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Neue Carbonsäureamide' deren Herstellung und diese
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sie enthaltende Arzneimittel Zusatz zum DBP <Patentanmeldung P
29 28 352.1)7 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Carbonsäureamide;
der allgemeinen Formel
-deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
oder Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die neuen Verbindungen enthaltende
Arzneimittel.
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Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine blutzuckersenkende und/oder lipidsenkende Wirkung In der
obigen allgemeinen Formel I bedeuten R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine
Piperidinogruppe, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyangruppe,
R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 eine
Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine AIkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder eine Adamantylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom
einen 5- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und in 5-Stellung jeweils durch eine
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine in
4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenphenylgruppe,
eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Furoylgruppe
substituierte Piperazinogruppe, eine Tetrahydropyridino-, Octahydro-isochinolino-,
Decahydro-isochinolino- Decahydro-benzazepino- Octahydro-isoindolo-oder 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkylgruppe
mit 10 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen,
X eine al-Gruppe oder ein Stickstoffatom,
Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituierte Methylengruppe, eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z ein Wasserstoff-
oder Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe,
eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch 2 oder
3 Alkoxygruppen, durch 1 Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine Äthylendioxygruppe
substituierte Methylgruppe, wobei die Alkoxygruppe jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome
enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe
mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine
oder zwei Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
durch zwei Carboxygruppen substituierte Äthyl- oder Äthylengruppe, eine gegebenenfalls
durch eine Alkylgruppe mit-1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit
3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, eine Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-,
Thiomorpholinocarbonyl- oder N-Alkyl-piperazinocarbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe
1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder auch eine durch eine Carboxygruppe
substituierte Sthylgruppe, wenn die Reste R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden
Stickstoffatom eine der eingangs erwähnten cyclischen Iminoreste bedeuten.
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Für die bei der Definition der Reste R1 bis R4, Y und Z erwähnten
Bedeutungen kommen für R1 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, die
der Methyl-, äthyl, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, llydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-,
Amino-, Nitro- oder Cyangruppe,
für R2 und R3 zusammen mit dem
dazwischenliegenden Stickstoffatom die Dimethylamino-, Diätlaylamino-, Dipropylamino-,
Diisopropylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Äthyl-benzylamino-, N-Propyl-benzylamino-,
N-Heptyl-benzylamino-, N-Methyl-butylamino-, N-Äthyl-butylamino-, N-Propyl-butylamino-,
N-Methyl-adamantylamino- , N-Äthyl-adamantylamino-, Dipropenylamino-, Dibutenylamino-,
Methyl-isopropylamino-, Äthyl-butylamino-, Äthyl-pentylamino-, Propyl-heptylamino-
Pyrrolidino-, Piperidino-, 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-,
Octamethylenimino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-,
Dodecamethylenimino-, Methyl-piperidino-, Äthyl-piperidino-, Propyl-piperidino-,
Isopropyl-piperidino-, Butyl-piperidino-, Isobutyl-piperidino-, tert.-Butyl-piperidino-,
cis-3,5-Dimethyl-piperidino-, trans-3,5-Dimethyl-piperidino-, cis-3,5-Diäthylpiperidino-,
cis-3 cis-3,5-Dipropyl-piperidino-, N-MethylpiperazSno-, N-Propyl-piperazino-, N-Isopropyl-piperazino-,
N-Chlorphenyl-piperazino-, N-Bromphenyl-piperazino-, N-Methoxycarbonyl-piperazino-,
N-Äthoxycarbonylpiperazino-, N-Propoxycarbonyl-piperazino-, N-Furoylpiperazino-
Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydroisochinolin-2-yl-, Decahydro-3-benzazepin-3-yl-
, Octahydro-isoindol-2-yl-, 1 1,4-Dioxa-8-aza-spiro g ,5gdecan-8-yl- oder 1,4-Dioxa-8-aza-spirot4,67undecan-8-yl-gruppe
und für R4 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylgruppe,
für Y die des Sauerstoffatoms, die der Imino-' Methylen-, Methyl-methylen-, Äthyl-methylen-,
Propyl-methylen-, Dimethyl-methylen-, Diäthyl-methylen- oder Methyl-propylmethylengruppe
und für Z die Bedeutung des Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoms, die der Nitro-,
Amino-, Cyano-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,
Propoxycarbonyl
-, Isopropoxycarbonyl- Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-,
tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Heptoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-,
Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyläthoxycarbonyl-, Cyclopropoxycarbonyl-,
Cyclopentoxycarbonyl- ,- Cyclohexyloxycarbonyl-, Cycloheptoxycarbonyl-, Methyl-,
Dimethoxymethyl-, Diäthoxymethyl-, Triäthoxymethyl-, Dipropoxymethyl-, Tripropoxymethyl-,
Acetyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Hydroxycarbonylacetyl-, Methoxycarbonylacetyl-,
Äthoxycarbonylacetyl-, Isopropoxycarbonylacetyl-, 2-Hydroxycarbonl-äthylen-, 2-Methoxycarbonyl-äthylen-,
2-Äthoxycarbonyl-äthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl-, 2-Methoxyearbonyl-äthyl-, 2-0thoxycarbonyl-äthyl-,
2-Isopropoxyearbonyl-äthyl-, 2,2-Bis-hydroxycarbonyl-äthyl-, 2,2-Bis-äthoxycarbonyl-äthyl-,
Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, thylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-,
Butylaminocarbonyl-, Pentylaminocarbonyl-, Hexylaminocarbonyl-, Heptylaminocarbonyl-,
Allylaminocarbonyl-, Diallylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diäthylaminocarbonyl-,
Dipropylaminocarbonyl-, Dihexylaminocarbonyl-, Methyl-äthylaminocarbonyl-, Cyclopropylaminocarbonyl-,
Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- Cycloheptylaminocarbonyl-, Dicyclohexylaminocarbonyl-,
Methyl-cyclohexylaminocarbonyl-, Xthyl-cyclohexylaminocarbonyl-, Propyl-cyclohexylaminocarbonyl-,
Pentyl-cyclohexylaminocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-,
N-Methylpiperazinocarbonyl-, N-Ä.thyl-piperazino-carbonyl- oder N-Propyl-piperazinocarbonyl-gruppe
in Betracht.
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Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch
diejenigen, in der R ein Wasserstoffatom,
R1 ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Nitro-oder Cyangruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Allyl-oder Benzylgruppe, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Allyl-oder Adamantyl-gruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden
Stickstoffatom eine Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-,
1,2,3,6-Tetrahydropyridino-, Octahydro-isoindol-2-yl-, 1,2,3,4 ,5,6,7,8-Octahydro-isochinolin-2-yl-,
Decahydroisochinolin-2-yl-, Decahydro-3-benzazepin-3-yl-, 1 ,4-Dioxa-8-aza-spiroJ4
, 6Jundecan-8-yl-, N-Methyl-piperazino-, N-Chlorphenyl-piperazino-, N-Carbäthoxy-piperazino-
oder N-Furoyl-(2)-piperazino-gruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
X eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Y eine Methylen- oder Dimethylmethylen-gruppe,
eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z eine Carboxyl-, Cyano-, Formyl- oder
Hydroxymethylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diäthoxymethyl-, Hydroxycarbonylmethyl-,
Bis-2,2-äthoxycarbonyl-äthyl-, 2-Hydroxycarbonyl-äthylen- oder 2-Äthoxycarbonyl-äthylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe substituierte
Acetylgruppe oder auch eine 2-Hydroxycarbonyl-äthylgruppe, wenn die Reste R2 und
R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine der eingangs erwähnten
cyclischen Iminoreste darstellen, bedeuten und deren physiologisch verträglichen
Salze.
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Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
in der R, R1, R2, R3 und X wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls
im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen
Formel
in der R4, Y und Z wie eingangs definiert sind, oder mit einem gegebenenfalls im
Reaktionsgemisch gebildeten N-aktivierten Amin der allgemeinen Formel III, wenn
eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird und wenn Z in einem
N-aktivierten Amin der allgemeinen Formel III keine Carboxyl-oder Aminogruppe enthält.
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Das Verfahren betrifft somit die Acylierung eines Amins der allgemeinen
Formel III mit einer Aminobenzoesäure der -allgemeinen Formel II in Gegenwart eines
die Säure aktivierenden oder eines wasserentziehenden Mittels oder mit deren funktionellen
Derivaten oder
die Umsetzung einer Aminobenzoesäure der allgemeinen
Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der Z keine Carboxyl- oder
Aminogruppe darstellt, in Gegenwart eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels
oder mit dessen reaktionsfähigen Derivaten.
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Als gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte funktionelle Derivate
einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylester oder -thioester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl-oder Benzylester,
deren Imidazolide, deren Säurehalogenide wie das Säurechlorid oder -bromid, deren
Anhydride, deren gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbon-,
Sulfen-, Sulfin- oder Sulfonsäuren oder Kohlensäureestern, z.B. der Essigsäure,
Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder der O-0thyl-kohlensäure, deren O-Triphenylphosphonium-Komplexe,
deren N-Acyloxyimide, deren Azide oder Nitrile oder die entsprechenden Amino-thio-benzoesäure-Derivate,
und als gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte reaktionsfähige Derivate
eines Amins der allgemeinen Formel III, wenn Z keine Carboxyl- oder Aminogruppe
enthält, deren Phosphazoderivate in Betracht.
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Als säureaktivierende und/oder wasserentziehende Mittel kommen beispielsweise
ein Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol,
Bortrifluoridätherat oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in Betracht.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol
oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie
Natriumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin,
welche gleichzeitig als Lösungsmittel
dienen kann, und gegebenenfalls
in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels bei Temperaturen zwischen -25 und
2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei braucht ein gegebenenfalls
im Reaktionsgemisch entstandenes funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen
Formel II oder III nicht isoliert zu werden, ferner kann die Umsetzung auch ohne
Lösungsmittel durchgeführt werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes
Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluolam Wasserabscheider,
oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt
werden.
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b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z eine Carboxylgruppe und Y keine NH-Gruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in der R, R1 bis R4 und X wie eingangs definiert sind, Y mit Ausnahme der NH-Gruppe
wie eingangs definiert ist und A eine durch Oxidation in eine Carboxylgruppe überführbare
Gruppe bedeutet.
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Als eine derartige oxidierbare Gruppe kommt beispielsweise die Formylgruppe
und deren Acetale, die Hydroxymethylgruppe und deren Äther, eine unsubstituierte
oder substituierte Acylgruppe wie die Acetyl-, Chloracetyl-, Propionyl- oder Malonsäure-
(1-) -yl-gruppe oder eine Malonester- (1-) -yl- bzw.
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Malonester- (2) -yl-gruppe in Betracht.
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Die Umsetzung wird mit einem Oxidationsmittel in einem geeigneten
Lösungsmittel wie Wasser, Eisessig, Pyridin oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen
zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C,
durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise mit Silberoxid/Natronlauge,
Mangandioxid/Aceton oder Methylenchlorid, Wasserstoffperoxid/Natronlauge, Brom oder
Chlor/Natron- oder Kalilauge oder Chromtrioxid/Pyridin durchgeführt.
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c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Z eine Carboxylgruppe darstellt: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R, R1 bis R4, X und Y wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse
in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe darstellt.
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Als derartige hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise die Nitrilgruppe,
funktionelle Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte
Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, eine Malonester-(1)-yl-gruppe,
die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 1,3-oxazol-(2)-yl- oder
Dihydro-1,3-oxazol-(2)-yl-gruppe in Betracht.
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Die hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer
Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in
Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten
Lösungsmittel wie Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan
bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B.
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bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
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Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel V, B die Cyangruppe,
so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Äthanol/Chlorwasserstoff
durchgeführt, hierbei bildet sich im Reaktionsgemisch der entsprechenden Imino-
und Orthoester bzw. nach Wasserzugabe der entsprechende Ester, welcher nach Zugabe
von Wasser hydrolysiert wird.
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d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 eine
Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder eine Adamantylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom
einen 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoring, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe oder eine in 3- und 5-Stellung
jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe
und Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituierte Methylengruppe bedeuten: Umsetzung einer gegebenenfalls
im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der R, R17 R4, R5, X und Z wie eingangs definiert sind, R3 ein Wasserstoffatom
darstellt oder die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Y' eine
gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituierte Methylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2' - U , (VII) in der R21 die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder
zusammen mit dem Rest R3' der Formel VI eine geradkettige Alkylengruppe mit 4 bis
6 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
n-Pentylengruppe oder eine in 2- und 4-Stellung jeweils durch eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte n-Pentylengruppe darstellt und U eine nukleophile
Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet.
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Als ein Alkylierungsmittel der Formel VII kommen somit beispielsweise
die entsprechenden Halogenide oder Sulfate wie Methyljodid, Äthyljodid, Propylbromid,
Benzylchlorid, Benzylbromid, Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in Betracht.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid,
gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumkarbonat
oder Kalium-tert.butylat oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin, bei
Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen
20 und 750C, durchgeführt. Setzt man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VI
ein, so kann diese je nach den verwendeten Reaktionsbedingungen, z.B. bei Temperaturen
oberhalb Raumtemperatur und in Gegenwart eines Alkoholats als Base, gleichzeitig
in den entsprechenden Ester übergeführt werden.
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Die Methylierung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß
eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Formal in in Gegenwart eines Reduktionsmittels,
z.B. Ameisensäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B.
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Palladium oder Platin, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie
Ameisensäure oder Eisessig bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
umgesetzt wird.
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Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI kann auch im Reaktionsgemisch
durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Isatosäureanhydrids mit einem
entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
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e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Y die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt: Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
in der R, R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind und Y" die
NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt, oder dessen Alkalisalz mit einem Phenylderivat
der allgemeinen Formel
in der R4 und Z wie eingangs definiert sind und V eine nukleophile Austrittsgruppe
wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methoxysulfonyloxygruppe, bedeutet.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser/Äthanol,
Wasser/Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat,
Natriumhydroxyid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat bei Temperaturen zwischen
0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. Setzt man hierbei einen
Ester der allgemeinen Formel VIII ein, so kann dieser je nach den verwendeten Reaktionsbedingungen,
z.B. bei erhöhten Temperaturen und in Gegenwart eines tiberschusses der eingesetzten
Base, gleichzeitig in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden.
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Erhält man erfindungsgemäß ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel
I,- in der Z eine Carboxylgruppe darstellt, so kann dieses mittels Veresterung bzw.
mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der Z eine veresterte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
und/oder Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte
Aminocarbonylgruppe, eine Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-
oder N-Alkyl-piperazinocarbonylgruppe darstellt, dbergeführt werden, und/oder ein
Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder Z die Nitrogruppe darstellt,
so kann dieses mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der R1 und/oder Z die Aminogruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder
ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der R1 und/ oder Z die Aminogruppe
darstellt, so kann dieses über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxy- oder Cyangruppe, ein
Chlor- oder Bromatom und/oder Z ein Chloratom oder die Nitrilgruppe darstellen,
übergeführt werden, wobei eine so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der R1 die Hydroxygruppe darstellt, anschließend mittels Alkylierung
in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann,
in der R1 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und/oder ein
Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z eine gegebenenfalls veresterte
Carboxylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion mit einem Metallhydrid
in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Hydroxymethylgruppe
darstellt, übergeführt werden, und/oder
ein Carbonsäureamid der
allgemeinen Formel 1, in der Z die llydroxymethylgruppe darstellt, so kann diese
mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der Z die Formylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid
der allgemeinen Formel I, in der Z die Hydroxymethylgruppe darstellt, so kann diese
mittels Halogenierung und anschließende Umsetzung mit einem Malonsäureester in eine
entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen
substituierte äthyl gruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid
der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, so kann diese mittels
Acetalisierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Z eine Dialkoxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid
der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, so kann diese mittels
Kondensation und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der Z ein durch eine Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe
substituierte Äthylengruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid
der allgemeinen Formel I, in der Z ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese
mittels Friedel-Crafts-Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der Z eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte
Acetylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen
Formel I, in der Z eine Nitrilgruppe darstellt, so kann diese mittels Alkoholyse
über einen entsprechenden Iminoester in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der Z eine Trialkoxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder
ein
Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z eine Trialkoxymethylgruppe darstellt,
mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der Z eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid
der allgemeinen Formel I, in der Z die Acetylgruppe darstellt, so kann diese durch
Erhitzen mit einem Amin und Schwefel und anschließend mit einer anorganischen Base
in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die 2-Hydroxycarbonylmethylgruppe
darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel
I, in der Z die Carboxylgruppe darstellt, so kann diese mittels Überführung in ein
Sulfonsäurehydrazid und anschließende Disproportionierung in eine entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, übergeführt
werden.
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Die nachträgliche Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. in einem entsprechenden Alkohol, Pyridin, Toluol oder Dioxan,
in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid,
Chlorameisensäureäthylester, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol
oder durch Umesterung, z.B. mit einem entsprechenden Kohlensäurediester, bei Temperaturen
zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die nachträgliche Reduktion der Nitroverbindung wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/ÄthanoL, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester
oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder
Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)-chlorid
oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen
zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die nachträgliche Umsetzung eines Diazoniumsalzes, z.B. des Fluoroborats,
des I{ydrosulfats in Schwefelsäure oder des Hydrochlorids in Gegenwart von Kupfer
oder eines entsprechenden Kupferb Salzes wie Kupfer-I)-chlorid/Salzsäure, Kupfer-(I)-bromid/Bromwasserstoffsäure
oder Trinatrium-kupfer-(I)-tetracyanid bei pH 7, wird bei leicht erhöhten Temperaturen,
z.B. bei Temperaturen zwischen 15 und 1000C, durchgeführt. Das hierzu erforderliche
Diazoniumsalz wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in
Wasser/Salzsäure, Methanol/Salzsäure oder Dioxan/Salzsäure, durch Diazotierung einer
entsprechenden Aminoverbindung mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit oder einem Ester
der salpetrigen Säure, bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen
-10 und 50C, durchgeführt.
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Die nachträgliche O-Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden
Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid,
p-Toluolsulfonsäure-benzylester oder Methansulfonsäure-isopropylester, gegebenenfalls
in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat
und vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Äthanol, Pyridin oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise
jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die nachträgliche Reduktion mit einem Metallhydrid wird zweckmäßigerweise
mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel
wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C,
vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
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Die nachträgliche Oxidation einer Hydroxymethylgruppe wird zweckmäßigerweise
mit einem Metalloxid wie Mangandioxid in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Dichlormethan
bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die nachträgliche Überführung einer Hydroxymethylgruppe in eine faalogenmethylgruppe
wird mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid
oder Phosphorpentachlorid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff,
Benzol oder Nitrobenzol und deren anschließende Umsetzung mit einem Malonsäureester,
z.B. mit einem Alkalisalz des Malonsäurediäthylester, bei Temperaturen zwischen
0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt.
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Die nachträgliche Acetalbildung wird zweckmäßigerweise in dem entsprechenden
Alkohol als Lösungsmittel, z.B. in Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer Säure
wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder durch Umacetalisierung mit einem entsprechenden
Orthoester, z.B. Orthoameisensäureäthylester, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C,
vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 30 und 600C, durchgeführt.
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Die nachträgliche Kondensation einer Formyl-Verbindung wird zweckmäßigerweise
in dem entsprechenden Ester als Lösungsmittel oder mit Malonsäure in einem Alkohol
wie Äthanol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base als Kondensationsmittel,
z.B.
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in Gegenwart von Pyridin/Piperidin, bei Temperaturen zwischen 0 und
100°C durchgeführt; durch anschließendes Ansäuern, z.B.
-
mit Salzsäure oder Schwefelsäure erhält man die gewünschte Säure.
-
Die nachträgliche Friedel-Crafts-Acylierung wird mit einem entsprechenden
Säurehalogenid oder Säureanhydrid in einem geeineten Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff,
Chlorbenzol oder Nitrobenzol und in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators
wie Aluminiumchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei
Raumtemperatur, durchgeführt.
-
Die nachträgliche Alkoholyse wird vorzugsweise in einem entsprechenden
wasserfreien Alkohol als Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Methanol, Äthanol oder
Propanol, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei erhöhten
Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
durchgeführt.
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Die nachträgliche Willgerodt-Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem
alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol durch Erhitzen
der Acetylverbindung mit einem Amin, z.B. mit Morpholin, in Gegenwart von Schwefel
durchgeführt; das so erhaltene entsprechende Thioamid wird anschließend durch Erhitzen
in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid in das entsprechende Essigsäure-Derivat
übergeführt, besonders vorteilhaft wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches durchgeführt.
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Die nachträgliche Hydrolyse eines Orthoesters wird zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Wasser/Dioxan, Wasser/Äthanol oder Wasser/Propanol
in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei niederen Temperaturen,
z.B.
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bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die nachträgliche Disproportionierung eines Sulfonsäurehydrazids,
welches man durch Umsetzung eines entsprechenden Hydrazins mit einem entsprechenden
reaktionsfähigen Carbonsäurederivat erhält, wird in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat
in einem Lösungsmittel wie Äthylenglykol bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C,
vorzugsweise jedoch bei 160-1700C, durchgeführt.
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Die erhaltenen Aminobenzoesäureamide lassen sich ferner in ihre physiologisch
verträglichen Salze mit anorganischen oder-organischen Säuren oder auch Basen, wenn
Z eine Carboxylgruppe enthält, überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure,
Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II bis IX sind literaturbekannt, bzw. man erhält sie nach an sich bekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung
einer 2-Chlor- oder 2-Brom-nitro-benzoesäure oder deren Derivate mit einem Amin
der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, anschließende Reduktion der Nitrogruppe
in einer so erhaltenen 2-Aminoverbindung mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff,
mittels nascierendem Wasserstoff, mittels Metallen oder Metallsalzen und Überführung
der so erhaltenen Aminogruppe über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel II. Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der
allgemeinen Formel II, in der R1 eine Alkoxygruppe darstellt, wird eine so hergestellte
Hydroxy-benzoesäure anschließend alkyliert und erforderlichenfalls anschließend
hydrolysiert.
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Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y keine NH-Gruppe
und kein Sauerstoffatom darstellt, erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines
entsprechenden 4-(o(-Bromalkyl)-benzol-Derivates mit Natriumcyanid und anschließende
katalytische Hydrierung der so erhaltenen Cyanoverbindung.
-
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y die NH-Gruppe
oder ein Sauerstoffatom darstellt, erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines
entsprechenden'4-(o<-Bromalkyl)-benzol-Derivates mit einer Hydroxamsäure oder
deren Ester oder mit einem Acyl-hydrazin und erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse.
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Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y die NII-Gruppe
darstellt, erhält man auch durch Umsetzung eines 4-Formyl- oder 4-Acyl-benzol-Derivates
mit einem 4-Acyl-hydrazin, anschließende Reduktion des erhaltenen Hydrazons, z.B.
mittels katalytischer Hydrierung, und anschließende hydrolytische Abspaltung des
Acylrestes. Ein so erhaltener Ester der allgemeinen Formel III kann gewünschtenfalls
mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden.
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Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln
IV, V und VI erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure mit einem
entsprechenden Amin in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden
Mittels und eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel
VIII durch Umsetzung eines entsprechenden Carbonsäureesters mit Hydrazin oder Hydroxylamin.
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Aminobenzoesäureamide
der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn Z eine Carboxylgruppe
enthält, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutzuckersenkende
Wirkung.
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Beispielsweise wurden die Substanzen A = 4-/2- (5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin-2-yl)
-benzoylamino) -äthylUbenzoesäure-hydrochlorid, B = 4-t2- (5-Brom-2-octamethylenimino-benzoylamino)
-äthyljbenzoesäure-hydrochlorid C = 4-32- (5-Äthyl-2-piperidino-benzoylamino) äthyl7benzoesäure,
D = 4-T2- (5-Methyl-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl7benzoesäure,
E
= 4-L2-(2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlor-benzoylamino) -äthylJbenzoesäure,
F = 4-L2-(2-Piperidino-nicotinoylamino)-äthyl7benzoesäure, G = 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-äthylester
H = 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzylalkohol, I = N -(1-(4-Carboxyphenyl)-äthyl)-N2-(5-chlor-2-piperidinobenzoyl)-hydrazin
und K = 4-L1-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylaminoxy)-äthyl/-benzoesäure im
Vergleich zu L = 4-/2-(2-Xthylamino-5-chlor-benzoylamino)-äthy U benzoesäure (siehe
Beispiel 5 der BE-PS 837 311) auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
1. Blutzuckersenkende Wirkung: Die blutzuckersenkende Wirkung der zu untersuchenden
Substanzen wurde an weiblichen Ratten eigener Zucht mit dem Gewicht von 180-220
g geprüft, welche 24 Stunden vor Versuchsbeginn achtern gesetzt wurden. Die zu untersuchenden
Substanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn in 1,5%iger Methylcellulose suspendiert
und per Schlundsonde appliziert.
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Die Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor Substanzapplikation, sowie
1, 2, 3 und 4 Stunden danach jeweils aus dem retroorbitalen Venenplexus. Hiervon
wurden jeweils 50 rl mit 0,5 ml 0,33 N Perchlorsäure enteiweißt und zentrifugiert.
Im Uberstand wurde Glukose nach der Hexokinase-Methode mit Hilfe
eines
Analysenphotometers bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test
nach Student mit p = 0,05 als Signifikanzgrenze.
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Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte in Prozent gegenüber
Kontrolle: Tabelle 1
25 mg/kg 10 mg/kg 5 mg/kg |
Sub- 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 |
stanz Stunden Stunden Stunden |
A -40 -45 -45 -49 -46 -79 -38 -46 |
B -45 -43 -42 -35 |
C -40 -44 -29 -39 -41 -40 -32 -32 |
D -40 -31 -14 n.s. |
E -39 -42 -41 -38 |
F -39 -26 -22 -25 -37 -18 n.s. n.s. -28 -17 n.s. n.s. |
G -42 -41 -43 -41 -42 -41 -40 -43 -42 -41 -40 -43 |
H -35 -36 -28 -23 |
I n.s. -31 -33 -22 -15 -25 -13 n.s. |
K -41 -21 n.s. n.s. |
L n.s.n.s.n.s.n.s. |
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n.s. = statistisch nicht signifikant 2. Akute Toxizität: Bei weiblichen
und männlichen Mäusen eigener Zucht mit dem Gewicht von 20-26 g wurde die toxische
Wirkung der Substanzen nach oraler Gabe (Suspension in 1%iger Methylcellulose) einer
einmaligen Dosis bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 7 Tagen geprüft.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz akute Toxizität |
A >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
B >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
C >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
F 21 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
G >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
1 >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten
Aminobenzoesäureamide und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung
des Diabetes mellitus.
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Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt
hierbei 1-50 mg, vorzugsweise jedoch 2,5 - 20 mg, 1 oder 2 mal täglich.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 4-L2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino)-äthylZbenzoesäure-äthylester
In 30 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,5 g (8,5 mMol) 5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoesäure
mit 1,4 g (8,6 mMol) Carbonyldiimidazol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Zu dem gebildeten
Imidazolid werden 1,64 g (8,6 mMol) 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester zugesetzt
und das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt.
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Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Ester über eine Kieselgelsäule
mit dem Fließmittel Toluol/Essigester (9:1) chromatographisch gereinigt.
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Ausbeute: 2,7 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: 200C.
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Ber: C 69,14 H 7,09 N 5,97 Cl 7,55 Gef.: 69,43 6,98 6,10 7,76 Beispiel
2 4-t2- (5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoylamino) -äthy'benzoesäure-hydrochlorid
1,9 g (4,1 mMol) 4-&2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthylester
werden in 40 ml einer Mischung von Dioxan und Methanol (1:1) gelöst. Nach Zugabe
von 5 ml 30%iger Natronlauge, verdünnt mit 20 ml Wasser, wird bei Raumtemperatur
hydrolysiert. Nach einigen Stunden werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert.
Nach Extraktion mit Chloroform wird die wässrige Phase mit 2N Salzsäure auf pH 4-5
gestellt und die Säure, die bei diesem pH ausgefällt, mit Chloroform extrahiert.
Nach Trocknung und Abdestillieren des Chloroforms wird in Aceton das Hydrochlorid
mit isopropanolischer Salzsäure ausgefällt.
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Ausbeute: 1,5 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: 226 0C.
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Ber.: C 62,88 H 6,33 N 5,86 Cl 14,85 Gef.: 62,60 6,36 5,93 14,76 Beispiel
3 4-t2-(5-Chlor-2-(decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthylibenzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 69,62 H 7,30 N 5,80 Cl 7,33 Gef.: 69,88 7,22 5,63 7,46 Beispiel
4 4-t2- (5-Chlor-2- (decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-t2- (5-Chlor-2- (decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino) -äthyljbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2160C Ber.: C 63,53 H 6,56
N 5,69 Cl 14,42 Gef.: 63,51 6,59 5,76 14,35
Beispiel 5 4-t2-(5-Brom-2-(decahydro-3
benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthyl?benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Brom-2-(decahydro-3
benzazepin-3-yl)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog
Beispiel 1.
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Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber. : C 63,75 H 6,68 N 5,31 Br- 15,14 Gef.: 64,06 6,56 5,16 15,00
Beispiel 6 4-L2- (5-Brom-2- (decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthyl/benzoe
säure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-C2- (5-Brom-2- (decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthyl7benzoesAure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2160C.
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Ber.: C 58,26 H 6,01 N 5,22 Cl 6,61 Br 14,91 Gef.: 58,22 5,85 5,34
6,65 15,00 Beispiel 7 4-r2-(5-chlor-2-(octahydro-isoindol-2-yl)-benzoylamino)-äthyl/
benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(octahydro-isoindol-2-yl)-benzoesäure
und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 68,63 1' 6,8d N 6,15 Cl 7,79 Gef.: 68,72 6,92 6,20 7,94
Beispiel
8 4-2- (5-Chlor-2- (octahydro-isoindol-2-yl) -benzoylamino) äthy benzoesäure-hvdrochlorid
Hergestellt aus 4-E2- (5-Chlor-2- (octahydro-isoindol-2-yl) -benzoylamino)-äthylUbenzoesäure-ãthylester
durch alkalische Hydroylse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2140C.
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Ber.: C 62,20 H 6,09 N 6,04 Cl 15,32 Gef.: 62,45 6,23 6,13 15,70 Beispiel
9 4-/2-(5-Brom-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäureäthylester Hergestellt
aus 5-Brom-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 62,27 H 6,63 N 5,58 Br 15,93 Gef.: 62,40 6,66 5,53 15,96 Beispiel
10 4-2- (5-Brom-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyljbenzoesäurehydrochlorid
Hergestellt aus 4-t2- (5-Brom-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl5benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
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Ber.: C 56,53 H 5,92 N 5,49 Br 15,67 Cl 6,95 Gef.: 56,82 5,96 5,47
14,85 6,59
Beispiel 11 4-/2-(5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 94 0C.
-
Ber.: C 72,45 H 7,43 N 9,38 Gef.: 72,50 7,50 9,41 Beispiel 12 4-/2-(5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure
Hergestellt aus 4-2-(5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-§thylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1860C.
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Ber.: C 71,57 H 6,96 N 10,01 Gef.: 71,50 7,14 9,66 Beispiel 13 4-/2-(2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoylamino)-athylM
benzoesäure- äthyle ster Hergestellt aus 2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoesäure
und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1160C.
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Ber.: C 66,79 H 7,11 N 8,98 Gef.: 67,00 7,17 9,04
Beispiel
14 4-L2-(2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoylamino)-äthylZbenzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-:2- (2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoylamino) -äthylUbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1480C.
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Ber.: C 62,06 H 6,74 N 9,24 Cl 4,53 Gef.: 62,46 6,46 9,10 4,76 Beispiel
15 4-L2-(5-Amino-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthy benzoesäure-äthylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4-L2-(2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoylamino)-äthylUbenzoesäure-Sthylester
durch katalytische Hydrierung in methanolischer Lösung bei einem Wasserstoffdruck
von 5 bar bei Raumtemperatur mit 10%iger Palladiumkohle als Katalysator.
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Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 162°C.
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Ber.: C 61,16 H 7,30 N 8,22 Cl 13,90 Gef.: 61,50 7,84 8,54 13,50 Beispiel
16 4-/2-(5-Amino-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-L2-(5-Amino-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthy U benzoesäure-äthylester-hydrochlorid
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C.
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Ber.: C 64,62 H 7,23 N 9,42 Cl 7,94 Gef.: 63,90 7,10 9,20 7,74 Beispiel
17 4-[2-(2-Octamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 2-Octamethylenimino-5-methoxy-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl)
-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 71,65 H 8,01 N 6,18 Gef.: 71,65 8,15 6,25 Beispiel 18 4-[2-(2-Octamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-t2- (2-octamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino) -äthyljbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2160C.
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Ber.: C 65,13 H 7,21 N 6,07 Cl 7,68 Gef. : 64,53 7,39 5,96 7,70 Beispiel
19 4-/-2- (5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthy5/benzoe säure-äthylester
Hergestellt aus 5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoesäure und
4-
(2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 72,07 H
8,20 N 6,00 Gef.: 72,25 8,21 6,06 Beispiel 20 4-i2- (5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)
-äthyljbenzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-j2- (5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)
-äthy3lbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C.
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Ber.: C 65,73 H 7,42 N 5,89 Cl 7,46 Gef.: 65,50 7,20 5,79 7,19 Beispiel
21 4-C2- (5-Isopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyjlbenzoesäure-äthvlester
Hergestellt aus 5-1 sopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl)
-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 72,47 H 8,38 N 5,82 Gef.: 73,04 8,44 5,76
Beispiel
22 4-r2-(5-Isopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/ benzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-i2- (5-Isopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152 C.
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Ber.: C 66,30 H 7,62 N 5,72 Cl 7,24 Gef.: 66,40 7,50 5,54 7,11 Beispiel
23 4-[2-(5-Butyl-(2)-oxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-ãthyl]-benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Butyl- <2)-oxy-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66 Gef.: 72,58 8,48 5,27 Beispiel 24 4-[2-(5-Butyl-(2)-oxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-L2-(5-Butyl-(2)-oxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylZbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1420C.
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Ber.: C 66,84 H 7,81 N 5,56 Cl 7,04 Gef.: 66,40 7,84 5,20 6,71
Beispiel
25 4-/2-(5-Chlor-2-(4-isopropyl-piperidino)-benzOylamino)-äthyl/-benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2- (4-isopropyl-piperidino) -benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 68,03 H 7,69 N 6,10 Cl 7,73 Gef.: 68,20 7,62 6,20 7,41 Beispiel
26 q-/2. (5-Chlor-2-( 4-isopropyl-piperidino )-benzoylamino) -athyl/-benzoesäure
Hergestellt aus 4-t2- (5-Chlor-2- (4-isopropyl-piperidino) -benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
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Ber.: C 67,20 H 6,81 N 6,53 Cl 8,27 Gef.: 67,40 6,94 6,74 8,41 Beispiel
27 4-/2-(5-Chlor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl7-benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2- (4-tert.butyl-piperidino) -benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl)
-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1030C.
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Ber.: C 68,84 H 7,49 N 5,95 -Cl 7,53 Gef.: 69,10 7,60 6,20 7,90
Beispiel
28 4-/2-(5-Chlor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure Hergestellt
aus 4-/2-(5-Chlor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C.
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Ber. : C 67,78 H 7,05 N 6,33 Cl 8,00 Gef.: 67,93 7,21 6,50 8,20 Beispiel
29 4-L2-(5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,6/undecan-8-yl)-benzOylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiroZ4,6jundecan-8-yl)-benzoesäure und
4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 64,12 H 6,42 N 5,75 Cl 7,28 Gef. : 64,40 6,31 6,01 7,62 Beispiel
30 4-L2-(5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,6/undecan-8-yl)-benzoylamino) -äthyl/benzoesäure
Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,6/-undecan-8-yl)-benzoylamino)-äthylgbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1850C.
-
Ber.: C 62,81 H 5,93 N 6,10 Cl 7,72 Gef.: 63,02 6,05 6,11 7,98
Beispiel
31 4-/2-(2-Diallylamino-5-chlor-benzoylamino)-äthylL benzoesäureäthylester Hergestellt
aus 2-Diallylamino-5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 67,52 H 6,29 N 6,55 Gef.: 67,64 6,38 6,56 Beispiel 32 4-C2-
<2-Diallylamino-5 -chlor-benzoylamino) -äthvl/benzoesäure Hergestellt aus 4-t2-(2-Diallylamino-5-chlor-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C.
-
Ber.: C 66,24 H 5,81 N 7,02 Gef.: 66,50 5,83 6,92 Beispiel 33 4-/2-(5-Nitro-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäureäthylester
Hergestellt aus 5-Nitro-2,4-dipiperidino-benzoesäure und 4-(2-Amlno-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 66,12 H 7,13 N 11,01 Gef.: 66,13 7,09 11,05
Beispiel
34 4-L2-(5-Nitro-2,4-dipiPeridino-benzoylamino)-äthylLbenzoesäure Hergestellt aus
4-t2-(5-Nitro-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester durch
alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2080C, Ber.: C 64,98 H 6,71
N 11,65 Gef.: 64,40 6,72 11,03 Beispiel 35 4-[2-(5-Amino-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäureäthylester
1,4 g (2,8 mMol) 4-t2-(5-Nitro-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-äthyljbenzoesäure-äthylester
werden in 100 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck
von 5 bar mit 10%iger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach Abfiltrieren
des Katalysators und Abdestillieren des Methanols erhält man beim Kristallisieren
aus Aceton 0,8 g (60 z der Theorie) vom Schmelzpunkt 1720C.
-
Ber.: C 70,26 H 8,00 N 11,70 Gef.: 70,39 8,19 11,72 Beispiel 36 4-L2-(5-Amino-2t4-dipiperidino-benzoylamino)-äthylUbenzoesäurehydroch
lor id Hergestellt aus 4-[2-(5-Amino-2,4-dipiperidlno-benzoylamino)-äthylJbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 271 0C.
-
Ber.: C 64,11 H 7,24 N 11,50 Cl 7,27 Gef.: 64,40 7,27 11,33 7,50 Beispiel
37 4-[2-(2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlor-benzOylamino)-äthyVbenzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlorbenzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl)
-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 0,85 g (34 8 der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 70,36 H 7,13 N 5,66 Cl 7,16 Gef.: 70,05 7,08 5,46 7,07 Beispiel
38 4-L2-(2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlor-benzoylamino)-äthvl/benzoesäure
Hergestellt aus 4-L2-(2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlorbenzoylamino)-äthylSbenzoesSure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 0,33 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2070C.
-
Ber.: C 69,44 H 6,69 N 6,00 Cl 7,59 Gef.: 69,13 6,44 6,02 7,93
Beispiel
39 4-L2-(5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzOylamino)-äthy/benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 4,7 g (88 % der Theorie) Schmelzpunkt: ( 200C.
-
Ber.: C 66,90 H 6,10 N 6,78 Cl 8,59 Gef.: 67,60 6,21 7,02 8,54 Beispiel
40 4-L2-(5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoylamino)-äthyl? benzoesäure
Hergestellt aus 4- g2-(5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 2,27 g (73,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 181-1820C.
-
Ber.: C 65,54 H 5,50 N 7,28 Cl 9,21 Gef.: 65,50 5,49 7,32 9,12 Beispiel
41 4-L2-(5-Chlor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)-benzoylamino)-äthyL/-benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)~benzoesäure und 4-(2-Åmino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 5,8 g (86,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber. : C 67,48 H 7,47 N 6,30 Cl 7,97 Gef.: 67,70 7,63 6,26 7,96
Beispiel
42 4-/2-(5-chlor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)-benzoylamino)-äthylJ benzoesäure
Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 2,7 g (79 % der Theorie), 0 Schmelzpunkt: 128 C.
-
Ber.: C 66,25 H 7,01 N 6,72 Cl 8,50 Gef.: 66,60 7,08 6,66 8,64 Beispiel
43 4- E2- (2-N , N-D iäthylamino- 3-methyl-benzoylamino) äthyl7benzoesäure-methylester
Hergestellt aus 2-N,N-Diäthylamino-3-methyl-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 71,71 H 7,66 N 7,61 Gef.: 71,71 7,83 7,55 Beispiel 44 4- D-(2-N,N-Diäthylamino-3-methyl-benzoylamino)§thyl/benzoesäure
-Hergestellt aus 4-t2-(2-N,N-Diäthylamino-3-methyl-benzoylamino)-äthyll benzoesäure-methylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel,2.
-
Ausbeute: 63,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-1520C.
-
Ber.: C 71,15 H 7,39 N 7,91 Gef.: 71,01 7,38 8,13
Beispiel
45 4-E2- (5-Chlor-2- <4- <2-furoyl) -piperazino) -benzoylamino) -äthyl?-benzoesäure-methylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Chlor-2-(4-(2-furoyl)-piperazino)-benzoesäure
und 4- 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäuremethylester.
-
Ausbeute: 88,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 93-950C.
-
Ber.: C 62,97 H 5,28 N 8,47 Cl 7,15 Gef.: 62,88 5,30 8,36 7,32 Beispel
46 4-[2-(5-Chlor-2-(4-(2-furoyl)-piperazino)-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure Hergestellt
aus 4-[2-(5-Chlor-2-(4-(2-furoyl) -piperazino)-benzoylamino)-äthylgbenzoesäure-methylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 26,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 187-1880C.
-
Ber.: C 62,31 H 5,02 N 8,72 Cl 7,36 Gef. : 62,08 4,95 8,56 7,61 Beispiel
47 4-L2-(5-chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-äthyl/benzoesäure äthylester Hergestellt
aus 5-Chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoesäUre und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesgure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 93-950C.
-
Ber.: C 69,25 H 6,03 N 6,21 Cl 7,86 Gef.: 69,50 6,35 6,31 7,90
Beispiel
48 4-L2-(5-Chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure Hergestellt
aus 4-/2-(5-Chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoylamino) -äthylJbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 64,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127-1280C.
-
Ber.: C 68,16 H 5,48 N 6,62 Cl 8,38 Gef.: 68,01 5,59 6,81 8,54 Beispiel
49 4-/2-(2-(4-0thoxyearbonyl-piperazino)-5-chlor-benzoylamino)-äthyUbenzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 2- (4-Äthoxycarbonyl-piperazino) -5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 71,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
-
Ber.: C 61,53 H 6,20 N 8,61 Cl 7,26 Gef.: 61,78 6,30 8,23 7,21 Beispiel
50 4- D-(2-(4-0thoxyearbonyl-piperazino)-5-chlor-benzOylamino)-äthyl7benzoesäure
Hergestellt aus 4-t2-(2-(4-0thoxyearbonyl-piperazino)-5-chlorbenzoylamino) äthyl7benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 93 % der Theorie, 0 Schmelzpunkt: 168-170 C.
-
Ber. : C 60,06 H 5,70 N 9,14 Cl 7,71 Gef.: 59,93 5,91 9,20 7,97 Beispiel
51 4-L2-(5-Athyl-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäureäthylester Hergestellt
aus 6-Athyl-1-(5-brom-pentyl)-4H-3l-benzoxazin 2,4-(1H)-dion und 4- 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 53.
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Ausbeute: 55,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
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Ber.: C 73,50 H 7,90 N 6,86 Gef.: 73,26 7,88 6,97 Beispiel 52 4-t2-(5-Xthyl-2-piperidino-benzoylamino)-äthy
-äthyjbenzoesäure Hergestellt aus 4-j51-( 5-Äthyl-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl/-benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 84,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1770C.
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Ber. C 72,60 H 7,42 N 7,36 Gef 72,59 7,28 7,16 Beispiel 53 l 4- S-(5-Methyl-2-piperidino-benzoylamino)-äthylSbenzoesäureäthylester
10,6 g (32,5 mMol) 1-<5-Brom-pentyl)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-2,4-<1H)-dion
rhergestellt aus 1,5-Dibrompentan und 6-Methyl-4H-!
31-benzoxazin-2t4-(1H)-dionJ
werden in 100 ml absolutem Dioxan mit 19,3 g (0,1 Mol) 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
und 13 g N-Rthyl-diisopropylamin 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eingeengt,
mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Chloroformextrakte
werden eingeengt und an Kieselgel mit Toluol/Essigester 10:1 als Fließmittel chromatographiert.
-
Ausbeute: 6,85 g (53,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C Ber.:
C 73,07 H 7,66 N 7,10 Gef.: 72,62 7,15 7,12 Beispiel 54 4-L2-(5-Methyl-2-piperidino-benzoylamino)-äthylybenzoesäure
Hergestellt aus 4- /2- ( 4-[2- (5-Methyl-2-piperidino-benzoylamino) -äthy/-benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 199-2000C.
-
Ber.: C 72,11 H 7,15 N 7,64 Gef.: 72,10 6,95 7,70 Beispiel 55 4-/2-(5-Chlor-2-(4-p-chlorphenyl-piperazino)-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthyiester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(4-p-chlorphenyl-piperazino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 64,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-155 C.
-
Ber.: C 63,88 H 5,55 N 7,98 Cl 13,47 Gef.: 63,77 5,47 7,93 13,40
Beispiel
56 4-t2- (2-Piperidino-nicotlnoylamlno) -äthvL/benzoesäure-äthylester Hergestellt
aus 2-Piperidino-nicotinsäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog
Beispiel 1.
-
Ausbeute: 70,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 56-58°C.
-
Ber.: C 69,27 H 7,13 N 11,02 Gef.: 69,23 7,14 11,55 Beispiel 57 4-L2-(2-Piperidino-nicotinoylamino)-äthyl/benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(2-Piperidino-nicotinoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 54,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-155 C.
-
Ber.: C 67,97 H 6,56 N 11,89 Gef.: 68,23 6,39 11,60 Beispiel 58 4-[2-(2-
Octamethylenimino-nicotinoylamino)-äthyl] benzoesäuremethylester Hergestellt analog
Beispiel 1 aus 2-Octamethylenimino-nicotinsäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methyleste
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 2O0C.
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Ber.: C 69,84 H 7,39 N 10,63 Gef.: 70,02 7,5-1 10,42 Beispiel 59 4-/2-(2-Octamethylenimino-nicotinoylamino)-äthylSbenzoesäure
Hergestellt durch alkalische Verseifung von 4-[2-(2-Octamethylenimino-nicotinoylamino)
äthyl/benzoesäure-methylester analog
Beispiel 2.
-
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 179-181°C.
-
Ber.: C 69,84 H 7,39 N 10,63 Gef.: 70,02 7,51 10,42 Beispiel 60 4-[2-(5-Chlor-2-(4-methyl-piperazino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-methylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(4-methyl-piperazino)-benzoesäurehydrochlorid und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 63,53 H 6,30 N 10,11 Cl 8,52 Gef.: 63,62 6,05 10,23 8,28 Beispiel
61 4-/2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methyl-propylSbenzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Amino-2-methyl-propyl)-benzoesäure-äthylester-hydrochlorid
(Schmelz-0 punkt: 199 C) analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 67,78 H 7,05 N 6,32 Cl 8,00 Gef.: 67,75 6,91 6,05 7,87 Beispiel
62 4-E2- (5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino) -2-methyl-propyl7benzoesäure Hergestellt
aus 4-t2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methylpropyl/benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 62 % der Theorie, 0 Schmelzpunkt: 208 C.
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Ber: C 66,58 H 6,56 N 6,75 Cl 8,55 Gef.: 66,90 6,71 6,50 8,52 Beispiel
63 4-t2-(5-Chlor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino) -äthyi7benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl) -benzoesäure
und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 69,44 H 6,68 N 5,99 Cl 7,59 Gef.: 69,62 6,72 6,10 7,72 Beispiel
64 4-L2-(5-Chlor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl)-benzovlamino) -äthyVbenzoesäure-hydroohlorid
Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 82 % der Theorie, 0 Schmelzpunkt: 220 C.
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Ber.: GC 63,15 H 5,93 N 5,89 Cl 14,93 Gef.: 63,45 6,09 6,02 15,90
iel65 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-methylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und
4-
(2-Amino-äthyl) -benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 67,78 H 7,05 N 6,32 Cl 8,00 Gef.: 67,96 7,21 6,54 8,20 Beispiel
66 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 4-i2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyalbenzoesEure
und absolutem Äthanol mit stöchiometrischen Mengen Thionylchlorid.
-
Ausbeute: 86 z der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
-
Ber.: C 68,33 H 7,27 N 6,13 Cl 7,75 Gef.: 68,21 7,40 6,20 7,62 -Beispiel
67 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-cyclohexylester
3 g (7 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesAure werden
in 30 ml absolutem Pyridin mit 1,2 g (7,4 mMol) Carbonyldiimidazol bei Raumtemperatur
in-das Imidazolid überführt. Nach Zugabe von 1,48 g (14,8 mMol) Cyclohexanol wird
2 bis 3 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel
wird das Rohprodukt chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Toluol-Essigsäureäthylester
als Fließmittel gereinigt.
-
Ausbeute: 2,7 g (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: 88 0C.
-
Ber.: C 70,50 H 7,70 N 5,48 Cl 6,93 Gef.: 70,60 8,23 5,26 6,69
Beispiel
68 4-62-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-tert.butylester
4,3 g (0,01 Mol) 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyg benzoesäure
werden in 150 ml Essigsäure-tert.butylester suspendiert, mit 1,43 g (0,011 Mol)
70%iger Perchlorsäure versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird in 500 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird sorgfältig mit
Wasser ausgeschüttelt. Das aus der Chloroformphase nach Trocknungüber Natriumsulfat
gewonnene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Toluol-Essigsäureäthylester
als Fließmittel chromatographisch gereinigt.
-
Ausbeute: 3 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 69,33 H 7,68 N 5,77 Cl 7,30 Gef.: 69,64 7,78 5,78 7,40 Analog
den Beispielen 65 bis 67 werden folgende Verbindungen hergestellt: 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-propylester
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-
isopropylester Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200C.
-
4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-butylester
Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
4-/2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) äthyl7benzoesäure-isobutylester
Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
4-L2-(5-Chlor-2-octam;ethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-hexylester
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-benzylester
Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Beispiel 69 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzylalkohol
4,57 g (0,01 Mol) 4-t2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylJbenzoesäure-äthylester
werden in 100 ml absolutem Äther gelöst und zu einer Suspension von 0,72 g (0,011
Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Äther zugefügt und eine Stunde auf
Siedetemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten werden 15 ml Wasser vorsichtig zugesetzt.
Nach Filtration wird die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt
wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigsäureäthylester
= 1:1 als Fließmittel gereinigt.
-
Ausbeute: 3,5 g (84 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 69,46 H 7,52 N 6,75 Cl 8,54 Gef.: 69,32 7,58 6,75 8,80 Beispiel
70 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzylmalonsäure-diäthylester
2,58 g (5,5 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyUibenzylchlorid-hydrochlorid
(hergestellt aus 2,3 g ;(5,5 mMol) 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyigbenzylalkohol
und Thionylchlorid in Chloroform) werden in 25 ml absolutem Äthanol gelöst und zu
einer Lösung von 3,2 g
(20 mMol) Malonsäurediäthylester und 20
mMol Natriumäthylat in absolutem Äthanol getropft. Anschließend erhitzt man 4 Stunden
zum Rückfluß, engt dann ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit
Chloroform. Nach dem Einengen der Extrakte wird an Kieselgel mit Toluol/Essigester
= 10:1 säulenchromatographisch gereinigt.
-
Ausbeute: 1,7 g (60,7 % der Theorie), 0 Schmelzpunkt: 80-82 C.
-
Ber.: C 66,83 H 7,42 N 6,36 Cl 5,03 Gef. : 66,83 7,51 6,62 5,07 Beispiel
71 E2- (5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyi7benzol Hergestellt aus
5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 2-Phenyl-äthylamin analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 660C.
-
Ber.: C 71,76 H 7,59 N 7,17 Cl 9,39 Gef.: 72,00 7,65 7,27 9,21 Beispiel
72 4- t2- (5-Chlor- 2-piperidino-benzoylamino) -äthyljacetophenon 2 g t15 mMol)
Aluminiumchlorid werden in 10 ml Dichloräthan unter Kühlung mit 0,6 g (7,6 mMol)
Acetylchlorid versetzt. Nach anschließender Zugabe von 1 g (2,92 mMol) t2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthylgbenzol
wird 3 Stunden bei 40-450C gerührt. Dann wird eingeengt und der Rückstand mit eiskalter
verdünnter Salzsäure zersetzt. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknung der
Extrakte über Natriumsulfat wird eingedampft und zur Reinigung an Kieselgel im Fließmittel
Chloroform/Essigester = 10:1 chromatographiert.
-
Ausbeute: 0,42 g (37,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 61-63 0C.
-
Ber.: C 68,65 H 6,55 N 7,28 Cl 9,01 Cef.: 68,73 6,76 7,33 9,16 Beispiel
73 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7acetophenon-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 72 durch Umsetzung von /2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzol
mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
-
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C.
-
Ber.: C 64,79 H 6,96 N 6,04 Cl 15,30 Gef.: 64,91 7,05 5,98 15,11 Beispiel
74 4-j- (5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino) -äthyljphenylessigsäure 4,86 g (10 mMol)
4-/2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl7-phenyl-thioessigsäure-morpholid
(Schmelzpunkt: ( 200C, hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthylJ-acetophenon
durch Willgerodt-Reaktion mit Schwefel und Morpholin) werden in 50 ml Äthanol mit
2 g (50 mMol) Natriumhydroxid 2 Tage gekocht. Dann wird eingeengt, mit Wasser versetzt
und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird anschließend angesäuert, der gebildete
Niederschlag abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert.
-
Ausbeute: 0,96 g (24 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1510C.
-
Ber.: C 65,91 H 6,28 N 6,99 Cl 8,84 Gef.: 65,61 6,34 7,18 8,77
Beispiel
75 4-82-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzaldehyd Y Zu einer
im Bad von 160-1700C gerührten Suspension von 0,35 g feingepulvertem wasserfreiem
Natriumcarbonat in 3,5 ml Äthylenglykol gibt man 0,35 g (0,59 mMol) N N1-4-(2-(5-Chlor-2-octa-2
methylenimino-benzoylamino) -äthyl) -benzoyl-N -tosyl-hydrazin vom Schmelzpunkt
153-1580C, hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-Xthyl/benzoesäure
und Tosylhydrazin mit Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran. Nach 1,5 Minuten (Gasentwicklung
beendet) entfernt man das Heizbad und versetzt einige Minuten später mit viel Eis.
Man extrahiert zweimal mit Äther, trocknet und filtriert die vereinigten Extrakte
und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene hellgelbe harzige Ol reinigt man durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform/Aceton = 20:1.
-
Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: Molpeak m/e = 412/414 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 412/414 (1
Cl) Schmelzpunkt des Hydrochlorids x 0,5 H20: 1560C.
-
Ber.: C 62,88 H 6,82 N 6,11 Cl 15,46 Gef.: 62,85 7,11 6,05 15,43 Beispiel
76 4-[-2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyljbenzaldehyd Man schüttelt
die Lösung von 0,50 g (1,2 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)
-äthyjl-benzylalkohol in 75 ml absolutem Aceton mit 7,5 g aktivem Mangandioxid (Merck
5958) zwei Stunden bei Raumtemperatur, filtriert über eine Celite-Schicht auf einer
G4-Fritte und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das erhaltene bräunliche zähe Ol
reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 20:1).
-
Ausbeute: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
-
Ber.: Molpeak m/e = 412/414 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 412/414 (1
Cl) Beispiel 77 4-E2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl7-benzaldehyd-diäthylacetal
Eine Mischung von 0,23 g (0,56 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7
benzaldehyd, 0,20 ml (1,2 mMol) Orthoameisensäure-triäthylester, 0,02 g Ammoniumchlorid
und 0,2 ml wasserfreiem Äthanol erhitzt man 30 Minuten bei 900C.
-
Nach Abkühlen gießt man in 2N-Ammoniak ein und extrahiert mit Äther.
Den über Natriumsulfat getrockneten Extrakt dampft man im Vakuum ein und reinigt
den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton =
10:1).
-
Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: Molpeak m/e = 486/488 Gef.: Molpeak m/e = 486/488 Beispiel 78
4-t2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzovlamino) -äthyl7zimtsäure 1 g (2,4 mMol)
4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzaldehyd und 1 g (10 mMol)
Malonsäure werden in 10 ml absolutem Pyridin nach Zusatz von 0,5 ml Piperidin eine
Stunde auf 1000C erhitzt. Dann gibt man auf Eis/verdünnte Salzsäure und saugt den
gebildeten Niederschlag ab. Zur Reinigung wird an Kieselgel mit Toluol/Essigester
= 1:1 als Fließmittel chromatographiert.
-
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90°C.
-
Ber.: C 68,63 H 6,87 N 6,16 Cl 7,79 Gef.: 68,69 6,82 6,10 7,83 Beispiel
79 4-E2- (5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl7benzoylessigsäureäthylester
Hergestellt durch Friedel-Crafts-Acylierung von L2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)
-äthyl/benzol mit Malonsäureäthylesterchlorid analog Beispiel 72.
-
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C.
-
Ber.: m/e 456/458 (1 Cl) Gef.: m/e 456/458 (1 Cl) Beispiel 80 4- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)
-äthyl/nitrobenzol Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Aminoäthyl)-nitrobenzol
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1020C.
-
Ber.: C 64,25 H 6,56 N 9,77 Cl 8,24 Gef.: 64,45 6,57 9,73 8,24 Beispiel
81 4-[(5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl/anilin Hergestellt aus
4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7nitrobenzol durch Reduktion
mit Zinn-(II)-chlorid in Salzsäure.
-
Ausbeute: 74 % der der Theorie, Schmelzpunkt: 870C.
-
Ber.: C 69,07 H 7,56 N 10,50 Cl 8,86 Gef.: 69,10 7,77 10,61 9,10 Beispiel
82 4- Z2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyL toluolhydrochlorid Hergestellt
aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-toluol analog
Beispiel 1.
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Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 167-171°C.
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Ber.: C 66,20 H 7,41 N 6,44 Cl 16,29 Gef.: 66,78 7,39 6,87 15,90 Beispiel
83 4-t2- (5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl7chlor -benzol Hergestellt
aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-AInino-äthyl)-chlorbenzol analog
Beispiel 1.
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Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 580C.
-
Ber.: C 65,87 H 6,73 N 6,68 Gef.: 65,99 6,55 6,51 Beispiel 84 4-82-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyS
benzoesäurenitril 4,36 g (0,01 Mol) 4-t2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/anilin
werden in 3,8 ml konzentrierter Salzsäure
gelöst, mit 28 ml Wasser
verdünnt und bei OOC mit einer Lösung von 0,76 g (0,011 Mol) Natriumnitrirt in 3
ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach halbstündigem Nachrühren wird
mit Natriumcarbonat pH 6 eingestellt. Diese Diazoniumsalzlösung wird zu einer frisch
bereiteten Lösung von Trinatriumtetracyano-kupfer-(I)-Komplex bei 0 C zugetropft.
-
Diese Komplexlösung wird aus 3,2 g (0,0128 Mol) Kupfersulfat x 5 H20
und 0,87 g Natriumchlorid gelöst in 10 ml Wasser hergestellt. Nach Reduktion zum
Kupfer-(I)-chlorid mit einer Lösung von 0,66 g Natriumhydrogensulfat und 0,44 g
Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser wird das gewaschene Kupfer-(I)-chlorid zu einer Lösung
von 1,7 g Natriumcyanid in 30 ml Wasser zugesetzt.
-
Nach abgeschlossener Stickstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch
eine Stunde auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wird bei pH 8 mit Chloroform extrahiert.
Das aus den Chloroformextrakten erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule
gereinigt (Fließmittel: Toluol/Äthylacetat = 8:2).
-
Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1020C.
-
Ber.: C 70,31 H 6,88 N 10,25 Cl 8,64 Gef.: 70,50 6,59 10,45 8,92 Beispiel
85 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylLorthobenzoesäure-äthylester
Äquimolare Mengen von 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylUbenzoesäurenitril
und absolutes Äthanol werden in Äther mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch
wird 4 Tage bei 4 0C stehengelassen, wobei sich der Iminoäther als Hydrochlorid
teils ölig teils kristallin abscheidet. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels, Nachwaschen
mit Äther wird ein Uberschuß von absolutem Äthanol bei 4 0C zugesetzt und das Reaktionsgemisch
2 Tage bei dieser Temperatur belassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird
das Rohprodukt über eine
Kieselgelsäule mit Toluol als Fließmittel
chromatographisch gereinigt.
-
Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 67,84 H 8,16 N 5,27 Cl 6,67 Gef.: 67,60 8,05 5,14 6,43 Beispiel
86 4-82-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäuremorpholid 2
g (4,7 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylj'benzoesäure
werden in 20 ml absolutem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur durch Zugabe von
0,83 g (5,1 mMol) Carbonyldiimidazol quantitativ in das Imidazolid überführt. Nach
Zusatz von 0,41 g Morpholin wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend
wird Pyridin abdestilliert und der Eindampfrückstand über eine Kieselgelsäule mit
dem Fließmittel Toluol/ Essigsäureäthylester = 6:4 chromatographisch gereinigt.
-
Ausbeute: 1,8 g (76,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: <20°C.
-
Ber.: C 67,52 H 7,29 N 8,44 Gef.: 67,01 7,35 8,17 Beispiel 87 4-62-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-piperidid
2 g (4,7 mMol) 4-/2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl/benzoesäure
werden in 30 ml absolutem Toluol suspendiert und mit 0,65 ml Triäthylamin in das
Salz überführt. Nach Abkühlung auf -100C werden 0,5 g (4,7 mMol) Chlorameisensäureäthylester
zugesetzt und 30 Minuten nachgerührt. Zu dem gemischten Anhydrid werden 0,4 g (4,7
mMol) Piperidin zugesetzt.
-
Nach 2 Stunden werden die Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt
über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Essigsäureäthylester chromatographisch
gereinigt.
-
Ausbeute: 2 g (86 % der Theorie) Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 70,21 H 7,72 N 8,47 Gef.: 70,42 7,83 8,51 Analog den Beispielen
86 und 87 werden folgende Verbindungen hergestellt: 4-E2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)
äthy7benzoesäureamid Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1220C.
-
Ber.: C 67,35 Il 7,07 N 9,82 Gef.: 67,95 7,48 9,78 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl]benzoesäure-dipropylamid
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 70,35 H 8,27 N 8,21 Gef.: 69,95 8,04 7,94 4-/-2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)
äthyl/benzoesäure-dial lylamid Ausbeute: 70 z der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C.
-
Ber.: C 70,90 H 7,54 N 8,27 Gef.: 70,23 7,30 7,98 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäure-thiomorpholid
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 65,41 H 7,06 N 8,17 Gef.: 65,54 7,14 7,93
4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl]benzoesäure-N-methyl-piperazid
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Ber.: C 68,15 H 7,69 N 10,96 Gef.: 68,23 7,73 11,08 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-N-äthyl-N-cyclohexylamid
Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 71,42 H 8,24 N 7,81 Gef.:
71,60 8,30 7,57 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyS -äthyjlbenzoesäure-isopropylamid
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 171 0C Ber.: C 68,99 H 7,72 N 8,94 Gef.:
69,34 7,52 8,74 4-E2- (5-Chlor-2-octamethyienimino-benzoylamino) -äthyl?benzoesäure-butylamid
Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1630C.
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Ber.: C 69,47 H 7,91 N 8,68 Gef.: 69,53 7,95 8,72 Beispiel 88 N -
(1- (4-Äthoxycarbonyl-phenyl) -äthyl) -N2- (5-chlor-2-piperidino-benzoyl) -hydrazin
Man versetzt 2,4 g (10 mMol) 5-Chlor-2-piperidino-benzoesäure in 15 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran mit 1,62 g (10 mMol) N,N-Carbonyldiimidazol, rührt 5 Minuten bei
200C und 45 Minuten unter Rückfluß. Zu der abgekühlten Lösung gibt man bei 200C
eine Lösung von 2,08 g (10 mMol) 4-(1-Hydrazin-äthyl)-benzoesäureäthylester /frisch
hergestellt aus der entsprechenden Menge
4- (1-Hydrazino-äthyl)
-benzoesäure-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 98-1000C durch Versetzen mit
der stöchiometrischen Menge wässriger Natronlauge unter Eiskühlung, Extraktion mit
Chloroform und Eindampfen des getrockneten Chloroform-Extraktes bei 300C im Vakuum2
in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur
dampft man im Vakuum ein und verteilt zwischen Wasser und Chloroform. Die vereinigten
Chloroform-Extrakte trocknet und filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den
rotbraunen öligen Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Toluol/Aceton = 8/1).
-
Ausbeute: 41,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C (hellgelbes Öl).
-
Ber.: Molpeak m/e = 429/431 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 429/431 (1
Cl) Beispiel 89 Na (4-0thoxyCarbonyl-phenyl)-äthyl)-N2-(5-chlor-2-dimethylamino-benzoyl)
-hydrazin Hergestellt aus 5-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure, Carbonyldiimidazol
und 4-(1-Hydrazino-äthyl) -benzoesäure-äthylester in wasserfreiem Tetrahydrofuran
analog Beispiel 88.
-
Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: a (20°C.
-
Ber.: Molpeak m/e = 389/391 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 389/391 (1
Cl) Beispiel 90 1 2 N - (1- (4-Carboxyphenyl) -äthyl) -N - (5-chlor-2-piperidinobenzoyl)
-hydrazin Man rührt 1,8 g (4,2 m}fol) N -(1-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-äthyl)-N2-(5-chlor-2-piperidino-benzoyl)-hydrazin
und 0,20 g
(5 mMol) Natriumhydroxid in 8 ml Äthanol und 8 ml Wasser
5 Stunden bei 600C. Nach Abdampfen des äthanols im Vakuum wird mit 2N Salzsäure
auf pH 6 eingestellt und mit Äthylacetat mehrfach extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft
im Vakuum ein. Den festen Eindampfrückstand kristallisiert man aus Methanol um.
-
Ausbeute: 45,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212-215°C.
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Ber.: C 62,76 EI 6,02 N 10,45 Gef.: 62,90 6,07 10,44 Beispiel 91 N¹-(1-(4-Carboxyphenyl)-äthyl)-N²-(5-chlor-2-dimethylaminobenzoyl)-hydrazin
Hergestellt aus N1 - (1- (4-Äthoxycarbonyl-phenyl) -äthyl) -N2- (5-chlor-2-dimethylamino-benzoyl)-hydrazin
durch Verseifung mit Natriumhydroxid analog Beispiel 90.
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Ausbeute: 34,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210-2120C.
-
Ber.: C 59,75 H 5,57 H 11,61 Gef.: 59,32 5,60 11,41 Beispiel 92 4-L1-(5-Chlor-2-octamethylenlmino-benzoylaminoxy)-äthyl/benzoesäure-methylester
Man rührt 2 g (7,1 mMol) 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 1,2 g (7,4
mMol) Carbonyldiimidazol in 10 ml wasserfreiem Pyridin 40 Minuten bei 200C. Dann
gibt man 1,4 g (7,2 mMol) 4- (1-Aminoxy-äthyl) -benzoesäure-methylester frisch hergestellt
analog Beispiel 88 aus 4-(1-Aminoxy-Sthyl)-benzoesäure-methylester-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 158-160°iJ hinzu
und rührt über Nacht bei 1000C.
Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie
an Kieselgel (Toluol/Essigester = 9:1).
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Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Beispiel 93 3- (5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylaminoxy-methyl)
-benzoesäure-methylester Hergestellt aus 5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoesäure,
Carbonyl-diimidazol und 4- (Aminoxymethyl) -benzoesäure-methylester frisch hergestellt
aus dem Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 252-2550C/ in wasserfreiem Pyridin analog
Beispiel 92.
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Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: Molpeak m/e = 444/446 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 444/446 (1
Cl) Beispiel 94 3-[1-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylaminoxy)-äthyw3 benzoesSùre-,
methylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure, Carbonyldiimidazol
und 4- (1-Aminoxy-äthyl) -benzoesäure-methylester analog Beispiel 92, aber in wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei 200C und 16 Stunden Reaktionszeit.
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Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Beispiel 95 4-/1-(5-Chlor-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzOylaminoxy)-Athyl/benzoesäure-methYlester
Hergestellt aus 5-Chlor- 2- (cis-3, 5-dimethyi-piperidino) -benzoesäure, Carbonyldiimidazol
und 4-(1-Aminoxy-äthyl)-benzoesäuremethylester analog Beispiel 92.
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Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Beispiel 96 4-r1-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylaminoxy)-äthyM benzoesäuremethylester
Man rührt 7,55 g (25,8 mMol) 5-Chlor-2-piperidino-benzhydroxamsäure-Kaliumsalz (Schmelzpunkt:
1530C (Zers.)) und 6,30 g 4-(1-Brom-äthyl)-benzoesäure-methylester in 20 ml Dimethylformamid
18 Stunden bei 200C, versetzt dann mit der dreifachen Menge Wasser und extrahiert
mit Äther. Den getrockneten und filtrierten Äther-Extrakt dampft man im Vakuum ein.
Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Äthylacetat
= 1/1).
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Ausbeute: 69,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 63,37 H 6,04 Cl 8,50 N 6,72 Gef.: 63,54 6,17 8,49 6,63 Beispiel
97 4-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylaminoxy-methyl)-benzoesäure Zu 4,8 g (19 mMol)
5-Chlor-2-dimethylamino-benzhydroxamsäure-Kaliumsalz (Schmelzpunkt; 1400C (Zers.))
und 1,06 g (19 mMol) Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol/Wasser (1/1) gibt man 4,2 g
(19
mMol) 4-Brommethyl-benzoesäure und erhitzt 6 Stunden auf Rückfluß. Man dampft im
Vakuum ein und löst den Eindampfrückstand in Wasser unter Zusatz von Kalilauge.
Nach Extraktion mit Äthylacetat stellt man die wässrige Phase auf pH 7 und extrahiert
erneut mit Äthylacetat. Diesen Äthylacetat-Extrakt trocknet und filtriert man und
dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampft rückstand reinigt man durch zweimalige Säulenchromatographie
an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 9/1 und 4/1). Die einheitlichen Fraktionen vereinigt
man, dampft sie ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Wasser und Äthylacetat.
Aus dem ethyl acetat-Extrakt erhält-man durch Eindampfen im Vakuum ein fast farbloses
öl, das beim Verreiben mit Äther kristallisiert.
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Ausbeute: 1,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160-161QC.
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Ber.: C 58,53 H 4,91 N 8,03 Gef.: 58,49 5,10 7,88 Beispiel 98 4-[1-
(5-Chlor-2-piperidino-benzoylaminoxy) -äthy1/benzoesäure Man erhitzt eine Lösung
von 6,0 g (14,4 mMol) 4-L1-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylaminoxy) -äthyl7benzoesäure-methylester
und 1,15 g (28,8 mMol) Natriumhydroxid in 100 ml Äthanol 6 Stunden bei 50-600C.
Nach Eindampfen im Vakuum verteilt man zwischen verdünnter Salzsäure und Chloroform.
Den getrockneten und filtrierten Chloroform-Extrakt dampft man im Vakuum ein und
kristallisiert den Eindampfrückstand aus einem Chloroform/Methanol-Gemisch unter
Zusatz von Petroläther um.
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Ausbeute: 44,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 201-2030C.
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Ber.: C 62,61 H 5,76 Cl 8,80 N 6,96 Gef.: 62,68 5,67 8,76 6,96 I
Beispiel
99 4-tl- (5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylaminoxy) -äthyi7benzoesäure Hergestellt
aus 4-/1-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylaminoxy)-äthyl7benzoesäure-methylester
durch Verseifen mit Natriumhydroxid in Äthanol/Wasser analog Beispiel 98, es wurde
jedoch mit Äthylacetat extrahiert und aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 65,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-2050C.
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Ber.: C 59,58 H H 5,28 Cl 9,77 N 7,72 Gef.: 59,70 5,34 10-,00 7,90
Beispiel 100 4-/1-(5-Chlor-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoylaminoxy)-äthyl/benzoesäure
Hergestellt aus 4-[1-(5-Chlor-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino) benzoylaminoxy)-äthyl]benzoesäure-methylester
durch Verseifen mi Natriumhydroxid in Äthanol/Wasser analog Beispiel 98.
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Ausbeute: 63,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 205-208°C.
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Ber.: C 64,10 H 6,32 Cl 8,23 N 6,50 Gef.: 64,40 6,66 8,44 6,50 Beispiel
101 4- (5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylaminoxy-methyl) -benzoesäure Hergestellt
aus 4- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylaminoxymethyl)-benzoesäure-methylester
durch Verseifen mit Natriumhydroxid in Äthanol/Wasser analog Beispiel 98.
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Ausbeute: 43,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135-138°C.
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Ber.: C 64,10 H 6,32 Cl 8,23 N 6,50 Gef.: 64,29 6,29 8,33 6,73 Beispiel
102 4-/1-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylaminoxy)-athyl/benzoesäure Hergestellt
aus 4-[1-(5-Chlor-2-octamethylenimlno-benzoylaminoxy)-Sthyl/benzoesäure-methylester
durch Verseifen mit Natriumhydroxid in Äthanol/Wasser analog Beispiel 98.
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Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 187-190°C.
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Ber.: C 64,78 H 6,57 Cl 7,97 N 6,30 Gef.: 64,60 6,58 7,88 6,16 Beispiel
103 3-/-4-',-2- r2-t5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl/phenyl7propionsäure-äthylester
1,2 g (5 mMol) 5-Chlor-2-piperidino-benzoesäure, 1,5 g (5,8 mMol-3-[4-(2-Amino-äthyl)-phenyl]propionsäure-äthylester-hydrochlorid
und 1,84 g (7 mMol) Triphenylphosphin werden in 30 ml absolutem Acetonitril vorgelegt
und nacheinander mit 0,5 ml (5 mMol) Tetrat chlorkohlenstoff und 2,45 ml (17,5 mMol)
Triäthylamin versetzt.
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Nachdem man 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, wird vom Niederschlag
abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an Kieselgel
in Toluol/Essigester = 5:1 säulenchromatographisch gereinigt.
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Ausbeute: 1,2 g (54,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C.
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Ber.: C 67,78 H 7,05 N 6,32 Cl 8,00 Gef.: 67,33 6,91 6,18 8,09
Beispiel
104 3-[4-[2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl]phenyl)propionsäure Hergestellt
durch alkalische Verseifung von 3-fl4-L2-(5-Chior-2-piperidino-benzoylamino) äthyl]phenyl]propionsäure-äthylester
analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1390C.
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Ber.: C 66,57 H 6,56 N 6,75 Cl 8,54 Gef.; 66,51 6,62 6,60 8,40 Beispiel
105 3-L4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyS -äthyl7phenypropionsäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und (2-Amino-äthyl)-pheny
U propionsgure-äthylester-hydrochlorid analog Beispiel 103.
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Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
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Ber.: C 69,33 H 7,69 N 5,78 Cl 7,31 Gef.: 69,22 7,59 5,66 7,26 Beispiel
106 3-[4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]phenyl)-propionsäure
Hergestellt aus 3-[4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl]phenyl]propionsäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-94°C.
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Ber. : C 68,33 H 7,28 N 6,13 Cl 7,76 Gef.: 68,54 7,38 6,28 7,81 Beispiel
107 4-[2-(2-Piperidino-5-propyl-benzoylamino)-äthyl]benzoesäureäthylester Hergestellt
aus 1- (5-Brom-pentyl) -6-propyl-4H-3,1-benzoxazin-2,4-(1H)-dion und 4- (2-Amino-äthyl)
-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 53.
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Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63 Gef.: 73,45 7,92 6,42 Beispiel 108 4-j-
(5-Butyl-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl7benzoesäureäthylester Hergestellt aus
6-Butyl-1-(5-brom-pentyl)-4H-3,1-benzoxazin-2,4-(1H)-dion und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 53.
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Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber. C 74,28 H 8,31 N 6,42 Gef.: 73,90 8,05 6,13
Beispiel
109 4-[2-(4-Chlor-5-nitro-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 4-Chlor-5-nitro-2-piperidino-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl)
-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
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Ber.: C 60,06 H 5,70 N 9,13 Cl 7,70 Gef.: 60,20 5,78 9,25 7,85 Beispiel
110 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Ein Gemisch
von 0,45 g (1 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzaldehyd-hydrochlorid,
5 benzaldehyd-hydrochlorid, 5 ml 0,5 N-Natronlauge und 0,30 g (1,3 mMol) Silberoxid
erhitzt man unter starkem Rühren 45 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Erkalten säuert
man mit 2N-Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther. Die organische Phase trocknet,
filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 10/1).
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Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C.
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Beispiel 111 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-Natriumsalz
5 g (11,7 mMol) 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl/benzoesäure
werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Natriumäthylatlösung,
hergestellt aus 0,27 g (11,7 mMol) Natrium und 10 ml Äthanol, versetzt, dabei fällt
das
Natriumsalz aus. Nach Zugabe von 80 ml Äther wird eine Stunde
nachgerührt, abgesaugt und bei 800C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
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Ausbeute: 4,5 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2900C Ber.: C 63,92
H 6,26 N 6,21 Gef.: 63,90 6,35 6,18 Beispiel 112 4-E2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)
-äthyl7benzoesäure-hydrochlorid 5 g (11,7 mMol) 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyaybenzoesäure
werden in 150 ml Aceton heiß gelöst und filtriert. Mit isopropanolischer Salzsäure
wird das Hydrochlorid ausgefällt.
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Ausbeute: 5 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2050C.
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Ber.: C 61,93 H 6,50 N 6,01 Cl 15,23 Gef.: 62,10 6,86 6,24 14,85 Beispiel
113 4-L2-(5-Xthyl-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Äthyl-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
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Ber.: C 74,63 H 8,50 N 6,22 Gef. : 74,41 8,10 6,01
Beispiel
114 4-[2-(5-Äthyl-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Hergestellt
aus 4-(2-(5-Äthyl-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1450C.
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Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63 Gef.: 74,15 8,15 6,42
Beispiel
A Tabletten mit 5 mg 4-L2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino)
-äthy1/benzoesäure-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz
(1) 5,0 mg Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3) 48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4)
4,0 mg Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4
werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb
mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 450C getrocknet. Das trockene Granulat
wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit 5 vermischt. Die
fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser,
die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
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Tablettengewicht: 120 mg Beispiel B Dragees mit 2,5 mg 4-t2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino)
-äthy17benzoesäure-hydrochlorid 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz (1) 2,5 mg Kartoffelstärke
(2) 44,0 mg
Milchzucker (3) 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0
mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden
gut gemischt und mit Wasser befeuchtet.
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Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite,
trocknet bei ca. 450C und schlägt das Granulat anschlies-l send durch dasselbe Sieb.
Nach dem Zumischen von 5 werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne
mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden;
auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und
Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
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Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Tabletten mit 10 mg 4-[2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)
benzoylamino> -äthyl/benzoesäure-hydrochlorid Zusammensetzung 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon
8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung aus der Wirksubstanz, Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 20-%igen
Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch
ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite granuliert und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete
Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite gerieben und mit Magnesiumstearat
homogen vermischt.
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Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm mit Teilkerbe Beispiel D Dragees
mit 5 mg 4-L2- (5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoylamino) -äthy1/benzoesäure-hydrochlorid
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke
50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 130,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstärke wird mit einer
15-%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse
wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite geschlagen, bei 450C getrocknet und anschliessend
durch dasselbe Sieb gerieben. Nach dem Vermischen mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat
werden daraus Drageekerne gepreßt.
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Kerngewicht: 130 mg Stempel: 7 mm Auf die so hergestellten Dragéekerne
wird auf bekannte Art eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen
Dragees werden mit Wachs poliert.
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Dragéegewicht: 180 mg.