DE2942195A1 - Verfahren zur herstellung von 2-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 5,1-a eckige klammer zu -isochinolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 5,1-a eckige klammer zu -isochinolinderivaten

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DE2942195A1 DE19792942195 DE2942195A DE2942195A1 DE 2942195 A1 DE2942195 A1 DE 2942195A1 DE 19792942195 DE19792942195 DE 19792942195 DE 2942195 A DE2942195 A DE 2942195A DE 2942195 A1 DE2942195 A1 DE 2942195A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolinderivaten. 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits aus der US-PS 3 758 480 bekannt.
Eine Reihe von 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolinen, die am 2-Phenylteil substituiert sind, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung aus den entsprechenden 5,6-Dihydroverbindungen wird in der US-PS 4 075 341 beschrieben. 2-Phenyls-triazolo[5,1-a]isochinolin und seine 5,6-Dihydroderivate sind als Antifertilitätsmittel geeignet (vgl. US-PS 3 985 113). 2-(subst.-Phenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinoline und ihre entsprechenden 5,6-Dihydroderivate sind besonders gut zur Kontrolle der Fertilität bei Säugetieren geeignet (vgl. US-PS 4 075 341).
Die in der bisherigen Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung der genannten 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]-isochinolinderivate sind aufwendig und sie liefern nur schlechte Ausbeuten, wodurch das Gesamtverfahren für die technische Herstellung unwirtschaftlich wird.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues und brauchbares Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-striazolo[5,1-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel:
030020/06QQ
in der R und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Trifluormethyl oder eine Gruppe OR^, worin R^ die Bedeutung Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Cycloalkyl oder Benzyl hat, stehen oder R und R-j miteinander eine Gruppe -OCHoO- bilden, R2 und R-* unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder (C._.)-Alkoxy stehen, zur Verfügung zu stellen.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" soll eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bezeichnen.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkenyl" soll eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Allylgruppe, bezeichnen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkinyl" soll eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Propargylgruppe, bezeichnen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl" soll eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Gliedern bezeichnen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem Nitril der Formel III:
II
030020/0600
worin R, R1, R^ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators kontaktiert·
Die Reaktion zwischen der Verbindung II und der Verbindung III kann in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt werden, kann aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, indem man einfach die zwei Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise zusammen mit einem Katalysator, vermischt.
Wenn die Reaktion in großen Ansätzen durchgeführt wird, dann ist es jedoch zweckmäßig, etwas Lösungsmittel zuzusetzen, um die Viskosität der Reaktionsmasse zu erniedrigen und das Vermischen der Ausgangsstoffe zu erleichtern. Eine weite Vielzahl von Lösungsmitteln kann angewendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. die Alkenole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, die Niedrigalkoxyalkanole, wie Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol und Propoxyäthanol, die chlorierten niederen Kohlenwasserstoffe, Äthylenglycol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Nitrobenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid und ihre Gemische.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Gemisches, wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, liegen. Im allgemeinen werden Temperaturen zwischen 60 und 1600C bevorzugt, da bei diesen Bedingungen die Reaktionsgeschwindigkeit genügend hoch ist und die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten verhindert wird.
030020/0600
Die zwei Ausgangsstoffe werden im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt, obgleich in manchen Fällen ein 1- bis 20#iger molarer Überschuß des Nitrils über die Verbindung II zugesetzt werden kann, um insbesondere das Vermischen zu erleichtern, wenn die Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt wird. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Basische Katalysatoren, wie z.B. Alkalimetallhydroxide, -alkoxide und-hydride, ergeben zufriedenstellende Ergebnisse. Auch tertiäre organische Amine können geeigneterweise als Katalysatoren verwendet werden, sowie Salze der Übergangsmetalle und elementarer Schwefel. Unter den Salzen der Übergangsmetalle werden Eisen(III)-chlorid und Zinkacetat besonders bevorzugt.
Der Ausgangsstoff II, nämlich das 2-Amino-1(2H)-isochinolinon, kann nach mehreren Methoden hergestellt werden. Das geeignetste Verfahren sieht als letzte Stufe die Reaktion zwischen Hydrazin und dem Isocumarin:
IV
vor. Die Herstellung der Verbindung IV wird in der Literatur gut beschrieben. Die Verbindung kann geeigneterweise durch Bromierung mit Br2 des entsprechenden 1-Isochromanons und durch anschließende Dehydrobromierung mit Triäthylamin in 1,2-Dichloräthan hergestellt werden.
030020/0600
Die Reaktion zwischen Hydrazin und Isocumarin wird bei Kaumtemperatur durchgeführt, wobei wäßriges Hydrazinhydrat in Äthanol als Lösungsmittel verwendet wird. Die nachfolgende Zugabe von Säuren zu dem Reaktionsgemisch gestattet die Umwandlung des Zwischenprodukts 2-Amino-3»4-dihydro-3-hydroxy-1(2H)-isochinolinon in das gewünschte 2-Amino-1(2H)-isochinolinon II.
Typische Beispiele von Verbindungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden können, sind die folgenden Verbindungen:
2-(4-Chlorphenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinolin 2-(4-Fluorphenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinolin 2-(3-Methoxyphenyl)-s-trlazolo[5,1-aJisochinolin 2-(Α-Dimethylaminophenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinolin 2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a Jisochinolin 2-(3-Äthoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinolin 2-(3-Allyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinolin 2-(3-Propargyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinolin 2-(3-Cyclopentyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a Jisochinolin 2-(4-Bromphenyl)-s-triazolo[5,1-a Jisochinolin 2-(3-Propyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a Jisochinolin 2-(3-Benzyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinolin 2-(4-Trifluormethylphenyl)-s-triazolo[5,1-aJisochinolin.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert bei der Synthese von verschmolzenen s-Triazolosystemen, wie s-Triazolo[5,1-aJ-isochinolin, ungewöhnlich hohe Ausbeuten. Dazu kommt noch, daß das Verfahren für großdimensionierte Zubereitungen sehr leicht durchgeführt werden kann, da es keine Reagentien benötigt, bei deren Verwendung in technischen Anlagen besondere Vorsichtsmaßnahmen notwendig sind.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders gut zur Herstellung von 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolinen der obigen Formel I, bei denen sich R und R1 in 3- und 4-Stellung des Phenylrings befinden, geeignet.
Die 2-Phenyl-s-triazoloL5»1-aJisochinolinderivate, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden, können auch zur Umwandlung in die entsprechenden 5,6-Dihydroverbindungen durch katalytische Hydrierung verwendet werden, wobei beispielsweise die Verfahren gemäß den US-PS«en 3 775 417 und 3 758 480 angewendet werden können.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
2-(4-Chlorphenyl)-s-trlazolof 5.1-alisochinolin
Zu einer Lösung von Natrlumäthoxid (0,68 g, 0,01 Mol) in absolutem Äthanol (150 ml) wurden 2-Amino-1 (2H)-3sochinolinon (8 g, 0,05 Mol) und 4-Chlorbenzonitril (7,24 g, 0,05 Mol) zugegeben und das Gemisch wurde 1 h lang unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das als Zwischenprodukt gebildete Amidrazon kristallisierte aus. Der Äthanol wurde abdestilliert und unter Erhitzen durch 2-Äthoxyäthanol ersetzt. Als die Temperatur der Dämpfe 135°C erreicht hatte, wurde 5 h lang am Rückfluß weiter erhitzt.
Die genannte Verbindung kristallisierte beim Abkühlen aus und sie wurde durch Filtration gewonnen. Nach dem Waschen des Feststoffs mit Wasser und 95%igem Äthanol und anschließendem Trocknen im Vakuum wurden 13,43 g (96%) des genannten Produkts erhalten. Fp 250 bis 2510C
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Beispiel 2
2-(3-Äthoxyphenyl)-s-triazoloI 5»1-aIlsochinolin
Ein Gemisch aus 2-Amino-1(2H)-isochinolinon (3,2 g, 0,02 Mol), 3-Athoxybenzonitril (3,09 g, 0,021 Mol) und Natriummethoxid (0,044 g) in Toluol (20 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 30 min und sodann weitere 30 min bei 600C gerührt. Dann erfolgten zwei aufeinanderfolgende Zugaben jeweils von 0,044 g Natriummethoxid im Verlauf von etwa 90 min und die Temperatur wurde allmählich auf Rückflußtemperatur erhöht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
Das Rohprodukt wurde im Vakuum abfiltriert und die Kristallisation aus 85#igem Äthanol (120 ml) lieferte 5,18 g (89,5%) der reinen genannten Verbindung, Fp 14O bis 141°C.
Beispiel 3
2-Amino-1(2H)-isochinolinon
Eine Lösung von Isocumarin (26 g, 0,16 Mol) in 95%igem Äthanol (200 ml) wurde mit 25% Hydrazinhydrat in Wasser (64 ml, 0,32 Mol) behandelt und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag von 2-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-1(2H)-isochinolinon wurde aufgelöst und durch Zugabe von 10%iger Salzsäure (150 ml) von Raumtemperatur dehydratisiert.
Nach 3 h wurde das Gemisch mit Natriumcarbonat neutralisiert und das Äthanol wurde durch Destillation im Vakuum wiedergewonnen. Die genannte Verbindung wurde durch Filtration und
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Extraktion mit Chloroform isoliert, wodurch 27,92 g (98ji) des Produkts der genannten Verbindung erhalten wurden. Fp 103 bis 104°C.
Beispiel 4 2-(3-Äthoxyphenyl)-5i6-dihydro-s-triazoloi5.1-a]isochinolin
2-(3-Äthoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin (3,9 g, 0,013 Mol), erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 4, wurde in einem Gemisch aus 130 ml Äthanol und 108 ml Essigsäure, das 2,2 ml 22#ige HCl in Äthanol enthielt, aufgelöst. Das Gemisch wurde in einer Parr-Bombe bei 9O0C unter einem Druck von 10 at in Gegenwart von 0,5 g 10% palladisierter Holzkohle hydriert.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Die Extraktion mit vier 60-ml-Portionen Dichlormethan und das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus 50 ml 70%igem Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 3,5 g (90%) des genannten Produkts, Fp 102 bis 1030C
Beispiel 5
2-f4-(Trifluormethyl)-phenyl]-s-triazolo Γ 5.1-a ]isochinolin
Eine Lösung von Natriumäthoxid (0,136 g, 0,002 Mol) in absolutem Äthanol (30 ml), 4-Trifluormethylbenzonitril (1,71 g, 0,01 Mol) und 2-Amino-1(2H)-isochinolinon (1,6 g, 0,01 Mol) wurde 1,5 h am Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Äthanols wurde sodann abdestilliert und durch 35 ml 2-Äthoxyäthanol unter Erhitzen ersetzt.
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Als die Temperatur derDämpfe 135°C erreichte, wurde 5 h lang am Rückfluß weiter erhitzt.
Die genannte Verbindung kristallisierte beim Abkühlen auf O0C aus und wurde durch Filtration gewonnen. Nach Waschen mit 95%igem Äthanol und Wasser wurde der Feststoff im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute 2,97 g (95%) des genannten Produkts, das bei 211 bis 212°C schmolz.
Ende der Beschreibung.
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Claims (1)

  1. KRAUS Ä WEISERT
    2942 I J5
    PAT ENTANWÄLTE
    DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER DRING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D 8OOO MÜNCHEN 71 TELEFON 089/7970 77-797078 TELEX 05-212156 kpatd
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    2336 WK/rm
    GRUPPO LEPETIT S.p.A. Mailand / Italien
    Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-s-triazoloL5»1-aJ·
    isochinolinderivaten
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-s-triazolo·
    [5,1-aJisochinolinderivaten der allgemeinen Formel:
    030020/0600
    in der R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Trifluormethyl oder eine Gruppe OR-, worin R. die Bedeutung Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Cycloalkyl oder Benzyl hat, stehen oder R und R1 miteinander eine Gruppe -OCHpO- bilden, R2 und R-* unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder (C, ^)-Alkoxy stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    II
    mit einem Nitril der allgemeinen Formel:
    III
    worin R, R1, R2 und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators kontaktiert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus der Gruppe Al-
    t)3002Q/060Q
    kalimetallalkoxide, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride, tertiäre organische Amine, Salze von Übergangsmetallen und Schwefel ausgewählt ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
    A. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsmittel aus der Gruppe Alkenole, Niedrigalkoxyalkanole, chlorierte niedere Kohlenwasserstoffe, Äthylenglycol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Nitrobenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethy!phosphorsäuretriamid und Gemische davon auswählt.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
    zeichnet
    daß man das Nitril in einem molaren
    Überschuß von 1 bis 20% einsetzt.
    Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
    gekennzeichnet
    daß man die Umsetzung bei
    einer Temperatur zwischen 60 und 160 C durchführt.
    7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Il
    Ü30020/060D
    in der Rp und R, unabhängig voneinander für Chlor, Fluor, Brom und/oder (C1-^)-AIkOXy stehen, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man ein Isocumarin:
    IV
    worin R2 und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydrazinhydrat umsetzt.
    8. Verwendung der nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden 5,6-Dihydroderivate durch katalytische Hydrierung.
    0 30020/0600
DE19792942195 1978-10-30 1979-10-18 Verfahren zur herstellung von 2-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 5,1-a eckige klammer zu -isochinolinderivaten Granted DE2942195A1 (de)

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IT7926803A0 (it) 1979-10-26
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IT1207276B (it) 1989-05-17
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