DE3016651A1 - Neue carbonsaeureamide, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue carbonsaeureamide, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel

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DE3016651A1
DE3016651A1 DE19803016651 DE3016651A DE3016651A1 DE 3016651 A1 DE3016651 A1 DE 3016651A1 DE 19803016651 DE19803016651 DE 19803016651 DE 3016651 A DE3016651 A DE 3016651A DE 3016651 A1 DE3016651 A1 DE 3016651A1
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Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. Grell
Gerhart Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Griss
Rudolf Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Hurnaus
Nikolaus Dipl.-Chem. Dr. Kaubisch
Joachim Dr. 7950 Biberach Kähling
Eckhard Dipl.-Biol. Dr. 7960 Aulendorf Rupprecht
Robert Dipl.-Chem. Dr. 7958 Laupheim Sauter
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

  • Neue Carbonsäureamide' deren Herstellung und diese
  • sie enthaltende Arzneimittel Zusatz zum DBP <Patentanmeldung P 29 28 352.1)7 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Carbonsäureamide; der allgemeinen Formel -deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die neuen Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutzuckersenkende und/oder lipidsenkende Wirkung In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Piperidinogruppe, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyangruppe, R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine AIkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und in 5-Stellung jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenphenylgruppe, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine Tetrahydropyridino-, Octahydro-isochinolino-, Decahydro-isochinolino- Decahydro-benzazepino- Octahydro-isoindolo-oder 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkylgruppe mit 10 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine al-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylengruppe, eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch 2 oder 3 Alkoxygruppen, durch 1 Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine Äthylendioxygruppe substituierte Methylgruppe, wobei die Alkoxygruppe jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch zwei Carboxygruppen substituierte Äthyl- oder Äthylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit-1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, eine Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder N-Alkyl-piperazinocarbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder auch eine durch eine Carboxygruppe substituierte Sthylgruppe, wenn die Reste R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine der eingangs erwähnten cyclischen Iminoreste bedeuten.
  • Für die bei der Definition der Reste R1 bis R4, Y und Z erwähnten Bedeutungen kommen für R1 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, die der Methyl-, äthyl, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, llydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Amino-, Nitro- oder Cyangruppe, für R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die Dimethylamino-, Diätlaylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Äthyl-benzylamino-, N-Propyl-benzylamino-, N-Heptyl-benzylamino-, N-Methyl-butylamino-, N-Äthyl-butylamino-, N-Propyl-butylamino-, N-Methyl-adamantylamino- , N-Äthyl-adamantylamino-, Dipropenylamino-, Dibutenylamino-, Methyl-isopropylamino-, Äthyl-butylamino-, Äthyl-pentylamino-, Propyl-heptylamino- Pyrrolidino-, Piperidino-, 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-, Dodecamethylenimino-, Methyl-piperidino-, Äthyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Isopropyl-piperidino-, Butyl-piperidino-, Isobutyl-piperidino-, tert.-Butyl-piperidino-, cis-3,5-Dimethyl-piperidino-, trans-3,5-Dimethyl-piperidino-, cis-3,5-Diäthylpiperidino-, cis-3 cis-3,5-Dipropyl-piperidino-, N-MethylpiperazSno-, N-Propyl-piperazino-, N-Isopropyl-piperazino-, N-Chlorphenyl-piperazino-, N-Bromphenyl-piperazino-, N-Methoxycarbonyl-piperazino-, N-Äthoxycarbonylpiperazino-, N-Propoxycarbonyl-piperazino-, N-Furoylpiperazino- Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydroisochinolin-2-yl-, Decahydro-3-benzazepin-3-yl- , Octahydro-isoindol-2-yl-, 1 1,4-Dioxa-8-aza-spiro g ,5gdecan-8-yl- oder 1,4-Dioxa-8-aza-spirot4,67undecan-8-yl-gruppe und für R4 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylgruppe, für Y die des Sauerstoffatoms, die der Imino-' Methylen-, Methyl-methylen-, Äthyl-methylen-, Propyl-methylen-, Dimethyl-methylen-, Diäthyl-methylen- oder Methyl-propylmethylengruppe und für Z die Bedeutung des Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoms, die der Nitro-, Amino-, Cyano-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl -, Isopropoxycarbonyl- Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Heptoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyläthoxycarbonyl-, Cyclopropoxycarbonyl-, Cyclopentoxycarbonyl- ,- Cyclohexyloxycarbonyl-, Cycloheptoxycarbonyl-, Methyl-, Dimethoxymethyl-, Diäthoxymethyl-, Triäthoxymethyl-, Dipropoxymethyl-, Tripropoxymethyl-, Acetyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Hydroxycarbonylacetyl-, Methoxycarbonylacetyl-, Äthoxycarbonylacetyl-, Isopropoxycarbonylacetyl-, 2-Hydroxycarbonl-äthylen-, 2-Methoxycarbonyl-äthylen-, 2-Äthoxycarbonyl-äthylen-, 2-Hydroxycarbonyl-äthyl-, 2-Methoxyearbonyl-äthyl-, 2-0thoxycarbonyl-äthyl-, 2-Isopropoxyearbonyl-äthyl-, 2,2-Bis-hydroxycarbonyl-äthyl-, 2,2-Bis-äthoxycarbonyl-äthyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, thylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Butylaminocarbonyl-, Pentylaminocarbonyl-, Hexylaminocarbonyl-, Heptylaminocarbonyl-, Allylaminocarbonyl-, Diallylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diäthylaminocarbonyl-, Dipropylaminocarbonyl-, Dihexylaminocarbonyl-, Methyl-äthylaminocarbonyl-, Cyclopropylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl-, Cyclohexylaminocarbonyl- Cycloheptylaminocarbonyl-, Dicyclohexylaminocarbonyl-, Methyl-cyclohexylaminocarbonyl-, Xthyl-cyclohexylaminocarbonyl-, Propyl-cyclohexylaminocarbonyl-, Pentyl-cyclohexylaminocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-, N-Methylpiperazinocarbonyl-, N-Ä.thyl-piperazino-carbonyl- oder N-Propyl-piperazinocarbonyl-gruppe in Betracht.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der R ein Wasserstoffatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-oder Cyangruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-oder Benzylgruppe, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-oder Adamantyl-gruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridino-, Octahydro-isoindol-2-yl-, 1,2,3,4 ,5,6,7,8-Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydroisochinolin-2-yl-, Decahydro-3-benzazepin-3-yl-, 1 ,4-Dioxa-8-aza-spiroJ4 , 6Jundecan-8-yl-, N-Methyl-piperazino-, N-Chlorphenyl-piperazino-, N-Carbäthoxy-piperazino- oder N-Furoyl-(2)-piperazino-gruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Y eine Methylen- oder Dimethylmethylen-gruppe, eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z eine Carboxyl-, Cyano-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diäthoxymethyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Bis-2,2-äthoxycarbonyl-äthyl-, 2-Hydroxycarbonyl-äthylen- oder 2-Äthoxycarbonyl-äthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe substituierte Acetylgruppe oder auch eine 2-Hydroxycarbonyl-äthylgruppe, wenn die Reste R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine der eingangs erwähnten cyclischen Iminoreste darstellen, bedeuten und deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel in der R, R1, R2, R3 und X wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R4, Y und Z wie eingangs definiert sind, oder mit einem gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten N-aktivierten Amin der allgemeinen Formel III, wenn eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird und wenn Z in einem N-aktivierten Amin der allgemeinen Formel III keine Carboxyl-oder Aminogruppe enthält.
  • Das Verfahren betrifft somit die Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel III mit einer Aminobenzoesäure der -allgemeinen Formel II in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder eines wasserentziehenden Mittels oder mit deren funktionellen Derivaten oder die Umsetzung einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der Z keine Carboxyl- oder Aminogruppe darstellt, in Gegenwart eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels oder mit dessen reaktionsfähigen Derivaten.
  • Als gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte funktionelle Derivate einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren Alkyl-, Aryl- oder Aralkylester oder -thioester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl-oder Benzylester, deren Imidazolide, deren Säurehalogenide wie das Säurechlorid oder -bromid, deren Anhydride, deren gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbon-, Sulfen-, Sulfin- oder Sulfonsäuren oder Kohlensäureestern, z.B. der Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder der O-0thyl-kohlensäure, deren O-Triphenylphosphonium-Komplexe, deren N-Acyloxyimide, deren Azide oder Nitrile oder die entsprechenden Amino-thio-benzoesäure-Derivate, und als gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte reaktionsfähige Derivate eines Amins der allgemeinen Formel III, wenn Z keine Carboxyl- oder Aminogruppe enthält, deren Phosphazoderivate in Betracht.
  • Als säureaktivierende und/oder wasserentziehende Mittel kommen beispielsweise ein Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol, Bortrifluoridätherat oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in Betracht.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, und gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei braucht ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch entstandenes funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III nicht isoliert zu werden, ferner kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluolam Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Carboxylgruppe und Y keine NH-Gruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1 bis R4 und X wie eingangs definiert sind, Y mit Ausnahme der NH-Gruppe wie eingangs definiert ist und A eine durch Oxidation in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet.
  • Als eine derartige oxidierbare Gruppe kommt beispielsweise die Formylgruppe und deren Acetale, die Hydroxymethylgruppe und deren Äther, eine unsubstituierte oder substituierte Acylgruppe wie die Acetyl-, Chloracetyl-, Propionyl- oder Malonsäure- (1-) -yl-gruppe oder eine Malonester- (1-) -yl- bzw.
  • Malonester- (2) -yl-gruppe in Betracht.
  • Die Umsetzung wird mit einem Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Eisessig, Pyridin oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise mit Silberoxid/Natronlauge, Mangandioxid/Aceton oder Methylenchlorid, Wasserstoffperoxid/Natronlauge, Brom oder Chlor/Natron- oder Kalilauge oder Chromtrioxid/Pyridin durchgeführt.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Carboxylgruppe darstellt: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1 bis R4, X und Y wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe darstellt.
  • Als derartige hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise die Nitrilgruppe, funktionelle Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, eine Malonester-(1)-yl-gruppe, die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 1,3-oxazol-(2)-yl- oder Dihydro-1,3-oxazol-(2)-yl-gruppe in Betracht.
  • Die hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 1200C, z.B.
  • bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
  • Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel V, B die Cyangruppe, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Äthanol/Chlorwasserstoff durchgeführt, hierbei bildet sich im Reaktionsgemisch der entsprechenden Imino- und Orthoester bzw. nach Wasserzugabe der entsprechende Ester, welcher nach Zugabe von Wasser hydrolysiert wird.
  • d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoring, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe oder eine in 3- und 5-Stellung jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe und Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylengruppe bedeuten: Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R17 R4, R5, X und Z wie eingangs definiert sind, R3 ein Wasserstoffatom darstellt oder die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Y' eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2' - U , (VII) in der R21 die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder zusammen mit dem Rest R3' der Formel VI eine geradkettige Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte n-Pentylengruppe oder eine in 2- und 4-Stellung jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte n-Pentylengruppe darstellt und U eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet.
  • Als ein Alkylierungsmittel der Formel VII kommen somit beispielsweise die entsprechenden Halogenide oder Sulfate wie Methyljodid, Äthyljodid, Propylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in Betracht.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumkarbonat oder Kalium-tert.butylat oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 750C, durchgeführt. Setzt man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VI ein, so kann diese je nach den verwendeten Reaktionsbedingungen, z.B. bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur und in Gegenwart eines Alkoholats als Base, gleichzeitig in den entsprechenden Ester übergeführt werden.
  • Die Methylierung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Formal in in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. Ameisensäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B.
  • Palladium oder Platin, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Ameisensäure oder Eisessig bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI kann auch im Reaktionsgemisch durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Isatosäureanhydrids mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
  • e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind und Y" die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt, oder dessen Alkalisalz mit einem Phenylderivat der allgemeinen Formel in der R4 und Z wie eingangs definiert sind und V eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methoxysulfonyloxygruppe, bedeutet.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Natriumhydroxyid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. Setzt man hierbei einen Ester der allgemeinen Formel VIII ein, so kann dieser je nach den verwendeten Reaktionsbedingungen, z.B. bei erhöhten Temperaturen und in Gegenwart eines tiberschusses der eingesetzten Base, gleichzeitig in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden.
  • Erhält man erfindungsgemäß ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I,- in der Z eine Carboxylgruppe darstellt, so kann dieses mittels Veresterung bzw. mittels Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine veresterte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, eine Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder N-Alkyl-piperazinocarbonylgruppe darstellt, dbergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder Z die Nitrogruppe darstellt, so kann dieses mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder Z die Aminogruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der R1 und/ oder Z die Aminogruppe darstellt, so kann dieses über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxy- oder Cyangruppe, ein Chlor- oder Bromatom und/oder Z ein Chloratom oder die Nitrilgruppe darstellen, übergeführt werden, wobei eine so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxygruppe darstellt, anschließend mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann, in der R1 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion mit einem Metallhydrid in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel 1, in der Z die llydroxymethylgruppe darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z die Hydroxymethylgruppe darstellt, so kann diese mittels Halogenierung und anschließende Umsetzung mit einem Malonsäureester in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte äthyl gruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, so kann diese mittels Acetalisierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Dialkoxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, so kann diese mittels Kondensation und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z ein durch eine Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte Äthylengruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Friedel-Crafts-Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Acetylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z eine Nitrilgruppe darstellt, so kann diese mittels Alkoholyse über einen entsprechenden Iminoester in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Trialkoxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z eine Trialkoxymethylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z die Acetylgruppe darstellt, so kann diese durch Erhitzen mit einem Amin und Schwefel und anschließend mit einer anorganischen Base in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die 2-Hydroxycarbonylmethylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, in der Z die Carboxylgruppe darstellt, so kann diese mittels Überführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschließende Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, übergeführt werden.
  • Die nachträgliche Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem entsprechenden Alkohol, Pyridin, Toluol oder Dioxan, in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, Chlorameisensäureäthylester, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol oder durch Umesterung, z.B. mit einem entsprechenden Kohlensäurediester, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Reduktion der Nitroverbindung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/ÄthanoL, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)-chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Umsetzung eines Diazoniumsalzes, z.B. des Fluoroborats, des I{ydrosulfats in Schwefelsäure oder des Hydrochlorids in Gegenwart von Kupfer oder eines entsprechenden Kupferb Salzes wie Kupfer-I)-chlorid/Salzsäure, Kupfer-(I)-bromid/Bromwasserstoffsäure oder Trinatrium-kupfer-(I)-tetracyanid bei pH 7, wird bei leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 15 und 1000C, durchgeführt. Das hierzu erforderliche Diazoniumsalz wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser/Salzsäure, Methanol/Salzsäure oder Dioxan/Salzsäure, durch Diazotierung einer entsprechenden Aminoverbindung mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit oder einem Ester der salpetrigen Säure, bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -10 und 50C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche O-Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, p-Toluolsulfonsäure-benzylester oder Methansulfonsäure-isopropylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat und vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, Pyridin oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Reduktion mit einem Metallhydrid wird zweckmäßigerweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Oxidation einer Hydroxymethylgruppe wird zweckmäßigerweise mit einem Metalloxid wie Mangandioxid in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Überführung einer Hydroxymethylgruppe in eine faalogenmethylgruppe wird mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Nitrobenzol und deren anschließende Umsetzung mit einem Malonsäureester, z.B. mit einem Alkalisalz des Malonsäurediäthylester, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Acetalbildung wird zweckmäßigerweise in dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel, z.B. in Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder durch Umacetalisierung mit einem entsprechenden Orthoester, z.B. Orthoameisensäureäthylester, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 30 und 600C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Kondensation einer Formyl-Verbindung wird zweckmäßigerweise in dem entsprechenden Ester als Lösungsmittel oder mit Malonsäure in einem Alkohol wie Äthanol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base als Kondensationsmittel, z.B.
  • in Gegenwart von Pyridin/Piperidin, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt; durch anschließendes Ansäuern, z.B.
  • mit Salzsäure oder Schwefelsäure erhält man die gewünschte Säure.
  • Die nachträgliche Friedel-Crafts-Acylierung wird mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid in einem geeineten Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff, Chlorbenzol oder Nitrobenzol und in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiumchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Alkoholyse wird vorzugsweise in einem entsprechenden wasserfreien Alkohol als Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Methanol, Äthanol oder Propanol, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Willgerodt-Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol durch Erhitzen der Acetylverbindung mit einem Amin, z.B. mit Morpholin, in Gegenwart von Schwefel durchgeführt; das so erhaltene entsprechende Thioamid wird anschließend durch Erhitzen in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid in das entsprechende Essigsäure-Derivat übergeführt, besonders vorteilhaft wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
  • Die nachträgliche Hydrolyse eines Orthoesters wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Wasser/Dioxan, Wasser/Äthanol oder Wasser/Propanol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei niederen Temperaturen, z.B.
  • bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Disproportionierung eines Sulfonsäurehydrazids, welches man durch Umsetzung eines entsprechenden Hydrazins mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivat erhält, wird in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat in einem Lösungsmittel wie Äthylenglykol bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei 160-1700C, durchgeführt.
  • Die erhaltenen Aminobenzoesäureamide lassen sich ferner in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder-organischen Säuren oder auch Basen, wenn Z eine Carboxylgruppe enthält, überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX sind literaturbekannt, bzw. man erhält sie nach an sich bekannten Verfahren. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer 2-Chlor- oder 2-Brom-nitro-benzoesäure oder deren Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, anschließende Reduktion der Nitrogruppe in einer so erhaltenen 2-Aminoverbindung mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff, mittels nascierendem Wasserstoff, mittels Metallen oder Metallsalzen und Überführung der so erhaltenen Aminogruppe über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II. Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Alkoxygruppe darstellt, wird eine so hergestellte Hydroxy-benzoesäure anschließend alkyliert und erforderlichenfalls anschließend hydrolysiert.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y keine NH-Gruppe und kein Sauerstoffatom darstellt, erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 4-(o(-Bromalkyl)-benzol-Derivates mit Natriumcyanid und anschließende katalytische Hydrierung der so erhaltenen Cyanoverbindung.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt, erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden'4-(o<-Bromalkyl)-benzol-Derivates mit einer Hydroxamsäure oder deren Ester oder mit einem Acyl-hydrazin und erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y die NII-Gruppe darstellt, erhält man auch durch Umsetzung eines 4-Formyl- oder 4-Acyl-benzol-Derivates mit einem 4-Acyl-hydrazin, anschließende Reduktion des erhaltenen Hydrazons, z.B. mittels katalytischer Hydrierung, und anschließende hydrolytische Abspaltung des Acylrestes. Ein so erhaltener Ester der allgemeinen Formel III kann gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden.
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln IV, V und VI erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels und eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Umsetzung eines entsprechenden Carbonsäureesters mit Hydrazin oder Hydroxylamin.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Aminobenzoesäureamide der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn Z eine Carboxylgruppe enthält, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutzuckersenkende Wirkung.
  • Beispielsweise wurden die Substanzen A = 4-/2- (5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoylamino) -äthylUbenzoesäure-hydrochlorid, B = 4-t2- (5-Brom-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyljbenzoesäure-hydrochlorid C = 4-32- (5-Äthyl-2-piperidino-benzoylamino) äthyl7benzoesäure, D = 4-T2- (5-Methyl-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl7benzoesäure, E = 4-L2-(2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlor-benzoylamino) -äthylJbenzoesäure, F = 4-L2-(2-Piperidino-nicotinoylamino)-äthyl7benzoesäure, G = 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-äthylester H = 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzylalkohol, I = N -(1-(4-Carboxyphenyl)-äthyl)-N2-(5-chlor-2-piperidinobenzoyl)-hydrazin und K = 4-L1-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylaminoxy)-äthyl/-benzoesäure im Vergleich zu L = 4-/2-(2-Xthylamino-5-chlor-benzoylamino)-äthy U benzoesäure (siehe Beispiel 5 der BE-PS 837 311) auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Blutzuckersenkende Wirkung: Die blutzuckersenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde an weiblichen Ratten eigener Zucht mit dem Gewicht von 180-220 g geprüft, welche 24 Stunden vor Versuchsbeginn achtern gesetzt wurden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn in 1,5%iger Methylcellulose suspendiert und per Schlundsonde appliziert.
  • Die Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor Substanzapplikation, sowie 1, 2, 3 und 4 Stunden danach jeweils aus dem retroorbitalen Venenplexus. Hiervon wurden jeweils 50 rl mit 0,5 ml 0,33 N Perchlorsäure enteiweißt und zentrifugiert. Im Uberstand wurde Glukose nach der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test nach Student mit p = 0,05 als Signifikanzgrenze.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte in Prozent gegenüber Kontrolle: Tabelle 1
    25 mg/kg 10 mg/kg 5 mg/kg
    Sub- 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
    stanz Stunden Stunden Stunden
    A -40 -45 -45 -49 -46 -79 -38 -46
    B -45 -43 -42 -35
    C -40 -44 -29 -39 -41 -40 -32 -32
    D -40 -31 -14 n.s.
    E -39 -42 -41 -38
    F -39 -26 -22 -25 -37 -18 n.s. n.s. -28 -17 n.s. n.s.
    G -42 -41 -43 -41 -42 -41 -40 -43 -42 -41 -40 -43
    H -35 -36 -28 -23
    I n.s. -31 -33 -22 -15 -25 -13 n.s.
    K -41 -21 n.s. n.s.
    L n.s.n.s.n.s.n.s.
  • n.s. = statistisch nicht signifikant 2. Akute Toxizität: Bei weiblichen und männlichen Mäusen eigener Zucht mit dem Gewicht von 20-26 g wurde die toxische Wirkung der Substanzen nach oraler Gabe (Suspension in 1%iger Methylcellulose) einer einmaligen Dosis bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 7 Tagen geprüft. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
    Substanz akute Toxizität
    A >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)
    B >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)
    C >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)
    F 21 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)
    G >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)
    1 >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)
    Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Aminobenzoesäureamide und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung des Diabetes mellitus.
  • Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1-50 mg, vorzugsweise jedoch 2,5 - 20 mg, 1 oder 2 mal täglich.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-L2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino)-äthylZbenzoesäure-äthylester In 30 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,5 g (8,5 mMol) 5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoesäure mit 1,4 g (8,6 mMol) Carbonyldiimidazol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Zu dem gebildeten Imidazolid werden 1,64 g (8,6 mMol) 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt.
  • Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Ester über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Toluol/Essigester (9:1) chromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 2,7 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: 200C.
  • Ber: C 69,14 H 7,09 N 5,97 Cl 7,55 Gef.: 69,43 6,98 6,10 7,76 Beispiel 2 4-t2- (5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoylamino) -äthy'benzoesäure-hydrochlorid 1,9 g (4,1 mMol) 4-&2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthylester werden in 40 ml einer Mischung von Dioxan und Methanol (1:1) gelöst. Nach Zugabe von 5 ml 30%iger Natronlauge, verdünnt mit 20 ml Wasser, wird bei Raumtemperatur hydrolysiert. Nach einigen Stunden werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Nach Extraktion mit Chloroform wird die wässrige Phase mit 2N Salzsäure auf pH 4-5 gestellt und die Säure, die bei diesem pH ausgefällt, mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung und Abdestillieren des Chloroforms wird in Aceton das Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure ausgefällt.
  • Ausbeute: 1,5 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: 226 0C.
  • Ber.: C 62,88 H 6,33 N 5,86 Cl 14,85 Gef.: 62,60 6,36 5,93 14,76 Beispiel 3 4-t2-(5-Chlor-2-(decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthylibenzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 69,62 H 7,30 N 5,80 Cl 7,33 Gef.: 69,88 7,22 5,63 7,46 Beispiel 4 4-t2- (5-Chlor-2- (decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-t2- (5-Chlor-2- (decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino) -äthyljbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2160C Ber.: C 63,53 H 6,56 N 5,69 Cl 14,42 Gef.: 63,51 6,59 5,76 14,35 Beispiel 5 4-t2-(5-Brom-2-(decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthyl?benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Brom-2-(decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber. : C 63,75 H 6,68 N 5,31 Br- 15,14 Gef.: 64,06 6,56 5,16 15,00 Beispiel 6 4-L2- (5-Brom-2- (decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthyl/benzoe säure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-C2- (5-Brom-2- (decahydro-3 benzazepin-3-yl)-benzoylamino)-äthyl7benzoesAure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2160C.
  • Ber.: C 58,26 H 6,01 N 5,22 Cl 6,61 Br 14,91 Gef.: 58,22 5,85 5,34 6,65 15,00 Beispiel 7 4-r2-(5-chlor-2-(octahydro-isoindol-2-yl)-benzoylamino)-äthyl/ benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(octahydro-isoindol-2-yl)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 68,63 1' 6,8d N 6,15 Cl 7,79 Gef.: 68,72 6,92 6,20 7,94 Beispiel 8 4-2- (5-Chlor-2- (octahydro-isoindol-2-yl) -benzoylamino) äthy benzoesäure-hvdrochlorid Hergestellt aus 4-E2- (5-Chlor-2- (octahydro-isoindol-2-yl) -benzoylamino)-äthylUbenzoesäure-ãthylester durch alkalische Hydroylse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2140C.
  • Ber.: C 62,20 H 6,09 N 6,04 Cl 15,32 Gef.: 62,45 6,23 6,13 15,70 Beispiel 9 4-/2-(5-Brom-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäureäthylester Hergestellt aus 5-Brom-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 62,27 H 6,63 N 5,58 Br 15,93 Gef.: 62,40 6,66 5,53 15,96 Beispiel 10 4-2- (5-Brom-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyljbenzoesäurehydrochlorid Hergestellt aus 4-t2- (5-Brom-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl5benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
  • Ber.: C 56,53 H 5,92 N 5,49 Br 15,67 Cl 6,95 Gef.: 56,82 5,96 5,47 14,85 6,59 Beispiel 11 4-/2-(5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 94 0C.
  • Ber.: C 72,45 H 7,43 N 9,38 Gef.: 72,50 7,50 9,41 Beispiel 12 4-/2-(5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure Hergestellt aus 4-2-(5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-§thylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1860C.
  • Ber.: C 71,57 H 6,96 N 10,01 Gef.: 71,50 7,14 9,66 Beispiel 13 4-/2-(2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoylamino)-athylM benzoesäure- äthyle ster Hergestellt aus 2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1160C.
  • Ber.: C 66,79 H 7,11 N 8,98 Gef.: 67,00 7,17 9,04 Beispiel 14 4-L2-(2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoylamino)-äthylZbenzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-:2- (2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoylamino) -äthylUbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1480C.
  • Ber.: C 62,06 H 6,74 N 9,24 Cl 4,53 Gef.: 62,46 6,46 9,10 4,76 Beispiel 15 4-L2-(5-Amino-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthy benzoesäure-äthylester-dihydrochlorid Hergestellt aus 4-L2-(2-Octamethylenimino-5-nitro-benzoylamino)-äthylUbenzoesäure-Sthylester durch katalytische Hydrierung in methanolischer Lösung bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar bei Raumtemperatur mit 10%iger Palladiumkohle als Katalysator.
  • Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 162°C.
  • Ber.: C 61,16 H 7,30 N 8,22 Cl 13,90 Gef.: 61,50 7,84 8,54 13,50 Beispiel 16 4-/2-(5-Amino-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-L2-(5-Amino-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthy U benzoesäure-äthylester-hydrochlorid durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C.
  • Ber.: C 64,62 H 7,23 N 9,42 Cl 7,94 Gef.: 63,90 7,10 9,20 7,74 Beispiel 17 4-[2-(2-Octamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-Octamethylenimino-5-methoxy-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 71,65 H 8,01 N 6,18 Gef.: 71,65 8,15 6,25 Beispiel 18 4-[2-(2-Octamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-t2- (2-octamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino) -äthyljbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2160C.
  • Ber.: C 65,13 H 7,21 N 6,07 Cl 7,68 Gef. : 64,53 7,39 5,96 7,70 Beispiel 19 4-/-2- (5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthy5/benzoe säure-äthylester Hergestellt aus 5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 72,07 H 8,20 N 6,00 Gef.: 72,25 8,21 6,06 Beispiel 20 4-i2- (5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyljbenzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-j2- (5-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthy3lbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C.
  • Ber.: C 65,73 H 7,42 N 5,89 Cl 7,46 Gef.: 65,50 7,20 5,79 7,19 Beispiel 21 4-C2- (5-Isopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyjlbenzoesäure-äthvlester Hergestellt aus 5-1 sopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 72,47 H 8,38 N 5,82 Gef.: 73,04 8,44 5,76 Beispiel 22 4-r2-(5-Isopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/ benzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-i2- (5-Isopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152 C.
  • Ber.: C 66,30 H 7,62 N 5,72 Cl 7,24 Gef.: 66,40 7,50 5,54 7,11 Beispiel 23 4-[2-(5-Butyl-(2)-oxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-ãthyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Butyl- <2)-oxy-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66 Gef.: 72,58 8,48 5,27 Beispiel 24 4-[2-(5-Butyl-(2)-oxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-L2-(5-Butyl-(2)-oxy-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylZbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1420C.
  • Ber.: C 66,84 H 7,81 N 5,56 Cl 7,04 Gef.: 66,40 7,84 5,20 6,71 Beispiel 25 4-/2-(5-Chlor-2-(4-isopropyl-piperidino)-benzOylamino)-äthyl/-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2- (4-isopropyl-piperidino) -benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 68,03 H 7,69 N 6,10 Cl 7,73 Gef.: 68,20 7,62 6,20 7,41 Beispiel 26 q-/2. (5-Chlor-2-( 4-isopropyl-piperidino )-benzoylamino) -athyl/-benzoesäure Hergestellt aus 4-t2- (5-Chlor-2- (4-isopropyl-piperidino) -benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
  • Ber.: C 67,20 H 6,81 N 6,53 Cl 8,27 Gef.: 67,40 6,94 6,74 8,41 Beispiel 27 4-/2-(5-Chlor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl7-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2- (4-tert.butyl-piperidino) -benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1030C.
  • Ber.: C 68,84 H 7,49 N 5,95 -Cl 7,53 Gef.: 69,10 7,60 6,20 7,90 Beispiel 28 4-/2-(5-Chlor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure Hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C.
  • Ber. : C 67,78 H 7,05 N 6,33 Cl 8,00 Gef.: 67,93 7,21 6,50 8,20 Beispiel 29 4-L2-(5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,6/undecan-8-yl)-benzOylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiroZ4,6jundecan-8-yl)-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 64,12 H 6,42 N 5,75 Cl 7,28 Gef. : 64,40 6,31 6,01 7,62 Beispiel 30 4-L2-(5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,6/undecan-8-yl)-benzoylamino) -äthyl/benzoesäure Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,6/-undecan-8-yl)-benzoylamino)-äthylgbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1850C.
  • Ber.: C 62,81 H 5,93 N 6,10 Cl 7,72 Gef.: 63,02 6,05 6,11 7,98 Beispiel 31 4-/2-(2-Diallylamino-5-chlor-benzoylamino)-äthylL benzoesäureäthylester Hergestellt aus 2-Diallylamino-5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 67,52 H 6,29 N 6,55 Gef.: 67,64 6,38 6,56 Beispiel 32 4-C2- <2-Diallylamino-5 -chlor-benzoylamino) -äthvl/benzoesäure Hergestellt aus 4-t2-(2-Diallylamino-5-chlor-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C.
  • Ber.: C 66,24 H 5,81 N 7,02 Gef.: 66,50 5,83 6,92 Beispiel 33 4-/2-(5-Nitro-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäureäthylester Hergestellt aus 5-Nitro-2,4-dipiperidino-benzoesäure und 4-(2-Amlno-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 66,12 H 7,13 N 11,01 Gef.: 66,13 7,09 11,05 Beispiel 34 4-L2-(5-Nitro-2,4-dipiPeridino-benzoylamino)-äthylLbenzoesäure Hergestellt aus 4-t2-(5-Nitro-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2080C, Ber.: C 64,98 H 6,71 N 11,65 Gef.: 64,40 6,72 11,03 Beispiel 35 4-[2-(5-Amino-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäureäthylester 1,4 g (2,8 mMol) 4-t2-(5-Nitro-2,4-dipiperidino-benzoylamino)-äthyljbenzoesäure-äthylester werden in 100 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar mit 10%iger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Methanols erhält man beim Kristallisieren aus Aceton 0,8 g (60 z der Theorie) vom Schmelzpunkt 1720C.
  • Ber.: C 70,26 H 8,00 N 11,70 Gef.: 70,39 8,19 11,72 Beispiel 36 4-L2-(5-Amino-2t4-dipiperidino-benzoylamino)-äthylUbenzoesäurehydroch lor id Hergestellt aus 4-[2-(5-Amino-2,4-dipiperidlno-benzoylamino)-äthylJbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 271 0C.
  • Ber.: C 64,11 H 7,24 N 11,50 Cl 7,27 Gef.: 64,40 7,27 11,33 7,50 Beispiel 37 4-[2-(2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlor-benzOylamino)-äthyVbenzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlorbenzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 0,85 g (34 8 der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 70,36 H 7,13 N 5,66 Cl 7,16 Gef.: 70,05 7,08 5,46 7,07 Beispiel 38 4-L2-(2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlor-benzoylamino)-äthvl/benzoesäure Hergestellt aus 4-L2-(2-(N-Adamantyl-(1)-N-methyl-amino)-5-chlorbenzoylamino)-äthylSbenzoesSure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 0,33 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2070C.
  • Ber.: C 69,44 H 6,69 N 6,00 Cl 7,59 Gef.: 69,13 6,44 6,02 7,93 Beispiel 39 4-L2-(5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzOylamino)-äthy/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 4,7 g (88 % der Theorie) Schmelzpunkt: ( 200C.
  • Ber.: C 66,90 H 6,10 N 6,78 Cl 8,59 Gef.: 67,60 6,21 7,02 8,54 Beispiel 40 4-L2-(5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoylamino)-äthyl? benzoesäure Hergestellt aus 4- g2-(5-Chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 2,27 g (73,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 181-1820C.
  • Ber.: C 65,54 H 5,50 N 7,28 Cl 9,21 Gef.: 65,50 5,49 7,32 9,12 Beispiel 41 4-L2-(5-Chlor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)-benzoylamino)-äthyL/-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)~benzoesäure und 4-(2-Åmino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 5,8 g (86,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber. : C 67,48 H 7,47 N 6,30 Cl 7,97 Gef.: 67,70 7,63 6,26 7,96 Beispiel 42 4-/2-(5-chlor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)-benzoylamino)-äthylJ benzoesäure Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-(N-isobutyl-N-propyl-amino)-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 2,7 g (79 % der Theorie), 0 Schmelzpunkt: 128 C.
  • Ber.: C 66,25 H 7,01 N 6,72 Cl 8,50 Gef.: 66,60 7,08 6,66 8,64 Beispiel 43 4- E2- (2-N , N-D iäthylamino- 3-methyl-benzoylamino) äthyl7benzoesäure-methylester Hergestellt aus 2-N,N-Diäthylamino-3-methyl-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 71,71 H 7,66 N 7,61 Gef.: 71,71 7,83 7,55 Beispiel 44 4- D-(2-N,N-Diäthylamino-3-methyl-benzoylamino)§thyl/benzoesäure -Hergestellt aus 4-t2-(2-N,N-Diäthylamino-3-methyl-benzoylamino)-äthyll benzoesäure-methylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel,2.
  • Ausbeute: 63,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-1520C.
  • Ber.: C 71,15 H 7,39 N 7,91 Gef.: 71,01 7,38 8,13 Beispiel 45 4-E2- (5-Chlor-2- <4- <2-furoyl) -piperazino) -benzoylamino) -äthyl?-benzoesäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Chlor-2-(4-(2-furoyl)-piperazino)-benzoesäure und 4- 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäuremethylester.
  • Ausbeute: 88,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 93-950C.
  • Ber.: C 62,97 H 5,28 N 8,47 Cl 7,15 Gef.: 62,88 5,30 8,36 7,32 Beispel 46 4-[2-(5-Chlor-2-(4-(2-furoyl)-piperazino)-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(4-(2-furoyl) -piperazino)-benzoylamino)-äthylgbenzoesäure-methylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 26,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 187-1880C.
  • Ber.: C 62,31 H 5,02 N 8,72 Cl 7,36 Gef. : 62,08 4,95 8,56 7,61 Beispiel 47 4-L2-(5-chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-äthyl/benzoesäure äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoesäUre und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesgure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 93-950C.
  • Ber.: C 69,25 H 6,03 N 6,21 Cl 7,86 Gef.: 69,50 6,35 6,31 7,90 Beispiel 48 4-L2-(5-Chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure Hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoylamino) -äthylJbenzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 64,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127-1280C.
  • Ber.: C 68,16 H 5,48 N 6,62 Cl 8,38 Gef.: 68,01 5,59 6,81 8,54 Beispiel 49 4-/2-(2-(4-0thoxyearbonyl-piperazino)-5-chlor-benzoylamino)-äthyUbenzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2- (4-Äthoxycarbonyl-piperazino) -5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 71,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
  • Ber.: C 61,53 H 6,20 N 8,61 Cl 7,26 Gef.: 61,78 6,30 8,23 7,21 Beispiel 50 4- D-(2-(4-0thoxyearbonyl-piperazino)-5-chlor-benzOylamino)-äthyl7benzoesäure Hergestellt aus 4-t2-(2-(4-0thoxyearbonyl-piperazino)-5-chlorbenzoylamino) äthyl7benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 93 % der Theorie, 0 Schmelzpunkt: 168-170 C.
  • Ber. : C 60,06 H 5,70 N 9,14 Cl 7,71 Gef.: 59,93 5,91 9,20 7,97 Beispiel 51 4-L2-(5-Athyl-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäureäthylester Hergestellt aus 6-Athyl-1-(5-brom-pentyl)-4H-3l-benzoxazin 2,4-(1H)-dion und 4- 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 53.
  • Ausbeute: 55,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
  • Ber.: C 73,50 H 7,90 N 6,86 Gef.: 73,26 7,88 6,97 Beispiel 52 4-t2-(5-Xthyl-2-piperidino-benzoylamino)-äthy -äthyjbenzoesäure Hergestellt aus 4-j51-( 5-Äthyl-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl/-benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 84,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1770C.
  • Ber. C 72,60 H 7,42 N 7,36 Gef 72,59 7,28 7,16 Beispiel 53 l 4- S-(5-Methyl-2-piperidino-benzoylamino)-äthylSbenzoesäureäthylester 10,6 g (32,5 mMol) 1-<5-Brom-pentyl)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-2,4-<1H)-dion rhergestellt aus 1,5-Dibrompentan und 6-Methyl-4H-! 31-benzoxazin-2t4-(1H)-dionJ werden in 100 ml absolutem Dioxan mit 19,3 g (0,1 Mol) 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester und 13 g N-Rthyl-diisopropylamin 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Chloroformextrakte werden eingeengt und an Kieselgel mit Toluol/Essigester 10:1 als Fließmittel chromatographiert.
  • Ausbeute: 6,85 g (53,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 73,07 H 7,66 N 7,10 Gef.: 72,62 7,15 7,12 Beispiel 54 4-L2-(5-Methyl-2-piperidino-benzoylamino)-äthylybenzoesäure Hergestellt aus 4- /2- ( 4-[2- (5-Methyl-2-piperidino-benzoylamino) -äthy/-benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 199-2000C.
  • Ber.: C 72,11 H 7,15 N 7,64 Gef.: 72,10 6,95 7,70 Beispiel 55 4-/2-(5-Chlor-2-(4-p-chlorphenyl-piperazino)-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthyiester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(4-p-chlorphenyl-piperazino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 64,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-155 C.
  • Ber.: C 63,88 H 5,55 N 7,98 Cl 13,47 Gef.: 63,77 5,47 7,93 13,40 Beispiel 56 4-t2- (2-Piperidino-nicotlnoylamlno) -äthvL/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-Piperidino-nicotinsäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 70,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 56-58°C.
  • Ber.: C 69,27 H 7,13 N 11,02 Gef.: 69,23 7,14 11,55 Beispiel 57 4-L2-(2-Piperidino-nicotinoylamino)-äthyl/benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(2-Piperidino-nicotinoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 54,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-155 C.
  • Ber.: C 67,97 H 6,56 N 11,89 Gef.: 68,23 6,39 11,60 Beispiel 58 4-[2-(2- Octamethylenimino-nicotinoylamino)-äthyl] benzoesäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Octamethylenimino-nicotinsäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methyleste Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 2O0C.
  • Ber.: C 69,84 H 7,39 N 10,63 Gef.: 70,02 7,5-1 10,42 Beispiel 59 4-/2-(2-Octamethylenimino-nicotinoylamino)-äthylSbenzoesäure Hergestellt durch alkalische Verseifung von 4-[2-(2-Octamethylenimino-nicotinoylamino) äthyl/benzoesäure-methylester analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 179-181°C.
  • Ber.: C 69,84 H 7,39 N 10,63 Gef.: 70,02 7,51 10,42 Beispiel 60 4-[2-(5-Chlor-2-(4-methyl-piperazino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-methylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(4-methyl-piperazino)-benzoesäurehydrochlorid und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 63,53 H 6,30 N 10,11 Cl 8,52 Gef.: 63,62 6,05 10,23 8,28 Beispiel 61 4-/2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methyl-propylSbenzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Amino-2-methyl-propyl)-benzoesäure-äthylester-hydrochlorid (Schmelz-0 punkt: 199 C) analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 67,78 H 7,05 N 6,32 Cl 8,00 Gef.: 67,75 6,91 6,05 7,87 Beispiel 62 4-E2- (5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino) -2-methyl-propyl7benzoesäure Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methylpropyl/benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 62 % der Theorie, 0 Schmelzpunkt: 208 C.
  • Ber: C 66,58 H 6,56 N 6,75 Cl 8,55 Gef.: 66,90 6,71 6,50 8,52 Beispiel 63 4-t2-(5-Chlor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino) -äthyi7benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl) -benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 69,44 H 6,68 N 5,99 Cl 7,59 Gef.: 69,62 6,72 6,10 7,72 Beispiel 64 4-L2-(5-Chlor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl)-benzovlamino) -äthyVbenzoesäure-hydroohlorid Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 82 % der Theorie, 0 Schmelzpunkt: 220 C.
  • Ber.: GC 63,15 H 5,93 N 5,89 Cl 14,93 Gef.: 63,45 6,09 6,02 15,90 iel65 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-methylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 67,78 H 7,05 N 6,32 Cl 8,00 Gef.: 67,96 7,21 6,54 8,20 Beispiel 66 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 4-i2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyalbenzoesEure und absolutem Äthanol mit stöchiometrischen Mengen Thionylchlorid.
  • Ausbeute: 86 z der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
  • Ber.: C 68,33 H 7,27 N 6,13 Cl 7,75 Gef.: 68,21 7,40 6,20 7,62 -Beispiel 67 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-cyclohexylester 3 g (7 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesAure werden in 30 ml absolutem Pyridin mit 1,2 g (7,4 mMol) Carbonyldiimidazol bei Raumtemperatur in-das Imidazolid überführt. Nach Zugabe von 1,48 g (14,8 mMol) Cyclohexanol wird 2 bis 3 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel wird das Rohprodukt chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Toluol-Essigsäureäthylester als Fließmittel gereinigt.
  • Ausbeute: 2,7 g (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: 88 0C.
  • Ber.: C 70,50 H 7,70 N 5,48 Cl 6,93 Gef.: 70,60 8,23 5,26 6,69 Beispiel 68 4-62-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-tert.butylester 4,3 g (0,01 Mol) 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyg benzoesäure werden in 150 ml Essigsäure-tert.butylester suspendiert, mit 1,43 g (0,011 Mol) 70%iger Perchlorsäure versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird sorgfältig mit Wasser ausgeschüttelt. Das aus der Chloroformphase nach Trocknungüber Natriumsulfat gewonnene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Toluol-Essigsäureäthylester als Fließmittel chromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 3 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 69,33 H 7,68 N 5,77 Cl 7,30 Gef.: 69,64 7,78 5,78 7,40 Analog den Beispielen 65 bis 67 werden folgende Verbindungen hergestellt: 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-propylester Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure- isopropylester Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200C.
  • 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-butylester Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 4-/2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) äthyl7benzoesäure-isobutylester Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 4-L2-(5-Chlor-2-octam;ethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-hexylester Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-benzylester Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Beispiel 69 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzylalkohol 4,57 g (0,01 Mol) 4-t2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylJbenzoesäure-äthylester werden in 100 ml absolutem Äther gelöst und zu einer Suspension von 0,72 g (0,011 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Äther zugefügt und eine Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten werden 15 ml Wasser vorsichtig zugesetzt. Nach Filtration wird die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigsäureäthylester = 1:1 als Fließmittel gereinigt.
  • Ausbeute: 3,5 g (84 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 69,46 H 7,52 N 6,75 Cl 8,54 Gef.: 69,32 7,58 6,75 8,80 Beispiel 70 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzylmalonsäure-diäthylester 2,58 g (5,5 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyUibenzylchlorid-hydrochlorid (hergestellt aus 2,3 g ;(5,5 mMol) 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyigbenzylalkohol und Thionylchlorid in Chloroform) werden in 25 ml absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 3,2 g (20 mMol) Malonsäurediäthylester und 20 mMol Natriumäthylat in absolutem Äthanol getropft. Anschließend erhitzt man 4 Stunden zum Rückfluß, engt dann ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Einengen der Extrakte wird an Kieselgel mit Toluol/Essigester = 10:1 säulenchromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 1,7 g (60,7 % der Theorie), 0 Schmelzpunkt: 80-82 C.
  • Ber.: C 66,83 H 7,42 N 6,36 Cl 5,03 Gef. : 66,83 7,51 6,62 5,07 Beispiel 71 E2- (5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyi7benzol Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 2-Phenyl-äthylamin analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 660C.
  • Ber.: C 71,76 H 7,59 N 7,17 Cl 9,39 Gef.: 72,00 7,65 7,27 9,21 Beispiel 72 4- t2- (5-Chlor- 2-piperidino-benzoylamino) -äthyljacetophenon 2 g t15 mMol) Aluminiumchlorid werden in 10 ml Dichloräthan unter Kühlung mit 0,6 g (7,6 mMol) Acetylchlorid versetzt. Nach anschließender Zugabe von 1 g (2,92 mMol) t2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthylgbenzol wird 3 Stunden bei 40-450C gerührt. Dann wird eingeengt und der Rückstand mit eiskalter verdünnter Salzsäure zersetzt. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknung der Extrakte über Natriumsulfat wird eingedampft und zur Reinigung an Kieselgel im Fließmittel Chloroform/Essigester = 10:1 chromatographiert.
  • Ausbeute: 0,42 g (37,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 61-63 0C.
  • Ber.: C 68,65 H 6,55 N 7,28 Cl 9,01 Cef.: 68,73 6,76 7,33 9,16 Beispiel 73 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7acetophenon-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 72 durch Umsetzung von /2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzol mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
  • Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C.
  • Ber.: C 64,79 H 6,96 N 6,04 Cl 15,30 Gef.: 64,91 7,05 5,98 15,11 Beispiel 74 4-j- (5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino) -äthyljphenylessigsäure 4,86 g (10 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl7-phenyl-thioessigsäure-morpholid (Schmelzpunkt: ( 200C, hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthylJ-acetophenon durch Willgerodt-Reaktion mit Schwefel und Morpholin) werden in 50 ml Äthanol mit 2 g (50 mMol) Natriumhydroxid 2 Tage gekocht. Dann wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird anschließend angesäuert, der gebildete Niederschlag abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Ausbeute: 0,96 g (24 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1510C.
  • Ber.: C 65,91 H 6,28 N 6,99 Cl 8,84 Gef.: 65,61 6,34 7,18 8,77 Beispiel 75 4-82-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzaldehyd Y Zu einer im Bad von 160-1700C gerührten Suspension von 0,35 g feingepulvertem wasserfreiem Natriumcarbonat in 3,5 ml Äthylenglykol gibt man 0,35 g (0,59 mMol) N N1-4-(2-(5-Chlor-2-octa-2 methylenimino-benzoylamino) -äthyl) -benzoyl-N -tosyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 153-1580C, hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-Xthyl/benzoesäure und Tosylhydrazin mit Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran. Nach 1,5 Minuten (Gasentwicklung beendet) entfernt man das Heizbad und versetzt einige Minuten später mit viel Eis. Man extrahiert zweimal mit Äther, trocknet und filtriert die vereinigten Extrakte und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene hellgelbe harzige Ol reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform/Aceton = 20:1.
  • Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: Molpeak m/e = 412/414 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 412/414 (1 Cl) Schmelzpunkt des Hydrochlorids x 0,5 H20: 1560C.
  • Ber.: C 62,88 H 6,82 N 6,11 Cl 15,46 Gef.: 62,85 7,11 6,05 15,43 Beispiel 76 4-[-2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyljbenzaldehyd Man schüttelt die Lösung von 0,50 g (1,2 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyjl-benzylalkohol in 75 ml absolutem Aceton mit 7,5 g aktivem Mangandioxid (Merck 5958) zwei Stunden bei Raumtemperatur, filtriert über eine Celite-Schicht auf einer G4-Fritte und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das erhaltene bräunliche zähe Ol reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 20:1).
  • Ausbeute: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
  • Ber.: Molpeak m/e = 412/414 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 412/414 (1 Cl) Beispiel 77 4-E2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl7-benzaldehyd-diäthylacetal Eine Mischung von 0,23 g (0,56 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7 benzaldehyd, 0,20 ml (1,2 mMol) Orthoameisensäure-triäthylester, 0,02 g Ammoniumchlorid und 0,2 ml wasserfreiem Äthanol erhitzt man 30 Minuten bei 900C.
  • Nach Abkühlen gießt man in 2N-Ammoniak ein und extrahiert mit Äther. Den über Natriumsulfat getrockneten Extrakt dampft man im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10:1).
  • Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: Molpeak m/e = 486/488 Gef.: Molpeak m/e = 486/488 Beispiel 78 4-t2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzovlamino) -äthyl7zimtsäure 1 g (2,4 mMol) 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzaldehyd und 1 g (10 mMol) Malonsäure werden in 10 ml absolutem Pyridin nach Zusatz von 0,5 ml Piperidin eine Stunde auf 1000C erhitzt. Dann gibt man auf Eis/verdünnte Salzsäure und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Zur Reinigung wird an Kieselgel mit Toluol/Essigester = 1:1 als Fließmittel chromatographiert.
  • Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90°C.
  • Ber.: C 68,63 H 6,87 N 6,16 Cl 7,79 Gef.: 68,69 6,82 6,10 7,83 Beispiel 79 4-E2- (5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl7benzoylessigsäureäthylester Hergestellt durch Friedel-Crafts-Acylierung von L2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl/benzol mit Malonsäureäthylesterchlorid analog Beispiel 72.
  • Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C.
  • Ber.: m/e 456/458 (1 Cl) Gef.: m/e 456/458 (1 Cl) Beispiel 80 4- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl/nitrobenzol Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Aminoäthyl)-nitrobenzol analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1020C.
  • Ber.: C 64,25 H 6,56 N 9,77 Cl 8,24 Gef.: 64,45 6,57 9,73 8,24 Beispiel 81 4-[(5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl/anilin Hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7nitrobenzol durch Reduktion mit Zinn-(II)-chlorid in Salzsäure.
  • Ausbeute: 74 % der der Theorie, Schmelzpunkt: 870C.
  • Ber.: C 69,07 H 7,56 N 10,50 Cl 8,86 Gef.: 69,10 7,77 10,61 9,10 Beispiel 82 4- Z2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyL toluolhydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-toluol analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 167-171°C.
  • Ber.: C 66,20 H 7,41 N 6,44 Cl 16,29 Gef.: 66,78 7,39 6,87 15,90 Beispiel 83 4-t2- (5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl7chlor -benzol Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-AInino-äthyl)-chlorbenzol analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 580C.
  • Ber.: C 65,87 H 6,73 N 6,68 Gef.: 65,99 6,55 6,51 Beispiel 84 4-82-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyS benzoesäurenitril 4,36 g (0,01 Mol) 4-t2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/anilin werden in 3,8 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit 28 ml Wasser verdünnt und bei OOC mit einer Lösung von 0,76 g (0,011 Mol) Natriumnitrirt in 3 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach halbstündigem Nachrühren wird mit Natriumcarbonat pH 6 eingestellt. Diese Diazoniumsalzlösung wird zu einer frisch bereiteten Lösung von Trinatriumtetracyano-kupfer-(I)-Komplex bei 0 C zugetropft.
  • Diese Komplexlösung wird aus 3,2 g (0,0128 Mol) Kupfersulfat x 5 H20 und 0,87 g Natriumchlorid gelöst in 10 ml Wasser hergestellt. Nach Reduktion zum Kupfer-(I)-chlorid mit einer Lösung von 0,66 g Natriumhydrogensulfat und 0,44 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser wird das gewaschene Kupfer-(I)-chlorid zu einer Lösung von 1,7 g Natriumcyanid in 30 ml Wasser zugesetzt.
  • Nach abgeschlossener Stickstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wird bei pH 8 mit Chloroform extrahiert. Das aus den Chloroformextrakten erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Fließmittel: Toluol/Äthylacetat = 8:2).
  • Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1020C.
  • Ber.: C 70,31 H 6,88 N 10,25 Cl 8,64 Gef.: 70,50 6,59 10,45 8,92 Beispiel 85 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylLorthobenzoesäure-äthylester Äquimolare Mengen von 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylUbenzoesäurenitril und absolutes Äthanol werden in Äther mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 4 0C stehengelassen, wobei sich der Iminoäther als Hydrochlorid teils ölig teils kristallin abscheidet. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels, Nachwaschen mit Äther wird ein Uberschuß von absolutem Äthanol bei 4 0C zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Tage bei dieser Temperatur belassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Toluol als Fließmittel chromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 67,84 H 8,16 N 5,27 Cl 6,67 Gef.: 67,60 8,05 5,14 6,43 Beispiel 86 4-82-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäuremorpholid 2 g (4,7 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthylj'benzoesäure werden in 20 ml absolutem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur durch Zugabe von 0,83 g (5,1 mMol) Carbonyldiimidazol quantitativ in das Imidazolid überführt. Nach Zusatz von 0,41 g Morpholin wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend wird Pyridin abdestilliert und der Eindampfrückstand über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Toluol/ Essigsäureäthylester = 6:4 chromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 1,8 g (76,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: <20°C.
  • Ber.: C 67,52 H 7,29 N 8,44 Gef.: 67,01 7,35 8,17 Beispiel 87 4-62-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-piperidid 2 g (4,7 mMol) 4-/2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl/benzoesäure werden in 30 ml absolutem Toluol suspendiert und mit 0,65 ml Triäthylamin in das Salz überführt. Nach Abkühlung auf -100C werden 0,5 g (4,7 mMol) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt und 30 Minuten nachgerührt. Zu dem gemischten Anhydrid werden 0,4 g (4,7 mMol) Piperidin zugesetzt.
  • Nach 2 Stunden werden die Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Essigsäureäthylester chromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 2 g (86 % der Theorie) Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 70,21 H 7,72 N 8,47 Gef.: 70,42 7,83 8,51 Analog den Beispielen 86 und 87 werden folgende Verbindungen hergestellt: 4-E2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) äthy7benzoesäureamid Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1220C.
  • Ber.: C 67,35 Il 7,07 N 9,82 Gef.: 67,95 7,48 9,78 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl]benzoesäure-dipropylamid Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 70,35 H 8,27 N 8,21 Gef.: 69,95 8,04 7,94 4-/-2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) äthyl/benzoesäure-dial lylamid Ausbeute: 70 z der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C.
  • Ber.: C 70,90 H 7,54 N 8,27 Gef.: 70,23 7,30 7,98 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäure-thiomorpholid Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 65,41 H 7,06 N 8,17 Gef.: 65,54 7,14 7,93 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl]benzoesäure-N-methyl-piperazid Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 68,15 H 7,69 N 10,96 Gef.: 68,23 7,73 11,08 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-N-äthyl-N-cyclohexylamid Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 71,42 H 8,24 N 7,81 Gef.: 71,60 8,30 7,57 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyS -äthyjlbenzoesäure-isopropylamid Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 171 0C Ber.: C 68,99 H 7,72 N 8,94 Gef.: 69,34 7,52 8,74 4-E2- (5-Chlor-2-octamethyienimino-benzoylamino) -äthyl?benzoesäure-butylamid Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1630C.
  • Ber.: C 69,47 H 7,91 N 8,68 Gef.: 69,53 7,95 8,72 Beispiel 88 N - (1- (4-Äthoxycarbonyl-phenyl) -äthyl) -N2- (5-chlor-2-piperidino-benzoyl) -hydrazin Man versetzt 2,4 g (10 mMol) 5-Chlor-2-piperidino-benzoesäure in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 1,62 g (10 mMol) N,N-Carbonyldiimidazol, rührt 5 Minuten bei 200C und 45 Minuten unter Rückfluß. Zu der abgekühlten Lösung gibt man bei 200C eine Lösung von 2,08 g (10 mMol) 4-(1-Hydrazin-äthyl)-benzoesäureäthylester /frisch hergestellt aus der entsprechenden Menge 4- (1-Hydrazino-äthyl) -benzoesäure-äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 98-1000C durch Versetzen mit der stöchiometrischen Menge wässriger Natronlauge unter Eiskühlung, Extraktion mit Chloroform und Eindampfen des getrockneten Chloroform-Extraktes bei 300C im Vakuum2 in 9 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur dampft man im Vakuum ein und verteilt zwischen Wasser und Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Extrakte trocknet und filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den rotbraunen öligen Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 8/1).
  • Ausbeute: 41,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C (hellgelbes Öl).
  • Ber.: Molpeak m/e = 429/431 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 429/431 (1 Cl) Beispiel 89 Na (4-0thoxyCarbonyl-phenyl)-äthyl)-N2-(5-chlor-2-dimethylamino-benzoyl) -hydrazin Hergestellt aus 5-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure, Carbonyldiimidazol und 4-(1-Hydrazino-äthyl) -benzoesäure-äthylester in wasserfreiem Tetrahydrofuran analog Beispiel 88.
  • Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: a (20°C.
  • Ber.: Molpeak m/e = 389/391 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 389/391 (1 Cl) Beispiel 90 1 2 N - (1- (4-Carboxyphenyl) -äthyl) -N - (5-chlor-2-piperidinobenzoyl) -hydrazin Man rührt 1,8 g (4,2 m}fol) N -(1-(4-Äthoxycarbonyl-phenyl)-äthyl)-N2-(5-chlor-2-piperidino-benzoyl)-hydrazin und 0,20 g (5 mMol) Natriumhydroxid in 8 ml Äthanol und 8 ml Wasser 5 Stunden bei 600C. Nach Abdampfen des äthanols im Vakuum wird mit 2N Salzsäure auf pH 6 eingestellt und mit Äthylacetat mehrfach extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft im Vakuum ein. Den festen Eindampfrückstand kristallisiert man aus Methanol um.
  • Ausbeute: 45,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212-215°C.
  • Ber.: C 62,76 EI 6,02 N 10,45 Gef.: 62,90 6,07 10,44 Beispiel 91 N¹-(1-(4-Carboxyphenyl)-äthyl)-N²-(5-chlor-2-dimethylaminobenzoyl)-hydrazin Hergestellt aus N1 - (1- (4-Äthoxycarbonyl-phenyl) -äthyl) -N2- (5-chlor-2-dimethylamino-benzoyl)-hydrazin durch Verseifung mit Natriumhydroxid analog Beispiel 90.
  • Ausbeute: 34,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210-2120C.
  • Ber.: C 59,75 H 5,57 H 11,61 Gef.: 59,32 5,60 11,41 Beispiel 92 4-L1-(5-Chlor-2-octamethylenlmino-benzoylaminoxy)-äthyl/benzoesäure-methylester Man rührt 2 g (7,1 mMol) 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 1,2 g (7,4 mMol) Carbonyldiimidazol in 10 ml wasserfreiem Pyridin 40 Minuten bei 200C. Dann gibt man 1,4 g (7,2 mMol) 4- (1-Aminoxy-äthyl) -benzoesäure-methylester frisch hergestellt analog Beispiel 88 aus 4-(1-Aminoxy-Sthyl)-benzoesäure-methylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 158-160°iJ hinzu und rührt über Nacht bei 1000C. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester = 9:1).
  • Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Beispiel 93 3- (5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylaminoxy-methyl) -benzoesäure-methylester Hergestellt aus 5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoesäure, Carbonyl-diimidazol und 4- (Aminoxymethyl) -benzoesäure-methylester frisch hergestellt aus dem Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 252-2550C/ in wasserfreiem Pyridin analog Beispiel 92.
  • Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: Molpeak m/e = 444/446 (1 Cl) Gef.: Molpeak m/e = 444/446 (1 Cl) Beispiel 94 3-[1-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylaminoxy)-äthyw3 benzoesSùre-, methylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure, Carbonyldiimidazol und 4- (1-Aminoxy-äthyl) -benzoesäure-methylester analog Beispiel 92, aber in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 200C und 16 Stunden Reaktionszeit.
  • Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Beispiel 95 4-/1-(5-Chlor-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzOylaminoxy)-Athyl/benzoesäure-methYlester Hergestellt aus 5-Chlor- 2- (cis-3, 5-dimethyi-piperidino) -benzoesäure, Carbonyldiimidazol und 4-(1-Aminoxy-äthyl)-benzoesäuremethylester analog Beispiel 92.
  • Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Beispiel 96 4-r1-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylaminoxy)-äthyM benzoesäuremethylester Man rührt 7,55 g (25,8 mMol) 5-Chlor-2-piperidino-benzhydroxamsäure-Kaliumsalz (Schmelzpunkt: 1530C (Zers.)) und 6,30 g 4-(1-Brom-äthyl)-benzoesäure-methylester in 20 ml Dimethylformamid 18 Stunden bei 200C, versetzt dann mit der dreifachen Menge Wasser und extrahiert mit Äther. Den getrockneten und filtrierten Äther-Extrakt dampft man im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Äthylacetat = 1/1).
  • Ausbeute: 69,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 63,37 H 6,04 Cl 8,50 N 6,72 Gef.: 63,54 6,17 8,49 6,63 Beispiel 97 4-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylaminoxy-methyl)-benzoesäure Zu 4,8 g (19 mMol) 5-Chlor-2-dimethylamino-benzhydroxamsäure-Kaliumsalz (Schmelzpunkt; 1400C (Zers.)) und 1,06 g (19 mMol) Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol/Wasser (1/1) gibt man 4,2 g (19 mMol) 4-Brommethyl-benzoesäure und erhitzt 6 Stunden auf Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein und löst den Eindampfrückstand in Wasser unter Zusatz von Kalilauge. Nach Extraktion mit Äthylacetat stellt man die wässrige Phase auf pH 7 und extrahiert erneut mit Äthylacetat. Diesen Äthylacetat-Extrakt trocknet und filtriert man und dampft ihn im Vakuum ein. Den Eindampft rückstand reinigt man durch zweimalige Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 9/1 und 4/1). Die einheitlichen Fraktionen vereinigt man, dampft sie ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Wasser und Äthylacetat. Aus dem ethyl acetat-Extrakt erhält-man durch Eindampfen im Vakuum ein fast farbloses öl, das beim Verreiben mit Äther kristallisiert.
  • Ausbeute: 1,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160-161QC.
  • Ber.: C 58,53 H 4,91 N 8,03 Gef.: 58,49 5,10 7,88 Beispiel 98 4-[1- (5-Chlor-2-piperidino-benzoylaminoxy) -äthy1/benzoesäure Man erhitzt eine Lösung von 6,0 g (14,4 mMol) 4-L1-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylaminoxy) -äthyl7benzoesäure-methylester und 1,15 g (28,8 mMol) Natriumhydroxid in 100 ml Äthanol 6 Stunden bei 50-600C. Nach Eindampfen im Vakuum verteilt man zwischen verdünnter Salzsäure und Chloroform. Den getrockneten und filtrierten Chloroform-Extrakt dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus einem Chloroform/Methanol-Gemisch unter Zusatz von Petroläther um.
  • Ausbeute: 44,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 201-2030C.
  • Ber.: C 62,61 H 5,76 Cl 8,80 N 6,96 Gef.: 62,68 5,67 8,76 6,96 I Beispiel 99 4-tl- (5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylaminoxy) -äthyi7benzoesäure Hergestellt aus 4-/1-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylaminoxy)-äthyl7benzoesäure-methylester durch Verseifen mit Natriumhydroxid in Äthanol/Wasser analog Beispiel 98, es wurde jedoch mit Äthylacetat extrahiert und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 65,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-2050C.
  • Ber.: C 59,58 H H 5,28 Cl 9,77 N 7,72 Gef.: 59,70 5,34 10-,00 7,90 Beispiel 100 4-/1-(5-Chlor-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoylaminoxy)-äthyl/benzoesäure Hergestellt aus 4-[1-(5-Chlor-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino) benzoylaminoxy)-äthyl]benzoesäure-methylester durch Verseifen mi Natriumhydroxid in Äthanol/Wasser analog Beispiel 98.
  • Ausbeute: 63,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 205-208°C.
  • Ber.: C 64,10 H 6,32 Cl 8,23 N 6,50 Gef.: 64,40 6,66 8,44 6,50 Beispiel 101 4- (5-Chlor- 2-octamethylenimino-benzoylaminoxy-methyl) -benzoesäure Hergestellt aus 4- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylaminoxymethyl)-benzoesäure-methylester durch Verseifen mit Natriumhydroxid in Äthanol/Wasser analog Beispiel 98.
  • Ausbeute: 43,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135-138°C.
  • Ber.: C 64,10 H 6,32 Cl 8,23 N 6,50 Gef.: 64,29 6,29 8,33 6,73 Beispiel 102 4-/1-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylaminoxy)-athyl/benzoesäure Hergestellt aus 4-[1-(5-Chlor-2-octamethylenimlno-benzoylaminoxy)-Sthyl/benzoesäure-methylester durch Verseifen mit Natriumhydroxid in Äthanol/Wasser analog Beispiel 98.
  • Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 187-190°C.
  • Ber.: C 64,78 H 6,57 Cl 7,97 N 6,30 Gef.: 64,60 6,58 7,88 6,16 Beispiel 103 3-/-4-',-2- r2-t5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl/phenyl7propionsäure-äthylester 1,2 g (5 mMol) 5-Chlor-2-piperidino-benzoesäure, 1,5 g (5,8 mMol-3-[4-(2-Amino-äthyl)-phenyl]propionsäure-äthylester-hydrochlorid und 1,84 g (7 mMol) Triphenylphosphin werden in 30 ml absolutem Acetonitril vorgelegt und nacheinander mit 0,5 ml (5 mMol) Tetrat chlorkohlenstoff und 2,45 ml (17,5 mMol) Triäthylamin versetzt.
  • Nachdem man 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, wird vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an Kieselgel in Toluol/Essigester = 5:1 säulenchromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 1,2 g (54,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C.
  • Ber.: C 67,78 H 7,05 N 6,32 Cl 8,00 Gef.: 67,33 6,91 6,18 8,09 Beispiel 104 3-[4-[2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl]phenyl)propionsäure Hergestellt durch alkalische Verseifung von 3-fl4-L2-(5-Chior-2-piperidino-benzoylamino) äthyl]phenyl]propionsäure-äthylester analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1390C.
  • Ber.: C 66,57 H 6,56 N 6,75 Cl 8,54 Gef.; 66,51 6,62 6,60 8,40 Beispiel 105 3-L4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyS -äthyl7phenypropionsäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und (2-Amino-äthyl)-pheny U propionsgure-äthylester-hydrochlorid analog Beispiel 103.
  • Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
  • Ber.: C 69,33 H 7,69 N 5,78 Cl 7,31 Gef.: 69,22 7,59 5,66 7,26 Beispiel 106 3-[4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]phenyl)-propionsäure Hergestellt aus 3-[4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl]phenyl]propionsäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-94°C.
  • Ber. : C 68,33 H 7,28 N 6,13 Cl 7,76 Gef.: 68,54 7,38 6,28 7,81 Beispiel 107 4-[2-(2-Piperidino-5-propyl-benzoylamino)-äthyl]benzoesäureäthylester Hergestellt aus 1- (5-Brom-pentyl) -6-propyl-4H-3,1-benzoxazin-2,4-(1H)-dion und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 53.
  • Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63 Gef.: 73,45 7,92 6,42 Beispiel 108 4-j- (5-Butyl-2-piperidino-benzoylamino) -äthyl7benzoesäureäthylester Hergestellt aus 6-Butyl-1-(5-brom-pentyl)-4H-3,1-benzoxazin-2,4-(1H)-dion und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 53.
  • Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber. C 74,28 H 8,31 N 6,42 Gef.: 73,90 8,05 6,13 Beispiel 109 4-[2-(4-Chlor-5-nitro-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 4-Chlor-5-nitro-2-piperidino-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
  • Ber.: C 60,06 H 5,70 N 9,13 Cl 7,70 Gef.: 60,20 5,78 9,25 7,85 Beispiel 110 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Ein Gemisch von 0,45 g (1 mMol) 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzaldehyd-hydrochlorid, 5 benzaldehyd-hydrochlorid, 5 ml 0,5 N-Natronlauge und 0,30 g (1,3 mMol) Silberoxid erhitzt man unter starkem Rühren 45 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Erkalten säuert man mit 2N-Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther. Die organische Phase trocknet, filtriert man und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 10/1).
  • Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C.
  • Beispiel 111 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-Natriumsalz 5 g (11,7 mMol) 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl/benzoesäure werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 0,27 g (11,7 mMol) Natrium und 10 ml Äthanol, versetzt, dabei fällt das Natriumsalz aus. Nach Zugabe von 80 ml Äther wird eine Stunde nachgerührt, abgesaugt und bei 800C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
  • Ausbeute: 4,5 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2900C Ber.: C 63,92 H 6,26 N 6,21 Gef.: 63,90 6,35 6,18 Beispiel 112 4-E2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl7benzoesäure-hydrochlorid 5 g (11,7 mMol) 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyaybenzoesäure werden in 150 ml Aceton heiß gelöst und filtriert. Mit isopropanolischer Salzsäure wird das Hydrochlorid ausgefällt.
  • Ausbeute: 5 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2050C.
  • Ber.: C 61,93 H 6,50 N 6,01 Cl 15,23 Gef.: 62,10 6,86 6,24 14,85 Beispiel 113 4-L2-(5-Xthyl-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Äthyl-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 74,63 H 8,50 N 6,22 Gef. : 74,41 8,10 6,01 Beispiel 114 4-[2-(5-Äthyl-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Hergestellt aus 4-(2-(5-Äthyl-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1450C.
  • Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63 Gef.: 74,15 8,15 6,42 Beispiel A Tabletten mit 5 mg 4-L2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino) -äthy1/benzoesäure-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz (1) 5,0 mg Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3) 48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit 5 vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
  • Tablettengewicht: 120 mg Beispiel B Dragees mit 2,5 mg 4-t2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoylamino) -äthy17benzoesäure-hydrochlorid 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz (1) 2,5 mg Kartoffelstärke (2) 44,0 mg Milchzucker (3) 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet.
  • Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite, trocknet bei ca. 450C und schlägt das Granulat anschlies-l send durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von 5 werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden; auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
  • Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Tabletten mit 10 mg 4-[2-(5-Chlor-2-(decahydro-isochinolin-2-yl) benzoylamino> -äthyl/benzoesäure-hydrochlorid Zusammensetzung 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 20-%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite granuliert und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite gerieben und mit Magnesiumstearat homogen vermischt.
  • Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm mit Teilkerbe Beispiel D Dragees mit 5 mg 4-L2- (5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoylamino) -äthy1/benzoesäure-hydrochlorid 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 130,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstärke wird mit einer 15-%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite geschlagen, bei 450C getrocknet und anschliessend durch dasselbe Sieb gerieben. Nach dem Vermischen mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat werden daraus Drageekerne gepreßt.
  • Kerngewicht: 130 mg Stempel: 7 mm Auf die so hergestellten Dragéekerne wird auf bekannte Art eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
  • Dragéegewicht: 180 mg.

Claims (23)

  1. Patentansprüche 1. Neue Carbonsäureamide der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Piperidinogruppe, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyangruppe, R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffaomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und in 5-Stellung jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenphenylgruppe, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine Tetrahydropyridino-, Octahydro-isochinolino-, Decahydro-isochinolino-, Decahydro-benzazepino-, Octahydro-isoindolo- oder 1,4-Dioxa-8-aza-spiroalkylgruppe mit 10 bis 13 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylengruppe, eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch 2 oder 3 Alkoxygruppen, durch 1 Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine Athylendioxygruppe substituierte Methylgruppe, wobei die Alkoxygruppe jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch zwei Carboxygruppen substituierte Äthyl- oder Äthylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenylgruppe mit 3-bis 7 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, eine Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- Thiomorpholinocarbonyl- oder N-Alkylpiperazinocarbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder auch eine durch eine Carboxygruppe substituierte Äthylgruppe, wenn die Reste R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine der eingangs erwähnten cyclischen Iminoreste bedeuten, darstellen, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn Z eine Carboxylgruppe enthält.
  2. 2. Neue Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Cyangruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-oder Benzylgruppe, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-oder Adamantyl-gruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridino-, Octahydroisoindol-2-yl-, 1 ,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydro-3-benzazepin-3-yl-, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/a,67undecan-8-yl-, N-Methylpiperazino-, N-Chlorphenyl-piperazino-, N-Carbäthoxy-piperazino- oder N-Furoyl-(2)-piperazino-gruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Y eine Methylen- oder Dimethylmethylen-gruppe, eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z eine Carboxyl-' Cyano-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diäthoxymethyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Bis-2,2-äthoxyearbonyl-äthyl-, 2-Hydroxycarbonyl-äthylen- oder 2-Äthoxycarbonyl-äthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe substituierte Acetylgruppe oder auch eine 2-Hydroxycarbonyl-äthylgruppe, wenn die Reste R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine der eingangs ererwähnten cyclischen Iminoreste darstellen, bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn Z eine Carboxylgruppe enthält.
  3. 3. Neue Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R, R1 bis R4, X und Y- wie im Anspruch 2 definiert sind und Z eine Carboxyl-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn Z die Carboxylgruppe darstellt.
  4. 4. 4-E2- (5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoylamino) -äthyl/benzoesäure und deren Säureadditionssalze.
  5. 5. 4-L2-(2-Piperidino-nicotinoylamino)-äthylUbenzoesäure und deren Säureadditionssalze.
  6. 6. 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäure-äthylester und dessen Säureadditionssalze.
  7. 7. 4-C2- (5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino) -äthyl7benzylalkohol und dessen Säureadditionssalze.
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  9. 9. Verwendung der neuen Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Diabetes mellitus auf nichtchemischem Wege.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Piperidinogruppe, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyangruppe, R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und in 5-Stellung jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenphenylgruppe, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine Tetrahydropyridino-, Octahydro-isochinolino-, Decahydro-isochinolino-, Decahydro-benzazepino-, Octahydro-isoindolo- oder 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkylgruppe mit 10 bis 13 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen X eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom, Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylengruppe, eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls durch 2 oder 3 Alkoxygruppen, durch 1 Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine Äthylendioxygruppe substituierte Methylgruppe, wobei die Alkoxygruppe jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit.- insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine oder zwei Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt je 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch zwei Carboxygruppen substituierte Äthyl- oder Äthylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, eine Piperidinocarbonyl-; Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder N-Alkyl-piperazino-carbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder auch eine durch eine Carboxygruppe substituierte Äthylgruppe, wenn die Reste R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine der eingangs erwähnten cyclischen Iminoreste bedeuten, darstellen sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn Z die Carboxylgruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel in der R, R1, R2, R3 und X wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen.
    Formel in der R4' Y und Z wie eingangs definiert sind, oder mit einem gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten N-aktivierten Amin der allgemeinen Formel III, wenn eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird und wenn Z in einem N-aktivierten Amin der allgemeinen Formel III keine Carboxyl- oder Aminogruppe enthält, umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Carboxylgruppe und Y keine NH-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1 bis R4 und X-wie eingangs definiert sind, Y mit Ausnahme der NH-Gruppe wie eingangs definiert ist und A eine durch Oxidation in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet., oxydiert wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Carboxylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1 bis R4, X und Y wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe darstellt, hydrolysiert wird oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Adamantylgruppe oder R2 und R3 mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen Alkyleniminoring, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe oder eine in 3- und 5-Stellung jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe und Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylengruppe bedeuten, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1, R4, R5, X und Z wie eingangs definiert sind, R31 ein Wasserstoffatom darstellt oder die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Y' eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2' - U ,(VII) in der R2' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder zusammen mit dem Rest R3' der Formel VI eine geradkettige Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte n-Pentylengruppe oder eine in 2- und 4-Stellung jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte n-Pentylengruppe darstellt und U eine nukelophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, umgesetzt wird oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die NH-Gruppe oder einen Sauerstoffatom darstellt; eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R, R1 bis R3 und X wie eingangs definiert sind und Y" die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt, oder deren Alkalisalz mit einem Phenylderivat der allgemeinen Formel in der R4 und Z wie eingangs definiert sind und V eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Carboxylgruppe darstellt, mittels Veresterung bzw. Amidierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine veresterte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminocarbonylgruppe, eine Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-Thiomorpholinocarbonyl- oder N-Alkyl-piperazinocarbonylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder Z eine Nitrogruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder Z eine Aminogruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder Z eine Aminogruppe darstellt, über ein entsprechendes Diazoniumsalz in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxy-oder Cyangruppe, ein Chlor- oder Bromatom und/oder Z ein Chloratom oder die Cyangruppe darstellen, übergeführt wird, wobei eine so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxygruppe darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Alkoxygruppe mitl bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt werden kann, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die lIydroxymethylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Halogenierung und anschließender Umsetzung mit einem Malonsäureester in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der Z eine durch zwei Alkoxycarbonylgruppen substituierte Äthylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel. I, in der Z die Formylgruppe darstellt, mittels Acetalisierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Dialkoxymethylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, mittels Kondensation und gegebenenfalls anschließender Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine durch eine Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte Äthylengruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Friedel-Crafts-Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierte Acetylgruppe darstellt7 übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Nitrilgruppe darstellt, mittels Alkoholyse über einen entsprechenden Iminoester in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Trialkoxymethylgruppe darstellt, übergeführt wird und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Trialkoxymethylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der Z eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Acetylgruppe darstellt, durch Erhitzen mit einem Amin und Schwefel und anschließend in Gegenwart einer anorganischen Base in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Hydroxycarbonylmethylgruppe darstellt, übergeführt wird und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Carboxylgruppe darstellt, mittels Uberführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschließende Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z die Formylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn Z eine Carboxylgruppe enthält, übergeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder eines wasserentziehenden Mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  13. 13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart. eines das Amin aktivierenden Mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  14. 14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das während der Umsetzung entstehende Wasser durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe eines Trockenmittels entfernt wird.
  15. 15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  16. 16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1Ob und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und fOoOC, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt wird.
  17. 17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt wird.
  18. 18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c, 11 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
  19. 19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  20. 2Q. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird.
  21. 21. Verfahren gemäß den Ansprüchen lod, 11, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 750C, durchgeführt wird.
  22. 22. Verfahren gemäß den Ansprechen 10e und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  23. 23. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e, 11 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C, durchgeführt wird.
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