DE2945124C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von 1α, 3β-Dihydroxy-Δ⁵-steroiden der Teilformel
in dem man ein Steroid der Teilformel
in einem Äther als Lösungsmittel mit Lithium in flüssigem
Ammoniak bei einer Temperatur zwischen -30 u. -55°C
reduziert, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer
ersten Stufe das Steroid der Teilformel II mit 4 bis 7
Äquivalenten Lithium in Abwesenheit eines Protonendonators
zu einem Steroid der Teilformel
reduziert, unverbrauchtes Reduktionsmittel mit Isopren
vernichtet und das Steroid der Teilformel III mit einer
zur zugegebenen Menge Lithium äquivalenten Menge Ammoniumchlorid
zu einem Steroid der Teilformel
umsetzt und in einer zweiten Stufe das Steroid der Teilformel
IV durch fünf- bis dreißigmalige alternierende
Zugabe von 0,3 bis 6 Äquivalenten, insgesamt 9 bis 30
Äquivalenten Ammoniumchlorid, jeweils gefolgt von der
zur Menge des Ammoniumchlorids äquivalenten Menge Lithium
zum Steroid der Teilformel I reduziert.
Die Steroide der Teilformel I, insbesondere diejenigen
der Formel
worin R eine gegebenenfalls durch eine oder
mehrere Sauerstoffunktionen substituierte
Cholesterin-Seitenkette, eine gegebenenfalls geschützte
Keto- oder Acetylgruppe oder ein Rest der
Formel
darstellt, worin Y Hydroxy, Hydroxymethyl
oder leicht spaltbares veräthertes Hydroxy
oder Hydroxymethyl ist,
sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Derivaten des Cholecalciferols (Vitamin D₃), z. B. von 1α-Hydroxy- oder 1α, 25-Dihydroxy-cholecalciferol. Die Überführung einer Verbindung der Teilformel I in diese Derivate des Cholecalciferols kann in an sich bekannter Weise, z. B. gemäß den in den deutschen Offenlegungsschriften 26 07 322 und 27 46 107 beschriebenen Synthesewegen, durchgeführt werden.
sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Derivaten des Cholecalciferols (Vitamin D₃), z. B. von 1α-Hydroxy- oder 1α, 25-Dihydroxy-cholecalciferol. Die Überführung einer Verbindung der Teilformel I in diese Derivate des Cholecalciferols kann in an sich bekannter Weise, z. B. gemäß den in den deutschen Offenlegungsschriften 26 07 322 und 27 46 107 beschriebenen Synthesewegen, durchgeführt werden.
Die den Steroiden der Formel Ia entsprechenden Ausgangssteroide
der Teilformel II, nämlich diejenigen der
Formel
worin R obige Bedeutung hat,
sind bevorzugt. Beispiele von Verbindungen der Formel IIa sind diejenigen, worin R ein Rest der Formel
sind bevorzugt. Beispiele von Verbindungen der Formel IIa sind diejenigen, worin R ein Rest der Formel
ist, worin X Wasserstoff, Hydroxy oder insbesondere leicht
spaltbares veräthertes Hydroxy ist, wie
1α, 2α-Epoxy-cholesta-4,6-dien-3-on,
1α, 2α-Epoxy-25-hydroxy-cholesta-4,6-dien-3-on,
1α, 2α-Epoxy-25-tetrahydropyranyloxy-cholesta-4,6- dien-3-on und
1α, 2α-Epoxy-25-(1-äthoxyäthoxy)-cholesta-4,6-dien-3-on.
1α, 2α-Epoxy-cholesta-4,6-dien-3-on,
1α, 2α-Epoxy-25-hydroxy-cholesta-4,6-dien-3-on,
1α, 2α-Epoxy-25-tetrahydropyranyloxy-cholesta-4,6- dien-3-on und
1α, 2α-Epoxy-25-(1-äthoxyäthoxy)-cholesta-4,6-dien-3-on.
Beispiele von Verbindungen der Formel IIa, worin R ein
Rest der Formel
ist, und Y obige Bedeutung hat,
sind
(2OS)-1α, 2α-Epoxy-20-methyl-21-tetrahydropyranyloxy- pregna-4,6-dien-3-on,
(2OS)-1α, 2α-Epoxy-21-(1-äthoxyäthoxy)-20-methyl- pregna-4,6-dien-3-on,
(2OS)-1α, 2α-Epoxy-21-hydroxy-20-methyl-pregna-4,6- dien-3-on,
(2OS)-1α, 2α-Epoxy-21-(1-methoxy-1-methyläthoxy)-20- methyl-pregna-4,6-dien-3-on,
(2OR)-1α, 2α-Epoxy-20-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- pregna-4,6-dien-3-on und
(2OR)-1α, 2α-Epoxy-20-hydroxy-pregna-4,6-dien-3-on.
(2OS)-1α, 2α-Epoxy-20-methyl-21-tetrahydropyranyloxy- pregna-4,6-dien-3-on,
(2OS)-1α, 2α-Epoxy-21-(1-äthoxyäthoxy)-20-methyl- pregna-4,6-dien-3-on,
(2OS)-1α, 2α-Epoxy-21-hydroxy-20-methyl-pregna-4,6- dien-3-on,
(2OS)-1α, 2α-Epoxy-21-(1-methoxy-1-methyläthoxy)-20- methyl-pregna-4,6-dien-3-on,
(2OR)-1α, 2α-Epoxy-20-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- pregna-4,6-dien-3-on und
(2OR)-1α, 2α-Epoxy-20-hydroxy-pregna-4,6-dien-3-on.
Beispiele von Verbindungen der Formel IIa, worin R eine
gegebenenfalls geschützte Keto- oder Acetylgruppe darstellt,
sind
17,17-Äthylendioxy-1α, 2α-epoxy-androsta-4,6-dien-3- on und
20,20-Äthylendioxy-1α, 2α-epoxy-pregna-4,6-dien-3- on.
17,17-Äthylendioxy-1α, 2α-epoxy-androsta-4,6-dien-3- on und
20,20-Äthylendioxy-1α, 2α-epoxy-pregna-4,6-dien-3- on.
Die Verbindungen der Formel Ia, worin R eine Cholesterin-
Seitenkette mit einem leicht spaltbaren verätherten
Hydroxyrest in 25-Stellung, z. B. 1α, 3β-Dihydroxy-25-
tetrahydropyranyloxy-cholest-5-en und 25-(1-Äthoxyäthoxy)-
1α, 3β-dihydroxy-cholest-5-en, sowie die Verbindungen
der Formel
worin -OZ leicht spaltbares veräthertes
Hydroxy darstellt,
sind neu.
sind neu.
Als Sauerstoffunktionen im Rest R der Steroide der
Formel Ia oder IIa kommen z. B. Hydroxy oder leicht spaltbares
veräthertes Hydroxy in Frage.
Äthergruppen, die sich leicht, d. h. ohne Veränderung
an anderen Stellen des Moleküls spalten lassen, sind z. B.
Gruppen der Formel R³O-C(R¹, R²)-O, worin R¹ und R² Wasserstoff
oder C1-6-Alkyl und R³ C1-6-Alkyl und R³ C1-6-Alkyl oder R¹ und R³
gemeinsam C3-6-Alkylen bedeuten, wie Tetrahydropyran-2-
yloxy, 1-Äthoxyäthoxy oder 1-Methoxy-1-methyläthoxy.
Eine Keto- oder Acetylgruppe R kann in geschützter,
insbesondere ketalisierter Form, z. B. in Form
des Äthylenketals vorliegen.
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Teilformel I ausgehend von einer solchen der Teilformel II
wird zweckmäßig in einer Argonatmosphäre, bei einer Temperatur
zwischen -30 und -55°C, vorzugsweise zwischen -31
und -33°C, d. h. bei Siedetemperatur des Ammoniaks durchgeführt.
Bei der Reduktion einer Verbindung der Teilformel II zu
einer solchen der Teilformel III mit Lithium in flüssigem
Ammoniak ist das Ausgangssteroid der Teilformel II zweckmäßig
in einem Äther als Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, vorzugsweise
in absolutem Diäthyläther, gelöst. Die Reduktion eines
Steroids der Teilformel II zu einem solchen der Teilformel
III wird mit 4 bis 7 Äquivalenten, vorzugsweise
mit etwas mehr als der stöchiometrischen Menge, d. h. mit 4,5
mit 5 Äquivalenten Lithium durchgeführt. Unverbrauchtes
Lithium wird gegebenenfalls mit einem nicht protonierenden
Mittel, wie Isopren, vernichtet.
Es ist wesentlich, daß die Reduktion eines Steroids
der Teilformel II zu einem solchen der Teilformel III unter
Ausschluß eines Protonendonators, wie Wasser, Alkohole oder
Ammoniumsalze, durchgeführt wird. Das Steroid der Teilformel
III wird durch Zugabe der zur Reduktion eingesetzten Menge
Lithium äquivalenten Menge eines Protonendonators,
nämlich Ammoniumchlorid,
in das Steroid der Teilformel IV übergeführt.
Bei der Reduktion des Steroids der Teilformel IV zu dem
der Teilformel I ist zu verhindern, daß ersteres in das von
Lithium in Ammoniak nicht reduzierbare Salz der Teilformel
III übergeht. Dies wird erreicht, wenn der Protonendonator
während des Reduktionsvorgangs stets im Überschuß vorliegt.
Durch mehrmalige alternierende Zugabe von kleinen
Mengen Protonendonator, jeweils gefolgt von der dazu äquivalenten
Menge Lithium kann die Reduktion besonders einheitlich
und ökonomisch gestaltet werden. Die Menge der
einzelnen Zugaben kann 0,3 bis 6 Äquivalente, die Anzahl
der Zugaben je nach Menge 5 bis 30 betragen, wobei zweckmäßigerweise
insgesamt 9 bis 30 Äquivalente Protonendonator
bzw. Lithium verwendet werden. Die zehn- bis
zwanzigmalige, insbesondere die sechzehnmalige Zugabe von
je einem Äquivalent Protonendonator bzw. Lithium gehört
zu den bevorzugten Ausführungsformen.
Ausgangsäther der Teilformel II können in an sich
bekannter Weise, z. B. durch Verätherung der entsprechenden
Alkohole oder durch Verätherung der entsprechenden
1,4,6-Trien-3-one und anschließende 1,2-Epoxydierung
hergestellt werden. So kann man beispielsweise das zu
veräthernde Steroid in einem Lösungsmittel, wie Benzol,
mit einem Vinyläther, z. B. 3,4-Dihydro-2H-pyran oder
Äthylvinyläther, in Gegenwart von wasserfreier p-Toluolsulfonsäure,
zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur,
umsetzen.
Zu einer Lösung von 210 mg (4 Äquivalente) Li in
300 ml über Na getrocknetem und destilliertem NH₃ wird
unter Rühren in Ar-Atmosphäre bei -31 bis -33°C eine
Lösung von 3,0 g (1 Äquivalent) 1α, 2α-Epoxy-cholesta-
4,6-dien-3-on in 200 ml abs. Äther innerhalb 45 Minuten
zugetropft. Dabei wird, sobald die Mischung nur noch
hellblau gefärbt ist, das Zutropfen rasch unterbrochen
und 52,5 mg (1 Äquivalent) Li zugegeben. Nach beendetem
Zutropfen wird 15 Minuten gerührt, dann die blaue Farbe
der Lösung durch Zufügen von Isopren (0,2 ml) zum Verschwinden
gebracht und unter Rühren innerhalb 4 Minuten
portionenweise total 2,025 g (5 Äquivalente) NH₄Cl
zugefügt. Die gerührte gelbliche Mischung wird unter Ar
bei -31 bis -33°C in gleicher Weise mit 2,312 g (5,7
Äquivalente) NH₄Cl versetzt, dann 298 mg (5,7 Äquivalente)
Li zugefügt und, sobald dieses reagiert hat, das
gleiche Vorgehen, d. h. Zugabe von 5,7 Äquivalente NH₄Cl
gefolgt von 5,7 Äquivalenten Li noch viermal wiederholt.
Die Mischung wird mit 10 g NH₄Cl versetzt und NH₃ solange
verdampft, bis die Innentemperatur 0°C erreicht hat. Die
Suspension wird mit 50 ml ges. NH₄Cl-Lösung versetzt und
nach Verdünnen mit 200 ml Wasser mit Essigester extrahiert.
Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und bei
40°C/1463 Pa eingeengt. Das Rohprodukt, 3,3 g, wird an
einer in Hexan-Äther 9 : 1 zubereiteten Säule an 60 g
Kieselgel chromatographiert. Die Eluierung liefert mit 400
ml Hexan-Äther 4 : 1 und 1,3 l Hexan-Äther 1 : 1 0,55 g
apolare Anteile und mit 2,5 l Äther 2,472 g (81%)
kristallines 1a-Hydroxy-cholesterin. Die Substanz schmilzt
nach Umkristallisation aus Aceton bei 157-159°, [α] =
-39,6°C (c = 0,5, CHCl₃).
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung
von abs. Tetrahydrofuran an Stelle von abs. Äther wiederholt.
Man erhält 2,242 g (73,4%) 1α-Hydroxy-cholesterin.
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von
150 ml NH₃ an Stelle von 300 ml NH₃ wiederholt. Man erhält
2,585 g (84,6%) 1α-Hydroxy-cholesterin.
Zu 5 l trockenem Ammoniak werden bei -31 bis -33°C unter
Rühren in Ar-Atmosphäre 8,75 g (1,26 g-At) Lithium gegeben.
Nach 10 Minuten wird zur dunkelblauen Lösung eine Lösung von
100,0 g (0,25 Mol) 1α, 2α-Epoxy-cholesta-4,6-dien-3-on in 6,0
1 abs. Äther während 45 Minuten zugetropft und anschließend
weitere 15 Minuten gerührt. Zur noch dunkelblauen
Lösung werden bis zum Farbumschlag nach hellgelb 25,5 ml
Isopren getropft und dann portionenweise 67,43 g (1,26 Mol)
Ammoniumchlorid zugefügt. 13,48 g (0,25 Mol) Ammoniumchlorid
werden zugegeben und dann 1,75 g (0,25 g-At) Lithium zugefügt.
Sobald sich das Lithium gelöst hat, wird dieser Vorgang,
d. h. Zugabe von 0,25 Mol Ammoniumchlorid und 0,25 g-At
Lithium, noch fünfzehnmal wiederholt, wofür noch 202,30 g
(3,75 Mol) Ammoniumchlorid und 26,25 g (3,75 g-At) Lithium
benötigt werden. Sobald sich das Lithium der letzten Zugabe
gelöst hat, werden 100 g (1,87 Mol) Ammoniumchlorid zugegeben.
5 l Äther werden zum Reaktionsgemisch getropft.
Durch Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird Ammoniak
verdampft. Zur verbleibenden Suspension werden 6 l Wasser
und dann 12 l Äther hinzugegeben. Nach Durchrühren wird die
organische Phase abgetrennt und die wäßrige zweimal mit je
10 l Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden
der Reihe nach zweimal mit je 5 l ges. NaCl-Lösung gewaschen.
Der Äther- und der Essigester werden getrennt über
Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, vereinigt und vom
restlichen Lösungsmittel befreit. Nach 18 Stunden Trocknen
bei Raumtemperatur unter Wasserstrahlvakuum werden 104,7 g
rohes 1α, 3β-Dihydroxy-cholest-5-en in Form eines gelbbraunen
festen Rückstandes erhalten.
104,7 g des vorstehend erhaltenen Rohproduktes werden
in 1,5 l Pyridin gelöst und nach Zugabe von 1,5 l
Essigsäureanhydrid und 1,44 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt
und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das
Reaktionsgemisch wird auf 10 kg Eis gegossen und das Produkt
dreimal mit je 4 l Äther extrahiert. Die Extrakte werden
mit 6 l 2 N HCl, zweimal mit je 6 l Wasser, dann mit 6 l
ges. Natriumbicarbonat-Lösung und schließlich zweimal mit
je 6 l ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen
Phasen werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet und
abgedampft. Der braune ölige Rückstand (134 g) wird an einer
in Hexan-Äther 9 : 1 zubereiteten Säule von 2,7 kg Kieselgel
chromatographiert. Durch Eluierung mit 16 l Hexan-Äther 9 : 1
werden vorerst 2,8 g apolare Anteile erhalten. Anschließende
Eluierung mit 23 l des gleichen Lösungsmittelgemisches
liefert nach Einengen und 24 Stunden Trocknen bei 30°C/6,7 Pa
101,6 g (82,7% bez. auf 1α, 2α-Epoxy-cholesta-4,6-dien-
3-on) reines 1α, 3β-Diacetoxy-cholest-5-en vom Smp. 95-96°C,
[a] = 17,1° (c = 1,0, CHCl₃).
Eine durch Zugabe von 201 mg (29 mg-At, 4 Äquivalente)
Li zu 290 ml NH₃ bei -33°C unter Ar bereitete Lösung wird 5
Minuten gerührt und dann während 45 Minuten eine Lösung von
3,0 g (7,27 mMol, 1 Äquivalent) 1α, 2α-Epoxy-25-hydroxy-
cholesta-4,6-dien-3-on in 173 ml getrocknetem THF unter
Rühren in Ar-Atmosphäre zugetropft. Während des Zutropfens
wird, jeweils wenn die Mischung nur noch hellblau gefärbt
ist, zweimal je 50 mg (7,2 mg-At, 1 Äquivalent) Li zugegeben.
Nach beendetem Zutropfen wird 15 Minuten gerührt,
dann die blaue Farbe der Mischung durch Versetzen mit 2
Tropfen Isopren zum Verschwinden gebracht und unter Rühren
portionenweise total 2,31 21 g (43,4 mMol, 6 Äquivalente)
NH₄Cl zugegeben. Die gerührte orange-gelbe Mischung wird
unter Ar bei -33°C portionenweise mit total 2,222 g (41,5
mMol, 5,7 Äquivalente) NH₄Cl versetzt, dann 288 mg (41,5
mg-At, 5,7 Äquivalente) Li zugefügt und, sobald dieses
reagiert hat, das gleiche Vorgehen, d. h. Zugabe von 5,7
Äquivalenten NH₄Cl gefolgt von 5,7 Äquivalenten Li noch
viermal wiederholt. Die Mischung wird mit 9,6 g (170 mMol,
23 Äquivalente) NH₄Cl versetzt und NH₃ solange verdampft,
bis die Innentemperatur 0°C erreicht hat. Die Suspension wird
mit 0,5 l ges. NaCl-Lösung versetzt, einmal mit 1 Liter
Äther und dann noch zweimal mit je 2 l Essigester extrahiert.
Die organischen Extrakte werden zweimal mit je 0,5 l
ges. NaCl-Lösung gewaschen, vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet
und bei 40°/C 1463 Pa eingeengt. Der Rückstand wird in 10
ml Benzol gelöst und an einer in Hexan-Äther 9 : 1 zubereiteten
Säule von 30 g Kieselgel chromatographiert. Die Eluierung
liefert a) mit 1,05 l Hexan-Äther 1 : 1 1,21 g apolare
Anteile, b) mit 2,4 l Äther 1,94 g (63,7%) kristallines
1α, 3β, 25-Trihydroxy-cholest-5-en und c) mit 1 l Aceton 0,2 g
polare Anteile. Das unter b) erhaltene Produkt schmolz nach
Umkristallisation aus Aceton bei 168-173°C; [a] = -11° (c =
1,0, CH₃OH).
Das Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von
Äther-THF 10,5 : 1 an Stelle von THF wiederholt. Man erhält
2,0 g (64,8%) 1α, 3β,25-Trihydroxy-cholest-5-en.
Zu 2,7 l trockenem Ammoniak werden unter Argon vorerst
in 30 Portionen 1,873 g (0,27 g-At.) Lithium und nach 2,5
Minuten zur tiefblau gewordenen Lösung tropfenweise eine
Lösung von 33,6 g (ca. 67,7 mMol) 1α, 2α-Epoxy-25-tetrahydropyranyloxy-
cholesta-4,6-dien-3-on in 1,6 l Äther
zugegeben. Nach Zugabe von 3/4 der Epoxydlösung wird das
Zutropfen unterbrochen, in mehreren Portionen werden 0,467 g
(0,067 g-At.) Lithium zugefügt und das Zutropfen wird fortgesetzt.
Nach Zugabe von 120 ml Äther wird die Reaktionslösung
noch 15 Minuten gerührt und dann werden 2 ml Isopren
zugetropft. Unter Rühren werden dann in Portionen von 1 g
18,04 g (0,337 Mol) Ammoniumchlorid zugefügt. In gleicher
Weise werden weitere 20,672 g (0,38 Mol) Ammoniumchlorid und
dann in 5-6 Portionen 2,681 g (0,38 g-At.) Lithium zugefügt,
wobei jeweils eine neue Portion erst dann zugegeben wird,
wenn die vorangehende durchreagiert hat. Die Zugabe von
20,672 g Ammoniumchlorid und 2,681 g Lithium wird in der
angegebenen Reihenfolge noch viermal wiederholt, wofür
insgesamt 62,016 g (1,14 Mol) Ammoniumchlorid und 8,043 g
(1,14 g-At.) Lithium benötigt werden. Nach Beendigung der
letzten Lithiumzugabe werden 50,0 g Ammoniumchlorid zugefügt.
Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 0°C werden
250 ml ges. Ammoniumchloridlösung und dann 1 l Wasser zugefügt.
Nach Zugabe von 2,5 l Äther und Durchschütteln wird
die wäßrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 3 l Essigester
extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit
je 500 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, diese Waschlösung mit
Essigester gewaschen, die organischen Phasen vereinigt und
getrocknet. Nach Einengen und Trocknen resultieren 37 g
oranges Harz. Zur Reinigung wird eine Lösung des Harzes in
Benzol auf Kieselgel mit Äther als Eluierungsmittel chromatographiert.
Man erhält 22,0 g (83,8%) 1α, 3β-Dihydroxy-25-
tetrahydropyranyloxy-cholest-5-en als weiße kristalline
Masse. Die Substanz schmilzt nach Umkristallisation aus
Äther bei 130-132°; [α] = -31,3°C (c = 1,0, CHCl₃).
Das im obigen Verfahren verwendete 1α, 2α-Epoxy-25-
tetrahydropyranyloxy-cholesta-4,6-dien-3-on kann wie folgt
hergestellt werden:
Aus einer Lösung von 0,7 g 1α, 2α-Epoxy-25-hydroxy-
cholesta-4,6-dien-3-on in 33 ml Benzol werden 13 ml Benzol
abdestilliert und der Rückstand mit 0,4 ml 3,4-Dihydro-2H-
pyran und 3,9 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure versetzt.
Nach 4 Stunden Belassen bei Raumtemperatur wird mit 50 ml
Äther verdünnt, die Lösung mit 30 ml ges. NaHCO₃-Lösung und
60 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der gelbe, ölige Rückstand liefert
bei der Chromatographie an 30 g Kieselgel mit Hexan-Äther
4 : 1 0,79 g (93,7%) 1α, 2a-Epoxy-25-tetrahydropyranyloxy-
cholesta-4,6-dien-3-on. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation
aus Hexan bei 67-69°C, [α] = 154° (c = 1,0,
CHCl₃).
Zu 6,2 l trockenem Ammoniak werden bei -31° bis -33°C
unter Rühren in Ar-Atmosphäre 10,77 g (1,55 g-At.) Lithium
gegeben. Nach 10 Minuten wird zur dunkelblauen Lösung eine
Lösung von 154,6 g 90%igem rohem (0,31 Mol) 1α,2α-Epoxy-25-
tetrahydropyranyloxy-cholesta-4,6-dien-3-on in 7,4 l abs.
Äther getropft, mit 0,5 l abs. Äther nachgespült und
anschließend weitere 15 Minuten gerührt. Zur noch dunkelblauen
Lösung werden bis zum Farbumschlag nach orange, 23,5
ml Isopren getropft und portionenweise 82,97 g (1,55 Mol)
Ammoniumchlorid zugefügt. 16,59 g (0,31 Mol) Ammoniumchlorid
werden zugegeben und dann 2,15 g (0,31 g-At.) Lithium zugefügt.
Sobald sich das Lithium gelöst hat, wird dieser Vorgang,
d. h. Zugabe von 0,31 Mol Ammoniumchlorid gefolgt von
0,31 g-At. Lithium, noch fünfzehnmal wiederholt, wofür noch
248,85 g (4,65 Mol) Ammoniumchlorid und 32,25 g (4,65 g-At.)
Lithium benötigt werden. Sobald sich das Lithium der letzten
Zugabe gelöst hat, werden 100 g (1,87 Mol) Ammoniumchlorid
zugegeben. 5 l Äther werden zum Reaktionsgemisch zugetropft.
Durch Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird Ammoniak
verdampft. Zur verbleibenden Suspension werden 6 l Wasser
und dann 8 l Äther gegossen. Nach Durchrühren wird die
organische Phase abgetrennt und die wäßrige zweimal mit je
10 l Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden
der Reihe nach zweimal mit je 4 l ges. NaCl-Lösung gewaschen.
Der Äther- und der Essigesterextrakt werden getrennt
über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, vereinigt
und vom restlichen Lösungsmittel befreit. Nach 16
Stunden Trocknen bei Raumtemperatur unter Wasserstrahlvakuum
werden 165,5 g rohes 1α, 3β-Dihydroxy-25-tetrahydropyranyl-
oxy-cholest-5-en in Form eines gelbbraunen Harzes erhalten.
Das Rohprodukt wird an einer in Hexan-Äther zubereiteten
Säule von 3,1 kg Kieselgel chromatographiert. Durch
Eluierung mit Äther-Hexan 1 : 1 und Äther werden vorerst
apolare Anteile entfernt. Anschließende Eluierung mit
Äther und Äther-Essigester 9 : 1, Einengen und 16 Stunden
Trocknen bei 1,33 Pa/25°C liefern 105,6 g (75,3%) 1α, 3β-
Dihydroxy-25-tetrahydropyranyloxy-cholest-5-en. Anschließende
Eluierung mit Äther-Essigester 1 : 1 und Essigester
liefert 9,8 g Rückstand, aus welchem nach saurer Hydrolyse
und Kristallisation 5,6 g (4%) 1α, 3β, 25-Trihydroxy-cholest-
5-en vom Smp. 170-172°C, [α] = -11,4° (c = 0,5, CH₃OH)
resultieren.
Zur Lösung von 1,453 g (0,21 g-At., 4 Äquivalente) Li
in 2,1 l NH₃ wird unter Rühren in Ar-Atmosphäre bei -33°C
eine Lösung von 22,4 g (52 mMol, 1 Äquivalent) (2OS)-1a,2α-
Epoxy-20-methyl-21-tetrahydropyranyloxy-pregna-4,6-dien-3-on
in 1,25 l abs. Äther innerhalb 45 Minuten zugetropft. Dabei
wird, wenn die Mischung nur noch hellblau gefärbt ist, das
Zutropfen kurz unterbrochen und 0,363 g (52,3 mg-At., 1
Äquivalent) Li zugefügt. Nach beendetem Zutropfen wird 15
Minuten gerührt, die blaue Farbe der Mischung durch Zufügen
von 2 ml Isopren zum Verschwinden gebracht. Unter Rühren
werden portionsweise total 13,98 g (0,26 Mol, 5 Äquivalente)
NH₄Cl zugefügt. Die Mischung wird unter Ar bei -33°C
portionenweise mit 16,048 g (0,30 Mol, 5,7 Äquivalente)
NH₄Cl versetzt, dann 2,082 g (0,3 g-At., 5,7 Äquivalente)
Li zugefügt, und sobald dieses reagiert hat, das gleiche
Vorgehen, d. h. Zugabe von 16,048 g NH₄Cl gefolgt von 2,082 g
Li noch viermal wiederholt. Die Mischung wird mit 75 g NH₄Cl
versetzt und NH₃ solange verdampft, bis die Innentemperatur
0°C erreicht hat. Der Rückstand wird mit 0,2 l ges. NaCl-
Lösung und 1 l Wasser versetzt, mit 3 l Äther und zweimal
mit je 2,5 l Essigester extrahiert. Die Extrakte werden
zweimal mit je 0,5 l ges. NaCl-Lösung gewaschen, vereinigt,
über Na₂SO₄ getrocknet und bei 40°C/1463 Pa eingeengt. Der
Rückstand wird in 75 ml Benzol gelöst und auf eine in
Hexan-Äther 9 : 1 zubereitete Säule von 340 g Kieselgel
gegeben. Die Eluierung liefert a) mit 3 l Hexan-Äther
4 : 1 und 14 l Hexan-Äther 1 : 1 2,39 g apolare Anteile, b)
mit 19 l Äther 19,7 g (86,78%) rohes (₂OS)-1α, 3β-Dihydroxy-
20-methyl-21-tetrahydropyranyloxy-pregn-5-en.
Umkristallisation aus Methanol ergibt weiße Kristalle
von Smp. 138-141°C, [α] = -48,8° (c = 0,5, CHCL₃).
1,0 g (2,42 mMol) 1α, 2α-Epoxy-25-hydroxy-cholesta-
4,6-dien-3-on werden in 60 ml abs. Toluol, enthaltend
5,0 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure, gelöst, im Vakuum
10 ml Lösungsmittel entfernt und der Rückstand bei
Raumtemperatur mit 2 ml (1,5 g, 20 mMol) Äthylvinyläther
versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
belassen, 0,3 ml Triäthylamin zugefügt und im
Vakuum eingedampft. Der teils kristalline Rückstand ergibt
an 15 g Kieselgel mit Hexan/Äther 4 : 1 chromatographiert
1,134 g (96%) reines 25-(l-Äthoxyäthoxy)-
1α,2α-epoxy-cholesta-4,6-dien-3-on. Die analytische Probe
wird durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan,
enthaltend 0,1% Triäthylamin, gewonnen: Smp. 113-120°C,
[α] = +161° (c = 0,5, CHCl₃), UV (Äthanol): λ max 292 nm
( ε 20 600).
Eine bei -31 bis -33°C bereitete Lösung von 0,277 g
(40 mg-At) Lithium in 150 ml trockenem Ammoniak wird nach
10 Minuten Rühren innert 40 Minuten in Ar-Atmosphäre
unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,52 g
(7,27 mMol) 25-(1-Äthoxyäthoxy)-1α,2α-epoxy-cholesta-
4,6-dien-3-on in 170 ml abs. Äther versetzt. Nach 15
Minuten Rühren wird zur blauen Lösung Isopren (3 Tropfen)
zugefügt und die nun rosa gefärbte Mischung unter Rühren
und Ar-Begasung vorerst portionenweise mit 2,527 g (47,2
mMol) Ammoniumchlorid und dann mit 0,050 g (7,27 mg-At)
Lithium versetzt. Sobald sich das Lithium gelöst hat,
werden 0,389 g (7,27 mMol) Ammoniumchlorid und dann
weitere 0,0504 g (7,27 mg-At) Lithium zugegeben. Dieser
Vorgang, Zugabe von 7,27 mMol Ammoniumchlorid gefolgt von
7,27 mg-At Lithium, wird noch vierzehnmal wiederholt,
wofür total 5,446 g (101,8 mMol) Ammoniumchlorid und
0,706 g (101,8 mg-At) Lithium benötigt werden. Sobald
sich das Lithium der letzten Zugabe gelöst hat, werden
5,0 g (93 mMol) Ammoniumchlorid, dann 70 ml Äther zugegeben
und Ammoniak unter Rühren verdampft. Die verbleibende
Suspension wird mit Wasser versetzt und mit
Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden mit ges.
NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von
60 g Kieselgel, zubereitet mit Hexan/Äther 9 : 1 enthaltend
0,4% Pyridin, chromatographiert. Eluierung mit Hexan/
Äther 1 : 1 und Äther liefert 2,621 g (73,4%) reines
25-(1-Äthoxyäthoxy)-1α,3β-dihydroxy-cholest-5-en in
Form eines farblosen Pulvers von Smp. 128-130°C, [α] =
-30,5° (c = 1,0, CHCl₃ mit 0,1% N(C₂H₅)₃).
In zu Beispiel 10 analoger Weise erhält man aus
0,215 g (0,62 mMol) (2OS)-1α,2α-Epoxy-21-hydroxy-20-
methylpregna-4,6-dien-3-on 0,234 g (90% d.Th.) (₂OS)-
21-(1-Äthoxyäthoxy)-1a, 2α-epoxy-20-methyl-pregna-4,6-
dien-3-on; Smp. 91-93°C [α] = +177° (c = 0,5, CHCl₃
mit 0,1% N(C₂H₅)₃. UV (Äthanol): g max 292 nm ( ε 21 080).
Eine bei -31 bis -33°C bereitete Lösung von 0,308 g
(44 mg-At) Lithium in 170 ml trockenem Ammoniak wird nach
10 Minuten Rühren innerhalb 40 Minuten in Ar-Atmosphäre
unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,67 g
(8,87 mMol) (2OS)-21-(1-Äthoxyäthoxy)-1α,2α-epoxy-20-
methyl-pregna-4,6-dien-3-on in 210 ml abs. Äther versetzt.
Nach 15 Minuten Rühren werden zur blauen Lösung
0,2 ml Isopren zugefügt und die nun fast farblose Mischung
wird unter Rühren und Ar-Begasung vorerst portionenweise
mit 2,849 g (52,9 mMol) Ammoniumchlorid und dann mit
0,061 g (8,8 mg-At) Lithium versetzt. Sobald sich das
Lithium gelöst hat, werden 0,475 g (8,8 mMol) Ammoniumchlorid
und dann weitere 0,061 g (8,8 mg-At) Lithium
zugegeben. Dieser Vorgang, Zugabe von 8,8 mMol Ammoniumchlorid,
gefolgt von 8,8 mg-At Lithium, wird noch vierzehnmal
wiederholt, wofür total 6,65 g (124,3 mMol)
Ammoniumchlorid und 0,854 g (124 mg-At) Lithium benötigt
werden. Sobald sich das Lithium der letzten Zugabe gelöst
hat, werden 5,0 g (93 mMol) Ammoniumchlorid, dann 80 ml
Äther zugegeben und Ammoniak unter Rühren verdampft. Die
zurückbleibende Suspension wird mit Wasser verdünnt und
mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit ges. NaCl-
Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum
abgedampft. Der Rückstand wird auf 60 g Kieselgel (aufgezogen
mit Hexan-Äther 9 : 1 enthaltend 0,4% Pyridin)
chromatographiert. Eluierung mit Äther ergibt 2,872 g
(76,8%) (2OS)-21-(1-Äthoxyäthoxy)-1α,3β-dihydroxy-20-
methyl-pregn-5-en in Form eines farblosen amorphen Pulvers,
Smp. 124-126°C, [α] = -43,3°C (c = 1,0, CHCl₃
mit 0,1% N(C₂H₅)₃).
Unter Rühren und Ar-Begasung werden zu 170 ml
trockenem Ammoniak bei -31 bis -33°C vorerst 0,334 g (48
mg-At) Lithium gegeben und die dunkelblaue Mischung nach
15 Minuten Rühren innerhalb 40 Minuten tropfenweise mit
einer Lösung von 3,0 g (8,76 mMol) (2OS)-1α,2α-Epoxy-21-
hydroxy-20-methyl-pregna-4,6-3-on in 208 ml Äther/
Tetrahydrofuran 4,2 : 1 versetzt. Nach 15 Minuten Rühren
werden zur blauen Lösung 0,2 ml Isopren gegeben und die
nun rosa gefärbte Mischung anschließend unter Rühren und
Ar-Begasung vorerst portionenweise mit 3,045 g (57 mMol)
Ammoniumchlorid und dann mit 0,0608 g (8,7 mg-At) Lithium
versetzt. Sobald sich das Lithium gelöst hat, werden
0,468 g (8,7 mMol) Ammoniumchlorid und dann weitere
0,0608 g (8,7 mg-At) Lithium zugegeben. Dieser Vorgang,
Zugabe von 8,7 mMol Ammoniumchlorid gefolgt von 8,7 mg-At
Lithium, wird noch vierzehnmal wiederholt, wofür total
6,552 g (122 mMol) Ammoniumchlorid und 0,851 g (122 mg-
At) Lithium benötigt werden. Sobald sich das Lithium der
letzten Zugabe gelöst hat, werden 10,0 g (180 mMol)
Ammoniumchlorid, dann 150 ml Äther zugegeben und Ammoniak
wird unter Rühren verdampft. Die resultierende
Suspension wird bei 0°C mit 200 ml Wasser verdünnt und mit
Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit ges. NaCl-
Lösung gewaschen; über Na₂SO₄ getrocknet und bei 40°C/1463 Pa
eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 90 g
Kieselgel mit Benzol/Essigester 1 : 1 und Essigester liefert
1,93 g (63%) einheitliches, kristallines (2OS)-1α,3β,21-
Trihydroxy-20-methyl-pregn-5-en vom Schmelzpunkt 205-
207°C, [α] = -25,8° (c = 0,5, CH₃OH). Die analytische
Probe wird durch Umkristallisation aus Aceton gewonnen:
Smp. 206-208°C, [a] = -27° (c = 0,5, CH₃OH).
Eine Lösung von 3,42 g (10 mMol) (2OS)-1α,2a-Epoxy-
21-hydroxy-20-methyl-pregna-4,6-dien-3-on in 100 ml
Toluol wird im Wasserstrahlvakuum auf 50 ml konzentriert.
Die resultierende Suspension wird bei 0°C mit 2 ml einer
aus 50 ml Toluol, 0,172 g p-Toluolsulfonsäure und 0,2 ml
Pyridin zubereiteten Suspension versetzt, dann 3 ml
Isopropenylmethyläther zugefügt und das Gemisch 3 Stunden
bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Triäthylamin wird
bei 30°C und 1463 Pa eingedampft. Der kristalline Rückstand
ergibt durch Lösen in wenig Methylenchlorid, enthaltend
0,1% Triäthylamin, und Zusatz von Äther 2,91 g (70%)
(2OS)-1α,2α-Epoxy-21-(1-methoxy-1-methyläthoxy)-20-
methyl-pregna-4,6-dien-3-on vom Schmelzpunkt 150-151°C,
[α] = +185° (c = 1,0, CHCl₃ mit 0,1% N(C₂H₅)₃).
Eine bei -31 bis -33°C bereitete Lösung von 0,416 g
(60 mg-At) Lithium in 200 ml trockenem Ammoniak wird nach
10 Minuten Rühren innerhalb 40 Minuten in Ar-Atmosphäre
unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,14 g (10
mMol) (2OS)-1α,2α-Epoxy-21-(1-methoxy-1-methyläthoxyl)-20-
methyl-pregna-4,6-dien-3-on in 240 ml Äther/THF 1,6 : 1
versetzt. Nach 15 Minuten Rühren werden zur blauen Lösung
0,5 ml Isopren gefügt und die nun rosa gefärbte Mischung
unter Rühren und Ar-Begasung vorerst portionenweise mit
3,744 g (70 mMol) Ammoniumchlorid und dann mit 0,069 g
(10 mg-At) Lithium versetzt. Sobald sich das Lithium
gelöst hat, werden 0,535 g (10 mMol) Ammoniumchlorid und
dann weitere 0,069 g (10 mg-At) Lithium zugegeben. Dieser
Vorgang, Zugabe von 10 mMol Ammoniumchlorid gefolgt von
10 mg-At Lithium, wird noch vierzehnmal wiederholt, wofür
total 7,49 g (140 mMol) Ammoniumchlorid und 0,966 g (140
mg-At) Lithium benötigt werden. Sobald sich das Lithium
der letzten Zugabe gelöst hat, werden 10 g (180 mMol)
Ammoniumchlorid, dann 100 ml Äther zugegeben und Ammoniak
unter Rühren verdampft. Die verbleibende Suspension
wird bei 0°C mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert.
Der Extrakt wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen,
über Na₂SO₄ getrocknet und nach Versetzen mit 1 ml Triäthylamin
bei 30°C/1463 Pa eingedampft. Chromatographie
des Rückstandes an 140 g neutralem Aluminiumoxid mit
Benzol/Essigester 1 : 1 und Essigester liefert 3,01 g
(71,6%) einheitliches, kristallines (2OS)-1α,3β-Dihydroxy-
21-(1-methoxy-1-methyläthoxy)-20-methyl-pregn-5-en. Die
analytische Probe wird durch Umkristallisieren aus Methanol,
enthaltend 0,1% Triäthylamin, gewonnen: Schmelzpunkt
156-157°C, [α] = -46° (c = 1,0 CHCl₃ mit 0,1% N(C₂H₅)₃).
Eine Lösung von 34,8 g (0,11 Mol) (2OR)-20-Hydroxy-
pregn-4-en-3-on in 300 ml Dimethylsulfoxid wird mit 18,7
g (0,16 Mol) Kalium-t-butoxid versetzt und 4 Stunden bei
Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das rotbraun gefärbte
Gemisch wird in 1 kg Eis gegossen und das Produkt mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg Kieselgel
mit Hexan/Äther/Methylenchlorid 7 : 2 : 1 chromatographiert
und ergibt 7,3 g (21%) einheitliches, kristallines (2OR)-
20-Hydroxy-pregn-5-en-3-on. Die analytische Probe wird
durch Umkristallisation aus Äthanol-Methylenchlorid
erhalten: Schmelzpunkt 171-175°C, [α] = -33,2° (c = 0,5,
CHCl₃).
Ein aus 6,7 g (21,1 mMol) 2OR)-20-Hydroxy-pregn-5-en-
3-on, 11,9 g (52,4 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzo-
chinon und 200 ml Dioxan bereitetes Gemisch wird 6 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wir genutscht, der Rückstand mit Dioxan
gewaschen und die vereinigten Filtrate über 100 g neutralem
Aluminiumoxid filtriert. Das Eluat wird eingedampft
und der Rückstand, an Kieselgel mit Äther chromatographiert.
Dabei resultieren 2,94 g (44,5%) (2OR)-20-
Hydroxy-pregna-1,4,6-trien-3-on in Form gelblich gefärbter
Kristalle vom Schmelzpunkt 162-164°C.
Eine Lösung von 2,79 g (8,92 mMol) (2OR)-20-Hydroxy-
pregna-1,4,6-trien-3-on in 27 ml Methanol wird mit 0,83
ml 10%iger methanolischer Natronlauge versetzt, auf 0°C
abgekühlt und während 10 Minuten unter Rühren 5,4 ml
30%ige Wasserstoffperoxid-Lösung zugetropft. Die Lösung
wird 45 Minuten bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die gebildete Suspension wird portionsweise mit
total 60 ml Wasser versetzt, auf 0°C abgekühlt und überschüssiges
Peroxid durch Zugabe von Natriumbisulfit-
Lösung vernichtet. Das Gemisch wird im Wasserstrahlvakuum
vom Methanol befreit und der Rückstand mit Essigester
extrahiert. Der Extrakt wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen,
über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Chromatographie
des Rückstandes an 80 g Kieselgel mit Hexan/
Äther 1 : 1 ergibt 1,77 g (60,4%) einheitliches (2OR)-
1α,2α-Epoxy-20-hydroxy-pregna-4,6-dien-3-on in Form
farbloser Kristalle. Die analytische Probe wird durch Umkristallisation
aus Methylenchlorid-Äther erhalten:
Schmelzpunkt 206-207°C, [α] = 231,6°C (c = 0,5, CHCl₃),
UV (Äthanol): g max 292 nm ( ε 21 050).
Eine Lösung von 2,67 g (8,1 mMol) 2OR)-1α,2α-Epoxy-
20-hydroxy-pregna-4,6-dien-3-on in 120 ml Benzol wird im
Wasserstrahlvakuum bei 40° auf 60 ml eingeengt, auf Raumtemperatur
abgekühlt und zur Suspension werden 1,6 ml
3,4-Dihydro-2H-pyran sowie 16 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure
gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die entstandene Lösung wird mit
Äther verdünnt, vorerst mit ges. NaHCO₃-Lösung, dann mit
ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und
eingedampft. Es resultieren 3,3 g kristallines (2OR)-
1a,2α-Epoxy-20-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-pregna-
4,6-dien-3-on. Umkristallisation aus Äther enthaltend
0,1% Triäthylamin liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt
139-140°C, [α] = +233,6° (c = 0,5, CHCl₃), UV
(Äthanol): λ max 291 nm ( ε 20 940).
Zu 150 ml trockenem Ammoniak werden bei -31 bis -33°C
0,316 g (45 mg-At) Lithium gegeben. Nach 15 Minuten
Rühren in Ar-Atmosphäre wird die dunkelblaue Mischung
innerhalb 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,23
g (7,8 mMol) (2OR)-1α,2α-Epoxy-20-[(tetrahydro-2H-pyran-
2-yl)oxy]-pregna-4,6-dien-3-on in 180 ml Äther versetzt.
Die blaue Lösung wird 15 Minuten in Ar-Atmosphäre bei der
obigen Temperatur gerührt und 0,15 ml Isopren werden
zugefügt. Die nun rosa gefärbte Mischung wird vorerst
portionenweise mit 2,845 g (53 mMol) Ammoniumchlorid und
dann mit 0,0527 g (7,6 mg-At) Lithium versetzt. Sobald
sich das Lithium gelöst hat, werden 0,4065 g (7,6 mMol)
Ammoniumchlorid und anschließend weitere 0,0527 g (7,6
mg-At) Lithium zugegeben. Dieser Vorgang, Zugabe von 7,6
mMol Ammoniumchlorid gefolgt von 7,6 mg-At Lithium, wird
noch vierzehnmal wiederholt, wofür total 5,691 g (106
mMol) Ammoniumchlorid und 0,7378 g (106 mg-At) Lithium
benötigt werden. Nach Auflösung des Lithiums der letzten
Zugabe werden 10,0 g (180 mMol) Ammoniumchlorid und 200
ml Äther zugefügt und Ammoniak unter Rühren verdampft.
Die resultierende Suspension wird bei 0°C mit 200 ml
Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt
wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet
und bei 40°C/1463 Pa eingedampft. Chromatographie des
Rückstandes an 65 g Kieselgel mit Hexan/Äther 1 : 1 ergibt
2,52 g (78%) einheitliches (2OR)-1α,3β-Dihydroxy-20-
[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-pregn-5-en vom Schmelzpunkt
122-124°C, [α] = -42° (c = 1,0, CHCl₃). Durch
Säurehydrolyse erhält man (2OR)-1α,3β-20-Trihydroxy-pregn-5-
en vom Schmelzpunkt 235-237°C, [α] = -43° (c = 0,5,
CH₃OH).
Eine Lösung von 1,0 g 17,17-Äthylendioxy-androsta-
1,4,6-trien-3-on in 40 ml Methanol wird bei Raumtemperatur
mit 0,28 ml 10%iger methanolischer Natronlauge und
1,8 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 4 1/2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Lösung werden 50
ml Wasser zugetropft, das ausgeschiedene Produkt wird
abgenutscht und an 30 g Kieselgel chromatographiert.
Eluierung mit Hexan/Äther 3 : 2 liefert 0,793 g (75%)
kristallines 17,17-Äthylendioxy-1α, 2α-epoxy-androsta-
4,6-dien-3-on. Die analytische Probe wird durch Umkristallisation
aus Äther gewonnen, Smp. 181-189°C, [α] = 167°
(c = 0,5, Dioxan), UV (Äthanol): λ max 291 nm ( ε 19 270).
Zu 1,3 l trockenem Ammoniak werden bei -31 bis -33°C
unter Rühren in Ar-Atmosphäre 1,543 g (0,22 g-At) Lithium
gegeben. Nach 5 Minuten wird zur dunkelblauen Mischung
eine Lösung von 10,83 g (0,0316 Mol) 17,17-Äthylendioxy-
1α,2α-epoxy-androsta-4,6-dien-3-on in 765 ml Äther/Tetrahydrofuran
2 : 1 während 40 Minuten getropft. Nach 15
Minuten Rühren werden zur tiefblauen Lösung tropfenweise
5,3 ml Isopren gegeben. Die gelbe Reaktionsmischung wird
unter Rühren portionenweise mit 13,49 g (0,252 Mol)
Ammoniumchlorid versetzt und dann werden 0,22 g (0,0316
g-At) Lithium zugefügt. Sobald sich das Lithium gelöst
hat, werden 1,69 g (0,0316 Mol) Ammoniumchlorid und
anschließend weitere 0,22 g (0,0316 g-At) Lithium zugegeben.
Dieser Vorgang, d. h. Zugabe von 0,0316 Mol Ammoniumchlorid
und 0,0316 g-At Lithium, wird noch vierzehnmal
wiederholt, wofür noch total 23,66 g (0,442 Mol) Ammoniumchlorid
und 3,08 g (0,442 g-At) Lithium benötigt werden.
Sobald sich das Lithium der letzten Zugabe gelöst hat,
werden 24 g (0,44 Mol) Ammoniumchlorid zugegeben und das
Gemisch vorsichtig mit 1 l Äther verdünnt. Unter Rühren
wird bis zu einer Innentemperatur von 0°C Ammoniak verdampft
und die verbleibende Suspension mit 1 l Wasser
versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die
wässerige Phase mit Essigester nachextrahiert, die organischen
Phasen vereinigt, mit ges. NaCl-Lösung gewaschen,
über Na₂SO₄ getrocknet und bei 40°C/1463 Pa eingedampft.
Chromatographie des Rückstandes an 300 g Kieselgel mit
Benzol/Essigester 3 : 2 und Benzol/Essigester 2 : 3 ergibt
8,8 g (80%) einheitliches, kristallines 17,17-Äthylendioxy-
1α,3β-dihydroxy-androst-5-en. Die analytische Probe
wird durch Umkristallisation aus Methanol enthalten:
weiße Nadeln vom Smp. 205-206°C, [α] = -89,8° (c = 0,5,
CHCl₃).
Eine Lösung von 50,0 g 20,20-Äthylendioxyx-3β-
hydroxy-pregn-5-en in 900 ml Dioxan wird mit 95 g 2,3-
Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon versetzt und 20
Stunden unter Rückfluß gekocht. Die entstandene Suspension
wird genutscht, der Rückstand mit Dioxan gewaschen
und die vereinigten Filtrate im Vakuum auf ein Volumen
von 200 ml konzentriert. Das Konzentrat wird über 900 g
neutralem Aluminiumoxid filtriert, mit Dioxan nachgewaschen
und die vereinigten Filtrate bei 40°C am Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Rückstand liefert durch
Chromatographie an 900 g neutralem Aluminiumoxid mit
Hexan/Äther 1 : 1 9,2 g (18,7%) 20,20 Äthylendioxypregna-
1,4,6-trien-3-on. Umkristallisation aus Methanol,
enthaltend 0,5% Pyridin liefert 6,2 g hellgelbe Nadeln
vom Smp. 162-163°C, [a] = +13,6° (c = 0,5, CHCl₃), UV
(Äthanol): λ max 222 ( ε 9600) und 300 nm
( ε 13 200).
In zu Beispiel 15 analoger Weise werden aus 8,2 g
20,20-Äthylendioxy-pregna-1,4,6-trien-3-on 5,28 g (60%)
20,20-Äthylendioxy-1α,2α-epoxy-pregna-4,6-dien-3-on
erhalten: Smp. 137-138°C, [α] = +235° (c = 0,5, CHCl₃),
UV (Äthanol): λ max 292 nm (
20 900).
Eine Lösung von 0,594 g (0,0856 g-At) Lithium in 500
ml trockenem Ammoniak von -31 bis -33°C wird nach ihrer
Herstellung 5 Minuten gerührt und unter Argen während 40
Minuten eine Lösung von 4,535 g (0,0122 Mol) 20,20-
Äthylendioxy-1α,2α-epoxy-pregna-4,6-dien-3-on in 300 ml
Äther/Tetrahydrofuran 2 : 1 zugetropft. Die -33°C kalte
tiefblaue Lösung wird noch 15 Minuten gerührt und bis zum
Farbumschlag nach gelb mit 2 ml Isopren versetzt. Unter
Rühren werden portionsweise total 4,579 g (0,0856 Mol)
Ammoniumchlorid zugefügt. Zur Mischung werden dann 0,654
g (0,0122 Mol) Ammoniumchlorid und gerade anschließend
0,0849 g (0,0122 Mol) Lithium gegeben. Sobald sich das
Lithium gelöst hat, wird dieser Vorgang, d. h. Zugabe von
0,0122 Mol Ammoniumchlorid gefolgt von der dazu äquivalenten
Menge Lithium noch fünfzehnmal wiederholt, wofür
total 9,81 g (0,183 Mol) Ammoniumchlorid und 1,273 g
(0,183 g-At) Lithium benötigt werden. Sobald sich das
Lithium der letzten Zugabe gelöst hat, werden vorerst 9,5
g (0,17 Mol) Ammoniumchlorid und dann 500 ml Äther
zugegeben. Unter Rühren wir bis zu einer Innentemperatur
von 0°C Ammoniak verdampft und die verbleibende Suspension
mit 500 ml Äther versetzt. Die organische
Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit
Essigester nachextrahiert. Die organischen Phasen werden
vereinigt, mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄
getrocknet und bei 40°C im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand liefert durch Chromatographie an 150 g
Kieselgel mit Äther/Tetrahydrofuran 19 : 1 und 4 : 1 3,9 g
(85%) einheitliches 20,20-Äthylendioxy-1α,3β-dihydroxy-
pregn-5-en. Die analytische Probe wird durch Umkristallisation
aus Methanol erhalten: Smp. 203-207°C, [α] = -47°
(c = 0,5, CHCl₃).
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 1α, 3β-Dihydroxy-Δ⁵-steroiden
der Teilformel
in dem man ein Steroid der Teilformel
in einem Äther als Lösungsmittel mit Lithium in flüssigem
Ammoniak bei einer Temperatur zwischen -30 u. -55°C
reduziert, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer
ersten Stufe das Steroid der Teilformel II mit 4 bis 7
Äquivalenten Lithium in Abwesenheit eines Protonendonators
zu einem Steroid der Teilformel
reduziert, unverbrauchtes Reduktionsmittel mit Isopren
vernichtet und das Steroid der Teilformel III mit einer
zur zugegebenen Menge Lithium äquivalenten Menge Ammoniumchlorid
zu einem Steroid der Teilformel
umsetzt und in einer zweiten Stufe das Steroid der Teilformel
IV durch fünf- bis dreißigmalige alternierende
Zugabe von 0,3 bis 6 Äquivalenten, insgesamt 9 bis 30
Äquivalenten Ammoniumchlorid, jeweils gefolgt von der
zur Menge des Ammoniumchlorids äquivalenten Menge Lithium
zum Steroid der Teilformel I reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Lösungsmittel absoluten Diäthyläther einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in einer Argonatmosphäre, bei einer Temperatur
zwischen -31 und -33° arbeitet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man in der ersten Stufe 4,5 bis 5 Äquivalente
Lithium bzw. Ammoniumchlorid einsetzt und in der
zweiten Stufe zehn- bis zwanzigmal, insbesondere sechzehnmal
ein Äquivalent Ammoniumchlorid, jeweils gefolgt
von der äquivalenten Menge Lithium zugibt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangssteroid der Formel II 1α, 2α-Epoxy-
25-tetrahydropyranyloxy-cholesta-4,6-dien-3-on oder
25-(1-Äthoxyäthoxy)-1α, 2α-epoxy-cholesta-4,6-dien-3-on
einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangssteroid der Formel II (2OS)-1α, 2α-
Epoxy-20-methyl-21-tetrahydropyranyloxy-pregna-4,6-dien-
3-on, (2OS)-21-(1-Äthoxyäthoxy)-1α, 2α-epoxy-20-methyl-
pregna-4,6-dien-3-on oder (2OS)-1α, 2α-Epoxy-21-(1-
methoxy-1-methyläthoxy)-20-methyl-pregna-4,6-dien-3-on
einsetzt.
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