DE3011435A1 - Compsn. contg. male uric acid for treating orotic acid deficiency - and as orotic acid replacement, e.g. for improving growth and fertility in humans, animals and plants - Google Patents

Abstract

The use of male uric acid (I) or its pharmaceutically acceptable salts or esters in fodder additives, dietetic foods, or veterinary or pharmaceutical compsns. for treating orotic acid deficiency and-or as a replacement for orotic acid to encourage the growth or enhance the fertility of animals and plants (higher plants or useful microorganisms) is new. Compsns.contg. (I) or its derivs. are also claimed. Pref. the unit doses contain 0.1-1000 mg (I) and the daily dose in humans or animals is 0.1-100 mg per kg per day. Pref. unit doses contain 10-300 mg (I) and are formulated for oral (pref.), rectal or parenteral administration. The max. daily dose is esp. 30mg per kg. Compared with orotic acid, (I) is easier and cheaper to prepare, and its toxicity, relative to the effective dose, is very low. Activities exemplified include stimulating growth of plants and yeasts; liver-protecting effect; inhibiting enzymes such as amino acid deaminase, insulinase (insulin-stabilising effect) or amino acid decarboxylase (prevention of enterotoxaemia); and regulating intestinal microflora (encouraging Lactobacilli at expense of coliforms).

Description

Verwendung von Maleursäure, deren Salze oder Ester inUse of maleuric acid, its salts or esters in

Beifuttermitteln, diätetischen Nährmitteln, veterinärmedizinischen oder pharmazeutischen Präparaten Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester in Beifuttermitteln, diätetischen Nährmitteln, veterinärmedizinischen oder pharmazeutischen Präparaten.Complementary feed, dietetic food, veterinary or pharmaceutical preparations. The present invention relates to the use of maleuric acid, its pharmaceutically acceptable salts or esters in animal feed, dietetic nutrients, veterinary or pharmaceutical preparations.

Maleursäure ist eine bekannte aliphatische Verbindung mit der folgenden Formel: Eine Verwendung von Maleursäure oder Derivaten davon als Wirkstoff in Beifuttermitteln, diätetischen Nährmitteln, veterinärmedizinischen oder pharmazeutischen Präparaten ist Jedoch nicht bekannt. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Maleursäure und deren Derivate nützliche physiologische und chemotherapeutische Wirkungen besitzen.Maleuric acid is a well-known aliphatic compound with the following formula: Use of maleuric acid or derivatives thereof as an active ingredient in feed additives, dietetic nutrients, veterinary or pharmaceutical preparations is not known, however. It has now surprisingly been found that maleuric acid and its derivatives have useful physiological and chemotherapeutic effects.

Es ist bekannt, daß die Orotsäure (Uracil-6-carbonsäure) wertvolle physiologische und darüberhinaus chemotherapeutische Wirkungen verschiedener Art besitzt. Orotsäure hat sich z.B. als wertvoll erwiesen als Wuchsstoff für Hefen, Prekursor für die Nucleobasen, als wachstumsförderndes Mittel, als Wirkstoff in der Leberschutztherapie, usw. Die Orotsäure ist jedoch schwer zugänglich und teuer. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, einen Wirkstoff zu finden, der bei der Behandlung von Orotsäure-Mangelzuständen vorteilhaft verwendet werden kann und/oder sonstige bzw. weitergehende physiologische und chemotherapeutische nützliche Eigenschaften besitzt, der aber leichter zugänglich als die (aromatische) Orotsäure ist.It is known that orotic acid (uracil-6-carboxylic acid) is valuable Physiological and also chemotherapeutic effects of various kinds owns. Orotic acid has proven to be valuable as a growth substance for yeast, for example, Precursor for the nucleobases, as a growth promoting agent, as Active ingredient in liver protection therapy, etc. However, orotic acid is difficult to access and expensive. The present invention is based on the object of a Finding an active ingredient that is beneficial in the treatment of orotic acid deficiency can be used and / or other or more extensive physiological and chemotherapeutic has useful properties, but which is more accessible than the (aromatic) Is orotic acid.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die (aliphatische) Maleursäure vorzügliche Eigenschaften in dieser Beziehung besitzt. Sie ist leicht aus großtechnisch verfügbaren Rohstoffen zugänglich und deshalb in großen Mengen und billig herstellbar. Ihre Toxizität ist im Verhältnis zur wirksamen Dosis extrem gering.It has now surprisingly been found that the (aliphatic) Maleuric acid has excellent properties in this regard. It is easy accessible from commercially available raw materials and therefore in large quantities and cheap to manufacture. Their toxicity is extreme in relation to the effective dose small amount.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemaß die Verwendung von Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester in Beifuttermitteln, diätetischen Nährmitteln, veterinärmedizinischen oder pharmazeutischen Präparaten bei der Behandlung von Orotsäure-Mangelzuständen und/oder als Austauschstoff für Orotsäure, zur Förderung des Wachstums bei Menschen und Tieren oder zur Steigerung der Fertilität bei Tieren und Pflanzen.The present invention accordingly relates to the use of maleuric acid, its pharmaceutically acceptable salts or esters in animal feed, dietetic nutrients, veterinary or pharmaceutical preparations in the treatment of orotic acid deficiency and / or as a substitute for Orotic acid, to promote or increase growth in humans and animals animal and plant fertility.

Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind Metall- und Ammoniumsalze und Verbindungen mit Aminen, wie Cholin, Äthyl-, Methyl-, Dimethyl-Amine usw..Beispiele für Metallsalze sind Alkalisalze (Kalium-, Natrium- und Lithiummaleurat), Erdalkalisalze (z.B.Examples of pharmaceutically acceptable salts are metal and ammonium salts and compounds with amines, such as choline, ethyl, methyl, dimethyl amines, etc .. examples for metal salts are alkali salts (potassium, sodium and lithium maleurate), alkaline earth salts (e.g.

Calcium oder Magnesiummaleurat), Schwermetallsalze (z.B. Zink-, Eisen-, Kupfer- und Manganmaleurat).Calcium or magnesium maleurate), heavy metal salts (e.g. zinc, iron, Copper and manganese maleurate).

Beispiele für Ester sind niedere Alkylester mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Methyl- und Äthylester.Examples of esters are lower alkyl esters with 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms. Methyl and ethyl esters are particularly preferred.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Beifuttermittel, diätetische Nährmittel, veterinärmedizinische und pharmazeutische Präparate, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester enthalten.The invention also relates to supplementary feed, dietetic Nutritional, veterinary and pharmaceutical preparations characterized by are that they contain maleuric acid, its pharmaceutically acceptable salts or esters.

Es werden darunter auch diätetische Präprate verstanden. Vorzugsweise handelt es sich um Beifuttermittel und Präparate zur Behandlung von Orotsäure-Mangelzuständen und/oder mit wachstumsfördernder oder die Fertilität steigernder Wirkung. Bevorzugt sind gemäß der Erfindung Beifuttermittel und diätetische Nährmittel und veterinärmedizinische Präparate, die die Maleursäure oder deren Derivate als Wirkstoff zur Förderung des Wachstums und/ oder der Steigerung der Fertilität enthalten. Die Beifllttermittel und Präparate gemäß der Erfindung enthalten die genannten Wirkstoffe in einer wirksamen Menge. Die Höhe der Dosis ist dem jeweiligen Verwendungszweck und der gewünschten Wirkung angepaßt. It is also understood to include dietary preparations. Preferably it concerns feedstuffs and preparations for the treatment of orotic acid deficiency states and / or with a growth-promoting or fertility-increasing effect. Preferred according to the invention are feed and dietary foods and veterinary Preparations containing maleuric acid or its derivatives as an active ingredient to promote the Growth and / or increase in fertility. The supplementary means and preparations according to the invention contain the active ingredients mentioned in an effective manner Lot. The amount of the dose depends on the intended use and the desired one Adjusted effect.

Die veterinärmedizinischen und pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in sogenannten Dosis-Einheitsw formen vor, und die Menge an Maleursäure oder deren Derivaten beträgt 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 5 mg bis 500 mg, besonders bevorzugt mindestens 10 mg und höchstens 300 mg pro Dosis-Einheit.The veterinary and pharmaceutical preparations are preferred in so-called dose unit forms, and the amount of maleuric acid or its Derivatives is 0.1 mg to 1000 mg, preferably 5 mg to 500 mg, particularly preferred at least 10 mg and at most 300 mg per dose unit.

Die Maleursäure und deren Derivate werden im allgemeinen zur Applikation mit Träger- oder Hilfsstoffen versehen. Dafür kommen feste oder flüssige Träger oder Hilfsmittel in Frage, die zur Formulierung von Beifuttermitteln, diätetischen Nährmitteln, veterinärmedizinischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen in üblicher Weise eingesetzt werden.Maleuric acid and its derivatives are generally used for application provided with carrier or auxiliary materials. Solid or liquid carriers are used for this or aids in question that are used in the formulation of supplementary feed, dietetic Nutritional, veterinary and pharmaceutical compositions in common Way to be used.

Die Maleursäure und deren Derivate können in geeigneter Form zu veterinärmedizinischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung verarbeitet werden. So können beispielsweise Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung fest oder flüssig sein und sie können in Form von Kapseln, Tabletten, überzogenen Tabletten, Säckchen, Granulae, Pulvern, Sirups, Suspensionen usw. The maleuric acid and its derivatives can be used in suitable veterinary form and pharmaceutical compositions for oral, rectal or parenteral administration are processed. So can, for example, compositions for oral administration solid or liquid and they can be in the form of capsules, Tablets, coated tablets, sachets, granules, powders, syrups, suspensions etc.

vorliegen, derartige Zusammensetzungen umfassen Träger oder Hilfsmittel, die üblicherweise in der Pharmazie verwendet werden. Geeignete Tablettierhilfsmittel umfassen Lactose, Kartoffel- und Maisstärken, Talk, Gelatine und Stearin- und Kieselsäuren, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon.are present, such compositions comprise carriers or auxiliaries, which are commonly used in pharmacy. Suitable tableting auxiliaries include lactose, potato and corn starches, talc, gelatin and stearic and silicic acids, Magnesium stearate and polyvinylpyrrolidone.

Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger oder das Hilfsmittel eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, z.B. pyrogenfreies Wasser oder eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidin oder ein parenteral verträgliches Öl, z.B. Erdnußöl, enthalten in Ampullen, sein.For parenteral administration, the carrier or the device can be used a sterile, parenterally acceptable liquid, e.g. pyrogen-free water or an aqueous solution of polyvinylpyrrolidine or a parenterally acceptable oil, e.g. peanut oil contained in ampoules.

In Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung kann der Träger einen Suppositoriengrundstoff, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, umfassen.In compositions for rectal administration, the carrier can be Suppository base, e.g., cocoa butter or another glyceride.

Der Träger kann bei der oralen Verabreichung auch ein Nahrungsmittel oder diätetisches Mittel oder ein Futtermittel sein, dessen Verabreichung ebenfalls zweckmäßig ist. Ein bevorzugtes Beispiel hierfUr ist Milchpulver.The carrier can also be a food for oral administration or a dietetic agent or an animal feed, its administration as well is appropriate. A preferred example of this is milk powder.

In allgemein üblicher Weise können die Zusammensetzungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden, wobei jede Einheit geeignet ist, eine bestimmte Dosierung an aktivem Bestandteil zur Verfügung zu stellen. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Pillen, Säckchen, Ampullen und Suppositorien, sind Beispiele für gemäß der Erfindung bevorzugte Dosierungseinheiten.In a generally customary manner, the compositions can be in dosage units be prepared, each unit being suitable for a specific dosage to provide an active component. Tablets, coated tablets, capsules, Pills, sachets, ampoules and suppositories are examples of the invention preferred dosage units.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Orotsäure-Mangelzuständen bei Menschen oder Tieren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß den Menschen oder Tieren Maleursäure oder deren obengenannte Derivate in einer wirksamen Menge verabreicht wird. Da die Maleursäure durch den Magen-Darm-Trakt leicht aufgenommen wird, ist die orale Verabreichung besonders zweckmäßig und einfach. Die Maleursäure oder deren Derivate müssen in einer ausreichenden Menge verabreicht werden, um den gewünschten Effekt zu erzielen, der von den Jeweiligen Umständen abhängt.The invention also relates to a method of treatment characterized by orotic acid deficiency in humans or animals is that the humans or animals maleuric acid or its above-mentioned derivatives in administered in an effective amount. Because the maleuric acid through the gastrointestinal tract is easily absorbed, oral administration is particularly convenient and simple. The maleuric acid or its derivatives must be administered in a sufficient amount to achieve the desired effect depending on the circumstances depends.

Zweckmäßig wird eine solche Menge verabreicht, daß eine Dosis von 0,1mg bis 100 mg, vorzugsweise von mindestens 1 mg, besonders bevorzugt von mindestens 1,5mg, und höchstens von 50 mg, besonders bevorzugt höchstens 30 mg pro kg Körpergewicht im Tag erhalten wird.Appropriately, such an amount is administered that a dose of 0.1 mg to 100 mg, preferably of at least 1 mg, particularly preferably of at least 1.5 mg, and at most 50 mg, particularly preferably at most 30 mg per kg of body weight is received in the day.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Förderung des Wachstums und/oder der Steigerung der Fertilität von Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß den Tieren eine ausreichende Menge Maleursäure oder Derivaten davon verabreicht wird. Auch hier liegt die pro Tag zu verabreichende Dosis zweckmäßig im oben definierten Bereich.The invention also relates to a method for conveying the growth and / or the increase in the fertility of animals, characterized in, that the animals administered a sufficient amount of maleuric acid or derivatives thereof will. Here, too, the dose to be administered per day is expediently as defined above Area.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Förderung des Wachstums sowohl von höheren Pflanzen als auch von nützlichen Mikroorganismen wie Hefen und Lactobazillen, dadurch gekennzeichnet, daß während des Wachstums Maleursäure oder deren Derivate in wirksamer Dosierung zur Aufnahme angeboten werden.The invention also relates to a method for conveying the growth of both higher plants and beneficial microorganisms such as yeasts and lactobacilli, characterized in that maleuric acid during growth or their derivatives are offered for inclusion in effective doses.

Nachfolgend werden einige wertvolle Wirkungen der Maleursäure und deren Derivate erläutert: Wuchs stoff für Pflanzen= Im Pflanzenwuchstest war Maleursäure (gemessen an der Streckung der Haferkoleoptile) der Orotsäure überlegen.Below are some valuable effects of maleuric acid and their derivatives explained: Growth substance for plants = Maleuric acid was found in the plant growth test (measured against the Elongation of the oat coleoptile) is superior to orotic acid.

Wuchsstoff für Hefen: Orotsäure ist ein Wuchsstoff für Hefen. Wenn Orotsäure im Substrat fehlt, ist das Hefewachstum signifikant vermindert. Es ist bisher keine Substanz bekannt, welche diese Orotsäure-Mangelerscheinung im Hefewachstum aufheben kann. Es wurde nun gefunden, daß die Maleursäure - in gleicher Konzentration wie die Orotsäure -bei Hefen den gleichen Wachstumseffekt hat wie die Orotsäure selbst.Yeast growth substance: Orotic acid is a growth substance for yeasts. if If there is no orotic acid in the substrate, yeast growth is significantly reduced. It is So far no substance known that this orotic acid deficiency symptom in yeast growth can pick up. It has now been found that the maleuric acid - in the same concentration like orotic acid - in yeasts has the same growth effect as orotic acid self.

Leberschutz-Faktor: Hefen, die unter Orotsäuremangel gezüchtet werden, haben im Vergleich zur Körpermasse einen prozentual deutlich niedrigeren Gehalt an Nucleinsäuren. Bei reichlicher Orotsäurezufuhr wird im Gegensatz dazu nicht nur die Zellteilung und damit das Wachstum der ganzen Hefen gefördert, sondern auch der prozentuale Nucleinsäureanteil im Verhältnis zur Körpermasse der Hefen. Von der Orotsäure weiß man, daß sie ein Prekursor für die Nucleobasen ist und daß dies der Grund für die gesteigerte Nucleinsäureproduktion und das beschleunigte Zellwachstum ist. Diesen Eigenschaften verdankt die Orotsäure die Funktion als Leberschutzfaktor. Ersetzt man im Hefesubstrat die Orotsäure durch Maleursäure, so erzielt man, wie eben dargestellt, den gleichen Effekt wie bei der Orotsäure. Das zeigt, daß auch der Maleursäure die Funktion eines Prekursors für Nucleobasen und damit eines Leberschutzfaktors zukommt.Liver protection factor: yeasts that are grown under orotic acid deficiency, have a significantly lower percentage in comparison to body mass of nucleic acids. In contrast, with an abundant intake of orotic acid, not only cell division and thus the growth of the whole yeast is promoted, but also the percentage of nucleic acid in relation to the body mass of the yeast. from Orotic acid is known to be a precursor for the nucleobases and that this is the case the reason for the increased nucleic acid production and accelerated cell growth is. Orotic acid owes its function as a liver protection factor to these properties. If the orotic acid is replaced by maleuric acid in the yeast substrate, one obtains how I have just shown the same effect as with orotic acid. That shows that too maleuric acid acts as a precursor for nucleobases and thus as a liver protection factor comes to.

Austausch-Metabolit von Orotsäure im tierischen Stoffwechsel: Es ist bekannt, daß Ratten auf Orotsäuremangeldiät in der ersten Generation eine hohe und in der zweiten Generation eine totale Mortalität aufweisen. (Vergl.Exchange metabolite of orotic acid in animal metabolism: it is known that rats on orotic acid deficiency diet in the first generation have a high and have total mortality in the second generation. (Cf.

Moruzzi in Internat. Ztschr. Vitamin-Forschg. 26, 328 (1956) ). Der Versuch von Moruzzi wurde nachgearbeitet, wobei Jedoch an Stelle von Orotsäure Maleursäure eingesetzt wurde. Es wurde dabei nachgewiesen, daß der Zusatz von 10 mg Maleursäure pro Kilo Futter zur völligen Behebung des Orotsäure-Mangelzustandes und damit zur Vermeidung der Mortalität führt.Moruzzi in boarding school. Ztschr. Vitamin-Forschg. 26, 328 (1956)). Of the Moruzzi's experiment was reworked, but instead of orotic acid, maleuric acid was used. It was shown that the addition of 10 mg of maleuric acid per kilo of feed to completely remedy the orotic acid deficiency and thus to Avoiding Mortality Leads.

Growth-Promoter-Effekt und Geriatrie: In Tests mit Rattenleber-Mitochondrien in vitro konnte nachgewiesen werden, daß Orotsäure in einer Konzentration von 3,2 x 10 4 molar die Aktivität der l-Aminosäure-Desaminase um 33 % vermindert. Wenn weniger Aminosäuren desaminiert werden, ist dies einerseits ein anaboler Effekt, der den Wuchsstoffcharakter der Orotsäure erklärt, andererseits werden in den Zellen aber auch weniger (zellgiftige) Ammoniumionen frei, von denen man weiß, daß sie an den vorzeitigen Alterungsprozessen beteiligt sind. In diesen Tests mit Rattenleber-Mitochondrien war die Maleursäure der Orotsäure sogar überlegen. Schon in einer Konzentration von 2,8 x 10 4 molar betrug die Hemmung der l-Aminosäure-Desaminase 58 %.Growth promoter effect and geriatrics: In tests with rat liver mitochondria In vitro it could be demonstrated that orotic acid in a concentration of 3.2 x 10 4 molar reduced the activity of the l-amino acid deaminase by 33%. if fewer amino acids are deaminated, this is on the one hand an anabolic effect, which explains the growth substance character of orotic acid, on the other hand, are in the cells but also less (cell-toxic) ammonium ions free, which we know to be are involved in the premature aging processes. In these tests with rat liver mitochondria Maleuric acid was even superior to orotic acid. Already in one concentration of 2.8 × 10 4 molar, the inhibition of the l-amino acid deaminase was 58%.

Diabetes: In Versuchen in vitro konnte gezeigt werden, daß die Maleursäure nicht nur die Aminosäure-Desaminase hemmt, sondern auch die Insulinase. Dieses Phänomen kommt einem Insulin-Stabilisierungseffekt gleich.Diabetes: In experiments in vitro it could be shown that the maleuric acid not only inhibits amino acid deaminase, but also insulinase. This phenomenon is equivalent to an insulin stabilizing effect.

Diätetik: Zur Bestätigung einer günstigen Beeinflussung der physiologischen Darmflora, gemessen an der Verbesserung der Relation zwischen der erwünschten Lactobazillenflora und der unerwünschten Coliformenflora, wurden die nachfolgenden Versuche mit Maleursäure gemacht: Effekt von Maleursäure (100 ppm in der Diät) auf Coliform und Lactobacillus Counts im Kot von Ratten Behandlung Lactobacillus Coliform Lact:coli-14 Tage Counts/g Counts/g form Verhältnis Kontrolle 9.10 x 107 4.87 x 107 1.9:1 Maleursäure 3.40 x 107 2.00 x 105 170.0:1 Effekt von Maleursäure (100 ppm in der Diät) auf die Kot-Microbiologie in Schweinen Versuchstage Behandlung 4 14 42 Coliform Counts/g Kontrolle 2.6 x 109 9.0 x io6 1.5 x Maleura,b 1.4 x 108 6.1 x 105 2.3 X 106 säure Lactobacillus Counts/g Kontrollea 10.8 x i09 3.9 x i09 1.6 x Maleura,b 15.5 x 109 3.7 x 10 4.5 x säure Lact:Coliform Verhältnis Kontrolle 4.1:1 435.6:1 106.7:1 Maleura,b 110.7:1 6065.1:1 1956.5:1 säure a Jeder Wert ist der Mittelwert der gleichen 6 Schweine pro Behandlung b Maleursäure enthalten in der Diät in einer Menge von 100 ppm der Gesamtdiät Einfluß der Maleursäure auf die Fertilität: Ratten Je 2 Weibchen aus Iwanovas-Inzuchtstamm mit 8 Wiederholungen wurden während 7 Tagen zusammen mit einem Bock zur Kopulation gehalten. Während der 7 Tage und anschließend bis zum Werfen erhielt Jedes Weibchen täglich mittels Schlundsonde 1,5 mg/kg Körpergewicht Maleursäure bzw. Orotsäure in Wasser gelöst. Die Kontrollgruppe erhielt die gleiche Menge Wasser ebenfalls täglich mit Schlundsonde appliziert.Dietetics: To confirm a favorable influence on the physiological Intestinal flora, measured by the improvement in the relationship between the desired lactobacilli flora and the undesirable coliform flora, the subsequent experiments with maleuric acid were made: Effect of maleuric acid (100 ppm in the diet) on coliform and Lactobacillus Counts in rat faeces Treatment Lactobacillus Coliform Lact: coli-14 Day counts / g counts / g form ratio control 9.10 x 107 4.87 x 107 1.9: 1 maleuric acid 3.40 x 107 2.00 x 105 170.0: 1 effect of maleuric acid (100 ppm in the diet) on the Fecal microbiology in pigs Test days Treatment 4 14 42 Coliform counts / g Control 2.6 x 109 9.0 x io6 1.5 x Maleura, b 1.4 x 108 6.1 x 105 2.3 X 106 acid Lactobacillus counts / g control a 10.8 x i09 3.9 x i09 1.6 x Maleura, b 15.5 x 109 3.7 x 10 4.5 x acid lact: coliform ratio control 4.1: 1 435.6: 1 106.7: 1 Maleura, b 110.7: 1 6065.1: 1 1956.5: 1 acid a Each value is the mean of the same 6 pigs per treatment b maleuric acid contained in the diet in an amount of 100 ppm of the Total diet Influence of maleuric acid on fertility: rats each 2 females from the Iwanovas inbred strain with 8 replicas were for 7 days held together with a goat for copulation. During the 7 days and afterwards Each female received 1.5 mg / kg body weight daily by gavage until the birth Maleuric acid or orotic acid dissolved in water. The control group received the same Amount of water also applied daily with a stomach tube.

Ergebnisse Kontroll- Orotsäure- Maleurgruppe Gruppe säuregruppe Fertilitätsindex 100 % 100 , 100 ffi Gestationsindex 100 % 100 , 100 % Anzahl geborener * Junge pro Wurf 13,75 13,75 15,125 Mortalität bis 7 Tage nach dem Absetzen 15,5 % 10,9 % 10,7 % * statistisch hochsignifikant Schweine 12 Muttersauen (veredeltes Landschwein), die bereits einmal geworfen hatten, erhielten im normalen, nach DLG-Richtlinien (Richtlinien der Deutschen Landwirtschafts-Gesellschaft) zusammengesetzten Futter 50 ppm Maleursäure. Dieses Futter erhielten sie unmittelbar nach dem Absetzen des ersten Wurfes ununterbrochen bis zum folgenden Wurf und darüberhinaus bis zum nächsten Absetzen.Results control orotic acid maleur group acid group fertility index 100% 100, 100 ffi gestation index 100% 100, 100% number of born * boys per Litter 13.75 13.75 15.125 Mortality up to 7 days after weaning 15.5% 10.9% 10.7 % * statistically highly significant pigs 12 mother sows (refined country pig), who had already thrown once received in the normal, according to DLG guidelines (Guidelines of the German Agricultural Society) compound feed 50 ppm maleuric acid. They received this food immediately after weaning first litter continuously until the next litter and beyond that until the next one Drop.

12 Schwesterntiere, die das gleiche Futter erhielten und ebenfalls einmal vorher geworfen hatten, dienten als Kontrollen ohne Maleursäure.12 sister animals that received the same feed and also had thrown once before, served as controls without maleuric acid.

Ergebnisse Kontrollgruppe Maleursäure-Gruppe Anzahl lebend geborene Ferkel aus jedem Wurf 8 11 9 10 11 9 9 12 12 11 8 12 10 13 9 12 13 13 11 10 9 11 9 9 118 133 durchschnittliche Anzahl Ferkel pro Wurf 9,83 11,08 Ferkelsterblichkeit bis 10 Tage nach dem Absetzen 11 Stück = 6 Stück = 9,3 % 4,5 % Wachstum: Geflügel: Zurn Nachweis der Wirkung von Maleursäure als Wachstumsverbesserer und Futtersparer in der Nutztierhaltung wurde unter praktischen Bedingungen folgender Versuch mit Mastküken durchgeführt: 2 Gruppen von Je 3000 Lohman Mastküken (ungesext) wurden 42 Tage lang in Bodenhaltung gemästet. Die eine Gruppe erhielt ein normales Mastfutter in der Zusammensetzung der Futtermittelfirma Provimi. Die andere Gruppe erhielt das gleiche Futter mit einem Zusatz von 100 ppm Maleursäure.Results Control group Maleuric acid group Number of live births Piglets from each litter 8 11 9 10 11 9 9 12 12 11 8 12 10 13 9 12 13 13 11 10 9 11 9 9 118 133 Average number of piglets per litter 9.83 11.08 Piglet mortality up to 10 days after weaning 11 pieces = 6 pieces = 9.3% 4.5% growth: poultry: To demonstrate the effect of maleuric acid as a growth improver and feed saver The following experiment was carried out under practical conditions in animal husbandry Broiler chicks carried out: 2 groups of 3,000 Lohman broiler chicks (unsextended) each Fattened in barn housing for 42 days. One group received normal fattening feed in the composition of the feed company Provimi. The other group received the same feed with an addition of 100 ppm maleuric acid.

Ergebnisse Kontrollgruppe Maleursäure-Gruppe Mortalität 3,2 , 2,1 , durchschnittliche Gewichtszunahme 1608 g 1697 g Futterverwertung 1 : 1,87 1 : 1,72 Fettabfall beim Zerlegen in Geflügelteile* (Abdominal-Fett) 56 g 32 g * Die Verminderung des unerwünschten Fettes ging mit einer entsprechenden Steigerung der Proteinanteile umgekehrt proportional. Maleursäure hat also den wichtigen Vorteil der Verbesserung der Fleischqualität gebracht.Results control group maleuric acid group mortality 3.2, 2.1 , average weight gain 1608 g 1697 g Feed conversion 1: 1.87 1: 1.72 Fat waste when cutting into poultry parts * (abdominal fat) 56 g 32 g * Die Reduction in unwanted fat went with a corresponding increase in Protein proportions inversely proportional. So maleuric acid has the important advantage brought about the improvement of meat quality.

Ferkelmast: Es wurden 2 Gruppen von Je 186 Ferkeln (veredeltes Landschwein) mit einem Durchschnittsgewicht von 18,7 kg in Ferkelbatterien eingestallt. Die Tiere erhielten das normale Ferkelfutter von Provimi ad libitum aus Automaten. Dem Testfutter wurden 60 ppm Maleursäure beigemischt. Nach einer Mastdauer von 5 Wochen wurden die Tiere aus den Batterien genommen und gewogen.Piglet fattening: There were 2 groups of 186 piglets each (refined country pig) with an average weight of 18.7 kg housed in piglet batteries. The animals received the normal Provimi piglet feed ad libitum from vending machines. The test food 60 ppm maleuric acid were added. After a fattening period of 5 weeks the animals were removed from the batteries and weighed.

Ergebnisse Kontrollgruppe Maleursäure-Gruppe durchschnittl.Results control group maleuric acid group avg.

Endgewicht 37,95 kg 40,4 kg Zunahme 19,25 kg 21,7 kg Futterverbrauch 54,9 kg 57,9 kg Futterverwertung 1 : 2,85 1 : 2,66 Mortalität Anzahl 8 3 Mortalität , 4,3 1,6 Enterotoxämle: In vitro hemmt die Maleursäure die Aminosäure-Decarboxylasen. Enterotoxämien haben ihre Ursache vielfach in der durch Decarboxilierung von Aminosäuren entstehenden Ptomain-Giftwirkung. Die Hemmung der Decarboxylasen durch Maleursäure verhindert das Entstehen von Histamin aus Histidin, von Cadaverin aus Lysin, von Putrescin aus Ornithin etc.Final weight 37.95 kg 40.4 kg increase 19.25 kg 21.7 kg feed consumption 54.9 kg 57.9 kg Feed conversion 1: 2.85 1: 2.66 Mortality Number 8 3 Mortality , 4.3 1.6 Enterotoxemes: In vitro maleuric acid inhibits the amino acid decarboxylases. Enterotoxemia is often caused by the decarboxylation of amino acids resulting ptomain poisonous effect. The inhibition of decarboxylases by maleuric acid prevents the formation of histamine from histidine, from cadaverine from lysine, from Putrescine from ornithine etc.

Beispiel 1 Es wurden Gelatinekapseln hergestellt, die Jeweils 50 mg Maleursäure enthalten.Example 1 Gelatin capsules were made, each 50 mg Contain maleuric acid.

Die empfohlene Dosis beträgt 4 oder 5 Kapseln pro Tag.The recommended dose is 4 or 5 capsules a day.

Beispiel 2 Es wurden Ampullen hergestellt, die Jeweils 250 mg des Cholinsalzes der Maleursäure enthalten. Dieses wird trocken in die Ampullen gefüllt. Zur Verwendung gibt man 15 ml sterile, physiologische Kochsalzlösung in die Ampulle. Unmittelbar nach Auflösen der aktiven Bestandteile wird der Inhalt der Ampulle injiziert (vorzugsweise subkutan).Example 2 Ampoules were produced, each containing 250 mg of the Contain choline salt of maleuric acid. This is filled dry into the ampoules. For use, add 15 ml of sterile, physiological saline solution to the ampoule. Immediately after the active ingredients have dissolved, the contents of the ampoule are injected (preferably subcutaneous).

Beispiel 3 Zur Herstellung eines diätetischen Präparats werden 100 mg Maleursäure homogen mit 100 g Milchpulver vermischt. Falls gewünscht, kann das Milchpulver aromatisiert werden. Zur Verabreichung können 20 g dieses Pulvers in einer Tasse heißem Wasser gelöst und ein-oder zweimal täglich gegeben werden.Example 3 For the production of a dietetic preparation, 100 mg maleuric acid mixed homogeneously with 100 g milk powder. If desired, it can Milk powder can be flavored. 20 g of this powder can be administered in dissolved in a cup of hot water and given once or twice a day.

Beispiel 4 Schweine futter 100 g Maleursäure wird mit 900 g Sojamehl vermischt.Example 4 Pig feed 100 g maleuric acid is mixed with 900 g soy flour mixed.

Das so erhaltene Konzentrat kann homogen mit 1000 kg trockenem Ferkelfutter vermischt werden.The concentrate obtained in this way can be homogeneous with 1000 kg of dry piglet feed are mixed.

BeisPiel 5 300 mg des Cholinsalzes von Maleursäure werden in 100 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene Tropflösung wird in einem Gewichtsverhältnis von 1:100 dem Trinkwasser für Geflügel zugesetzt.EXAMPLE 5 300 mg of the choline salt of maleuric acid are poured into 100 ml Dissolved in water. The drop solution thus obtained is in a weight ratio of 1: 100 added to the drinking water for poultry.

Claims (9)

PatentansprUche: Qi. Verwendung von Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester in Beifuttermitteln, diätetischen Nährmitteln, veterinärmedizinichen oder pharmazeutischen Präparaten bei der Behandlung von Orotsäure-Mangelzuständen und/oder als Austauschstoff für Orotsäure, zur Förderung des Wachstums bei Tieren und Pflanzen oder zur Steigerung der Fertilität bei Tieren und Pflanzen.Claims: Qi. Use of maleuric acid, its pharmaceutical acceptable salts or esters in animal feed, dietetic food, veterinary or pharmaceutical preparations in the treatment of orotic acid deficiency and / or as a substitute for orotic acid to promote growth in animals and plants or to increase fertility in animals and plants. 2. Beifuttermittel, diätetisches Nährmittel, veterinärmedizinische und pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester enthalten. 2. Complementary feed, dietary food, veterinary and pharmaceutical preparations, characterized in that they contain maleuric acid, their contain pharmaceutically acceptable salts or esters. 3. Beifuttermittel und veterinärmedizinische Präparate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester als Wirkstoff zur Förderung des Wachstums und/oder der Steigerung der Fertilität bei Tieren und Pflanzen enthalten. 3. Complementary feed and veterinary preparations according to claim 2, characterized in that it contains maleuric acid, its pharmaceutically acceptable Salts or esters as active ingredients to promote growth and / or increase of fertility in animals and plants. 4. Beifuttermittel, diätetische Nährmittel, veterinärmedizinische und pharmazeutische Präparate nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Maleursäure oder deren Derivate in einer Menge von 0,1 mg bis 1000 mg pro Dosis-Einheit enthalten.4. Complementary feed, dietary food, veterinary and pharmaceutical preparations according to claim 2 or 3, characterized in that they the maleuric acid or its derivatives in an amount of 0.1 mg to 1000 mg per Dose unit included. 5. Verfahren zur Behandlung von Orotsäure-Mangelzuständen bei Menschen oder Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß den Menschen oder Tieren Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester in einer wirksamen Menge verabreicht wird. 5. Method of treating orotic acid deficiency in humans or animals, characterized in that the humans or animals maleuric acid, their pharmaceutically acceptable salts or esters administered in an effective amount will. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Maleursäure oder deren Derivate in einer ausreichenden Menge verabreicht wird, daß eine Dosis von 0,1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht im Tag erhalten wird. 6. The method according to claim 5, characterized in that the maleuric acid or their derivatives in one sufficient amount is administered, that a dose of 0.1 mg to 100 mg per kg of body weight per day is obtained. 7. Verfahren zur Förderung des Wachstums und/oder der Steigerung der Fertilität von Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß den Tieren Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester in einer wirksamen Menge verabreicht wird.7. Method of promoting growth and / or enhancing the Animal fertility, characterized in that maleuric acid, their pharmaceutically acceptable salts or esters administered in an effective amount will. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Maleursäure oder deren Derivate in einer ausreichenden Menge verabreicht wird, daß eine Dosis von 0,1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht im Tag erhalten wird.8. The method according to claim 7, characterized in that maleuric acid or their derivatives are administered in an amount sufficient that a dose from 0.1 mg to 100 mg per kg of body weight per day is obtained. 9. Verfahren zur Förderung des Wachstums sowohl von höheren Pflanzen als auch von nützlichen Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, daß während des Wachstums Maleursäure, deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester in wirksamer Dosierung zur Aufnahme angeboten werden.9. Method of promoting the growth of both higher plants as well as beneficial microorganisms, characterized in that during the Growth maleuric acid, its pharmaceutically acceptable salts or esters in more effective Dosage to be offered for inclusion.