DE3008257A1 - METHOD FOR PRODUCING PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDE AND ITS ESTERS AND INTERMEDIATE STAGES FOR CARRYING OUT THE METHOD - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern sowie Zwischenstufen zur Durchführung des VerfahrensProcess for the production of penicillanic acid 1,1-dioxide and its esters as well as intermediate stages for carrying out the process

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues chemisches Verfahren und neue chemische, als Zwischenstufen bei diesem Verfahren brauchbare Verbindungen, insbesondere auf ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysxerbaren Estern, Das neue chemische Verfahren umfaßt die Oxydation eines 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogen-Derivats der Penicillansäure oder dessen in vivo leicht hydrolysierbaren Esters zum entsprechenden 1,1-Dioxid mit nachfolgender Dehalogenierung. Die neuen, als Zwischenstufen brauchbaren chemischen Verbindungen sind 6-Halogen- und 6,6-Dihalogen-Derivate der Penicillansäure-1,1-dioxide und deren in vivo leicht hydrolysierbaren Ester.The invention relates to a new chemical process and new chemical compounds which can be used as intermediates in this process, in particular to a new chemical process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and its esters which are readily hydrolyzable in vivo. The new chemical process comprises the oxidation of a 6-halogen or 6,6-dihalogen derivative of penicillanic acid or its in vivo easily hydrolyzable ester to the corresponding 1,1-dioxide with subsequent dehalogenation. The new chemical compounds which can be used as intermediates are 6-halogen and 6,6-dihalogen derivatives of penicillanic acid 1,1-dioxides and their esters which are easily hydrolyzed in vivo.

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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Penicillansäure-1,1-dioxid und deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester sind als ß-Lactamase-Inhibitoren und als Mittel brauchbar, die die Wirksamkeit bestimmter ß-Lactam-Antibiotika verstärken, wenn letztere zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, verwendet werden. Bisher wurden Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester aus 6-Brompenicillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbaren Estern durch Debromierung zu Penicillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbaren Estern mit nachfolgender Oxydation zum 1,1-Dioxid hergestellt. Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren von einer 6-Halogenpenicillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbarem Ester ausgeht und die Schritte der Dehalogenierung und Oxydation umfaßt, zeigt sich überraschenderweise, daß, wenn die Oxydation vor der Dehalogenierung erfolgt, eine bessere Produktausbeute erzielt wird. Vgl. die BE-PS 867 859 und die DE-OS 2 824 535 zu Einzelheiten der Herstellungsverfahren für Penicillansäure-1,1-dioxid und seiner in vivo leicht hydrolysierbaren Ester.Penicillanic acid 1,1-dioxide and its easily hydrolyzable in vivo Esters are used as β-lactamase inhibitors and as agents useful, which increase the effectiveness of certain ß-lactam antibiotics when the latter is used to treat bacterial Infections in mammals, particularly humans, can be used. So far, penicillanic acid 1,1-dioxide and its in vivo easily hydrolyzable ester of 6-bromopenicillanic acid or their in vivo easily hydrolyzable esters by debromination to penicillanic acid or their in Easily hydrolyzable esters prepared in vivo with subsequent oxidation to 1,1-dioxide. Although the inventive Process of a 6-halopenicillanic acid or its In vivo, readily hydrolyzable ester emanates and includes the steps of dehalogenation and oxidation, is shown Surprisingly, if the oxidation takes place before the dehalogenation, a better product yield is achieved will. See BE-PS 867 859 and DE-OS 2 824 535 for details of the production process for penicillanic acid 1,1-dioxide and its esters which are readily hydrolyzable in vivo.

6-Halogenpenicillansäuren wurden von Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry TLi 2668 (1962) und in der US-PS 3 206 469 offenbart; die Hydrogenolyse von 6-Halogenpenicillansäuren zu Penicillansäure wird in der GB-PS 1 072 108 offenbart.6-halopenicillanic acids have been disclosed by Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry TLi 2668 (1962) and in U.S. Patent 3,206,469; the hydrogenolysis of 6-halopenicillanic acids to penicillanic acid is disclosed in GB-PS 1,072,108.

Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) beschreiben a) die Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden α- und ß-Sulfoxide, b) die Oxydation von Methyl-6,6-dibrompenicillanat mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Methyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid, c) die Oxydation von Methyl-6a-chlorpenicillanat mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden α- und ß-Sulfoxide und d) die Oxydation von Methyl-6-Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) describe a) the oxidation of 6,6-dibromopenicillanic acid with 3-chloroperbenzoic acid to form a mixture of the corresponding α- and ß-sulfoxides, b) the Oxidation of methyl 6,6-dibromopenicillanate with 3-chloroperbenzoic acid to a methyl 6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide, c) the oxidation of methyl 6a-chloropenicillanate with 3-chloroperbenzoic acid to a mixture of the corresponding α- and ß-sulfoxides and d) the oxidation of methyl-6-

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brompenicillanat mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden α- und ß-Sulfoxide.bromopenicillanate with 3-chloroperbenzoic acid to form a mixture the corresponding α- and ß-sulfoxides.

Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123, (1969), beschreibt a) die Herstellung von 6,6-Dibrom- und 6,6-Dijodpenicillansäure, b) die Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit Natriumperjodat zu einem Gemisch der entsprechenden Sulfoxide, c) die Hydrogenolyse von Methy1-6,6-dibrompenicillanat zu Methyl-6a-brompenicillanat, d) die Hydrogenolyse von 6,6-Dibrompenicillansäure und ihrer Methylester zu Penicillansäure und ihren Methylestern und e) die Hydrogenolyse eines Gemischs von Methyl-6,6-dijodpenicillanat und Methyl-6a-jodpenicillanat zu reinem Methyl-6a-jodpenicillanat,Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123, (1969), describes a) the preparation of 6,6-dibromo- and 6,6-diiodopenicillanic acid, b) the oxidation of 6,6-dibromopenicillanic acid with sodium periodate to form a mixture of the corresponding sulfoxides, c) the hydrogenolysis of methyl 6,6-dibromopenicillanate to methyl 6a-bromopenicillanate, d) the hydrogenolysis of 6,6-dibromopenicillanic acid and its methyl esters to penicillanic acid and its methyl esters and e) the hydrogenolysis of a mixture of methyl 6,6-diiodopenicillanate and methyl 6a-iodine penicillanate to pure methyl 6a-iodine penicillanate,

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelThe invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula

H Q. O ^_CH H Q. O ^ _CH

^r't 1 υ ' COOR-¹- ^r 't 1 υ ' COOR- ¹ -

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, worin R unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist, gekennzeichnet durch a) Zusammenbringen einer Verbindung der Formelor a pharmaceutically acceptable base salt thereof, wherein R is selected from hydrogen and ester-forming, readily in vivo hydrolyzable radicals is selected, characterized by a) bringing together a compound of the formula

COORCOOR

oder eines Basensalzes hiervon mit einem Reagens aus der Gruppe der Alkalimetallpermanganate, Erdalkalimetallpermanganate und organischen Peroxycarbonsäuren zu einer Verbindung der Formelor a base salt thereof with a reagent from the group of the alkali metal permanganates, alkaline earth metal permanganates and organic peroxycarboxylic acids to form a compound of the formula

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■^mörno■ ^ mörno

ΥΗΟρΥΗΟρ

'"'COOR¹ '"' COOR ¹

oder einem Basensalz hiervon, worin X und Y jeweils unter Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen, undor a base salt thereof, wherein X and Y are each selected from hydrogen, chlorine, bromine and iodine, with the Provided that when X and Y both have the same meaning, they must both be bromine, and

b) Dehalogenieren der Verbindung der Formel III.b) dehalogenating the compound of formula III.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Stufe b) wird das Produkt der Stufe a) mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einem Druck im Bereich von etwa 0,98 bisIn a preferred embodiment of stage b), the product of stage a) is treated with hydrogen in an inert solvent at a pressure in the range of about 0.98 to

etwa 98 bar (etwa 1 bis etwa 100 kp/cm ) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 60⁰C und einem pH im Bereich von etwa 4 bis etwa 9 und in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators in Berührung gebracht. Der Hydrogenolyse-Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel III, zugegen.about 98 bar (about 1 to about 100 kp / cm) at a temperature in the range of about 0 to about 60 ⁰ C and a pH in the range of about 4 to about 9 and in the presence of a hydrogenolysis catalyst. The hydrogenolysis catalyst is usually present in an amount of about 0.01 to about 2.5% by weight, preferably about 0.1 to about 1.0% by weight, based on the compound of the formula III.

Die bevorzugte Bedeutung für X und Y ist Brom, und die bevorzugten Reagentien für die Durchführung der Stufe a) sind Kaliumpermanganat und 3-Chlorperbenzoesäure.The preferred meanings for X and Y are bromine, and the preferred ones Reagents for carrying out step a) are potassium permanganate and 3-chloroperbenzoic acid.

Sind X und Y beide Chlor, ist die Verbindung der Formel II schwer zu erhalten. Sind X und Y beide Jod, verläuft die Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens unbequem langsam.When X and Y are both chlorine, the compound of formula II is difficult to obtain. If X and Y are both iodine, the stage proceeds a) the method according to the invention is uncomfortably slow.

Von der Erfindung erfaßt werden auch die Zwischenstufen der Formel III, worin X, Y und R wie oben definiert sind. Eine bevorzugte Zwischenstufe ist 6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid, die Verbindung der Formel III, worin X und Y Brom sindThe invention also covers the intermediates of the formula III, in which X, Y and R are as defined above. One preferred intermediate is 6,6-dibromopenicillanic acid-i, 1-dioxide, the compound of Formula III wherein X and Y are bromine

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-χ- 3008 2 3 8 -χ- 3008 2 3 8

und R Wasserstoff ist.and R is hydrogen.

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie auf verschiedene Zwischenstufen hierfür. In der vorliegenden Beschreibung werden diese Verbindungen als Derivate der Penicillansäure benannt, die durch die folgende Strukturformel wiedergegeben wird:The invention relates to the preparation of compounds of the formula I and to various intermediates therefor. In the present description, these compounds are named as derivatives of penicillanic acid, which by the the following structural formula is reproduced:

(IV)(IV)

CH₃ CH ₃

V^ ''"COOHV ^ " "COOH

Bei Penicillansäure-Derivaten bedeutet die unterbrochene Verknüpfung eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt. Ein solcher Substituent wird als α-konfiguriert bezeichnet. Umgekehrt bedeutet eine ausgezogene Verknüpfung eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, daß der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Diese letztere Konfiguration wird als ß-Konfiguration bezeichnet. So hat die Gruppe X α-Konfiguration* und die Gruppe Y ß-Konfiguration in der Formel II.In the case of penicillanic acid derivatives, the link means broken a substituent with the bicyclic nucleus that the substituent is below the plane of the nucleus. Such a Substituent is referred to as having an α-configuration. Conversely, a solid linkage of a substituent means with the bicyclic core that the substituent is above the plane of the core. This latter configuration is called the ß-configuration designated. The group X has the α-configuration * and the group Y has the ß-configuration in the formula II.

Wenn hier R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, ist es eine Gruppierung, die sich gedachtermaßen von einem Alkohol der Formel R-OH ableitet, so daß der Rest COOR¹ in einer solchen Verbindung der Formel I eine Estergruppierung bedeutet. Weiter ist R von solcher Art, daß die Gruppierung COOR in vivo leicht zur Freisetzung einer freien Carboxylgruppe COOH) gespalten wird. Das heißt, R¹ ist eine Gruppe der Art, daß, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist, leicht entsteht. Die Gruppen R sind auf dem Penicillingebiet gut bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptions-If here R is an ester-forming radical which can be easily hydrolyzed in vivo, it is a group which is derived from an alcohol of the formula R-OH, so that the COOR ¹ radical in such a compound of the formula I is an ester group. Furthermore, R is of such a nature that the group COOR is easily cleaved in vivo to liberate a free carboxyl group (COOH). That is, R ¹ is a group such that when a compound of formula I in which R is an ester-forming radical which is readily hydrolyzable in vivo is exposed to mammalian blood or tissue, the compound of formula I in which R ^{1 is} hydrogen , easily arises. Groups R are well known in the penicillin field. In most cases they improve the absorption

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ORiGiIMAL INSPECTEDORiGiIMAL INSPECTED

eigenschaften der Penicillinverbindung. Außerdem sollte R von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der Formel I pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt. Die Gruppen R sind gut bekannt und werden von Fach leuten auf dem Penicillingebiet leicht identifiziert. Vgl. z.B. die DE-OS 2 517 316. Spezielle Beispiele für solche Gruppen R sind 3-Phthalidyl, 4-Crc
lacton-4-yl und Gruppen der Formelproperties of the penicillin compound. In addition, R should be of such a nature that it imparts pharmaceutically acceptable properties to a compound of Formula I and, upon cleavage in vivo, releases pharmaceutically acceptable fragments. The R groups are well known and easily identified by those skilled in the penicillin art. See, for example, DE-OS 2,517,316. Specific examples of such groups R are 3-phthalidyl, 4-Crc
lacton-4-yl and groups of the formula

Gruppen R sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, γ-Butyro-Groups R are 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, γ-butyro-

, RO, RO

RO I Il 4RO I Il 4

ι il λ -C-O-C-O-Rι il λ -COCOR

-C-O-C-R '3-C-O-C-R '3

13 und -R13 and -R

^R VI ^R VI

2 3
worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis2 3
wherein R and R each from hydrogen and alkyl with 1 to

4 2 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und R Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen R sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl/ 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl.4 2 carbon atoms are selected and R is alkyl with 1 to Is carbon atoms. However, preferred groups R are Alkanoyloxymethyl with 3 to 7 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl with 4 to 8 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl having 5 to 9 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl with 3 to 6 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl with 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1-alkoxycarbonyloxy) ethyl having 5 to 8 carbon atoms, 3-phthalidyl / 4-crotonolactonyl and Y-butyrolacton-4-yl.

3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl beziehen sich auf die Strukturen VII, VIII und IX. Die Wellenlinien sollen entweder eines der beiden Epimeren oder deren Gemisch bezeichnen.3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl and Y-butyrolacton-4-yl refer to structures VII, VIII and IX. The wavy lines should either be one of the two epimers or their Designate mixture.

VII VIII IXVII VIII IX

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Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Oxydation der Sulfid-Gruppierung in einer Verbindung der Formel II zu einer SuIfon-Gruppierung, was zu einer Verbindung der Formel III führt. Eine große Anzahl von auf dem Fachgebiet für die Oxydation von Sulfiden zu Sulfonen bekannten Oxydationsmitteln kann für dieses Verfahren verwendet werden. Besonders bequeme Reagentien sind jedoch Alkalimetallpermanganate, wie Natrium- und Kaliumpermanganat, Erdalkalimetallpermanganate, wie Calcium- und Bariumpermanganat, und organische Peroxycarbonsäuren, wie Peressigsäure und 3-Chlorperbenzoesäure.Step a) of the process according to the invention comprises the oxidation the sulfide grouping in a compound of formula II to a sulfon grouping, resulting in a compound of Formula III leads. A large number of those known in the art for the oxidation of sulfides to sulfones Oxidizing agents can be used for this procedure. However, particularly convenient reagents are alkali metal permanganates, such as sodium and potassium permanganate, alkaline earth metal permanganates, such as calcium and barium permanganate, and organic peroxycarboxylic acids such as peracetic acid and 3-chloroperbenzoic acid.

Wenn eine Verbindung der Formel II, worin X, Y und R wie zuvor definiert sind, zur entsprechenden Verbindung der Formel III unter Verwendung eines Metallpermanganats oxydiert wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit etwa 0,5 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 Mol-Äquivalenten Permanganat in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittelsystem. Ein geeignetes, gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittelsystem ist ein solches, das mit irgendeinem der Ausgangsmaterialien oder dem Produkt nicht in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt, und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, kann ein Cosolvens, das mit Wasser mischbar ist, aber mit dem Permanganat nicht in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 50 C vorgenommen werden, vorzugsweise erfolgt sie bei etwa -10 bis etwa 10⁰C. Bei etwa 0⁰C ist die Reaktion normalerweise innerhalb kurzer Zeit, z.B. innerhalb 1 h, praktisch beendet. Wenngleich die Umsetzung unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen erfolgen kann, wird vorzugsweise bei einem pH im Bereich von etwa 4 bis 9, vorzugsweise bei 6 bis 8, gearbeitet. Wichtig ist es jedoch, Bedingungen zu wählen, die eine Zersetzung des ß-Lactamringsystems der Verbindung der Formeln II oder IIIWhen a compound of Formula II, wherein X, Y and R are as previously defined, is oxidized to the corresponding compound of Formula III using a metal permanganate, the reaction is usually carried out by treating the compound of Formula II with from about 0.5 to about 10 Molar equivalents, preferably from about 1 to about 4 molar equivalents, of permanganate in a suitable solvent system which is inert to the reaction. A suitable reaction inert solvent system is one that does not adversely interact with any of the starting materials or the product, and water is ordinarily used. If desired, a cosolvent that is miscible with water but does not interact with the permanganate, such as tetrahydrofuran, can be added. The reaction can be carried out at a temperature in the range from about -30 to about 50 ° C., preferably it takes place at about -10 to about 10 ^° C. At about 0 ^° C., the reaction is normally within a short time, for example within 1 hour, practically finished. Although the reaction can take place under neutral, basic or acidic conditions, a pH in the range from about 4 to 9, preferably 6 to 8, is preferred. However, it is important to choose conditions that prevent decomposition of the ß-lactam ring system of the compound of the formulas II or III

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vermeiden. In der Tat ist es häufig von Vorteil, den pH des Reaktionsmediums um den Neutralpunkt herum zu puffern. Das Produkt wird nach herkömmlichen Techniken gewonnen. Jegliches überschüssiges Permanganat wird gewöhnlich unter Verwendung von Natriumbisulfit zersetzt, und dann wird das Produkt, wenn es nicht mehr in Lösung ist, durch Filtrieren gewonnen. Vom Mangandioxid wird es durch Extrahieren in ein organisches Lösungsmittel abgetrennt und durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Ist das Produkt andererseits am Ende der Reaktion immer noch in Lösung, wird es nach der üblichen Arbeitsweise der Solvensreaktion isoliert.avoid. Indeed, it is often beneficial to buffer the pH of the reaction medium around the neutral point. The product is obtained using conventional techniques. Any excess permanganate is usually found under Use of sodium bisulfite decomposes, and then, when the product is no longer in solution, it is filtered off won. It is separated from the manganese dioxide by extracting it into an organic solvent and evaporating it of the solvent obtained. On the other hand, if the product is still in solution at the end of the reaction, it will be after the customary procedure of the solvent reaction isolated.

Wenn eine Verbindung der Formel II, worin X, Y und R wie zuvor definiert sind, zur entsprechenden Verbindung der Formel III unter Verwendung einer Peroxycarbonsäure oxydiert wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit etwa 1 bis etwa 6 Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 2,2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, sowie Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 50⁰C, vorzugsweise bei etwa 15 bis etwa 30⁰C. Bei etwa 25°C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16h angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Das Reaktionsprodukt kann nach herkömmlichen Methoden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, gereinigt werden. Andererseits kann es ohne weitere Reinigung direkt in Stufe b) eingesetzt werden.When a compound of Formula II, wherein X, Y and R are as previously defined, is oxidized to the corresponding compound of Formula III using a peroxycarboxylic acid, the reaction is usually carried out by treating the compound of Formula II with from about 1 to about 6 molar equivalents, preferably about 2.2 molar equivalents of the oxidizing agent in an organic solvent which is inert to the reaction. Typical solvents are chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane. The reaction is usually completed at a temperature of about -30 to about 50 ⁰ C, preferably at about 15 to about 30 ⁰ C. At about 25 ° C reaction times usually are applied by about 2 to about 16h. The product is usually isolated by removing the solvent in vacuo. The reaction product can be purified by conventional methods well known in the art. On the other hand, it can be used directly in stage b) without further purification.

Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine Dehalogenierungsreaktion. Eine bequeme Methode der Durchführung dieser Umwandlung besteht darin, eine Lösung einer Verbindung der Formel III unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder ausStep b) of the process according to the invention is a dehalogenation reaction. A convenient method of performing this conversion is to use a compound solution Formula III under an atmosphere of hydrogen or off

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Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrogenolysereaktion sind solche, die die Ausgangsverbindung der Formel III im wesentlichen lösen, selbst aber keine Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, niedermolekulare Ester, wie Ä'thylacetat und Butylacetat, tertiäre Amide, wie N,N-Dimethy!formamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Wasser und deren Gemische. Außerdem ist es üblich, das Reaktionsgemisch so zu puffern, daß bei einem pH im Bereich von etwa 4 bis 9, vorzugsweise etwa 6 bis 8 gearbeitet wird. Gewöhnlich werden Borat- und Phsophatpuffer verwendet. Gewöhnlich wird Wasserstoffgas in das Reaktionsmedium eingeführt,· indem die Reaktion in einem verschlossenen Behälter, der die Verbindung der Formel III, das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält, durchgeführt wird. Der Druck im Inneren des Reaktionsbehälters kann zwischen etwa 0,98 und etwa 98 bar (etwa 1 Hydrogen mixed with an inert diluent such as nitrogen or argon in the presence of a hydrogenolysis catalyst to stir or shake. Suitable solvents for this hydrogenolysis reaction are those which Substantially dissolve the starting compound of the formula III, but undergo no hydrogenation or hydrogenolysis themselves. Examples of such solvents are ethers, such as diethyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate, tertiary amides, such as N, N-dimethy! formamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, water and mixtures thereof. It is also common practice to buffer the reaction mixture in such a way that that at a pH in the range from about 4 to 9, preferably about 6 to 8 is carried out. Usually borate and Phosphate buffer used. Usually hydrogen gas is used in the reaction medium introduced by the reaction in a sealed container containing the compound of formula III, the solvent, the catalyst and the hydrogen is carried out. The pressure inside the reaction vessel can be between about 0.98 and about 98 bar (about 1

2
und etwa 100 kp/cm-) variieren. Besteht die Atmosphäre im Reaktionsbehälter praktisch aus reinem Wasserstoff, ist der bevorzugte Druckbereich etwa 1,96 bis etwa 4,9 bar (etwa 22
and about 100 kp / cm-) vary. If the atmosphere in the reaction vessel consists practically of pure hydrogen, the preferred pressure range is about 1.96 to about 4.9 bar (about 2

2
bis etwa 5 kp/cm ). Die Hydrogenolyse erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60⁰C, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 50⁰C. Bei Anwendung der bevorzugten Temperaturen und Drücke erfordert die Hydrogenolyse im allgemeinen einige wenige Stunden, z.B. etwa 2 bis etwa 20 h. Die bei dieser Hydrogenolyse verwendeten Katalysatoren sind von der auf dem Fachgebiet für die Art von umwandlung bekannten Art, und typische Beispiele sind Nickel und die Edelmetalle Palladium, Platin und Rhodium. Der Katalysator liegt gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel III, vor. Häufig ist es angebracht, den Katalysator auf einem inerten Träger zu verteilen, ein besonders geeigneter2
up to about 5 kp / cm). The hydrogenolysis is generally carried out at a temperature of about 0 to about 60 ^° C., preferably about 25 to about 50 ^° C. When the preferred temperatures and pressures are used, the hydrogenolysis generally requires a few hours, for example about 2 to about 20 hours. The catalysts used in this hydrogenolysis are of the type known in the art for the type of conversion and typical examples are nickel and the noble metals palladium, platinum and rhodium. The catalyst is usually present in an amount of from about 0.01 to about 2.5, preferably from about 0.1 to about 1.0% by weight, based on the compound of the formula III. It is often appropriate to distribute the catalyst on an inert support, a particularly suitable one

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Katalysator ist Palladium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff. The catalyst is palladium on an inert support such as carbon.

Weitere Methoden können zur reduktiven Entfernung des Halogens aus einer Verbindung der Formel III, d.h., bei Stufe b), angewandt werden. Beispielsweise können X und Y unter Verwendung eines Reduktionssystems mit sich auflösendem Metall, wie Zinkstaub in Essigsäure, Ameisensäure oder einem Phosphatpuffer, nach wohlbekannten Arbeitsweisen, entfernt werden. Andererseits kann die Stufe b) unter Verwendung eines Zinnhydrids, z.B. eines Trialkylzinnhydrids, wie Tri-n-butylzinnhydrid, durchgeführt werden.Further methods can be used for the reductive removal of the halogen from a compound of the formula III, i.e., in step b), can be applied. For example, using a metal dissolving reduction system, X and Y can be such as zinc dust in acetic acid, formic acid or a phosphate buffer, can be removed according to well-known procedures. On the other hand, step b) can be carried out using a tin hydride, for example a trialkyltin hydride such as tri-n-butyltin hydride, be performed.

Wie der Fachmann erkennen wird, kann, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, hergestellt werden soll, eine Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff ist, den Stufen a) und b) des hier offenbarten Verfahrens unterworfen werden. Mit anderen Worten umfaßt das Verfahren eine Oxydation und anschließende Dehalogenierung eines 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogen-Derivats der Penicillansäure mit einer freien Carboxylgruppe in 3-Stellung. Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung kann jedoch jede der Stufen a) und b) mit durch eine herkömmliche Penicxllincarboxy-Schutzgruppe blockierter Carboxylgruppe in 3-Steilung begonnen werden. Die Schutzgruppe kann während oder nach Stufe a) oder Stufe b) unter Regenerieren der freien Carboxylgruppe abgespalten werden. In dieser Hinsicht kann eine Vielzahl von gewöhnlich auf dem Penicillingebiet zum Schutz der 3-Carboxylgruppe verwendeten Schutzgruppen angewandt werden. Die Haupterfordernisse für die Schutzgruppe sind die, daß sie an die bestimmte Verbindung der Formel II oder III anknüpfbar und von der bestimmten Verbindung der Formel I oder III unter Anwendung von Bedingungen entfernbar sein muß, unter denen das ß-Lactam-Ringsystem praktisch intakt bleibt. Für die Stufen a) und b) sind typische Beispiele die Tetrahydropyrartylgruppe, die Trialkylsilylgruppen, die Benzylgruppe, substituier-As those skilled in the art will recognize, when a compound of formula I wherein R is hydrogen is to be prepared, a compound of formula II, wherein R is hydrogen, subjected to steps a) and b) of the process disclosed herein will. In other words, the process comprises an oxidation and subsequent dehalogenation of a 6-halogen or 6,6-dihalogen derivative of penicillanic acid with a free carboxyl group in 3-position. According to a further aspect of the invention, however, each of steps a) and b) be started with a carboxyl group blocked by a conventional penicllincarboxy protective group in 3-position. The protective group can be split off during or after stage a) or stage b) with regeneration of the free carboxyl group will. In this regard, a variety of commonly used in the penicillin field can protect the 3-carboxyl group protecting groups used are applied. The main requirements for the protecting group are that they conform to the specific Compound of formula II or III attachable and from the particular compound of formula I or III using must be removable from conditions under which the ß-lactam ring system remains practically intact. For the steps a) and b) are typical examples of the tetrahydropyrartyl group, the trialkylsilyl groups, the benzyl group, substituted

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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

te Benzylgruppen (z.B. 4-Nitrobenzyl), die Benzhydrylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthy!gruppe, die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe. Wenngleich alle Schutzgruppen nicht in allen Situationen anwendbar sind, ist eine bestimmte Gruppe, die in einer bestimmten Situation anwendbar ist, vom Fachmann auf dem Gebiet leicht auszuwählen. Vgl. ferner die US-PS'en 3 632 850 und 3 197 466, die GB-PS 1 041 985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society £8, 852 (1966), Chauvette, Journal of Organic Chemistry 3j6, 1259 (1971): Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry 2JJ, 2006 (1964) und "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", von H.E.Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Die Penicillincarboxy-Schutzgruppe wird in herkömmlicher Weise abgespalten, wobei auf die Labilität des ß-Lactamringsystems entsprechend geachtet wird.te benzyl groups (e.g. 4-nitrobenzyl), the benzhydryl group, the 2,2,2-trichloroethy group, the t-butyl group and the Phenacyl group. Although all protecting groups are not applicable in all situations, there is a particular group that applicable in a particular situation can be easily selected by those skilled in the art. See also the US-PSs 3,632,850 and 3,197,466, GB-PS 1,041,985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society £ 8, 852 (1966), Chauvette, Journal of Organic Chemistry 3j6, 1259 (1971): Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry 2JJ, 2006 (1964) and "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", by H. E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. The Penicillin Carboxy Protecting Group is split off in a conventional manner, taking into account the lability of the ß-lactam ring system accordingly is respected.

Die Verbindungen der Formel I, II und III, worin R Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit Basen Salze. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in stöchiometrischem Verhältnis in einem wässrigen, nichtwässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösung durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Zur Salzbildung geeignet eingesetzte Basen gehören sowohl zu den organischen als auch zu den anorganischen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide, sowie Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin, see.-Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tert.-Amine, wie Triäthylamin, N-A" thylpiper idin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, Hydroxide, wie Natrium-The compounds of the formula I, II and III in which R is hydrogen are acidic and form salts with bases. These salts can be prepared using standard techniques, e.g., by bringing together of the acidic and basic components, usually in a stoichiometric ratio in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium, depending on suitability. They are then filtered, precipitated with a nonsolvent and subsequent filtration, by evaporation of the solvent or, in the case of an aqueous solution, through Lyophilize, depending on suitability, won. Bases which are suitably used for salt formation are organic as well as inorganic and include ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides and alkoxides, as well as alkaline earth hydroxides, carbonates, hydrides and alkoxides. Representative examples of such Bases are primary amines, such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine, see-amines, such as diethylamine, morpholine, pyrrolidine and piperidine, tert-amines such as triethylamine, N-A "thylpiperidine, N-methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-en, hydroxides, such as sodium

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hydroxid/ Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und Älkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthylhexanoat. Bevorzugte Salze der Verbindung der Formel I sind die Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.hydroxide / potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide, Alkoxides such as sodium ethylate and potassium ethylate, hydrides such as calcium hydride and sodium hydride, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and alkali metal salts long-chain fatty acids, such as sodium 2-ethylhexanoate. Preferred salts of the compound of the formula I are the sodium, potassium and triethylamine salts.

Die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und deren Salze sind als antibakterielle Mittel mittlerer Stärke sowohl in vitro als auch in vivo wirksam, und die Verbindungen der Formel I, bei denen R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, sind als antibakterielle Mittel mittlerer Stärke in vivo wirksam. Die Mindesthemmkonzentrationen (MHK-Werte) von Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber verschiedenen Mikroorganismen sind in Tabelle I aufgeführt.The compound of formula I wherein R is hydrogen, and their salts are effective as moderate strength antibacterial agents both in vitro and in vivo, and the compounds of the formula I, in which R is an ester-forming radical that is easily hydrolyzable in vivo, are considered antibacterial Medium strength agent effective in vivo. The minimum inhibitory concentrations (MIC values) of penicillanic acid 1,1-dioxide against various microorganisms are in Table I listed.

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3008/57 4G 3008/57 4G

Tabelle ITable I.

Antibakterielle in vitro-Aktivität von Penicillansäure-1,1-dioxid In vitro antibacterial activity of penicillanic acid 1,1-dioxide

Mikroorganismus MHK (ug/ml)Microorganism MIC (ug / ml)

Staphylococcus aureus 1OQStaphylococcus aureus 10Q

Streptococcus faecalis 2OQStreptococcus faecalis 20Q

Streptococcus pyogenes IQQStreptococcus pyogenes IQQ

Escherichia coli 5QEscherichia coli 5Q

Pseudcnonas aeruginosa 2QQPseudononas aeruginosa 2QQ

Klebsiella pneumoniae 50Klebsiella pneumoniae 50

Proteus mirabilis 100Proteus mirabilis 100

Proteus morgani 1OQProteus morgani 10Q

Salmonella typhimurium 50Salmonella typhimurium 50

Pasteurella multocida 50Pasteurella multocida 50

Serratia marcescens 1OQSerratia marcescens 1OQ

Enterobacter aerogenes 25Enterobacter aerogenes 25

Enterobacter clocae 100Enterobacter clocae 100

Citrobacter freundii 50Citrobacter freundii 50

Providencia 1OQProvidencia 1OQ

Staphylococcus epidermis 2OQStaphylococcus epidermis 2OQ

Pseudcir.onas putida 2QOPseudcir.onas putida 2QO

Hemcphilus influenzae 50.Hemcphilus influenzae 50.

Neissexia gonorrhoeae Q.312Neissexia gonorrhoeae Q.312

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ORlGlMAL INSPECTEDORlGlMAL INSPECTED

Die antibakterielle in vitro-Aktivität der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und ihrer Salze macht sie als gewerbliche antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Behandlung von Wasser, Schlick- oder Schlammkontrolle, Farben- und Holzkonservierung sowie für örtliche Anwendung als Desinfektionsmittel brauchbar. Im Falle der Verwendung dieser Verbindungen für örtliche Anwendung ist es häufig angebracht, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-toxischen Träger, wie Pflanzen- oder Mineralöl, oder einer weichmachenden Creme, zu mischen. Ähnlich kann er in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder deren Gemischen gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen eignen sich Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel.The in vitro antibacterial activity of the compound of formula I wherein R is hydrogen and its salts make used as commercial antimicrobial agents, e.g. in water treatment, silt or sludge control, Paint and wood preservation as well as suitable for local application as a disinfectant. In case of use In these topical compounds, it is often appropriate to combine the active ingredient with a non-toxic Carriers, such as vegetable or mineral oil, or an emollient cream, to mix. Similarly, it can be used in liquid diluents or solvents such as water, alkanols, glycols or mixtures thereof are dissolved or dispersed. In most cases, concentrations of the active ingredient of from about 0.1 to about 10 percent by weight, based on weight, will be suitable on the overall mean.

Die in vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, und ihrer Salze macht sie zur Kontrolle bakterieller Infektionen in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, sowohl auf oralem als auch pareneteralem Verabreichungswege geeignet. Die Verbindungen finden Verwendung bei der Kontrolle von Infektionen, die durch suszeptible Bakterien in menschlichen Patienten verursacht werden, z.B. von durch Stämme von Neisseria gonorrhoeae verursachten Infektionen. The in vivo activity of the compounds of the formula I in which R is hydrogen or an ester-forming, readily in vivo is hydrolyzable residue, and its salts make them useful in controlling bacterial infections in mammals, humans included, suitable for both oral and pareneteral routes of administration. The connections are used in the control of infections caused by susceptible bacteria in human patients, e.g. of infections caused by strains of Neisseria gonorrhoeae.

Bei therapeutischer Verwendung einer Verbindung der Formel I oder ihres Salzes in einem Säugetier, insbesondere beim Menschen, kann die Verbindung alleine verabreicht werden, oder sie kann mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern gemischt werden. Sie kann oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Basis des beabsichtigten Verabreichungsweges ausgewählt. BeiWhen a compound of the formula I or its salt is used therapeutically in a mammal, in particular in humans, the compound can be administered alone or it can be with pharmaceutically acceptable carriers or diluents be mixed. It can be administered orally or parenterally, i.e. intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally. The carrier or diluent will be selected based on the intended route of administration. at

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OBIGWAL INSPEGTED

-χ--χ-

oraler Verabreichung z.B. kann die Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten-, Rundpastillen, Pulvern, Sirups, Elixiren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dgl. nach pharmazeutischer Standardpraxis eingesetzt werden. Das anteilige Verhältnis an aktivem Bestandteil zum Träger hängt von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht kommenden Dosierung ab. Ein antibakterielles Mittel der Formel I enthaltende Arzneimittel jedoch enthalten etwa 20 bis etwa 95 % an aktivem Bestandteil. Bei Tabletten für die orale Einnahme sind gewöhnlich verwendete Träger z.B. Lactose, Natriumcitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall erleichternde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für die orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt werden, kann der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parentera-Ie Verabreichung, wozu die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung gehört, werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so gesteuert sein, daß das Präparat isotonisch wird.oral administration, for example, the compound can be in the form of tablets, capsules, lozenges, lozenges, powders, syrups, Elixirs, aqueous solutions and suspensions and the like. Be used according to standard pharmaceutical practice. That proportional ratio of active ingredient to carrier depends on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient as well as the dosage under consideration. An antibacterial agent of Formula I. however, containing drugs contain from about 20 to about 95% of the active ingredient. For tablets for oral use Commonly used carriers are e.g. lactose, sodium citrate and salts of phosphoric acid. Different the decay Relieving agents such as starch and lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc become common used in tablets. For oral administration in capsule form, useful diluents are lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient can be combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweeteners can and / or flavoring agents are added. For parentera-ies Administration, including intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, and intravenous use, are becoming common sterile solutions of the active ingredient are prepared, and the pH of the solutions is appropriately adjusted and buffered. For intravenous use, the total solute concentration should be controlled to make the preparation isotonic will.

Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I für einen bestimmten menschlichen Patienten bestimmen, und dies wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Art und der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die Verbindungen werden normalerweise oral in Dosismengen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro TagThe prescribing physician will ultimately determine the appropriate dose of a compound of formula I for a particular human Patients determine and this will vary with the age, weight and response of the individual patient as well as the type and the severity of the patient's symptoms will vary. The compounds are normally given orally in dosage levels ranging from about 10 to about 200 mg / kg body weight per day

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und parenteral in Dosismengen von etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Diese Werte dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein. Dosen außerhalb dieser Grenzen einzusetzen.and parenterally at dose levels of from about 10 to about 400 mg / kg Body weight used per day. However, these values are for illustrative purposes only, and in some cases you may it will be necessary. Use doses outside of these limits.

Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, oder deren Salze verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika in vivo. Sie setzen die Menge des Antibiotikums herab, die zum Schutz von Mäusen gegen ein sonst letales Inokulum bestimmter ß-Lactamase produzierender Bakterien nötig ist. Dieses Vermögen macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactamantibiotika bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel I mit dem ß-Lactamantibiotikum vermischt und die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel I als separates Mittel im Verlauf einer Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum verabreicht werden. In manchen Fällen ist es von Vorteil, den Patienten mit der Verbindung der Formel I vorzudosieren, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum begonnen wird.The compounds of formula I in which R is hydrogen or is an ester-forming residue that is easily hydrolyzable in vivo, or its salts increase the antibacterial effectiveness of ß-lactam antibiotics in vivo. They lower the amount of antibiotic used to protect mice against an otherwise lethal inoculum of certain ß-lactamase-producing bacteria is necessary. This fortune makes them for them co-administration with ß-lactam antibiotics in treatment bacterial infections in mammals, especially humans. When treating a bacterial Infection can mix the compound of formula I with the ß-lactam antibiotic and thereby both agents administered at the same time. On the other hand, the compound of formula I can be used as a separate agent in the course given treatment with a β-lactam antibiotic. In some cases it is beneficial to the patient to pre-dose with the compound of formula I before starting treatment with a ß-lactam antibiotic will.

Wird Penicillansäure-1,1-dioxid, ein Salz oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester dieser Verbindung eingesetzt, um die Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums zu verstärken, wird es vorzugsweise in Rezeptur mit pharmazeutischen Standardträgern oder Verdünnern verabreicht. Die früher für die Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines in vivo leicht hydrolysieren Esters als einzigem antibakteriellem Mittel erörterten Methoden der Zusammenstellung können angewandt werden, wenn die gemeinsame Verabreichung mit einem anderen ß-Lactamantibiotikum beabsichtigt ist. Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einemWill penicillanic acid 1,1-dioxide, a salt or an in vivo easily hydrolyzable esters of this compound used to increase the effectiveness of a ß-lactam antibiotic, it is preferably administered in a prescription with standard pharmaceutical carriers or diluents. The earlier for the Use of penicillanic acid 1,1-dioxide or one in vivo Easily hydrolyze ester as the only antibacterial agent discussed methods of composition can be applied when co-administration with another β-lactam antibiotic is intended. A medicine with a pharmaceutically acceptable carrier, a

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IOIO

ß-Lactamantibiotikum und Penicillansäure-1,1-dioxid oder dessen leicht hydrolysierbareiti Ester enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.ß-lactam antibiotic and penicillanic acid 1,1-dioxide or its easily hydrolyzable ester normally contains about 5 to about 80 percent by weight of the pharmaceutically acceptable carrier.

Bei Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines seiner in vivo leicht hydrolysierbaren Ester in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum kann das Sulfon oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich die bei einem Patienten zu verwendende Dosis bestimmen wird, liegt das Verhältnis der Tagesdosen des Penicillansäure-1,1-dioxids oder seines Salzes oder Esters und des ß-Lactamantibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Außerdem liegt bei Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder dessen Salz oder in vivo leicht hydrolysierbaren Ester in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum die tägliche orale Dosis jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht und die tägliche parenterale Dosis jeder Komponente normalerweise bei etwa 10 bis etwa 400 mg/ kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch ledigli da der Veranschaulichung, .und zuweilen kann es nötig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.When using penicillanic acid 1,1-dioxide or one Its in vivo easily hydrolyzable ester in combination with another ß-lactam antibiotic can be the sulfone administered orally or parenterally, i.e. intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally. Albeit the prescribing one The physician will ultimately determine the dose to be used in a patient based on the ratio of daily doses of penicillanic acid 1,1-dioxide or its salt or the ester and the β-lactam antibiotic usually in the range of about 1: 3 to 3: 1. It also lies in the use of penicillanic acid 1,1-dioxide or its salt or in vivo easily hydrolyzable ester in combination with another ß-lactam antibiotic the daily oral dose each Component usually in the range of about 10 to about 200 mg / kg body weight and the daily parenteral dose each component normally at about 10 to about 400 mg / kg body weight. However, these values are only used for Illustration, and at times it may be necessary to use doses outside these limits.

Typische ß-Lactamantibiotika, mit denen Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester gemeinsam verabreicht werden können, sind 6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure und 7-(2-[1-Tetrazolyl]acetamido)-3-(2-[5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalo- sporansäure.Typical ß-lactam antibiotics with which penicillanic acid 1,1-dioxide and the esters of which are readily hydrolyzable in vivo that can be co-administered 6- (2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-carboxy-2-phenylacetamido) penicillanic acid and 7- (2- [1-tetrazolyl] acetamido) -3- (2- [5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl] thiomethyl) -3-deacetoxymethyl cephalo - sporic acid.

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Typische Mikroorganismen, gegen die die antibakterielle Aktivität der obigen ß-Lactamantibiotika verstärkt wird, sind folgende:Typical microorganisms against which the antibacterial activity of the above ß-lactam antibiotics is enhanced, are the following:

Staphylococcus aureus,Staphylococcus aureus,

Haemophilus influenzae,Haemophilus influenzae,

Klebsiella pneumoniae undKlebsiella pneumoniae and

Bacteroides fragilis.Bacteroides fragilis.

Wie der Fachmann weiß, sind einige ß-Lactamverbindungen wirksam, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden. Wenn Penicillansäure-1,1-dioxid, ein Salz oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester hiervon gleichzeitig (d.h. im Gemisch) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden soll, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, ist eine für parenterale Verwendung geeignete kombinierte Zusammenstellung erforderlich. Wenn das Penicillansäure-1,1-dioxid oder dessen Ester gleichzeitig (im Gemisch) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden soll, das oral oder parenteral wirksam ist, können Kombinationen, die sich für orale oder parenterale Verabreichung eignen, hergestellt werden. Außerdem können Präparate des Penicillansäure-1,1-dioxids oder seines Salzes oder Esters oral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactamantibiotikums parenteral verabreicht wird, und man kann auch Präparate des Penicillansäure-1,1-dioxids oder seines Salzes oder Esters parenteral verabreichen, während zugleich das weitere ß-Lactamantibiotikum oral verabreicht wird.As those skilled in the art know, some β-lactam compounds are effective when administered orally or parenterally while others are only effective when administered parenterally. When penicillanic acid 1,1-dioxide, a salt or a In vivo easily hydrolyzable esters thereof used simultaneously (i.e. in a mixture) with a ß-lactam antibiotic which is only effective when administered parenterally is a combined one suitable for parenteral use Compilation required. When the penicillanic acid 1,1-dioxide or the ester of which is to be used simultaneously (in a mixture) with a ß-lactam antibiotic, which is administered orally or is parenterally effective, combinations suitable for oral or parenteral administration can be prepared will. In addition, preparations of penicillanic acid 1,1-dioxide or its salt or ester can be administered orally while simultaneously taking another β-lactam antibiotic is administered parenterally, and one can also use preparations of penicillanic acid 1,1-dioxide or its salt or ester Administer parenterally, while at the same time the other ß-lactam antibiotic is administered orally.

Weitere, die Verwendung und Synthese von Verbindungen der Formel I betreffende Einzelheiten sind in der DE-OS 2 824 535 offenbart.Further details relating to the use and synthesis of compounds of the formula I are given in DE-OS 2,824,535 disclosed.

Die folgenden Beispiele und Präparate dienen ausschließlich der weiteren Veranschaulichung. Infrarot (IR)-Spektren wur-The following examples and preparations are for further illustration only. Infrared (IR) spectra were

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den als Kaliumbromidpreßlinge (KBr-Preßlinge) gemessen, iind Erkennungsabsorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische (NMR-) Spektren wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃), Perdeuteroaceton (CDtCOCD₃), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) oder Deuteriumoxid (D₂O) gemessen, und die Peaklagen sind in Teilen pro Million (TpM) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat angegeben. Folgende Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplett und m für Multiplett.those measured as potassium bromide pellets (KBr pellets), and recognition absorption bands are given in wave numbers (cm). Nuclear magnetic (NMR) spectra were measured at 60 MHz for solutions in deuterochloroform (CDCl ₃ ), perdeuteroacetone (CDtCOCD ₃ ), perdeuterodimethyl sulfoxide (DMSO-dg), or deuterium oxide (D ₂ O), and the peak amounts are in parts per million (tpm ) indicated by tetramethylsilane or sodium 2,2-dimethyl-2-silapentane-5-sulfonate towards the lower field. The following abbreviations for peak shapes are used: s for singlet, d for doublet, t for triplet, q for quadruplet and m for multiplet.

Beispiel 1
6-a-Brompenicillansäure-i,1-dioxidexample 1
6-α-bromopenicillanic acid-i, 1-dioxide

Zu einem gerührten Gemisch aus 560 ml Wasser, 300 ml Methylen chlorid und 56,0 g 6-a-Brompenicillansäure wurde 4 η Natronlauge gegeben, bis ein stabiler pH von 7,2 erreicht war. Dies erforderte 55 ml Natriumhydroxid. Das Gemisch wurde 10 min bei pH 7,2 gerührt und dann filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde dann rasch unter Rühren in ein oxydierendes Gemisch gegossen, das wie folgt hergestellt worden war:4 η sodium hydroxide solution was added to a stirred mixture of 560 ml of water, 300 ml of methylene chloride and 56.0 g of 6-α-bromopenicillanic acid given until a stable pH of 7.2 was reached. This required 55 ml of sodium hydroxide. The mixture was 10 min stirred at pH 7.2 and then filtered. The layers were separated and the organic phase discarded. The watery Phase was then poured rapidly with stirring into an oxidizing mixture which had been prepared as follows:

In einem 3 1-Kolben wurden 63,2 g Kaliumpermanganat, 1000 ml Wasser und 48,0 g Essigsäure gemischt. Das Gemisch wurde 15 min bei 20⁰C gerührt und dann auf 0⁰C gekühlt.In a 3 liter flask, 63.2 g of potassium permanganate, 1000 ml of water and 48.0 g of acetic acid were mixed. The mixture was stirred for 15 min at 20 ^° C. and then cooled ^{to 0 ° C.}

Nachdem die 6-a-Brompenicillansäure-Lösung der Oxydationslösung zugesetzt worden war, wurde ein Kühlbad von -15°C um das Reaktionsgemisch herum gehalten. Die Innentemperatur stieg auf 15°C und fiel dann über 20 min auf 5°C. Dann wurden 30,0 g Natriummetabisulfit unter Rühren in 10 min bei etwa 10⁰C zugesetzt. Nach weiteren 15 min wurde das GemischAfter the 6-α-bromopenicillanic acid solution had been added to the oxidation solution, a cooling bath at -15 ° C. was kept around the reaction mixture. The internal temperature rose to 15 ° C and then fell to 5 ° C over 20 minutes. Then 30.0 g of sodium metabisulphite were ^{added at about 10 °} C. over a period of 10 minutes with stirring. After an additional 15 minutes the mixture became

030037/081 1
ORIGINAL INSPECTED030037/081 1
ORIGINAL INSPECTED

filtriert und der pH des Filtrats durch Zugabe von 170 ml 6 η Salzsäure auf 1,2 gesenkt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform und dann mit Äthylacetat extrahiert. Sowohl der Chloroformextrakt als auch der Äthylacetatextrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Die Chloroformlösung lieferte 10,0 g (16 % Ausbeute) der Titelverbindung. Die Äthylacetatlösung lieferte 57 g eines Öls, das unter Hexan verrieben wurde. Ein weißer Feststoff trat auf. Er wurde abfiltriert und lieferte 41,5 g (66 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 134°C (Zers.).filtered and the pH of the filtrate lowered to 1.2 by adding 170 ml of 6 η hydrochloric acid. The aqueous phase was with Chloroform and then extracted with ethyl acetate. Both the chloroform extract and the ethyl acetate extract were with dried anhydrous magnesium sulfate and then concentrated in vacuo. The chloroform solution provided 10.0 g (16% yield) the title compound. The ethyl acetate solution provided 57 g of an oil which was triturated under hexane. A white one Solid appeared. It was filtered off and gave 41.5 g (66% yield) of the title compound, melting point 134 ° C. (decomp.).

Analyse, %:Analysis,%:

ber. für C₀H_1nBrNOc-S: C 30,78, H 3,23, Br 25,60, N 4,49, S 10,27Calcd. for C H _{0 1n} BrNOc-S: C 30.78, H 3.23, Br 25.60, N 4.49, S 10.27

gef.i C 31,05, H 3,24, Br 25,54, N 4,66, S 10,21,Found i C 31.05, H 3.24, Br 25.54, N 4.66, S 10.21,

Beispiel 2Example 2

Oxydation von 6-a-Chlorpenicillansäure und 6-a-Jodpenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert 6-a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid bzw. 6-a-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid.Oxidation of 6-α-chloropenicillanic acid and 6-α-iodopenicillanic acid with potassium permanganate following the procedure of Example 1 gives 6-a-chloropenicillanic acid 1,1-dioxide or 6-α-iodopenicillanic acid 1,1-dioxide.

Beispiel 3
6-ß-Chlorpenicillansäure-i,1-dioxidExample 3
6-ß-chloropenicillanic acid-i, 1-dioxide

Eine Oxydationslösung wurde aus 185 mg Kaliumpermanganat, 0,063 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser hergestellt. Diese Oxydationslösung wurde zu einer Lösung von 150 mg Natrium-6-ß-chlor - penicillanat in 5 ml Wasser bei 0 bis 5°C getropft, bis die Purpurfarbe des Kaliumpermanganats bestehen blieb. Etwa die Hälfte der Oxydationslösung wurde benötigt. An diesem Punkt wurde die Kaliumpermanganatfarbe durch Zugabe von festem Natriumbisulfit beseitigt, und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Dem Filtrat wurde Äthyl-An oxidation solution was made from 185 mg of potassium permanganate, 0.063 ml of 85% phosphoric acid and 5 ml of water. This oxidation solution became a solution of 150 mg of sodium 6-ß-chlorine - penicillanate dripped in 5 ml water at 0 to 5 ° C until the purple color of the potassium permanganate persists stayed. About half of the oxidizing solution was required. At this point the potassium permanganate color was added by adding of solid sodium bisulfite and then the reaction mixture was filtered. Ethyl was added to the filtrate

030037/0811030037/0811

acetat zugesetzt und der pH auf 1,8 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 118 mg der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (in CD₃COCD₃) zeigte Absorption bei 5,82 (d, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 1,62 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.acetate added and the pH adjusted to 1.8. The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed with water, dried and concentrated in vacuo to give 118 mg of the title compound. The NMR spectrum (in CD ₃ COCD ₃ ) showed absorption at 5.82 (d, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 1.62 (s, 3 H) and 1.50 (s, 3 H) ppm.

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst und ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und die verbliebene wässrige Lösung gefriergetrocknet. Dies lieferte das Natriumsalz der Titelverbindung.The above product was dissolved in tetrahydrofuran and an equal volume of water was added. The pH was diluted with Sodium hydroxide solution adjusted to 6.8, the tetrahydrofuran stripped off in vacuo and the remaining aqueous solution freeze dried. This provided the sodium salt of the title compound.

Beispiel 4Example 4

6-ß-Brompenicillansäure-1,1-dioxid6-ß-bromopenicillanic acid 1,1-dioxide

Zu einer Lösung von 255 mg Natrium-6-ß-brompenicillanat in 5 ml Wasser bei 0 bis 5°C wurde eine Lösung gegeben, die aus 140 mg Kaliumpermanganat, 0,11 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser, bei 0 bis 5°C, hergestellt worden war. Der pH wurde während der Zugabe zwischen 6,0 und 6,4 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei pH 6,3 gerührt, und dann wurde die purpurfarbene Lösung mit Äthylacetat überschichtet. Der pH wurde auf 1,7 eingestellt, und 330 mg Natriumbisulfit wurden zugesetzt. Nach 5 min wurden die Schich ten getrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 216 mg der Titelverbindung als weißte Kristalle. Das NMR-Spektrum (in D₃O) zeigte Absorptionen bei 5,78 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,25 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,20 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,46 (s, 3 H) TpM.To a solution of 255 mg of sodium 6-ß-brompenicillanate in 5 ml of water at 0 to 5 ° C was added a solution consisting of 140 mg of potassium permanganate, 0.11 ml of 85% phosphoric acid and 5 ml of water, at 0 to 5 ° C. The pH was maintained between 6.0 and 6.4 during the addition. The reaction mixture was stirred for 15 min at pH 6.3 and then the purple solution was covered with a layer of ethyl acetate. The pH was adjusted to 1.7 and 330 mg of sodium bisulfite was added. After 5 minutes the layers were separated and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions were washed with brine, dried (over MgSO.) And concentrated in vacuo. This provided 216 mg of the title compound as white crystals. The NMR spectrum (in D ₃ O) showed absorptions at 5.78 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5.25 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4.20 (s, 1 H), 1.65 (s, 3H) and 1.46 (s, 3H) ppm.

030037/0811030037/0811

2S2S

3008^573008 ^ 57

Beispiel 5Example 5

6-3-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid6-3-iodopenicillanic acid 1,1-dioxide

Oxydation von 6-ß-Jodpenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 lieferte 6-ß-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid. Oxidation of 6-ß-iodopenicillanic acid with potassium permanganate Following the procedure of Example 4, 6-ß-iodopenicillanic acid 1,1-dioxide was obtained.

Beispiel 6
Pivaloyloxymethyl-ö-a-brompenicillanat-i,1-dioxidExample 6
Pivaloyloxymethyl-ö-a-bromopenicillanate-i, 1-dioxide

Zu einer Lösung von 394 mg Pivaloyloxymethyl-6-a.-brompenicillanat in 10 ml Methylenchlorid werden 400 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 bis 5⁰C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern.400 mg of 3-chloroperbenzoic acid are added at 0 to 5 ° C. to a solution of 394 mg of pivaloyloxymethyl-6-a.-bromopenicillanate in 10 ml of methylene chloride. The reaction mixture is stirred for 1 h at 0 to 5 ⁰ C and then 24 h at 25 ° C. The filtered reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo to provide the title compound.

Beispiel 7Example 7

Die Arbeitsweise des Beispiels 6 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat ersetzt wird durch:The procedure of Example 6 is repeated with the exception that the pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanate is replaced by:

S-Phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanat, 4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat, Y-Butyrolacton-4-yl-6-a-brompenicillanat, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Hexanoyloxymethyl-6-a-jodpenicillanat, 1-(Acetoxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat, 1-(Isobutyryloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat, 1-Methyl-i-(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, Methoxycarbonyloxymethyl-e-a-brompenicillanat,S-phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanate, 4-crotonolactonyl-6-ß-chloropenicillanate, Y-butyrolacton-4-yl-6-a-bromopenicillanate, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanate, pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanate, Hexanoyloxymethyl-6-a-iodopenicillanate, 1- (Acetoxy) ethyl 6-ß-iodopenicillanate, 1- (isobutyryloxy) ethyl-6-a-chloropenicillanate, 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl-6-ß-chloropenicillanate, 1-methyl-i- (hexanoyloxy) ethyl-6-a-bromopenicillanate, Methoxycarbonyloxymethyl-e-a-bromopenicillanate,

030037/0811030037/0811

ORIGINAL INfSPECTEOORIGINAL INfSPECTEO

300825?300825?

Propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, 1- (Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-α-jodpenicillanat, 1-Methyl-i-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanatPropoxycarbonyloxymethyl-6-ß-bromopenicillanate, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-6-a-bromopenicillanate, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl-6-α-iodopenicillanate, 1-methyl-i- (methoxycarbonyloxy) ethyl-6-ß-iodopenicillanate

1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat Dies liefert:1-methyl-1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl-6-α-chloropenicillanate This provides:

S-Phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanat-i,1-dioxid, 4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat-1,1-dioxid, Y-Butyrolacton-4-yl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid, Acetoxymethyl-6-ß-broinpenicillanat-i ,1-dioxid, Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat-i,1-dioxid, Hexanoyloxymethyl-6-α-jodpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Isobutyryloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat-1,1-S-phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanate-i, 1-dioxide, 4-crotonolactonyl-6-ß-chloropenicillanate-1,1-dioxide, Y-butyrolacton-4-yl-6-a-bromopenicillanate-1,1-dioxide, Acetoxymethyl-6-ß-broinpenicillanat-i, 1-dioxide, Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanate-i, 1-dioxide, Hexanoyloxymethyl-6-α-iodpenicillanate-1,1-dioxide, 1- (Acetoxy) ethyl 6-ß-iodopenicillanate 1,1-dioxide, 1- (isobutyryloxy) ethyl-6-a-chloropenicillanate-1,1-dioxide, 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl-6-ß-chloropenicillanate-1,1-

dioxid, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxide, 1-methyl-1- (hexanoyloxy) ethyl-6-a-bromopenicillanate-1,1-

dioxid, Methoxycarbonyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxide, methoxycarbonyloxymethyl-6-a-bromopenicillanate-1,1-

dioxid, Propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat-i,1-dioxide, propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-bromopenicillanate-i, 1-

dioxid, 1-(Sthoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxide, 1- (sthoxycarbonyloxy) ethyl-6-a-bromopenicillanate-1,1-

dioxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-α-jodpenicillanat-1,1-dioxide, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl-6-α-iodopenicillanate-1,1-

dioxid, 1-Methy1-1-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat-dioxide, 1-methy1-1- (methoxycarbonyloxy) ethyl-6-ß-iodopenicillanate-

1,1-dioxid bzw. 1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat-1,1-dioxid. 1,1-dioxide or 1-methyl-1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl-6-a-chloropenicillanate 1,1-dioxide.

Beispiel 8Example 8

Penicillansäure-1,1-dioxidPenicillanic acid 1,1-dioxide

Zu 100 ml Wasser wurden 9,4 g 6-a-Brompenicillansäure-i,1-9.4 g of 6-a-bromopenicillanic acid-i, 1-

030037/0811030037/0811

INSPECTEDINSPECTED

Zl-Zl-

dioxid bei 22°C, dann genügend 4 η Natronlauge zur Einstellung eines stabilen pH von 7,3 gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit 2,25 g 5 % Pd/C, darauf mit 6,9 g Dikaliumphosphat-Trihydrat versetzt. Dieses Gemisch wurde dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck zwischen 3,43 und 1,76 bar (3,5 und 1,8 kp/cm ) geschüttelt. Nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme wurden die Feststoffe abfiltriert und die wässrige Lösung mit 100 ml Äthylacetat überschichtet. Der pH wurde langsam von 5,0 auf 1,5 mit 6 η Salzsäure gesenkt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Äther verrieben, und dann wurde das feste Material abfiltriert. Dies lieferte 4,5 g (65 % Ausbeute) der Titelverbindung.dioxide at 22 ° C, then enough 4 η sodium hydroxide solution for adjustment given a stable pH of 7.3. The solution obtained was mixed with 2.25 g of 5% Pd / C, then with 6.9 g of dipotassium phosphate trihydrate offset. This mixture was then under a hydrogen atmosphere at a pressure between 3.43 and 1.76 bar (3.5 and 1.8 kgf / cm) shaken. After the hydrogen uptake ceased, the solids were filtered off and the aqueous solution is covered with a layer of 100 ml of ethyl acetate. The pH was slowly lowered from 5.0 to 1.5 with 6 η hydrochloric acid. The layers were separated and the aqueous Phase extracted with further ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed with brine, with dried anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was triturated under ether, and then the solid material was filtered off. This provided 4.5 g (65% yield) of the title compound.

Analyse, %:Analysis,%:

ber. für CgH₁₁NO₅S: C 41,20, H 4,75, N 6,00, S 13,75for CgH ₁₁ NO ₅ S: C 41.20, H 4.75, N 6.00, S 13.75

gef.: C 41,16, H 4,81, N 6,11, S 13,51.Found: C 41.16, H 4.81, N 6.11, S 13.51.

Beispiel 9
Penicillansäure-1,1-dioxidExample 9
Penicillanic acid 1,1-dioxide

Die Hydrogenolyse von
6-a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid, 6-a-Jodpenicillansäure-i,1-dioxid,
6-ß-Chlorpenicillansäure-i,1-dioxid, 6-ß-Brompenicillansäure-1,1-dioxid und 6-ß-Jodpenicillansäure-i,1-dioxidThe hydrogenolysis of
6-a-chloropenicillanic acid-1,1-dioxide, 6-a-iodopenicillanic acid-i, 1-dioxide,
6-ß-chloropenicillanic acid-i, 1-dioxide, 6-ß-bromopenicillanic acid-1,1-dioxide and 6-ß-iodopenicillanic acid-i, 1-dioxide

nach der Arbeitsweise des Beispiels 8 liefert Penicillansäure-1 ,1-dioxid.following the procedure of example 8 gives penicillanic acid-1,1-dioxide.

030037/0811030037/0811

Beispiel 10
Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxidExample 10
Pivaloyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide

Zu einer Lösung von 1,0g Pivaloyloxymethyl-6-a.-brompenicillanat in 10 ml Methanol werden 3 ml 1 m Natriumbicarbonat und 200 mg 10 % Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch v/ird kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 4,9 bar (5 kp/cm ) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird dann filtriert und die Hauptmenge des Methanols durch Abziehen im Vakuum entfernt. Wasser und Äthylacetat werden dem Rückstand zugesetzt, und der pH wird auf 8,5 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, (über Na₂SO₄) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies liefert die Titelverbindung.3 ml of 1M sodium bicarbonate and 200 mg of 10% Pd / C are added to a solution of 1.0 g of pivaloyloxymethyl 6-a.-bromopenicillanate in 10 ml of methanol. The reaction mixture is shaken vigorously under a hydrogen atmosphere at a pressure of about 4.9 bar (5 kgf / cm) until the hydrogen uptake ceases. The mixture is then filtered and most of the methanol is removed by stripping off in vacuo. Water and ethyl acetate are added to the residue and the pH is adjusted to 8.5. The layers are separated and the organic layer is washed with water, _{dried (over Na 2} SO ₄ ) and concentrated in vacuo. This provides the title compound.

Beispiel 11Example 11

Hydrogenolyse des geeigneten 6-Halogenpenicillansäureester-1,1-dioxids aus Beispiel 7 nach der Arbeitsweise des Beispiels 10 liefert die folgenden Verbindungen: 3-Phthalidylpenicllanat-1,1-dioxid, 4-Crotonolactonylpenicillanat-i,1-dioxid, Y-Butyrolacton-4-ylpenicillanat-1,1-dioxid, Acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Hexanoyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Isobutyryloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Propoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butoxycarbonyl)äthylpenicillanat-1,1-dioxid,Hydrogenolysis of the appropriate 6-halopenicillanic acid ester 1,1-dioxide from Example 7 following the procedure of Example 10 gives the following compounds: 3-phthalidyl penicillanate 1,1-dioxide, 4-crotonolactonyl penicillanate-i, 1-dioxide, Y-butyrolacton-4-ylpenicillanate-1,1-dioxide, acetoxymethylpenicillanate-1,1-dioxide, Pivaloyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide, Hexanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (acetoxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (isobutyryloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1-methyl-1- (hexanoyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, Methoxycarbonyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide, Propoxycarbonyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (butoxycarbonyl) ethyl penicillanate 1,1-dioxide,

030037/0811030037/0811

1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-1-methyl-1- (methoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate-1,1-

dioxid bzw.
1-Methyl-i-(isopropoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid. dioxide or
1-methyl-i- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide.

Beispiel 12
Pivaloyloxymethyl-ö-a-brompenicillanat-i,1-dioxidExample 12
Pivaloyloxymethyl-ö-a-bromopenicillanate-i, 1-dioxide

Durch Zusammenbringen von 4,26 g Kaliumpermanganat, 2,65 g 85%iger Phosphorsäure und 40 ml Wasser wurde eine oxydierende Lösung hergestellt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann langsam in 20 min bei 5 bis 10⁰C zu einer gerührten Lösung von 5,32 g Pivaloyloxymethyl-e-a-brompenicillanat in 70 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 5°C gerührt, und 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde eine Lösung von 3,12 g Natriumbisulf it in 30 ml Wasser während 15 min bei etwa 10⁰C zugesetzt. Es wurde weitere 30 min bei 5°C gerührt, und dann wurde das Gemisch filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde zu 5,4 g der Titelverbindung als öl eingeengt, das langsam kristallisierte. Das NMR-Spektrum (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 5,80 (q, 2 H), 5,15 (d, 1 H), 4,75 (d, 1 H), 4₇50 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H) und 1,20 (s, 9 H) TpM.An oxidizing solution was prepared by combining 4.26 g of potassium permanganate, 2.65 g of 85% phosphoric acid, and 40 ml of water. The mixture was stirred for 1 h and then slowly added to 20 g min at 5 to 10 ⁰ C to a stirred solution of 5.32 pivaloyloxymethyl-ea-bromopenicillanate in 70 ml of acetone and 10 ml water. The mixture was stirred at 5 ° C for 30 minutes and 100 ml of ethyl acetate was added. After a further 30 minutes, a solution of 3.12 g of sodium bisulfite in 30 ml of water was ^{added at about 10 °} C. over the course of 15 minutes. Stirring was continued for 30 minutes at 5 ° C. and then the mixture was filtered. The organic phase was separated off and washed with saturated sodium chloride solution. The dried organic layer was concentrated to give 5.4 g of the title compound as an oil, which slowly crystallized. The NMR spectrum (in CDCl ₃ ) showed absorptions at 5.80 (q, 2 H), 5.15 (d, 1 H), 4.75 (d, 1 H), ₄₇ 50 (s, 1 H ), 1.60 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) and 1.20 (s, 9H) ppm.

Beispiel 13
Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxidExample 13
Pivaloyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide

Eine Lösung von 4,4 g Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid in 60 ml Tetrahydrofuran wurde zu 0,84 g Natriumbicarbonat in 12 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 2,0 g 5 % Pd/CA solution of 4.4 g of pivaloyloxymethyl 6-a-bromopenicillanate 1,1-dioxide in 60 ml of tetrahydrofuran was added to 0.84 g of sodium bicarbonate in 12 ml of water. The solution was taking a hydrogen atmosphere in the presence of 2.0 g of 5% Pd / C

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soso

bei 3,24 bis 3,52 bar (47 bis 51 psig) überdruck geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und der Rückstand mit 100 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als öl zu ergeben. Dieses öl wurde»in (20 ml) Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde langsam zu (100 ml) Hexan gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 2,4 g. Das NMR-Spektrum (in DMSO-d_g) zeigte Absorptionen bei 5,75 (q, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,95 - 2,95 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H) und 1,10 (s, 9 H) TpM.shaken at 47 to 51 psig (3.24 to 3.52 bar) overpressure. The reaction mixture was then filtered and the residue was washed with 100 ml of ethyl acetate and 25 ml of water. The filtrate and washings were separated after they were combined. The organic layer was washed with saturated sodium chloride solution and _{dried (over MgSO 4} ) and concentrated to give the title compound as an oil. This oil was dissolved in (20 ml) ethyl acetate. The solution was slowly added to (100 ml) hexane and the precipitate filtered off. Yield 2.4g. The NMR spectrum (in DMSO-d _g ) showed absorptions at 5.75 (q, 2 H), 5.05 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.95 - 2, 95 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) and 1.10 (s, 9H) ppm.

Beispiel 14
2,2,2-Trichloräthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxidExample 14
2,2,2-trichloroethyl-6-a-bromopenicillanate-1,1-dioxide

2,2,2-Trichloräthyl-6-a-brompenicillanat wurde mit Kaliumpermanganat praktisch nach der Arbeitsweise des Beispiels zur Titelverbindung in 79 % Ausbeute oxydiert. Das NMR-Spektrum des Produkts (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 5,30 bis 4,70 (m, 4 H), 4,60 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.2,2,2-Trichloroethyl-6-a-bromopenicillanate was oxidized with potassium permanganate practically according to the procedure of the example to give the title compound in 79% yield. The NMR spectrum of the product (in CDCl ₃ ) showed absorptions at 5.30 to 4.70 (m, 4 H), 4.60 (s, 1 H), 1.70 (s, 3 H) and 1, 50 (s, 3H) ppm.

Beispiel 14A
Penicillansäure-1,1-dioxidExample 14A
Penicillanic acid 1,1-dioxide

Zu einer gerührten Suspension von 6,5 g Zinkpulver in 100 ml eines 70:30-Eisessig/Tetrahydrofuran-Gemischs wurden in 5 min portionsweise 4,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raum-To a stirred suspension of 6.5 g of zinc powder in 100 ml of a 70:30 glacial acetic acid / tetrahydrofuran mixture were in 4.0 g of 2,2,2-trichloroethyl-6-a-bromopenicillanate 1,1-dioxide in portions for 5 min given. The mixture was at room

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temperatur 3 h gerührt und dann filtriert. Das FiItrat wurde auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, und die gelbbraune Lösung wurde mit 50 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gemischt. Der pH wurde auf 1,3 eingestellt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Äther 20 min verrieben. Dies lieferte 553 mg der Titelverbindung als Feststoff. Das NMR-Spektrum (in CDCl₃/ DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 11,2 (breit, s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.stirred temperature for 3 h and then filtered. The filtrate was concentrated to a volume of 10 ml and the yellow-brown solution was mixed with 50 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The pH was adjusted to 1.3 and the layers were separated. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and then concentrated to dryness in vacuo. The residue was triturated under ether for 20 minutes. This provided 553 mg of the title compound as a solid. The NMR spectrum (in CDCl ₃ / DMSO-dg) showed absorptions at 11.2 (broad, s, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 3, 40 (m, 2H), 1.65 (s, 3H) and 1.50 (s, 3H) pm.

Beispiel 15
Benzyl-6-a-brompenicillanat-i,1-dioxidExample 15
Benzyl-6-a-bromopenicillanate-i, 1-dioxide

Benzyl-6-a-brompenicillanat wurde mit Kaliumpermanganat praktisch nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 zur Titelverbindung in 94 % Ausbeute oxydiert. Das NMR-Spektrum (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 7,35 (s, 5 H), 5,10 (m, 3 H), 4,85 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,25 (s, 3 H) TpM.Benzyl 6-a-bromopenicillanate was oxidized with potassium permanganate practically following the procedure of Example 12 to give the title compound in 94% yield. The NMR spectrum (in CDCl ₃ ) showed absorptions at 7.35 (s, 5 H), 5.10 (m, 3 H), 4.85 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H ), 1.50 (s, 3H) and 1.25 (s, 3H) ppm.

Beispiel 16
Penicillansäure-1,1-dioxidExample 16
Penicillanic acid 1,1-dioxide

Eine Lösung von 4,0 g Benzyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 1,06 g-Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser kombiniert. Zu dem Gemisch wurden 2,0 g einer 50%igen Suspension von 5 % Pd/C in Wasser gegeben, dann wurde dieses Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem überdruck von 3,21 bis 3,45 bar (46,5 bis 50 psig) 20 min geschüttelt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und darauf wurden 30 ml Tetrahydro-A solution of 4.0 g of benzyl 6-a-bromopenicillanate 1,1-dioxide in 50 ml of tetrahydrofuran was combined with a solution of 1.06 g of sodium bicarbonate in 50 ml of water. To the mixture 2.0 g of a 50% suspension of 5% Pd / C in water were added, then this mixture was under a Hydrogen atmosphere at an overpressure of 3.21 to 3.45 bar (46.5 to 50 psig) shaken for 20 minutes. The catalyst was then filtered off, and then 30 ml of tetrahydro-

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furan und 3,0 g einer 50%igen Suspension von 5 % Pd/C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoff atmosphäre bei einem Überdruck von 2,90 bis 3,10 bar (42 bis 45 psig) 65 min geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Dem wässrigen Rückstand wurde Äthylacetat zugesetzt und der pH auf 7,1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, und frisches Äthylacetat wurde zur verbliebenen wässrigen Phase gegeben. Der pH wurde auf 1,5 herabgesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über MgSCK) getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte ein Harz, das unter Äther verrieben wurde. Dies lieferte 31 mg Penicillansäure-1,1-dioxid als gelben Feststoff. Das NMR-Spektrum (in CDCl₃/DMSO-dg) zeigte Absorption bei 9,45 (breit, s, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,40 (d, 2 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,30 (s, 3 H) TpM.furan and 3.0 g of a 50% suspension of 5% Pd / C were added. The resulting mixture was shaken under a hydrogen atmosphere at 2.90 to 3.10 bar (42 to 45 psig) for 65 minutes. The reaction mixture was then filtered and the tetrahydrofuran evaporated. Ethyl acetate was added to the aqueous residue and the pH was adjusted to 7.1. The ethyl acetate layer was removed and fresh ethyl acetate was added to the remaining aqueous phase. The pH was lowered to 1.5 and the layers were separated. The aqueous phase was extracted further with ethyl acetate, and the combined ethyl acetate solutions were washed with saturated sodium chloride solution and dried (over MgSCK). Concentration in vacuo provided a resin that was triturated under ether. This provided 31 mg of penicillanic acid 1,1-dioxide as a yellow solid. The NMR spectrum (in CDCl ₃ / DMSO-dg) showed absorption at 9.45 (broad, s, 1 H), 4.60 (t, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3, 40 (d, 2H), 1.65 (s, 3H) and 1.30 (s, 3H) ppm.

Beispiel 17
6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxidExample 17
6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide

Zu der Dichlormethanlösung der 6,6-Dibrompenicillansäure aus der Herstellung K wurden 300 ml Wasser gegeben, dann erfolgte tropfenweise Zugabe von 105 ml 3 η Natriumhydroxid über 30 min. Der pH stabilisierte sich bei 7,0. Die wässrige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht mit (2 χ 100 ml) Wasser extrahiert. Zu den vereinigten wässrigen Lösungen wurde bei -5°C eine Vorgemischlösung gegeben, hergestellt aus 59,25 g Kaliumpermanganat, 18 ml konzentrierter Phosphorsäure und 600 ml Wasser, bis die rosa Farbe des Permanganats blieb. Die Zugabe erforderte 50 min, und 550 ml Oxydationsmittel wurden benötigt. An diesem Punkt wurden 500 ml Äthylacetat zugesetzt, undTo the dichloromethane solution of 6,6-dibromopenicillanic acid 300 ml of water from preparation K were added, followed by the dropwise addition of 105 ml of 3η sodium hydroxide over 30 min. The pH stabilized at 7.0. The aqueous layer was removed and the organic Layer extracted with (2 × 100 ml) water. To the united aqueous solutions were given a premix solution at -5 ° C, prepared from 59.25 g of potassium permanganate, 18 ml of concentrated phosphoric acid and 600 ml of water, until the pink color of the permanganate stayed. The addition took 50 minutes and 550 ml of oxidant was required. At this point 500 ml of ethyl acetate was added, and

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SSSS

dann wurde der pH durch Zugabe von 105 ml 6 η Salzsäure auf 1,23 herabgesetzt. Darauf wurden 250 ml 1 m Natriumbisulfit über 10 bis 15 min bei ca. 10 C zugesetzt. Während der Zugabe der Natriumbisulfitlösung wurde der pH unter Verwendung von 6 η Salzsäure bei 1,25 bis 1,35 gehalten. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit zusätzlichem Äthylacetat (2 χ 150 ml) extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und (über MgSO^) getrocknet. Dies lieferte eine Äthylacetatlösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid.then the pH was lowered to 1.23 by adding 105 ml of 6 η hydrochloric acid. 250 ml of 1M sodium bisulfite were then added added over 10 to 15 minutes at approx. 10 ° C. During the addition of the sodium bisulfite solution, the pH was adjusted using of 6 η hydrochloric acid kept at 1.25 to 1.35. The aqueous phase was saturated with sodium chloride, and the two Phases were separated. The aqueous solution was extracted with additional ethyl acetate (2 × 150 ml) and the combined Ethyl acetate solutions were washed with brine and dried (over MgSO ^). This provided an ethyl acetate solution of 6,6-dibromopenicillanic acid-1,1-dioxide.

Das 6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid kann durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden. Eine so isolierte Probe aus einer analogen Herstellung hatte einen Schmp. von 201⁰C (Zers.). Das NMR-Spektrum (CDCl₃/DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 9,35 (s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 1,63 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 3846 bis 2500, 1818, 1754, 1342 und 1250-1110 cm"¹.The 6,6-dibromopenicillanic acid-i, 1-dioxide can be isolated by stripping off the solvent in vacuo. Such a sample isolated from an analogous preparation had a mp. Of 201 ⁰ C (dec.). The NMR spectrum (CDCl ₃ / DMSO-dg) showed absorptions at 9.35 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 1.63 (s , 3 H) and 1.50 (s, 3 H) ppm. The IR spectrum (KBr pellet) showed absorptions at 3846 to 2500, 1818, 1754, 1342 and 1250-1110 cm " ¹ .

Beispiel 18Example 18

6-Chlor-6-jodpenicillansäure-1,1-dioxid6-chloro-6-iodopenicillanic acid 1,1-dioxide

Zu einer Lösung von 4,9 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Wasser gegeben, und dann wurde der pH mit 3 η Natriumhydroxid auf 7,2 erhöht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht auf 5°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann über 20 min eine Vorgemischlösung getropft, hergestellt aus 2,61 g Kaliumpermanganat, 1,75 ml konzentrierter Phosphorsäure und 50 ml Wasser. Der pH wurde bei der Zugabe bei 6 und die Temperatur unter 10⁰C gehalten. An diesem Punkt wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und der pH auf 1,5 eingestellt. Zu diesem Gemisch wurden dann 50 ml 10%iges Natriumbisulfit gegeben,To a solution of 4.9 g of 6-chloro-6-iodopenicillanic acid in 50 ml of methylene chloride was added 50 ml of water, and then the pH was raised to 7.2 with 3η sodium hydroxide. The layers were separated and the aqueous layer was cooled to 5 ° C. A premix solution, prepared from 2.61 g of potassium permanganate, 1.75 ml of concentrated phosphoric acid and 50 ml of water, was then added dropwise to this solution over 20 minutes. The pH was kept at 6 and the temperature below 10 ^° C. during the addition. At this point 100 ml of ethyl acetate was added and the pH adjusted to 1.5. 50 ml of 10% sodium bisulfite were then added to this mixture,

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wobei die Temperatur unter 10⁰C und der pH durch Zugabe von 6 η Salzsäure bei ca. 1,5 gehalten wurde. Der pH wurde auf 1,25 herabgesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu 4,2 g der Titelverbindung, Schmp. 143-145°C, eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 4,86 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,43 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1800, 1740 und 1250-1110 cmthe temperature being kept below 10 ^° C. and the pH being kept at about 1.5 by adding 6 η hydrochloric acid. The pH was lowered to 1, 25 and the layers were separated. The aqueous layer was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined organic solutions were washed with brine, dried (over MgSO.) And concentrated in vacuo to give 4.2 g of the title compound, mp 143-145 ° C. The NMR spectrum (CDCl ₃ ) showed absorptions at 4.86 (s, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 1.60 (s, 3 H) and 1.43 (s, 3 H) TpM. The IR spectrum (KBr compact) showed absorptions at 1800, 1740 and 1250-1110 cm

Beispiel 19Example 19

6-Brom-6-jodpenicillansaure-1,1-dioxid6-bromo-6-iodopenicillic acid 1,1-dioxide

Zu einer Lösung von 6,0 g 6-Brom-6-jodpenicillansaure in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Wasser gegeben. Der pH wurde mit 3 η Natriumhydroxid auf 7,3 erhöht und die wassrigeSchicht entfernt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden auf 5°C gekühlt, und eine vorgemischte Lösung aus 284 g Kaliumpermanganat in 2 ml konzentrierter Phosphorsäure und 50 ml Wasser wurde zwischen 5 und 10⁰C zugetropft. Die Zugabe dauerte 20 min. Dann wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben und der pH des Gemischs wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,5 herabgesetzt. Zu diesem Zweiphasensystem wurden 50 ml 10%iges Natriumbisulfit getropft, wobei der pH bei etwa 1,5 durch Zugabe von 6 η Salzsäure gehalten wurde. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugegeben, und dann wurde der pH auf 1,23 herabgesetzt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die gesättigte Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Äthylacotatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt.50 ml of water were added to a solution of 6.0 g of 6-bromo-6-iodopenicillic acid in 50 ml of methylene chloride. The pH was raised to 7.3 with 3η sodium hydroxide and the aqueous layer removed. The organic layer was extracted with 10 ml of water. The combined aqueous phases were cooled to 5 ° C and a premixed solution of 284 g of potassium permanganate in 2 ml of concentrated phosphoric acid and 50 ml water was added dropwise 5 to 10 ⁰ C. The addition took 20 minutes, 50 ml of ethyl acetate were then added and the pH of the mixture was reduced to 1.5 with 6 η hydrochloric acid. 50 ml of 10% strength sodium bisulfite were added dropwise to this two-phase system, the pH being kept at about 1.5 by adding 6 η hydrochloric acid. Another 50 ml of ethyl acetate was added and then the pH was lowered to 1.23. The layers were separated and the aqueous layer was saturated with sodium chloride. The saturated solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml) and the combined ethyl acetate layers were washed with brine, dried (over MgSO.) And concentrated in vacuo.

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Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet und lieferte 4,2 g der Titelverbindung, Schmp. 145-147°C. Das NMR-Spektrum (CDCl.,) zeigte Absorptionen bei 4,90 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,42 (s, 3 H) TpM. Das IR-SpektruKi (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1800, 1740, 1330 und 1250-1110 cm"¹.The residue was dried under high vacuum and yielded 4.2 g of the title compound, melting point 145-147 ° C. The NMR spectrum (CDCl.,) Showed absorptions at 4.90 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 1.60 (s, 3 H) and 1.42 (s, 3 H ) TpM. The IR spectrum (KBr pellet) showed absorptions at 1800, 1740, 1330 and 1250-1110 cm " ¹ .

Beispiel 20
6-Chlor-6-brompenicillansäure-1,1-dioxidExample 20
6-chloro-6-bromopenicillanic acid 1,1-dioxide

Die Oxydation von 6-Chlor-6-brompenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Beispiels 19 lieferte ö-Chlor-e-brompenicillansäure-1,1-dioxid.The oxidation of 6-chloro-6-brompenicillanic acid with potassium permanganate Following the procedure of Example 19 gave δ-chloro-e-bromopenicillanic acid 1,1-dioxide.

Beispiel 21
Penicillansäure-1,1-dioxidExample 21
Penicillanic acid 1,1-dioxide

Die Äthylacetatlösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid aus Beispiel 17 wurde mit 705 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 8,88 g 5 % Pd/C-Katalysator vereinigt. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 4,9 bar (etwa 5 kp/cm ) für etwa 1 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und der pH der wässrigen Phase des Filtrats mit 6 η Salzsäure auf 1,2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit weiterem Äthylacetat (3 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden (über MgSO₄) getrocknet und im Vakuum zu 33,5 g (58 % Ausbeute an 6-Aminopenicillansäure) Penicillansäure-1,1-dioxid eingeengt. Dieses Produkt wurde in 600 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde mit Hexan gewaschen. Dies lieferte 31,0 g Reinprodukt.The ethyl acetate solution of 6,6-dibromopenicillanic acid-i, 1-dioxide from Example 17 was combined with 705 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 8.88 g of 5% Pd / C catalyst. The mixture was shaken under a hydrogen atmosphere at a pressure of about 4.9 bar (about 5 kgf / cm) for about 1 hour. The catalyst was filtered off and the pH of the aqueous phase of the filtrate was adjusted to 1.2 with 6 η hydrochloric acid. The aqueous phase was saturated with sodium chloride. The layers were separated and the aqueous phase extracted with more ethyl acetate (3 × 200 ml). The combined ethyl acetate solutions were _{dried (over MgSO 4} ) and concentrated in vacuo to 33.5 g (58% yield of 6-aminopenicillanic acid) penicillanic acid 1,1-dioxide. This product was dissolved in 600 ml of ethyl acetate, the solution was decolorized with activated charcoal and the solvent was removed in vacuo. The product was washed with hexane. This yielded 31.0 g of pure product.

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Beispiel 22Example 22

Hydrogenolyse von 6-ChIOr-O-jodpenicillansäure-1,1-dioxid, 6-Brom-6-jodpenicillansäure und ö-Chlor-S-brompenicillansäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 21 lieferte in jedem Falle Penicillansäure-1,1-dioxid.Hydrogenolysis of 6-chloro-O-iodopenicillanic acid 1,1-dioxide, 6-bromo-6-iodopenicillanic acid and ö-chloro-S-bromopenicillanic acid Following the procedure of Example 21 yielded 1,1-dioxide penicillanic acid in each case.

Beispiel 23
Penicillansäure-1,1-dioxidExample 23
Penicillanic acid 1,1-dioxide

Zu einer gerührten Suspension von 786 mg 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-1,1-dioxid in 10 ml Benzol wurden 0,3 ml Triäthylamin, dann 0,25 ml Trimethylsilylchlorid bei ca. 0 C gegeben. Es wurde weitere 5 min bei ca. 0⁰C und dann bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und das ausgefallene Material abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ca. OC gekühlt, und 1,16 g Tri-n-butylzinnhydrid und einige wenige mg Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und mit UV-Licht 1 h bei ca. 0⁰C und dann 3,5 h bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bestrahlt. Eine weitere Menge (1,1 ml) Tri-n-butylzinnhydrid und eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt und bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 50 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen, und das Zweiphasensystem wurde 30 min gerührt. 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und der pH wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSCK) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hexan verrieben und dann durch Filtrieren gewonnen. Dies lieferte 0,075 mg der Titelverbindung.0.3 ml of triethylamine and then 0.25 ml of trimethylsilyl chloride were added at approx. It was stirred for another 5 minutes at about 0 ⁰ C and then at the reflux temperature of the solvent for 30 min. The reaction mixture was cooled to 25 ° C. and the precipitated material was filtered off. The filtrate was cooled to about OC and 1.16 g of tri-n-butyltin hydride and a few mg of azobisisobutyronitrile were added. The reaction mixture was stirred and irradiated with UV light for 1 h at about 0 ⁰ C and then 3.5 hours at reflux temperature of the solvent. An additional amount (1.1 ml) of tri-n-butyltin hydride and a catalytic amount of azobisisobutyronitrile were added and the mixture was stirred and irradiated for an additional hour at reflux temperature. The reaction mixture was then poured into 50 ml of cold 5% sodium bicarbonate solution and the two-phase system was stirred for 30 minutes. 50 ml of ethyl acetate were added and the pH was adjusted to 1.5 with 6 η hydrochloric acid. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions were washed with brine, dried (over MgSCK) and concentrated in vacuo. The residue was triturated under hexane and then collected by filtration. This provided 0.075 mg of the title compound.

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oror

Beispiel 24Example 24

Penicillansäure-1,1-dioxidPenicillanic acid 1,1-dioxide

Zu einer gerührten Suspension von 0,874 g 6-Brom-6-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid in 10 ml Benzol bei ca. 5°C wurden 0,3 ml Triäthylamin, dann 0,25 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Bei ca. 5°C würde weitere 5 min gerührt, dann 30 min bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ca. 5 C gekühlt, und 1,05 ml Tri-n-butylzinnhydrid und eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit UV-Licht 1 h bei ca. 5°C bestrahlt, und dann wurde in 30 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, und dann wurden 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde auf pH 1,5 angesäuert, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit (2 χ 25 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO-) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet,und 30 ml Hexan wurden zugesetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, so wurden 0,035 g der Titelverbindung erhalten.To a stirred suspension of 0.874 g of 6-bromo-6-iodopenicillanic acid 1,1-dioxide in 10 ml of benzene at about 5 ° C. were 0.3 ml of triethylamine, then 0.25 ml of trimethylsilyl chloride given. The mixture was stirred at about 5 ° C. for a further 5 minutes, then for 30 minutes at the reflux temperature of the solvent. That The reaction mixture was cooled to room temperature and the solids were filtered off. The filtrate was reduced to approx. Chilled 5 ° C and 1.05 ml of tri-n-butyltin hydride and a catalytic amount of azobisisobutyronitrile were added. The mixture was irradiated with UV light for 1 h at about 5 ° C., and then was dissolved in 30 ml of cold, 5% strength sodium bicarbonate solution poured. The mixture was stirred for 30 minutes and then 50 ml of ethyl acetate was added. The mixture was adjusted to pH 1.5 acidified and the layers separated. The aqueous layer was extracted with (2 × 25 ml) ethyl acetate, and the combined ethyl acetate layers were washed with brine, dried (over MgSO-) and concentrated in vacuo. The residue was dried under high vacuum, and 30 ml Hexane was added. The insoluble material was filtered off to give 0.035 g of the title compound.

Beispiel 25Example 25

Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxidPivaloyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide

Zu einer Lösung von 4,73 g
penicillanat in 15 ml Methylenchlorid werden 3,80 g 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 bis 5°C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der pH der wässrigen Phase wird auf 7,5 eingestellt und die Schichten werden getrennt. Die Äthylacetatphase wirdTo a solution of 4.73 g
penicillanate in 15 ml of methylene chloride, 3.80 g of 3-chloroperbenzoic acid are given at 0 to 5 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 to 5 ° C. for 1 hour and then at 25 ° C. for 24 hours. The filtered reaction mixture was concentrated to dryness in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The pH of the aqueous phase is adjusted to 7.5 and the layers are separated. The ethyl acetate phase is

030037/0811030037/0811

(über Na₂SO.) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.(over Na ₂ SO.) and concentrated in vacuo to give the title compound.

Beispielexample

Oxydation jedes der 6,6-Dihalogenpenicillansäureester der Herstellung P unter Verwendung von 3-Chlorperbenzoesäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 liefert die folgenden Verbindungen:Oxidation of each of the 6,6-dihalopenicillanic acid esters of the Preparation P using 3-chloroperbenzoic acid following the procedure of Example 25 yields the following compounds:

3-Phthalidyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid, 4-CrOtOnOIaCtOnYl-O-ChIOr-O-jodpenicillanat-1,1-dioxid, Y-Butyrolactonyl-6-brom-6-jodpenicillanat-1,1-dioxid, Acetoxymethyl-e-chlor-ö-brompenicillanat-i,1-dioxid, Pivaloyloxymethyl-6-chlor-6~jodpenicillanat-1,1-dioxid, Hexanoyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid, 1- (Isobutyryloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat-1,1-3-phthalidyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide, 4-CrOtOnOIaCtOnYl-O-ChIOr-O-iodopenicillanate-1,1-dioxide, Y-butyrolactonyl-6-bromo-6-iodopenicillanate-1,1-dioxide, Acetoxymethyl-e-chloro-ö-bromopenicillanate-i, 1-dioxide, Pivaloyloxymethyl-6-chloro-6 ~ iodopenicillanate-1,1-dioxide, Hexanoyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide, 1- (acetoxy) ethyl 6,6-dibromopenicillanate 1,1-dioxide, 1- (isobutyryloxy) ethyl-6-bromo-6-iodopenicillanate-1,1-

dioxid, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-1, 1 dioxid, dioxide, 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl-6 , 6-dibromopenicillanate-1, 1 dioxide,

1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-ö-chlor-e-brom-penicillanat, Methoxycarbonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-1-methyl-1- (hexanoyloxy) ethyl-ö-chloro-e-bromo-penicillanate, Methoxycarbonyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate-i, 1-

dioxid, Propoxycarbonyloxymethyl-e-chlor-ö-jodpenicillanat-dioxide, propoxycarbonyloxymethyl-e-chloro-ö-iodpenicillanate-

1,1-dioxid, 1-(Sthoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-1,1-dioxide, 1- (sthoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-

dioxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat-dioxide, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl-6-bromo-6-iodpenicillanate-

1,1-dioxid, 1-Methyl-1- (methoxycarbonyloxy) äthyl-ö^-dibrom-penicillanat-1,1-dioxide, 1-methyl-1- (methoxycarbonyloxy) ethyl-ö ^ -dibromo-penicillanate-

1,1-dioxid bzw. 1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrom-penicillanat-1,1-dioxid. 1,1-dioxide or 1-methyl-1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibromo-penicillanate-1,1-dioxide.

030037/0811030037/0811

Beispiel 27
Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxidExample 27
Pivaloyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide

Zu einer Lösung von 1,0 g Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid in 10 ml Methanol werden 3 ml 1 m Natriumbicarbonat und 200 mg 10 % Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 4,9 bar (5 kp/cm ) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird dann filtriert und die Hauptmenge des Methanols im Vakuum abgezogen. Wasser und Äthylacetat werden dem Rückstand zugesetzt und der pH wird auf 8,5 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über Na₃SO₄) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies liefert Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid. 3 ml of 1M sodium bicarbonate and 200 mg of 10% Pd / C are added to a solution of 1.0 g of pivaloyloxymethyl 6,6-dibromopenicillanate 1,1-dioxide in 10 ml of methanol. The reaction mixture is shaken vigorously under a hydrogen atmosphere at a pressure of about 4.9 bar (5 kgf / cm) until the hydrogen uptake ceases. The mixture is then filtered and most of the methanol is drawn off in vacuo. Water and ethyl acetate are added to the residue and the pH is adjusted to 8.5. The layers are separated and the organic layer washed with water, _{dried (over Na 3} SO ₄ ) and concentrated in vacuo. This provides pivaloyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide.

Beispiel 28Example 28

Hydrogenolyse der 6,6-Dihalogenpenicillansäureester-i,1-dioxide aus Beispiel 26 nach der Arbeitsweise des Beispiels 27 liefert die folgenden Verbindungen:Hydrogenolysis of the 6,6-dihalopenicillanic acid ester-i, 1-dioxide from Example 26 following the procedure of Example 27 gives the following compounds:

3-Phthalidyl-penicillanat-i,1-dioxid, 4-Crotonolactonylpenicillanat-1,1-dioxid, Y-Butyrolacton-4-ylpenicillanat-1,1-dioxid, Acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Hexanoyloxymethylpenicillanat-I,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Isobutyryloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-(acetoxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid,3-phthalidyl penicillanate-i, 1-dioxide, 4-crotonolactonyl penicillanate 1,1-dioxide, Y-butyrolacton-4-ylpenicillanate 1,1-dioxide, Acetoxymethyl penicillanate 1,1-dioxide, pivaloyloxymethylpenicillanate 1,1-dioxide, Hexanoyloxymethylpenicillanate-I, 1-dioxide, 1- (acetoxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (isobutyryloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1-methyl- (acetoxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1-methyl-1- (hexanoyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, Methoxycarbonyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide,

030037/0811030037/0811

Propoxycarbonyloxymethylpenicillanat-I,1-dioxid, 1-(äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butoxycarbonyl)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-Propoxycarbonyloxymethylpenicillanate-I, 1-dioxide, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (butoxycarbonyl) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1-methyl-1- (methoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate-1,1-

dioxid bzw.
1-Methyl-i-(isopropoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid. dioxide or
1-methyl-i- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide.

Beispiel 29Example 29

Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxidPivaloyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide

Eine gerührte Lösung von 3,92 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt, und dann wurden 1,29 g Diisopropyläthylamin zugesetzt. Dann folgten 1,51 g Chlormethylpivalat. Dieses Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 0⁰C, dann 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit kalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit Aktivkohle (Darco) behandelt, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zu 2,1 g eines braunen Öls eingeengt. Dieses öl wurde an 200 g Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und erneut an Kieselgel zu 0,025 g der Titelverbindung chromatographiert. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 6,10 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,15 (s, 9 H) TpM.A stirred solution of 3.92 g of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide in 20 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was cooled to 0 ° C., and then 1.29 g of diisopropylethylamine were added. This was followed by 1.51 g of chloromethyl pivalate. This reaction mixture was ^{stirred for 3 h at 0 °} C., then for 16 h at room temperature. The reaction mixture was then diluted with 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of water. The layers were separated and the aqueous layer extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed with cold 5% sodium bicarbonate solution, water and brine. The ethyl acetate solution was then treated with activated charcoal (Darco), dried (over MgSO.) And concentrated in vacuo to give 2.1 g of a brown oil. This oil was chromatographed on 200 g of silica gel using methylene chloride as the eluent. The fractions containing the desired product were combined and chromatographed again on silica gel to give 0.025 g of the title compound. The NMR spectrum (CDCl ₃ ) showed absorptions at 6.10 (q, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 1.60 (s, 3 H) , 1.50 (s, 3H) and 1.15 (s, 9H) ppm.

030037/081 1030037/081 1

Beispiel 30
Pivaloyloxymethylpenicillanat-I,1-dioxidExample 30
Pivaloyloxymethylpenicillanate-1,1-dioxide

Zu einer gerührten Lösung von 6 0 mg Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid in 5 ml Benzol wurden 52 μg Tri-n-butylzinnhydrid, dann eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt und dann mit UV-Licht 1 h bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und 30 min gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt, und der pH der wässrigen Phase wurde auf 7,0 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO,) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum 30 min getrocknet. Dies lieferte 70 mg eines gelben Öls, das laut NMR-Spektroskopie die Titelverbindung enthielt, zusammen mit etwas Verunreinigungen, die n-Butylgruppen aufwiesen.To a stirred solution of 6 0 mg of pivaloyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate-i, 1-dioxide in 5 ml of benzene were 52 μg of tri-n-butyltin hydride, then a catalytic amount Azobisisobutyronitrile given. The reaction mixture was cooled to 5 ° C and then irradiated with UV light for 1 h. The reaction mixture was dissolved in 20 ml of cold 5% sodium bicarbonate solution poured and stirred for 30 min. Ethyl acetate was added and the pH of the aqueous phase was increased to 7.0 set. The layers were separated and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate. The United Ethyl acetate solutions were washed with brine, dried (over MgSO 4) and concentrated in vacuo. The residue was dried under high vacuum for 30 min. This provided 70 mg of a yellow oil which, according to NMR spectroscopy, was the Title compound contained, along with some impurities, which had n-butyl groups.

Beispiel 31Example 31

6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid6,6-dibromopenicillanic acid-1,1-dioxide

Zu einer Lösung von 359 mg 6,6-Dibrompenicillansäure in 30 ml Methylenchlorid werden 380 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 bis 5°C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt. To a solution of 359 mg of 6,6-dibromopenicillanic acid in 30 ml of methylene chloride are added to 380 mg of 3-chloroperbenzoic acid at 0 to 5 ° C. The reaction mixture is 30 min stirred at 0 to 5 ° C and then at 25 ° C for 24 h. The filtered reaction mixture is concentrated in vacuo to give the title compound.

Beispiel 32Example 32

Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxidBenzyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide

Ein Gemisch aus 10,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid,A mixture of 10.0 g of 6,6-dibromopenicillanic acid-i, 1-dioxide,

030037/0811030037/0811

30062573006257

2,15 g Natriumbicarbonat, 3,06 ml Benzylbromid und 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde durch Abziehen im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde entfernt, mit 1 η Salzsäure und mit gesättigter Natrxumchloridlösung gewaschen und (über Na^SO,) getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte 11,55 g der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 7,40 (s, 5 H), 5,30 (m, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,20 (s, 3 H) TpM.2.15 g of sodium bicarbonate, 3.06 ml of benzyl bromide and 100 ml of Ν, Ν-dimethylformamide were stirred at room temperature overnight. Most of the solvent was removed by stripping off in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was removed, washed with 1 η hydrochloric acid and with saturated sodium chloride solution and dried (over Na 2 SO 4). Concentration in vacuo provided 11.55 g of the title compound. The NMR spectrum (in CDCl ₃ ) showed absorptions at 7.40 (s, 5 H), 5.30 (m, 2 H), 4.95 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H ), 1.50 (s, 3H) and 1.20 (s, 3H) ppm.

Beispiel 33
Penicillansäure-1,1-dioxidExample 33
Penicillanic acid 1,1-dioxide

Zu einer Lösung von 2,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 0,699 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser, dann 2,0 g 5 % Pd/C gegeben. Dieses Gemisch wurde unter einer Wasserstoff atmosphäre bei etwa 3,45 bar (50 psig) Überdruck 70 min geschüttelt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 7,37 verteilt. Die wässrige Schicht wurde entfernt und frisches Äthylacetat zugesetzt. Der pH wurde auf 1,17 gesenkt und das Äthylacetat entfernt und mit gesättigter Natrxumchloridlösung gewaschen. Verdampfen im Vakuum lieferte 423 mg der Titelverbindung.To a solution of 2.0 g of benzyl 6,6-dibromopenicillanate 1,1-dioxide in 50 ml of tetrahydrofuran was a solution of 0.699 g of sodium bicarbonate in 50 ml of water, then 2.0 g 5% Pd / C given. This mixture was under a hydrogen atmosphere at about 3.45 bar (50 psig) pressure Shaken for 70 min. The tetrahydrofuran was evaporated and the residue between ethyl acetate and water with pH 7.37 distributed. The aqueous layer was removed and fresh ethyl acetate added. The pH was lowered to 1.17 and the ethyl acetate removed and washed with saturated sodium chloride solution. Evaporation in vacuo provided 423 mg of the title compound.

Beispiel 34Example 34

2,2,2-Trichloräthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid2,2,2-trichloroethyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide

Die Titelverbindung wurde aus 6,6-DibrompeniciHansäure-1,1-The title compound was obtained from 6,6-dibromopeniciHanoic acid-1,1-

030037/081 1030037/081 1

dioxid und 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat, im wesentlichen nach der Arbeitsweise der Herstellung J, hergestellt. Das Produkt wurde chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das NMR-Spektrum des Produkts (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 4,85 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,45 (s, 3 H) TpM.dioxide and 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, essentially according to the procedure of preparation J prepared. The product was purified by chromatography on silica gel. The NMR spectrum of the product (in CDCl ₃ ) showed absorptions at 4.85 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H) and 1.45 (s, 3 H) ppm.

Beispiel 35
Penicillansäure-1,1-dioxidExample 35
Penicillanic acid 1,1-dioxide

2,2,2-Trichloräthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid wurde mit Zinkstaub in einem Gemisch aus Eisessig und Tetrahydrofuran, praktisch nach Beispiel 14A hergestellt. Die Ausbeute betrug 27 %.2,2,2-trichloroethyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide with zinc dust in a mixture of glacial acetic acid and tetrahydrofuran, practically prepared according to Example 14A. The yield was 27%.

Beispiel 36Example 36

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid 1- (Ethoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibromopenicillanate-1,1-dioxide

Ein Gemisch aus 2,26 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid, 1,02 ml 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthylchlorid, 1,32 ml Diisopropyläthylamin und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 28 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, und dann wurde es nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete Äthylacetatlösung wurde im Vakuum zu 1,50 g eines Öls eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Dies lieferte 353 mg der Titelverbindung, verunreinigt mit etwas 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-brompenicillanat. A mixture of 2.26 g of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide, 1.02 ml of 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl chloride, 1.32 ml of diisopropylethylamine and 10 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 28 h. The reaction mixture was with 100 ml of ethyl acetate was diluted, and then it was successively added with water, dilute hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The dried ethyl acetate solution was in vacuo concentrated to 1.50 g of an oil which was chromatographed on silica gel. This provided 353 mg of the title compound, contaminated with some 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-6-bromopenicillanate.

030037/0 811030037/0 811

Beispiel 37Example 37

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid1- (Ethoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide

Ein Teil (230 mg) des Produkts des Beispiels 36 wurde in 10 ml Toluol gelöst. Dazu wurden 0,4 ml Tri-n-butylzinnhydrid, dann 0,164 g Azobisisobutyronitril gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 h auf 70 bis 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 25 ml Acetonitril gelöst. Die Acetonitrillösung wurde mehrmals mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und die Ätherlösung mit 5%igem Kaliumfluorid und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die (über Na₃SO₄) getrocknete Ätherlösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel zu 0,043 g der Titelverbindung chromatographiert. Das NMR-Spektrum (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 6,75 (m), 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30 (d) und 1,75-1,00 (m) TpM.A portion (230 mg) of the product of Example 36 was dissolved in 10 ml of toluene. To this were added 0.4 ml of tri-n-butyltin hydride, then 0.164 g of azobisisobutyronitrile, and the mixture was heated to 70 to 80 ° C. for 3.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in 25 ml of acetonitrile. The acetonitrile solution was washed several times with hexane and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ether and the ether solution was washed with 5% potassium fluoride and then with saturated sodium chloride solution. The ether solution dried (over Na ₃ SO ₄ ) was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel to give 0.043 g of the title compound. The NMR spectrum (in CDCl ₃ ) showed absorptions at 6.75 (m), 4.60 (m), 4.30 (m), 4.15 (s), 4.00 (s), 3.30 (d) and 1.75-1.00 (m) ppm.

Herstellung A
6-Chlor-6-jodpenicillansäureManufacture A
6-chloro-6-iodopenicillanic acid

Zu 3,38 g Jodmonochlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei 0 bis 5°C 11,1 ml 2,5 η Schwefelsäure, dann 1,92 g Natriumnitrit gegeben. Dann wurden 3,00 g 6-Aminopenicillansäure auf einmal zugesetzt, und es wurde 30 min bei 0 bis 5 C weiter gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden dann 22,8 ml 1 m Natriumsulfitlösung in Anteilen zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid gewaschen, und dann wurden alle organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde (über Na₃SO₄) getrocknet und im Vakuum zu 3,48 g der Titelverbindung eingeengt.To 3.38 g of iodine monochloride in 30 ml of methylene chloride were added 11.1 ml of 2.5 η sulfuric acid, then 1.92 g of sodium nitrite, with stirring at 0 to 5 ° C. Then 3.00 g of 6-aminopenicillanic acid were added all at once, and stirring was continued at 0 to 5 ° C. for 30 minutes. 22.8 ml of 1M sodium sulfite solution was then added in portions to the reaction mixture and the layers were separated. The aqueous layer was washed with more methylene chloride, and then all organic phases were washed with saturated sodium chloride solution. The methylene chloride solution was _{dried (over Na 3} SO ₄ ) and concentrated in vacuo to give 3.48 g of the title compound.

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Das obige Produkt wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst/ und dann wurden 30 ml Wasser zugesetzt. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die verbleibende wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und der Rückstand mit Diäthylather gewaschen. Dies lieferte 3,67 g der Titelverbindung als Natriumsalz.The above product was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran / and then 30 ml of water was added. The pH was with dilute sodium hydroxide solution adjusted to 6.8 and the tetrahydrofuran peeled off in vacuo. The remaining aqueous phase was freeze-dried and the residue with diethyl ether washed. This provided 3.67 g of the title compound as the sodium salt.

Herstellung B
6-ß-ChlorpenicillansäureManufacturing B
6-ß-chloropenicillanic acid

Eine 2,95 g-Probe von Natrium-o-chlor-o-jodpenicillanat wurde in die freie Säure überführt und dann in 125 ml Benzol unter Stickstoff gelöst. Diese Lösung wurde mit 1,08 ml Triäthylamin versetzt, und das Gemisch wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden dann 0,977 ml Trimethylsilylchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 0 bis 5°C, 60 min bei 25°C und 30 min bei 50⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 15 mg Azobisisobutyronitril, dann mit 2,02 ml Tri-n-butylzinnhydrid versetzt. Das Gemisch wurde dann mit UV-Licht 15 min unter Kühlen bestrahlt, um bei einer Temperatur von ca. 20 C zu halten. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einem 1:1-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Der pH wurde auf 7,0 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, und dann wurde ein gleiches Volumen Äthylacetat zugesetzt. Der pH wurde auf 1,8 eingestellt,und die Äthylacetatschicht wurde entfernt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert, und dann wurden die vereinigten Äthylacetatlösungen getrocknetA 2.95 g sample of sodium o-chloro-o-iodopenicillanate was converted to the free acid and then dissolved in 125 ml of benzene under nitrogen. To this solution was added 1.08 ml of triethylamine and the mixture was cooled to 0-5 ° C. To the cooled mixture was then added 0.977 ml of trimethylsilyl chloride were added, and the reaction mixture was 5 min at 0 to 5 ° C, stirred for 60 min at 25 ° C and 30 min at 50 ⁰ C. The reaction mixture was cooled to 25 ° C. and the triethylamine hydrochloride was filtered off. The filtrate was admixed with 15 mg of azobisisobutyronitrile, then with 2.02 ml of tri-n-butyltin hydride. The mixture was then irradiated with UV light for 15 minutes with cooling to maintain a temperature of about 20 ° C. The solvent was then removed in vacuo and the residue was dissolved in a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and water. The pH was adjusted to 7.0 and the tetrahydrofuran removed in vacuo. The aqueous phase was washed with ether and then an equal volume of ethyl acetate was added. The pH was adjusted to 1.8 and the ethyl acetate layer was removed. The aqueous phase was extracted with more ethyl acetate and then the combined ethyl acetate solutions were dried

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und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 980 mg 6-ß-Chlorpenicillansäure. and concentrated in vacuo. This yielded 980 mg of 6-ß-chloropenicillanic acid.

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH wurde auf 6,8 eingestellt, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde gefriergetrocknet, um 850 mg Natrium-6-ß-chlorpenicillanat zu liefern. Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Absorption bei 5,70 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,50 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,36 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,53 (s, 3 H) TpM,.The above product was dissolved in tetrahydrofuran and an equal volume of water was added. The pH was adjusted to 6.8 and the tetrahydrofuran was removed in vacuo. The remaining aqueous phase was freeze-dried to provide 850 mg of sodium 6-β-chloropenicillanate. The NMR spectrum (D ₂ O) showed absorbance at 5.70 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5.50 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4.36 (s, 1 H ), 1.60 (s, 3 H) and 1.53 (s, 3 H) ppm ,.

Hersteilung C
6-ß-BrompenicillansäureManufacture C
6-ß-bromopenicillanic acid

Ein Gemisch aus 5,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure, 1,54 ml Triäthylamin und 100 ml Benzol wurde unter Stickstoff gerührt, bis Lösung erzielt war. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, und 1,78 ml Trimethylsilylchlorid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 bis 3 min bei 0 bis 5°C und dann 35 min bei 50⁰C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. Eine geringe Menge Azobisisobutyronitril wurde zugesetzt, dann 3,68 ml Tri-n-butylzinnhydrid. Der Reaktionskolben wurde mit UV-Licht 15 min bestrahlt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei ca. 25°C 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder 15 min bestrahlt und dann weitere 2,5 h gerührt. Darauf wurde eine kleine Menge Azobisisobutyronitril zugesetzt, dann 0,6 ml Tri-n-butylzinnhydrid (0,6 ml) zugegeben und das Gemisch wieder 30 min bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde nun im Vakuum abgezogen, und dem Rückstand wurde 5%ige Natriumbicarbonatlösung und Diäthyläther zugesetzt. Das Zweiphasensystem wurde 10 min kräftigA mixture of 5.0 g of 6,6-dibromopenicillanic acid, 1.54 ml of triethylamine and 100 ml of benzene was stirred under nitrogen until solution was obtained. The solution was cooled to 0-5 ° C and 1.78 ml of trimethylsilyl chloride was added. The reaction mixture was 2 to 3 min at 0 to 5 ° C and then stirred for 35 min at 50 ⁰ C. The cooled reaction mixture was filtered and the filtrate was cooled to 0-5 ° C. A small amount of azobisisobutyronitrile was added, then 3.68 ml of tri-n-butyltin hydride. The reaction flask was irradiated with UV light for 15 minutes and then the reaction mixture was stirred at about 25 ° C. for 1.75 hours. The reaction mixture was irradiated again for 15 minutes and then stirred for a further 2.5 hours. A small amount of azobisisobutyronitrile was then added, then 0.6 ml of tri-n-butyltin hydride (0.6 ml) was added and the mixture was again irradiated for 30 minutes. The solvent was then removed in vacuo, and 5% sodium bicarbonate solution and diethyl ether were added to the residue. The two phase system became vigorous for 10 minutes

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geschüttelt, und dann wurde der pH auf 2,0 eingestellt. Die Ätherschicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum zu 2,33 g eines Öls eingeengt. Das öl wurde in das Natriumsalz durch Zugabe von Wasser mit 1 Äquivalent Natriumbicarbonat und anschließendes Gefriertrocknen der so erhaltenen Lösung überführt. Dies lieferte Natrium-6-ßbrompenicillanat, verunreinigt mit einer geringen Menge des α-Isomeren.shaken and then the pH was adjusted to 2.0. The ether layer was removed, dried and concentrated in vacuo to give 2.33 g of an oil. The oil was turned into the sodium salt by adding water with 1 equivalent of sodium bicarbonate and then freeze-drying the resulting Solution transferred. This provided sodium 6-ß-bromopenicillanate contaminated with a small amount of the α-isomer.

Das Natriumsalz wurde chromatographisch an einem vernetzten Dextrangel (Sephadex LH-20), kombiniert mit etwas weiterem Material gleicher Qualität, chromatographiert und dann noch einmal chromatographiert. Das NMR-Spektrum (DpO) des so erhaltenen Produkts zeigte Absorptionen bei 5,56 (s, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.The sodium salt was chromatographed on a cross-linked dextran gel (Sephadex LH-20), combined with something else Material of the same quality, chromatographed and then chromatographed again. The NMR spectrum (DpO) of the product so obtained showed absorptions at 5.56 (s, 2 H), 4.25 (s, 1 H), 1.60 (s, 3 H) and 1.50 (s, 3 H) ppm.

Herstellung D
6-ß-JodpenicillansäureManufacturing D
6-ß-iodopenicillanic acid

Die Titelverbindung wird durch Reduktion von 6,6-Dijodpenicillansäure mit Tri-n-butylzinnhydrid nach der Arbeitsweise der Herstellung B hergestellt.The title compound is obtained by reducing 6,6-diiodopenicillanic acid prepared with tri-n-butyltin hydride according to the procedure of preparation B.

Herstellung E
Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanatManufacture E
Pivaloyloxymethyl-6-a-bromopenicillanate

Zu einer Lösung von 280 mg 6-a-Brompenicillansäure in 2 ml N,N-Dimethy!formamid werden 260 mg Diisopropyläthylamin, dann 155 mg Chlormethylpivalat und 15 mg Natriumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt und dann mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH wird auf 7,5 eingestellt, und dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.To a solution of 280 mg 6-α-bromopenicillanic acid in 2 ml N, N-dimethylformamide, 260 mg of diisopropylethylamine, then 155 mg of chloromethyl pivalate and 15 mg of sodium iodide were added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours and then diluted with ethyl acetate and water. Of the pH is adjusted to 7.5 and then the ethyl acetate layer is separated and three times with water and once with washed saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate solution is then dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to the title compound.

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Herstellung FManufacturing F

Die Reaktion der geeigneten 6-Halogenpenicillansäure mit 3-Phthalidylchlorid, 4-Crotonolactonylchlorid/ γ-Butyrolacton-4-ylchlorid oder dem erforderlichen Alkanoy1-oxymethylchlorid, 1-(Alkanoyloxy)äthylchlorid, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthylchlorid, Alkoxycarbonyloxymethy1-chlorid, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid oder 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthylachlorid nach der Arbeitsweise der Herstellung E liefert die folgenden Verbindungen:The reaction of the appropriate 6-halopenicillanic acid with 3-phthalidyl chloride, 4-crotonolactonyl chloride / γ-butyrolacton-4-yl chloride or the required alkanoy1-oxymethyl chloride, 1- (alkanoyloxy) ethyl chloride, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl chloride, Alkoxycarbonyloxymethyl chloride, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl chloride or 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethylachloride following the procedure of preparation E yields the following compounds:

S-Phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanat, 4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat/ Y-Butyrolacton-4-yl-6-a-brompenicillanat, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Hexanoyloxymethy1-6-a-j odpenicillanat, 1-(Acetoxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat, 1- (Isobutyryloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, Methoxycarbonyloxymethyl-ö-a-brompenicillanat, Propoxycarbonyloxymethy1-6-ß-brompenicillanat, 1- (A'thoxycarbonyloxy) äthyl-6-a-brompenicillanat, i-ButoxycarbonyloxyJäthyl-ö-a-jodpenicillanat, 1-Methyl-i-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanatS-phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanate, 4-crotonolactonyl-6-ß-chloropenicillanate / Y-butyrolacton-4-yl-6-a-bromopenicillanate, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanate, pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanate, Hexanoyloxymethyl 1-6-a-j odpenicillanate, 1- (Acetoxy) ethyl 6-ß-iodopenicillanate, 1- (isobutyryloxy) ethyl-6-a-chloropenicillanate, 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl-6-ß-chloropenicillanate, 1-methyl-1- (hexanoyloxy) ethyl-6-a-bromopenicillanate, Methoxycarbonyloxymethyl-ö-a-bromopenicillanate, Propoxycarbonyloxymethyl 1-6-ß-brompenicillanate, 1- (A'thoxycarbonyloxy) ethyl-6-a-bromopenicillanate, i-ButoxycarbonyloxyJäthyl-ö-a-iodpenicillanat, 1-methyl-i- (methoxycarbonyloxy) ethyl-6-ß-iodopenicillanate

1-Methyl-i-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat.1-methyl-i- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl-6-a-chloropenicillanate.

Herstellung GManufacturing G

6 ,6-Dij odpenicillansäure6, 6-diiodopenicillanic acid

Ein Gemisch aus 15,23 g Jod, 10 ml 2,5 η Schwefelsäure, 2,76 g Natriumnitrit und 75 ml Methylenchlorid wurde bei 5°C gerührt, und 4,32 g 6-Aminopenicillansäure wurden über 15 min zuge-A mixture of 15.23 g of iodine, 10 ml of 2.5 η sulfuric acid, 2.76 g Sodium nitrite and 75 ml of methylene chloride were stirred at 5 ° C, and 4.32 g of 6-aminopenicillanic acid were added over 15 min.

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setzt. Bei 5 bis 1O°C wurde weitere 45 min nach beendeter Zugabe gerührt, und dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulf itlösung zugetropft. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid weiter extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSCK) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 1,4 g der Titelverbindung, verunreinigt mit etwas 6-Jodpenicillansäure. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 58 bis 64°C. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 5,77 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 1,71 (s, 3 H) und 1,54 (s, 3 H) TpM.puts. The mixture was stirred at 5 to 10 ° C. for a further 45 minutes after the addition had ended, and then 100 ml of 10% strength sodium bisulfite solution were added dropwise. The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride layers were washed with brine, dried (over MgSCK) and concentrated in vacuo. This provided 1.4 g of the title compound contaminated with some 6-iodopenicillanic acid. The product had a melting point of 58 to 64 ° C. The NMR spectrum (CDCl ₃ ) showed absorptions at 5.77 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 1.71 (s, 3 H) and 1.54 (s, 3 H) TpM.

Herstellung H
Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanatManufacture H
Pivaloyloxymethyl-6-a-bromopenicillanate

Zu einem gerührten Gemisch von 11,2 g 6-a-Brompenicillansäure, 3,7 g Natriumbicarbonat und 44 ml N,N-Dimethylformamid wurden 6,16 g Chlormethylpivalat über 5 min bei Raumtemperatur zugetropft. Es wurde 66 h weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und dieÄthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die entfärbte Äthylacetatlösung wurde (über MgSCK) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dies lieferte 12,8 g (80 % Ausbeute) der Titelverbindung. To a stirred mixture of 11.2 g of 6-a-bromopenicillanic acid, 3.7 g of sodium bicarbonate and 44 ml of N, N-dimethylformamide were added to 6.16 g of chloromethyl pivalate over 5 minutes Added dropwise at room temperature. Stirring was continued for 66 hours and then the reaction mixture was washed with 100 ml of ethyl acetate and diluted 100 ml of water. The layers have been separated and the ethyl acetate layer was successively washed with water, saturated sodium chloride solution, saturated sodium bicarbonate solution, Washed with water and saturated sodium chloride solution. The decolorized ethyl acetate solution was dried (over MgSCK) and concentrated to dryness in vacuo. This provided 12.8 g (80% yield) of the title compound.

Herstellung IManufacturing I

Benzyl-6-a-brompenicillanatBenzyl 6-a-bromopenicillanate

Die Titelverbindung wurde durch Verestern von 6-a-Brompenicillansäure mit Benzylbromid praktisch nach der Arbeitsweise der Herstellung H hergestellt (Ausbeute 83 %).The title compound was obtained by esterifying 6-α-bromopenicillanic acid prepared with benzyl bromide practically according to the procedure of preparation H (yield 83%).

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Das NMR-Spektrum (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 7,35 (s, 5 H), 5,35 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,70 (m, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 1,55 (s, 3 H) und 1,35 (s, 3 H) TpM.The NMR spectrum (in CDCl ₃ ) showed absorptions at 7.35 (s, 5H), 5.35 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.70 (m, 1H ), 4.60 (s, 1H), 1.55 (s, 3H) and 1.35 (s, 3H) ppm.

Herstellung JManufacture J

2,2,2-Trichloräthylpenicillanat2,2,2-trichloroethyl penicillanate

Zu einer gerührten Lösung von 11,2 g 6-a-Brompenicillansäure in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0⁰C wurden 3,48 g Pyridin während 1 h gegeben. Zu der so erhaltenen trüben Lösung wurden in 10 min 8,47 g 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 2°C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 min gerührt, und dann wurde das Kühlbad entfernt, über Nacht wurde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 min auf 35 C erwärmt, und dann wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde dann nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann entfärbt und getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 100 ml Hexan gegeben, und die Feststoffe wurden abfiltriert und lieferten 10,5 g der Titelverbindung, Schmp. 105-110⁰C. Das NMR-Spektrum (in CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 5,50 (d, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,65 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1 ,55 (s, 3 H) TpM.To a stirred solution of 11.2 g of 6-a-bromopenicillanate in 50 ml of tetrahydrofuran at 0 ⁰ C was added during 1 h 3.48 g of pyridine. 8.47 g of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate were added to the cloudy solution thus obtained in the course of 10 minutes, the temperature being kept between 0 and 2 ° C. Stirring was continued for 30 min and then the cooling bath was removed and stirring was continued overnight at room temperature. The reaction mixture was then warmed to 35 ° C. for 5 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated and the residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was then washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate solution was then decolorized and dried and concentrated to a small volume. To the resulting mixture were added 100 ml of hexane was added and the solids were filtered and yielded 10.5 g of the title compound, mp. 105-110 ⁰ C. The NMR spectrum (in _CDCl3) showed absorptions at 5.50 (d, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 1.70 (s, 3 H) and 1.55 (s, 3 H) TPM.

Herstellung KManufacturing K

6,6-Dibrompenicillansäure6,6-dibromopenicillanic acid

Zu 500 ml MethylenChlorid, auf 5°C gekühlt, wurden 11S,9 g Brom, 200 ml 2,5 η Schwefelsäure und 34,5 g Natriumnitrit gegeben. Dieses gerührte Gemisch wurde dann mit 54,0 g 6-Aminopenicillansäure portionweise über 30 min versetzt.To 500 ml of methylene chloride, cooled to 5 ° C, 11S, 9 g Bromine, 200 ml of 2.5 η sulfuric acid and 34.5 g of sodium nitrite are added. This stirred mixture was then added at 54.0 g 6-aminopenicillanic acid added in portions over 30 minutes.

030037/081 1030037/081 1

wobei die Temperatur bei 4 bis 10⁰C gehalten wurde. Es wurde 30 min bei 5°C weiter gerührt, und dann wurden 410 ml einer 1,0 m Natriumbisulfitlösung über 20 min bei 5 - 10⁰C zugetropft. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ursprüngliche Methylenchloridschicht wurde mit den zwei Extrakten zu einer Lösung der 6,6-Dibrompenicillansäure vereinigt. Diese Lösung wurde direkt in Beispiel 17 eingesetzt. whereby the temperature was kept at 4 to 10 ^0C . Stirring was continued for 30 min at 5 ° C, and then 410 of a 1.0 m solution of sodium bisulfite were about 20 ml min at 5 - 10 ⁰ C are added dropwise. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with 150 ml of methylene chloride. The original methylene chloride layer was combined with the two extracts to form a solution of the 6,6-dibromopenicillanic acid. This solution was used directly in Example 17.

Herstellung L
6-Chlor-6-jodpenicillansäureManufacturing L
6-chloro-6-iodopenicillanic acid

Zu 100 ml Methylenchlorid, auf 3°C gekühlt, wurden 4,87 g Jodchlorid, 10 ml 2,5 η Schwefelsäure und 2,76 g Natriumnitrit gegeben. Dieses gerührte Gemisch wurde dann mit 4,32 g 6-Aminopenicillansäure portionsweise über 15 min versetzt. Es wurde 20 min bei 0 bis 5°C weiter gerührt, und dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulfitlösung bei ca. 4°C zugetropft. Es wurde weitere 5 min gerührt, und dann wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Methylenchlorxdlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung als einem gelbbraunen Feststoff, Schmp. 148-152°C, eingeengt. Das NMR-Spektrum des Produkts (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 5,40 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1780 und 1715 cm" .To 100 ml of methylene chloride, cooled to 3 ° C., 4.87 g of iodine chloride, 10 ml of 2.5 η sulfuric acid and 2.76 g of sodium nitrite were added. To this stirred mixture was then added 4.32 g of 6-aminopenicillanic acid in portions over 15 minutes. The mixture was stirred for a further 20 min at 0 to 5 ° C, and then 100 ml of 10% sodium bisulfite solution were added dropwise at about 4 ° C. Stirring was continued for an additional 5 minutes and then the layers were separated. The aqueous layer was extracted with methylene chloride (2 × 50 ml) and the combined methylene chloride solutions were washed with brine, _{dried (over MgSO 4} ) and concentrated in vacuo to give the title compound as a tan solid, m.p. 148-152 ° C. The NMR spectrum of the product (CDCl ₃ ) showed absorptions at 5.40 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 1.67 (s, 3 H) and 1.50 (s, 3 H) H) TPM. The IR spectrum (KBr compact) showed absorptions at 1780 and 1715 cm ".

Herstellung MManufacture M

6-Brom-6-jodpenicillansäure6-bromo-6-iodopenicillanic acid

Zu 100 ml Methylenchlorid, auf 5°C gekühlt, wurden 10 ml 2,5 ηTo 100 ml of methylene chloride, cooled to 5 ° C, 10 ml of 2.5 η

030037/0811030037/0811

Schwefelsäure, 6,21 g Jodbromid und 2,76 g Natriumnitrit gegeben. Dieses Gemisch wurde unter kräftigem Rühren beiSulfuric acid, 6.21 g iodine bromide and 2.76 g sodium nitrite given. This mixture was stirred vigorously at

0 bis 5°C in 15 min mit 4,32 g 6-Aminopenicillansäure versetzt. Es wurde weitere 20 min bei 0 bis 5 C gerührt, dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbxsulfitlosung zwischen 0 und 10 C zugetropft. Darauf wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit (3 χ 50 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum 30 min getrocknet und lieferte 6,0 g (72 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 144-147°C. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 5,50 (s, 1 H), 4,53 (s,0 to 5 ° C in 15 min with 4.32 g of 6-aminopenicillanic acid. The mixture was stirred for a further 20 minutes at 0 to 5 ° C., then 100 ml of 10% strength sodium sulfite solution between 0 and 10 ° C. were added dropwise. The layers were then separated and the aqueous layer was extracted with (3 × 50 ml) methylene chloride. The combined methylene chloride layers were washed with brine, _{dried (over MgSO 4} ) and concentrated in vacuo. The residue was dried under high vacuum for 30 minutes and gave 6.0 g (72% yield) of the title compound, melting point 144-147 ° C. The NMR spectrum (CDCl ₃ ) showed absorptions at 5.50 (s, 1 H), 4.53 (s,

1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,53 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1785 und 1710 cm Das Massenspektrum zeigte ein herausragendes Ion bei m/e = 406.1 H), 1.70 (s, 3 H) and 1.53 (s, 3 H) ppm. The IR spectrum (KBr pellet) showed absorptions at 1785 and 1710 cm The mass spectrum showed a prominent ion at m / e = 406.

Herstellung NManufacturing N

6-Chlor-6-brompenicillansäure6-chloro-6-bromopenicillanic acid

6-Chlor-6-brompenicillansäure wird aus 6-Aminopenicillansäure über die Diazotierung und nachfolgende Umsetzung mit Bromchlorid nach dar Arbeitsweise der Herstellung M hergestellt.6-chloro-6-bromopenicillanic acid is converted from 6-aminopenicillanic acid via diazotization and subsequent reaction with Bromine chloride prepared according to the procedure of preparation M.

Herstellung 0Manufacturing 0

Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanatPivaloyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate

Zu einer gerührten Lösung von 3,59 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,30 g Diisopropyläthylainin, dann 1,50 g Chlormethylpivalat bei ca. O⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei ca. 0⁰C 30 min und dann bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und der pH der wässrigen Phase auf 7,5 eingestellt. Die Äthyl-To a stirred solution of 3.59 g of 6,6-dibromopenicillanic acid in 20 ml N, N-dimethylformamide 1.30 g Diisopropyläthylainin, then 1.50 g of chloromethyl pivalate are added at about O ⁰ C. The reaction mixture is ^{stirred at about 0 °} C. for 30 minutes and then at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate and water and the pH of the aqueous phase is adjusted to 7.5. The ethyl

030037/0811030037/0811

-yr--yr-

acetatschicht wird abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt. The acetate layer is separated off and washed three times with water and once with saturated sodium chloride solution. the Ethyl acetate solution is then dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound.

Herstellung PManufacturing P

Umsetzen der geeigneten 6,6-Dihalogenpenicillansäure mit 3-Phthalidylchlorid, 4-Crotonolactonylchlorid, γ-Butyrolacton-4-ylchlorid oder dem erforderlichen Alkanoyloxymethylchlorid, 1-(Alkanoyloxy)äthylchlorid, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthylchlorid, Alkoxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid oder 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid nach der Arbeitsweise der Herstellung O liefert die folgenden Verbindungen:Reacting the appropriate 6,6-dihalopenicillanic acid with 3-phthalidyl chloride, 4-crotonolactonyl chloride, γ-butyrolacton-4-yl chloride or the required alkanoyloxymethyl chloride, 1- (alkanoyloxy) ethyl chloride, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl chloride, Alkoxycarbonyloxymethyl chloride, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl chloride or 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl chloride following the procedure of preparation O yields the following compounds:

3-Phthalidyl-6,6-dibrompenicillanat, ^Crotonolactonyl-e-chlor-ö-jodpenicillanat, Y-Butyrolactonyl-ö-brom-e-jodpenicillanat, Acetoxymethyl-ö-chlor-ö-brompenicillanat, Pivaloyloxymethyl-ö-chlor-ö-jodpenicillanat, Hexanoyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-(Acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-(Isobutyryloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-e-chlor-ö-brompenicillanat, Methoxycarbonylmethyl-6,6-dibrompenicillanat, Propoxycarbonyloxymethyl-e-chlor-e-jodpenicillanat, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-e-brom-ö-jodpenicillanat, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat und3-phthalidyl-6,6-dibromopenicillanate, ^ Crotonolactonyl-e-chloro-ö-iodpenicillanate, Y-butyrolactonyl-ö-bromo-e-iodpenicillanate, Acetoxymethyl-ö-chloro-ö-bromopenicillanate, Pivaloyloxymethyl-ö-chloro-ö-iodpenicillanate, Hexanoyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate, 1- (acetoxy) ethyl 6,6-dibromopenicillanate, 1- (isobutyryloxy) ethyl 6-bromo-6-iodopenicillanate, 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl-6,6-dibromopenicillanate, 1-methyl-1- (hexanoyloxy) ethyl-e-chloro-ö-bromopenicillanate, Methoxycarbonylmethyl-6,6-dibromopenicillanate, Propoxycarbonyloxymethyl-e-chlor-e-iodpenicillanate, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibromopenicillanate, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl-e-bromo-ö-iodpenicillanate, 1-methyl-1- (methoxycarbonyloxy) ethyl-6,6-dibromopenicillanate and

1 Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthy1-6,6-dibrompenicillanat. 1 methyl 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethy1-6,6-dibromopenicillanate.

030037/0811030037/0811

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Claims (14)

P.C. (Ph) 6021/6025P.C. (Ph) 6021/6025 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Claims
1. Process for the preparation of a compound of the formula QJ₃ 0* ""CQOR¹ QJ ₃ 0 * "" CQOR ¹ oder deren pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formelor their pharmaceutically acceptable base salt, wherein R is hydrogen or an ester-forming, readily in vivo is hydrolyzable radical, characterized in that a compound of the formula H 0 ρH 0 ρ TQTQ CH₃ 'COORCH ₃ 'COOR oder deren Basensalz, worin R Wasserstoff, ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist und X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod sind, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen, dehalogeniert wird und, wenn nötig, die herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe abgespalten wird.or their base salt, in which R is hydrogen, an ester-forming radical which is readily hydrolyzable in vivo, or is a conventional penicillin carboxy protecting group and X and Y are each hydrogen, chlorine, bromine or iodine are dehalogenated with the proviso that when X and Y both have the same meaning they must both be bromine and, if necessary, the conventional penicillin carboxy protective group is cleaved off. 030037/0811030037/0811 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehalogenierung durch katalytische Hydrogenolyse erfolgt.2. The method according to claim 1, characterized in that the dehalogenation by catalytic hydrogenolysis he follows. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.3. The method according to claim 2, characterized in that the catalytic hydrogenolysis in an inert solvent is carried out. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrogenolyse bei einem Druck im Bereich von etwa 0,98 bis 98 bar (1 bis TOO kp/cm ) und in Gegenwart von 0,01 bis 2,5 Gew.-% eines Hydrogenolyse-Katalysators durchgeführt wird.4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that the catalytic hydrogenolysis at a pressure in Range from about 0.98 to 98 bar (1 to TOO kp / cm) and in the presence of 0.01 to 2.5% by weight of a hydrogenolysis catalyst is carried out. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrogenolyse bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60⁰C und bei einem pH im Bereich von 4 bis 9 durchgeführt wird.5. The method according to any one of claims 2 to 4, characterized in that the catalytic hydrogenolysis is carried out at a temperature in the range from 0 to 60 ^° C. and at a pH in the range from 4 to 9. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom und Y Wasserstoff ist.6. The method according to any one of claims 2 to 5, characterized in that that X is bromine and Y is hydrogen. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y beide Brom sind.7. The method according to any one of claims 2 to 5, characterized in that that X and Y are both bromine. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß R und R beide Wasserstoff sind.8. The method according to any one of claims 2 to 7, characterized that R and R are both hydrogen. 9. Verbindung der Formel9. Compound of Formula y \ y \ 'COOR'COOR 030037/0811030037/0811 und deren Basensalze, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist und X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod sind, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen.and their base salts, characterized in that R is hydrogen, an ester-forming, easily hydrolyzable in vivo Radical or a conventional penicillin carboxy protective group and X and Y are each hydrogen, chlorine, Are bromine or iodine with the proviso that when X and Y both have the same meaning, they are both bromine have to. 10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.10. A compound according to claim 9, characterized in that R is hydrogen. 11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactony1, γ-Butyrolactonyl oder eine Gruppe der Formel11. A compound according to claim 9, characterized in that R is 3-phthalidyl, 4-crotonolactony1, γ-butyrolactonyl or a group of the formula R² O R² OR ² OR ² O l Il a I Il 4l Il a I Il 4 -C-O-C-R oder -C-O-C-O-R I 3 ι 3-C-O-C-R or -C-O-C-O-R I 3 ι 3 2 3
worin R und R jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis2 3
wherein R and R are each hydrogen or alkyl with 1 to 2 Kohlenstoffatomen sind und R⁴ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.Are 2 carbon atoms and R ^{4 is} alkyl of 1 to 5 carbon atoms. 12. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R Tetrahydropyranyl, Trialkylsilyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl, t-Butyl oder Phenacyl ist.12. A compound according to claim 9, characterized in that R is tetrahydropyranyl, trialkylsilyl having 1 to 3 carbon atoms in any alkyl group, benzyl, 4-nitrobenzyl, benzhydryl, 2,2,2-trichloroethyl, t-butyl or phenacyl is. 13. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom und Y Wasserstoff ist.13. A compound according to any one of claims 10 to 12, characterized in that that X is bromine and Y is hydrogen. 14. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y beide Brom sind.14. A compound according to any one of claims 10 to 12, characterized in that that X and Y are both bromine. 030037/0811030037/0811