolle dient der Unterscheidung zwischen dem in der Probe anwesenden Titrationswasser und irgendeiner Reaktion des Karl Fischer Reagenz mit anderen Verbindungen, wie Aldehyden oder Ketonen. Der Aquatest IV erfolgt gemäß Instruktionshandbuch der Photovolt Corp. vom Juli 1978 undlautVeröffentlichung No 260, vorgelegt bei der Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy, Feb. 1978 von K.A. Lindblom (Photovolt Corp., 1115 Broadway, New York, USA).The microprocessor control is used to distinguish between the titration water present in the sample and any reaction of the Karl Fischer reagent with others Compounds such as aldehydes or ketones. The Aquatest IV is carried out according to the instruction manual of Photovolt Corp. dated July 1978 and according to publication No. 260, submitted at of the Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy, Feb. 1978 by K.A. Lindblom (Photovolt Corp., 1115 Broadway, New York, USA).
Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es wichtig, daß die zur Flünisolidkristallisätion verwendete Vorrichtung vollständig sauber ist. Ist im Kolben oder Behälter zur Durchführung der Kristallisation eine andere polymorphe Form des Flunisoüds anwesend, dann kann die gewünsclrce Form A mit einer anderen Phase verunreinigt sein, die gleichzeitig aufgrund der durch die vorliegenden Kristalle des Flunisolid bewirk ten Kristallisation gebildet werden. Vor Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es daher zweckmäßig, die Vorrichtung gründlich mit dem zu verwendenden Alkanol, z.B. wässrigem n-Butanol, zu waschen um sieherzugehen, daß Jegliches anderes Flunisolid einer unterschiedlichen Kristallform aus dieser vollständig entfernt ist.In the process according to the invention it is important that the device used for Flünisolidkristallisätion is complete is clean. Is in the flask or container to carry out the crystallization another polymorphic form of the Flunisoüds present, then the desired form A with a other phase may be contaminated at the same time due to the crystallization caused by the present crystals of flunisolide are formed. Before performing the The method according to the invention, it is therefore expedient to use the Wash the device thoroughly with the alkanol to be used, e.g. aqueous n-butanol, in order to remove it, that any other flunisolide of a different crystal form is completely removed from it.
Wie oben erwähnt, ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man Flunisolid aus einer wässrigen Lösung eines Alkanols mit 3 oder 4 C-Atomen kristallisiert. Alkahole mit 3 oder 4 C-Atomen umfassen z.B. Isopropylalkohol> n-Propanol, n-Butanol, Is obutylalkohol, sek►-Butylalkohol, tert.-Butylalkohol, wobei n-Butanol bevorzugt wird, Das Alkanol ist wässrig, d.h. es enthält etwa 0,2 bis 5 Vol.-!& Wasser, vorzugsweise 1 bis 4 Vol.-% Wasser. Mit n^Butanol werden etwa 2,3 Vol.-% verwendet.As mentioned above, the method of the invention is thereby characterized in that one flunisolide from an aqueous solution of an alkanol with 3 or 4 carbon atoms crystallized. Alcohols with 3 or 4 carbon atoms include, for example, isopropyl alcohol> n-propanol, n-butanol, isobutyl alcohol, sec►-butyl alcohol, tert-butyl alcohol, whereby n-butanol is preferred, The alkanol is aqueous, i.e. it contains about 0.2 to 5 Vol .-! & Water, preferably 1 to 4 vol .-% water. With About 2.3% by volume of n ^ butanol are used.
Die Flunisolidlösung kann auf verschiedene Weise erhalten werden. Jede polymorphe Form von Flunisolid kann dem Alkanol oder dieser kann der kristallinen Form zugegeben und gerührt werden, bis das Flunisolid vollständig gelöst ist. DanachThe flunisolide solution can be obtained in several ways will. Any polymorphic form of flunisolide can be added to the alkanol or this can be added to the crystalline form and stirred until the flunisolide is completely dissolved. Thereafter
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kann die gewünschte Wassermenge zugefügt werden. Zur Herstel lung der Lösung kann jedoch auch wässriges Alkanol verwendet werden. Um das Verfahren des Lösens zu beschleunigen, kann das Alkanol auf eine Temperatur von 750C oder mehr bis zu seinem Siedepunkt (z.B. 1170C für n-Butanol) erhitzt werden. Das Alkanol kann auch einer vorliegenden Lösung von Flunisolid in einem anderen Lösungsmittel mit einem niedrigeren Siedepunkt als das Alkanol zugefügt werden. So kann z.B. n-Butanol einer Lösung des Flunisolid in Methylenchlorid zugegeben und das Methylenchlorid abdestilliert werden, wobei das n-Butanol das Lösungsmittel für Flunisolid wird. Dies erfolgt durch Austauschdestillation. Selbstverständlich ist es wichtig, ausreichend Alkanol zu verwenden, um das Flunisolid in Lösung zu halten. Anschließend wird Wasser zugefügt. Somit variiert die Flunisolidkonzentration mit dem verwendeten Alkanol. Es wurde gefunden, daß etwa 50 g Flunisolid bei 800C sich in 250 ml n-Butanol, das 2 % (Vol./VoI^ Wasser enthält, lösen und aus der Lösung bei etwa 35°C kristallisieren und die neue kristalline Form A liefern.the desired amount of water can be added. However, aqueous alkanol can also be used to prepare the solution. In order to accelerate the process of dissolving, the alkanol can be heated to a temperature of 75 ° C. or more up to its boiling point (eg 117 ° C. for n-butanol). The alkanol can also be added to an existing solution of flunisolide in a different solvent with a lower boiling point than the alkanol. For example, n-butanol can be added to a solution of flunisolide in methylene chloride and the methylene chloride can be distilled off, the n-butanol becoming the solvent for flunisolide. This is done by exchange distillation. Of course, it is important to use enough alkanol to keep the flunisolide in solution. Then water is added. Thus the concentration of flunisolide will vary with the alkanol used. It has been found that about 50 g of flunisolide at 80 0 C contains up in 250 ml of n-butanol containing 2% (Vol./VoI^ water, dissolve and from the solution at 35 ° C wa et crystallize and the new crystalline form of A deliver.
Ist ein Lösen des Flunisolid im Alkanol erreicht, dann erfolgt die Kristallisation des Flunisolid, vorzugsweise bei einer Temperatur unter etwa 750C Dies kann z.B. gesehenen, indem man eine n-Butanollösung langsam, z.B. bei einer Geschwindigkeit von 10C alle 30 Sekunden bis etwa 10 Minuten abkühlen läßt. Die Anfangstemperatur des wässrigen Alkanollösung kann zwischIf the flunisolide has dissolved in the alkanol, then the crystallization of the flunisolide takes place, preferably at a temperature below about 75 ° C. This can be seen, for example, by adding an n-butanol solution slowly, for example at a rate of 1 ° C. every 30 seconds Let cool for about 10 minutes. The initial temperature of the aqueous alkanol solution can be between
punkt des Alkanols liqgen.point of the alkanol liqgen.
Alkanollösung kann zwischen etwa 300C bis etwa zum Siede-Alkanol solution can be between about 30 0 C to about the boiling point
Obgleich die gewünschte Form A von Flunisolid durch Kristallisation nur durch Abkühlen erhalten wird, kann dieses Verfahren nicht immer wirtschaftlich sein, da eine große Menge Flunisolid in der Lösung verbleibt. In kleinem Maßstab kann ein geeignetes Alkanlösungsmittel, in welchem Flunisolid wenig löslich ist, der Alkanollösung zugefügt werden, um das Flunisolid aus der Lösung auszufällen.Das Alkanlösungs-Although the desired form A of flunisolide is through crystallization obtained only by cooling, this method cannot always be economical because of a large amount Flunisolide remains in the solution. On a small scale, a suitable alkane solvent in which flunisolide is sparingly soluble, can be added to the alkanol solution in order to precipitate the flunisolide out of the solution.
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■■* ^s —■■ * ^ s -
ist vorzugsweise η-Hexan oder n-Heptan. Gewöhnlich beträgt das zugefügte η-Hexan- oder n-Heptanvolumen etwa das Zweifache bis Fünffache des Volumens der Alkanollösung und wird der Alkanollösung, die etwa 50 g Flunisolid enthält, über längere Zeit, z.B. etwa 10 Minuten bis 4 Stunden oder mehr, langsam zugegeben, was vom Volumen der jeweiligen Lösungsmittel abhängt. So können z.B. 750 ml η-Hexan zu etwa 250 ml einer wässrigen n-Butanol-Flunisolidlösung innerhalb einer Stunde zugefügt werden. Das Alkanlösungsmittel kann dieselbe oder eine niedrigere Temperatur wie die n-Butanollösung haben, befindet sich vorzugsweise jedoch bei Zimmertemperatur, d.h. etwa 20 bis 250C, um die Kristallisation zu beschleunigen.is preferably η-hexane or n-heptane. Usually the added volume of η-hexane or n-heptane is about two to five times the volume of the alkanol solution and is slowly added to the alkanol solution, which contains about 50 g of flunisolide, over a longer period of time, e.g. about 10 minutes to 4 hours or more, which depends on the volume of the respective solvent. For example, 750 ml of η-hexane can be added to about 250 ml of an aqueous n-butanol-flunisolide solution within one hour. The alkane solvent can have the same or a lower temperature as the n-butanol solution, but is preferably at room temperature, ie about 20 to 25 ° C., in order to accelerate the crystallization.
Nach Ausfällung der Steroidkristalle werden sie in bekannter Weise, z.B. durch Vakuumtrocknung, getrocknet, um jegliches Lösungsmittel zu entfernen; dies kann für eine Dauer von 2 Stunden bis zu einigen Tagen erfolgen.After the steroid crystals have precipitated, they are dried in a known manner, e.g. by vacuum drying, in order to remove any Remove solvent; this can be done for a period of 2 hours to a few days.
Die einmalige kristalline Struktur von Flunisolid mit dem Röntgen-Brechungs-muster von Tabelle A kann von anderen polymorphen Formen des Funisolid z.B. durch Analyse mittels Röntgen-Pulverbrechung, Differentialrasterkalorimetrie, Mikroskopie mit polarisiertem Licht, Wasseranalyse und Mikro skopie in heißem Zustand, unterschieden werden.The unique crystalline structure of flunisolide with the X-ray diffraction pattern of Table A can differ from others polymorphic forms of funisolids e.g. by analysis using X-ray powder refraction, differential scanning calorimetry, Polarized light microscopy, water analysis and micro hot copy.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.The following examples illustrate the present Invention.
B e i spi e 1Example 1 \\
50 g feuchtes Flunisolid (mit etwa 1 Gew.-% Wassergehalt) wurden in einen mit magnetischem Rührer versehenen 1-1-Erlenmeyer-Kolben gegeben, und es wurden 250 ml n-Butanol, die etwa 0,1 Vol.-% Wasser enthielten, zugefügt. Die Mischung50 g moist flunisolide (with about 1% by weight water content) were placed in a 1 to 1 Erlenmeyer flask fitted with a magnetic stirrer and 250 ml of n-butanol containing about 0.1% by volume of water were added. The mixture
„wurde bis zum vollständigen Losen auf 700C erhitzt, dann wurde die Lösung bei etwa 1 C/min langem abkühlen gelassen. Bei etwa 350C zeigte sich eine Kristallisetion, und bei 300C “Was heated to 70 ° C. until it was completely dissolved, then the solution was allowed to cool at about 1 ° C./minute. At about 35 ° C. a crystallisetion appeared, and at 30 ° C.
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wurde langsam innerhalb von etwa 1 Stunde n-Heptan bis zu einem Gesamtvolumen der Mischung von 1 1 zugefügt. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Produkt filtriert, einige Mal mit n-Heptan gewaschen und luftgetrocknet. Dann wurde es in einem Vakuumofen bei 5O0C 3 Tage getrocknet und lieferte 45 g Flunisolid mit dem in Tabelle A aufgeführten Pulver-Röntgen-Brechungsmuster.was slowly added n-heptane to a total volume of the mixture of 1 l within about 1 hour. After stirring for a further 1 hour at room temperature, the product was filtered, washed several times with n-heptane and air-dried. Then it was dried in a vacuum oven at 5O 0 C for 3 days dried to provide 45 g of flunisolide with listed in Table A powder X-ray diffraction pattern.
ίο Die Analyse der Kristalle mit Karl Fischer Reagenz im Aquatest IV der Firma Photovolt ergab 1,93 % Wasser.ίο The analysis of the crystals with Karl Fischer reagent in the Aquatest IV from Photovolt showed 1.93 % water.
100 g Flunisolid wurden in einen mit magnetischem Rührer versehenen 590-ml-Erlenmeyer-Kolben gegeben, und es wurden 196 ml n-Butanol für analytische Zwecke und 4 ml dest. Wasser zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren bis zum vollständigen Lösen auf 95°C erhitzt und dann unter Rühren abgekühlt. Bei etwa 700C zeigte sich die Kristallisation. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Dann wurde das Produkt filtriert und luftgetrocknet. Es lieferte 85 g Flunisolid mit dem in Tabelle A aufgeführten Pulver-Röntgen-Brechungsmuster. 100 g of flunisolide were placed in a 590 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer, and 196 ml of n-butanol for analytical purposes and 4 ml of distilled water were added. Water added. The mixture was heated to 95 ° C. with stirring until completely dissolved and then cooled with stirring. At about 70 ° C. the crystallization was evident. The resulting slurry was cooled to room temperature and stirred overnight. Then the product was filtered and air dried. It provided 85 g of flunisolide with the powder X-ray diffraction pattern shown in Table A.
Die Analyse der erhaltene Kristalle mit Karl Fischer Reagenz im obigen Aquatest ergab 1,95 % Wasser.The analysis of the crystals obtained with Karl Fischer reagent in the above Aquatest showed 1.95 % water.
10 g Flunisolid wurden in einen 50-ml-Erlenmeyer-Kolben, der mit magnetischem Rührer versehen war, eingeführt, und es wurden 15 ml n-Propanol plus 0,6 ml dest. Wasser zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren bis zum vollständigen Lösen auf 900C erhitzt, dann unter Rühren abgekühlt. Die Kristallisation zeigte sich bei etwa 600C, und die erhaltene Aufschlämmung wurde unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Produk-j: filtriert und luftgetrocknet und lieferte 8,6g Flunisolid mit dem in Tabelle A genannten Pulver-Röntgen-Brechungsmuster. 10 g of flunisolide were introduced into a 50 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer, and 15 ml of n-propanol plus 0.6 ml of distilled water were added. Water added. The mixture was heated to 90 ° C. with stirring until it had completely dissolved, then cooled with stirring. The crystallization appeared at about 60 ° C., and the resulting slurry was cooled to room temperature with stirring - refraction pattern.
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Die Analyse der Kristalle mit Karl Fischer Reagenz im obigen Aqüatest IV ergab 2,08 Gew.-% Wasser. B ei s pi el A The analysis of the crystals with Karl Fischer reagent in the above Aqüatest IV showed 2.08 wt -.% Water. Example A
10 g Flünisolid wurden in einen mit magnetischem Rührer versehenen 50-ml-Erlenmeyer-Kolben gegeben, und es wurden 20 ml Isqpropylalkohol und 1 ml dest. Wasser zugefügt. Diese Mischung wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung auf etwa 700C erhitzt und dann unter Rühren abgekühlt. Die Kristallisation zeigte sich bei 50 bis 600C. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Nach 6-tägigem Stehen bei Zimmertemperatur, Filtrie· ren, Luftrocknen und Vakuumtrocknen bei Zimmertemperatur für 24 Stunden erhielt man 8,5 g Flünisolid mit dem in Tabelle A gezeigten Pulver-Röntgen-Brechungsmuster.10 g of flunisolide were placed in a 50 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer, and 20 ml of isqpropyl alcohol and 1 ml of distilled water were added. Water added. This mixture was heated to about 70 ° C. until a clear solution was obtained and then cooled with stirring. The crystallization showed up at 50 to 60 ° C. The resulting slurry was cooled to room temperature and stirred overnight. After standing for 6 days at room temperature, filtering, air drying and vacuum drying at room temperature for 24 hours, 8.5 g of flunisolide with the powder X-ray diffraction pattern shown in Table A were obtained.
Die Analyse der Kristalle mit Karl Fischer Reagenz im obigen Aqüatest IV ergab 2,18 % Wasser.
Beds ρ i el 5 Analysis of the crystals with Karl Fischer reagent in the above Aqüatest IV showed 2.18 % water.
Beds ρ i el 5
20- 2 g Flünisolid mit dem in Tabelle A genannten Röntgen-Brechungsmuster wurden in einen 10 ml 95-$iges Äthanol enthaltenden Kolben bei Zimmertemperatur eingeführt; die Mischung wurde unter Rühren bis zum vollständigen Lösen des Materials erhitzt und die erhaltene Lösung dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei die Seiten des Kolbens mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation gerieben wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Mikroskopie mit polarisiertem Licht analysiert und erwiesen sich als vom ursprünglich verwendeten Flünisolid verschieden.20-2 g of flünisolide with the X-ray diffraction pattern given in Table A. were placed in a flask containing 10 ml of 95% ethanol at room temperature; the mixture was stirred until the Material heated and the resulting solution then cooled to room temperature, with the sides of the flask with rubbed a glass rod to initiate crystallization. The obtained crystals were examined by microscopy analyzed with polarized light and found to be different from the originally used flünisolide.
B e is ρ ie I 6B e is ρ ie I 6
Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei die Kristallisation durch Impfen mit einer kleinen Flunisolidmenge mit dem in Tabelle A genannten Röntgen-Brechungsmusters eingeleitet wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Mikroskopie mit pola-Example 5 was repeated, the crystallization being carried out by seeding a small amount of flunisolide with that in Table A called X-ray diffraction pattern was initiated. The crystals obtained in this way were examined by microscopy with polar
„ ' risiertem Licht analysiert und erwiesen sich als verschieden von dem als Impfkristalle verwendeten Flünisolid.“'Ized light analyzed and found to be different of the flunisolide used as seed crystals.
030049/0792030049/0792
50 g Flunisolid wurden zu 600 ml Methanol zugefügt und zum Lösen des gesamten Flunisolid erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Volumen der erhaltenen Lösung wurde auf einem Rotationsverdampfer um die Hälfte verringert, dann wurde die erhaltene Aufschlämmung filtriert und das kristalline Flunisolid isoliert. Das Filtrat wurde erneut auf ein Volumen von etwa 60 ml eingedampft und dann nochmals wie oben filtriert. Das erhaltene Material wurde luftgetrocknet und lieferte 26 g Flunisolid, das sich (laut Analyse durch Röntgen-Diffraktometrie, Differentialrasterkalorimetrie, visuelle thermische Analyse und Gewichtsverlust beim Erhitzen von 2,6 #) vom Material mit dem in Tabelle A genannten Röntgen-Brechungsmuster unterschied.50 g of flunisolide were added to 600 ml of methanol and heated to dissolve all of the flunisolide and then cool calmly. The volume of the resulting solution was reduced by half on a rotary evaporator, then was the resulting slurry is filtered and the crystalline flunisolide is isolated. The filtrate was again on a Volume of about 60 ml evaporated and then again like filtered above. The material obtained was air-dried and gave 26 g of flunisolide, which (according to analysis X-ray diffractometry, differential scanning calorimetry, visual thermal analysis and weight loss on heating 2.6 #) of material with that listed in Table A. X-ray diffraction pattern differed.
' Beispiel 8' Example 8
100 mg Flunisolid wurden in 20 ml abs. Äthanol bei etwa 700C gelöst, die erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und 3 Tage lang eindampfen gelassen und das erhaltene kristalline Flunisolid gesammelt, durch Röntgen-Diffraktometrie Differentialrasterkalorimetrie, visuelle thermische Analyse und Gewichtsverlust beim Erhitzen .(4,5, 4,9 %) analysiert. Wie festgestellt wurde, unterschied es sich vom kristallinen Flunisolid mit dem in Tabelle A genannten Röntgen-Brechungsmuster. 100 mg of flunisolide were in 20 ml of abs. Dissolved ethanol at about 70 ° C., the solution obtained was cooled to room temperature and allowed to evaporate for 3 days and the crystalline flunisolide obtained was collected, differential scanning calorimetry by X-ray diffractometry, visual thermal analysis and weight loss on heating. (4.5, 4.9 % ) analyzed. It was found to differ from crystalline flunisolide with the X-ray diffraction pattern shown in Table A.
10g Flunisolid wurden in einen mit magnetischem Rühren versehenen 50-ml-Erlenmeyer-Kolben gegeben und 20 ml tert,-Butylalkohol und 1 ml dest. Wasser zugefügt. Die Mischung wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung erhitzt und dann unter Rühren abgekühlt, bis sich eine Kristallisation zeigte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt, filtriert, luftgetrocknet und bei Zimmertemperatur 24 Stunden vakuumgetrocknet, wodurch man Flunisolid mit dem in Tabelle A gezeigten Pulver-Röntgen-Brechungsmuster erhielt.10g of flunisolide were poured into one with magnetic stirring provided with a 50 ml Erlenmeyer flask and 20 ml of tert-butyl alcohol and 1 ml dist. Water added. The mixture was heated until a clear solution was obtained and then cooled with stirring until crystallization appeared. The resulting slurry was at room temperature cooled and stirred overnight, filtered, air-dried and vacuum-dried at room temperature for 24 hours, whereby flunisolide having the powder X-ray diffraction pattern shown in Table A was obtained.
Die Analyse der Kristalle mit Karl Fischer Reagenz im obigen Aquatest IV ergab etwa 2 Gew.-% Wasser.The analysis of the crystals with Karl Fischer reagent in the above Aquatest IV to give about 2 wt -.% Water.
030049/0792030049/0792
Claims (1)
-.--". ■ - - -2.0 + 0.2! Wt. % And the
-.-- ". ■ - - -
Q - ■ - -
Q
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß- 2 -
Claim 1, characterized in that
AO
A.
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