DE2940132A1 - Steroide - Google Patents

Description

Henkel, Kern, Feiler a-Hänzel *o Patentanwälte

Registered Representatives

before the

European Patent Office

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

03. Okt. 1979

TUC 3517 - Dr.F/rm

THE UPJOHN COMPANY
Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Steroide

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Beschreibung

Die meisten Formen einer reversiblen Empfängnisverhütung werden vom weiblichen Teil eines Paares, seien es Tiere oder Menschen, praktiziert. Für Frauen stehen physikalische Maßnahmen (Diaphragma und Intrauterinpesar) und chemische Maßnahmen ("Pille", Vaginalcremes, Schäume, Salben und dergleichen) zur Verfügung. Derzeit gibt es lediglich zwei akzeptable Methoden für Männer, nämlich Kondome und beidseitige Vasektomie. Bei Kondomen ist die Fehlerrate hoch, was zu unerwünschten Schwangerschaften führt. Vasektomien müssen aus praktischen Gesichtspunkten als irreversibel angesehen werden. Folglich besteht ein großer Bedarf nach einer sowohl reversiblen als auch zuverlässigen Methode nach empfängnisverhütenden Maßnahmen von der Männerseite her. Dies gilt Jedoch genauso für männliche Säugetiere. Bei nicht-domestizierten, wirtschaftlich wertvollen Tieren, wie Pferden, Rindern, Schafen und dergleichen, ist es derzeit so, daß männliche und weibliche Tiere getrennt gehalten und die weiblichen Tiere selektiv künstlich befruchtet werden. Selbstverständlich wäre es einfacher, die Tiere zusammen halten zu können, ohne daß die Weibchen trächtig werden können. Domestizierte Tiere leben normalerweise zusammen, da es in der Praxis unmöglich ist, in einem Haushalt männliche und weibliche Katzen und Hunde voneinander getrennt zu halten. Sehr oft wäre es nun zweckmäßig, verhindern zu können, daß die Weibchen zusammenlebender Haustiere in unerwünschter Weise trächtig werden. Schließlich würde auch bei unerwünschten Nagern ein Empfängnisverhütungsmittel für männliche Tiere dazu beitragen, die Fruchtbarkeitsrate zu senken und auf diese Weise die Anzahl der unerwünschten Nager zu vermindern oder diese vollständig zu beseitigen.

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Von H.J. Ringold und Mitarbeitern werden in "J. Am. Chem. Soc", Band 81, Seite 427 (1959) allgemein 17ß-Hydroxy-2amethyl-5a-androstane, insbesondere 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5cc-androstan-3-on und 17ß-Hydroxy-2a,17a-dimethyl-5a-androstan-3-on, beschrieben. Aus der US-PS 2 852 537 sind 2a-Alkyl-i7ß-hydroxy-17a-vinyl- und -^a-äthinylandrost^-en-3-on-Verbindungen und deren antiandrogene Eigenschaften bekannt. R. Youssefyeh beschreibt in "Tetrahedron Letters", Band 2161 (1964) einige 2<x-Methyl- und -Äthyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-one. Aus der US-PS 3 846 456 sind 17ß-Hydroxy-2a,7a-dimethylandrost-4-en-3-one und ihre Verwendbarkeit als Antifruchtbarkeitsmittel bekannt. Es wird jedoch nichts darüber gesagt, ob es sich bei diesen Antifruchtbarkeitsmitteln um solche für Männer oder Frauen bzw. männliche oder weibliche Tiere handelt.

Aus Beispiel 14 der US-PS 3 301 85O ist die Verbindung 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on bekannt. Aus der GB-PS 1 327 910 ist die Verbindung 17ß-Cyclopentyloxy-5oc-androstan-3-on bekannt.

Die 2-Spirocyclopropylandrostane sind aus "Chem. Ber." 1470 (1965) und der FR-PS 1 384 279 bekannt.

R. Weichert und E. Kaspar beschreiben in "Chem. Ber.", Band 93, Seite 1710 (I960) 17ß-Hydroxy- und 17ß-Acetoxy-1a,2amethylen-5a-androstan-3-on. V. Mende xind Mitarbeiter berichten in "Tetrahedron Letters", 629 (1975) über 17ß-Acetoxy-1a,2a-methylen-5<x-androstan-3-on. Aus der DE-PS 1 961 906 sind 17ß-Hydroxy- und 17ß-Acyloxy-7a-methyl-1a,2a-methylenandrost-4-en-3-one bekannt.

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Sowohl das 17ß-Hydroxy- als auch das 17ß-Acetoxy-2-methyl-5a-androst-1-en-3-on ist aus "J. Am. Chem. Soc", Band 82, Seite 5494 (1960) bekannt. Auch die ungesättigte Verbindung 17ß-Hydroxy-1-methyl-5a-androst-1-en-3-on ist bekannt (vgl. "Arzneimittelforschung", Band 12, Seite 218 (1962)).

Aus der US-PS 3 415 816 ist ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-5a-androstan-2-on und deren Estern bekannt. Die Verbindung 17ß-Hydroxy-3ß-methyl-5a-androstan-2-on ist aus "Steroids", Band 27, Seite 581 (1976) bekannt.

P.D. Klimstra und R.E. Counsell beschreiben in "J. Med. Pharm. Chem.", Band 5, Seite 1216 (1962) die Verbindung 2a-Fluor-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on. J. Edwards und H.J. Ringold berichten in "J. Am. Chem. Soc", Band 81, Seite 5262 (1959) über die Verbindung 2a-Fluor-17ß-hydroxy-17<xmethyl-5a-androstan-3-on. Von B. Ellis und V. Petrow wird in "J. Chem. Soc." 3869 (1953) ein 2-Chlorsteroid, nämlich 2-Chlorcholestan-3-on, beschrieben (vgl. hierzu auch "J. Am. Chem. Soc", Band 75, Seite 3500 (1953)). In der US-PS 3 301 850 (Beispiel 15) ist die Verbindung 2a-Brom-17ßmethoxy-5a-androstan-3-on beschrieben.

CW. Shoppee berichtet in "J. Chem. Soc", 1138 (1946) über die Verbindungen 3a- und 3ß-Chlor-5a-androstan-17-one. Die 3-Chlor-17ß-hydroxy-5a-androstane werden ebenso wenig wie ihre 17-Äther erwähnt.

G. Ohta und Mitarbeiter achreiben in "Chem. Pharm. Bull.", Band 16, Seite 1487 (1968) über die Synthese von 17ß-Hydroxy-2'-methyl-5a-androstano[2,3-d]oxazol sowie seines 17-Acetats. P. DeRuggieri und Mitarbeiter berichten zusammenfassend in "Farmaco Ed. Sei.", Band 20, Seite 280 (1965)

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über heterocyclische Steroide, [2,3-d]Oxazolsteroide werden jedoch nicht erwähnt. Aus der US-PS 3 980 638 ist die Verbindung 17ß-Methoxy-5a-androst-2-en[2,3-d]isoxazol bekannt.

In der US-PS 3 704 295 wird im Beispiel 6b die Verbindung 17ß-Hydroxy-5a-androstano[3,2-c]pyrazol und im Beispiel 9b die Verbindung 17ß-Hydroxyandrost-4-eno[3»2-cJpyrazol beschrieben. Die 17<x-Me thylanalogen, 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol und 17ß-Hydroxy-17oc-methylandrost-4-eno[3,2-cJpyrazol, sind aus "J. Am. Chem. Soc", Band 71, Seite 1513 (1959) bekannt. In der US-PS 3 704 295 werden die verschiedensten [3,2-c]Pyrazole der Androstanreihe, die am Pyrazolring substituiert sind, beschrieben, es werden jedoch nur einige wenige Beispiele angegeben. S. Hayashi und T. Komeno berichten in "Chem. Pharm. BuIL", Band 17, Seite 1319 (1969) über 5'-Aryl-5a-androstano-[3,2-cjpyrazole. Aus der US-PS 3 539 556 sind 2'-Aryl-17aäthynyl-17ß-hydroxyandrostan-4-eno[3,2-c Jpyrazole bekannt. In zwei Beispielen, nämlich in den Beispielen 13 und 14, sind Tetrahydropyranyläther beschrieben. Bei diesen Verbindungen soll es sich um geeignete entzündungshemmende oder -widrige Mittel handeln.

In der US-PS 3 030 358 ist ein Reduktionsverfahren zur Umwandlung von Androst-4-eno[3,2-cJpyrazolen in die entsprechenden Androstano[3,2-cJpyrazole bekannt.

J.A. Zderic und Mitarbeiter berichten in "Chem. Ind.", 1625 (1960) über die Verbindung 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstano[3,2-bjthiazol.

Aus H.J. Ringold und Mitarbeitern in "J. Am. Chem. Soc.", Band 81, Seite 427 (1959) und der US-PS 3 135 743 sind ge-

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gebenenfalls am C^-Atom ungesättigte und in 17oc-Stellung verschiedene Substituenten, z.B. Wasserstoffatome oder Methyl-, Äthyl- oder Vinylreste, tragende 2-Hydroxymethylen-17ß-hydroxyandrostane bekannt. Im Beispiel 3 der US-PS 3 980 638 ist die Verbindung 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5a-androstan-3-on beschrieben. Die 2-Hydroxymethylensteroide eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Steroido[2,3-dJisoxazolen.

Genkichi Ohta und Mitarbeiter berichten in "Chem. Pharm. Bull.", Band 16, Seite 1487 (1968) über die Synthese von 17ß-Hydroxy-5a-androstano[2,3-d]imidazol sowie des 2'-Methyl- und des 2'-Methyl-i7-acetatderivats.

Aus den US-PS 3 026 317 und 3 132 137 sind 17ß-Hydroxy-5aandrostan und Androst-4-en[3»2-d]pyrimidine und deren 17-Acylate bekannt.

In der US-PS 3 301 850 werden 2a,3«-Thioepoxide von 5a-Androstanen beschrieben. Beispiel 8 erläutert den 17-Tetrahydropyranyläther, Beispiel 17 den 17-Methyläther und Beispiel 19 den 17-Äthyläther. Die betreffenden Verbindungen sollen als Hormone verwendbar sein, was sich aus ihren anabolischen Eigenschaften ergibt. Besonders vorteilhaft soll sein, daß sie lediglich minimale Antifruchtbarkeitsnebenwirkungen haben. Die erfindungsgemäßen 2a,3<x-Epithio-5 <x-androstan-17-äther der Formel XV eignen sich als empfängnisverhütende Mittel für Männer. Aus der US-PS 3 169 136, insbesondere Beispiel 1, ist ein Verfahren zur Herstellung von 2a,3a-Epoxy-5a-androstanen bekannt. Gemäß der US-PS 3 169 136 werden die 2oc,3oc-Epoxy-5a-androstane als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 2ß-Halogen-5<x-androstanen verwendet. Aus der US-PS 3 682 898 sind die

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17ß-Hydroxy-2a,3a-epoxy- und ^oc^a androstane und deren Ester bekannt.

Auch die Oxime von 3-Ketosteroiden sind bekannt. So beschreiben beispielsweise die US-PS 3 686 237 und A.F. Hirsh und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.¹·, Band 20, Seite 1546 (1977) die O-Aryloxime von 3-Ketoandrostanen. Die erfindungsgemäßen Oxime und O-substituierten Oxime der 3-Ketosteroid-17-äther der Formeln I bis IV und VI sind neu.

Bei den verschiedenen genannten Steroiden handelt es sich in der Regel um 17ß-Hydroxyverbindungen oder die 17-Acylate derselben. Die Thioepoxide sollen, wie berichtet, Hormone sein und den besonderen Vorteil aufweisen, daß sie lediglich minimale Antifruchtbarkeitsnebenwirkungen zeigen. Die Epithio-17-äther der Formel XV gemäß der Erfindung sind gerade das Gegenteil, sie eignen sich als empfängsnisverhütende Mittel für Männer.

Bezüglich der Pyrazole sei auf die US-PS 3 539 556 verwiesen, Darin werden 17ß-Hydroxy- und 17-Acyloxysteroido[3,2-c]pyrazole beschrieben. Die Beispiele 13 und 14 dieser US-PS offenbaren Tetrahydropyranyläther. Diese Äther sind erfindungsgemäß ausgeschlossen, der Tetrahydropyranylätherrest ist sehr labil und geht nach der Absorption leicht verloren. Die erfindungsgemäß vorgesehenen Ätherreste bleiben dagegen weit länger erhalten. In überraschender und unerwarteter Weise eignen sich die erfindungsgemäßen 17-Äther bei oraler Verabreichung als reversible Empfängnisverhütungsmittel für Männer.

Beschrieben werden steroidische Androstan- oder Androsten-17-äther der Formeln I bis XV, die sich bei oraler Verab-

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reichung in einer Menge, die eine Empfängnis wirksam zu verhüten vermag, an postpubertäre Säugetiere und Menschen als Empfängnisverhütungsmittel für Männer oder männliche Tiere eignen.

Beschrieben werden ferner oral zu verabreichende Arzneimittel mit einer eine Empfängnis wirksam verhütenden Menge mindestens einer Verbindung der Formeln I bis XV und einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

Eine Empfängnisverhütung erreicht man durch orale Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formeln I bis XV an ein männliches postpubertäres Individuum, d.h. insbesondere einen Mann, einen Rüden, an Männchen kleinerer Tiere, an einen Bullen, einen Hengst, einen Widder, einen Eber oder einen Ratten- oder Mäusebock.

Gegenstand der Erfindung sind Steroide der Formeln:

II

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29A0132

III

H Ξ

IV

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VII

VIII

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3t

Ri₁-N

— R

IX

XI

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- X-

HO-C

XII

XIII

XIV

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XV

worin bedeuten:

einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) oder einen Benzylrest;

ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, wobei gilt, daß im Falle, daß R_2ß einen Methylrest darstellt, R_2a ebenfalls für einen Methylrest steht;

einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel -(CH_a) ß& ^y

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ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh lenstoffatom (en) oder einen Benzylrest, dnen Rest der Formeln -SH oder -SCH, oder einen Aminorest;

einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest;

ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh lenstoff atom (en), einen Benzylrest oder einen Phenyl rest;

ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkynylrest mit 2 bis

4 Kohlenstoffatomen;

R₁y_ß einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formeln -(CHa)n

-(CH₂)_n-CH(CH₂)_m oder -CHg-Alkenyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder -CH₂-CSCH oder

R₁y_a und R₁yß zusammen einen cyclischen Äther mit 4 oder

5 Kohlenstoffatomen;

Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

Z ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) oder einen Rest der Formel

wobei bei den Steroiden der

Formel XIV die Reste Z gleich oder verschieden sein können;

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m - 4 bis 6;

η =0 bis 4;

ρ β O bis 4;

q =1 oder 2, wobei gilt, daß im Falle, daß q = 2, die Reste M gleich oder verschieden sein können;

r β 1 oder 2, wobei gilt, daß im Falle, daß r = 2, die Reste A gleich oder verschieden sein können;

y =1 oder 2, wobei gilt, daß im Falle, daß y » 2, die Reste D gleich oder verschieden sein können;

Ii »0 bis 4;

/s/ daß der jeweilige Rest sich in α- oder ß-Konfiguration befinden kann; und

eine Einfach- oder Doppelbindung, wobei gilt, daß sich im Falle einer Einfachbindung das Wasserstoffatom am Cc in α-Konfiguration befindet;

sowie die mit NH₂-OR, erhaltenen Oxime und O-substituierten Oxime der Verbindungen I bis IV und VI,

wobei gilt, daß

(a) bei den Steroiden der Formel I R_17ß nicht für einen Methylrest steht, wenn die Reste R^g, ^R?ß» ^R6' und R₁^₀₁ sämtliche Wasserstoff atome darstellen, und R₁₇o nicht für einen Methylrest steht, wenn der Rest R_2a einen Methylrest darstellt und die Reste Ro«, Rg, Ry und R₁^₀. sämtliche Wasserstoff atome bedeuten und einer Einfachbindung entspricht;

(b) bei den Verbindungen der Formel VI R₁₇O nicht für einen Methylrest steht, wenn die Reste Rg, Ry und R₁y_a

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Hi

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für Wasserstoffatome stehen und X ein Bromatom darstellt;

(c) bei den Verbindungen der Formel IX R₁₇R nicht für einen Methylrest steht, wenn R_17a einen Methylrest bedeutet, die Reste Rg, R₇ und R^ sämtliche Wasserstoffatome bedeuten und einer Einfachbindung

entspricht; und

(d) bei den Verbindungen der Formel XV R_17a kein Wasserstoff atom bedeutet, wenn Q für ein Schwefelatom steht.

Die C₁₇-Äther gemäß der Erfindung gehören drei Arten an, nämlich (A) einer Art, bei welcher R_17a einem Wasserstoffatom entspricht (so daß am C₁₇-AtOm ein sekundärer Alkoholrest vorhanden ist), (B) einer zweiten Art, bei welcher R_17a nicht einem Wasserstoffatorn entspricht (wobei am C₁₇-AtOm ein tertiärer Alkoholrest vorliegt), und (C) einer Art, bei der R_17a und R_17ß zusammen einen Cyclischen Äther bilden.

(A)

(B)

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HH

Als Ring A der erfindungsgemäßen Steroide kommt ein solcher der Formeln:

(1)

(2)

(3)

(4)

(6)

'3a

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(7)

(8)

R₁₄-N

(9)

(10)

HO-C

(ID

(12)

(M)

(15)

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in Frage.

In der Regel sind die Androstanverbindungen der Ringe A (1) bis (15) bekannt, sofern sich am C.«-Atom im Ring D in ß-Stellung ein entweder freier oder veresterter Hydroxylrest befindet. Die als Empfängnisverhütungsmittel für Männer wirkenden Steroide gemäß der Erfindung besitzen am C₁ ,,-Atom einen Ätherrest.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis XV erhält man nach dem Fachmann bekannten Verfahren aus 17ß-Hydroxysteroiden, die entweder bekannt oder in bekannter Weise aus bekannten Steroiden herstellbar sind.

Die C₁„-Äther der Formeln I bis XV gemäß der Erfindung erhält man aus den entsprechenden 17ß-Hydroxyverbindungen nach dem Fachmann zur Herstellung von Äthern aus den entsprechenden Alkoholen bekannten Verfahren. Die 17ß-Hydroxyausgangsmaterialien sind dem Fachmann bekannt. In der Tat beschreiben nahezu sämtliche genannten Literatursteilen 17ß-Hydroxysteroide. In vielen Fällen ist es ratsam, den 3-Ketorest der erfindungsgemäßen Verbindungen durch vorhergehende Ketalbildung durch Umsetzung des 3-Ketosteroids mit Äthylenglycol nach bekannten Verfahren unter Bildung des entsprechenden 3-Ketals zu schützen. Das 3-Ketal kann dann nach bekannten Verfahren zu dem C₁ ,-,-Äther umgesetzt werden. Schließlich wird dann das Ketal in bekannter Weise hydrolysiert, wobei man die 3-Keto-17-ätherverbindung erhält. Die Cjy-Äther erhält man durch Alkylierung des Hydroxyrestes. Zu diesem Zweck eignen sich Diazoalkane, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. von Bortrifluoridätherat, Aluminiumchlorid oder Fluorborsäure. Wenn der Rest R-jyo ein Methylrest ist, gelangt Diazomethan

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zum Einsatz (vgl. Fieser und Mitarbeiter "Reagents for Organic Synthesis", Verlag John Wiley and Sons, Inc., New York (1967), Seite 191). Andere R_1?ß-Äther bilden sich bei Verwendung der entsprechenden Diazoalkane. So erhält man beispielsweise bei Verwendung von Diazoäthan und Diazobutan die entsprechenden Steroide mit R_17ß gleich einem Äthyl- bzw, Butylrest. Die Umsetzung erfolgt durch Vermischen einer Lösung des jeweiligen Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der jeweiligen 17ß-Hydroxyverbindung. In der Regel läuft die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 25⁰C ab. Diazoalkane sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. "Organic Reactions", Verlag John Wiley and Sons, Inc., New York, Band 8 (1954), Seiten 389 bis 394).

Ein anderes Verfahren zur Alkylierung des 17ß-Hydroxyrestes besteht in einer Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluoridätherat. So liefern also Methanol und Bortrifluoridätherat den Methyläther, d.h. ein Steroid mit gleich einem Methylrest. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 25⁰C durchgeführt iu Dünnschichtchromatographie verfolgt.

peratur von etwa 25⁰C durchgeführt und üblicherweise durch

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung des C^-Hydroxylrestes besteht in einer Umsetzung mit einem R₁„„-Halogenid, vorzugsweise dem Jodid, z.B. Methyl-, Äthyl-, oder Allyljodid, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Metalloxids, Metallalkoxids oder Metallhydroxids, wie Bariumoxid, Silberoxid, Kalium-tert.-butoxid oder Barium- oder Natriumhydroxid. Gegebenenfalls kann ein inertes Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Dimethylformamid, von Vorteil sein. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei einer Temperatur von etwa 25° bis 75°C gehalten (vgl. US-

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PS 3 301 850, insbesondere Beispiel 14). Gemäß dieser Literaturstelle wird Methyljodid in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid zur Herstellung von 17ß-Methoxy-5oc-androstan-3-on verwendet (vgl. ferner US-PS 3 980 638, Beispiele 1 und 2).

Steroidische 17-Äther erhält man üblicherweise durch Phasenübertragungskatalysereaktionen. Diese Reaktionen erfordern eine wäßrige Phase mit einer starken Base und eine organische Phase mit dem steroidischen Alkohol, dem Halogenid der veräthernden Einheit und einem quaternären Ammoniumsalz. Die wäßrige Phase besteht in der Regel aus einer 50%igen Natriumhydroxidlösung, die organische Phase kann aus dem organischen Halogenid (sofern flüssig) oder dem organischen Halogenid in einem inerten organischen Verdünnungsmittel, z.B. Toluol, Hexan, Cyclohexan und dergleichen, bestehen. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrabutylammoniumbisulfat oder Benzyltrimethylammoniumchlorid. Die Umsetzung wird üblicherweise durch Dünnschichtchromatographie überwacht (vgl. das später folgende Beispiel 9).

Die geschilderten Verfahren zur Gewinnung der erfindungsgemäßen C₁₇-Ather eignen sich in Fällen, in denen R_17a einem Wasserstoffatom (sekundärer Alkohol) oder keinem Wasserstoff atom (tertiärer Alkohol) entspricht.

Die dritte Art von Äthern gemäß der Erfindung, nämlich die cyclischen Äther, erhält man aus der entsprechenden 17-Ketoverbindung nach dem Verfahren gemäß der US-PS 4 054 563.

In Fällen, in denen B_17ct für einen Alkylrest, z.B. einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, steht, erhält man diese Verbindungen in vielen Fällen durch Reduktion einer olefinischen Seitenkette am C_17a (vgl. US-PS 2 721 871). In Fäl-

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len, in denen die R₁y_a-Seitenkette aus einer Alkenylkette besteht, erhält man diese Verbindungen aus der entsprechenden 17-Ketoverbindung durch Grignard-Reaktion oder durch Reduktion der entsprechenden Alkynylverbindung (vgl. "J. Am. Chem, Soc", Band 75, Seite 4117 (1953) und "J. Am. Chem. Soc", Band 77, Seite 148 (1955)). Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R^~ gleich einem Alkenyl- und Alkynylrest erfolgt gemäß dem aus der US-PS 2 838 530 bekannten Verfahren.

Aus der US-PS 3 341 557 ist die Einführung von 7<x-Methyl- und 7ß-Methylresten in Testosteronverbindungen bekannt.

Die 6cc-Methylsteroide erhält man nach den aus den US-PS 3 114 750, 3 116 551, 3 147 290 sowie "J. Am. Chem. Soc", Band 80, Seite 2904 (1958) bekannten Verfahren.

Die 2a-Alkylsteroide (1) erhält man nach den aus "J. Org. Chem.", Band 21, Seite 1333 (1956), "Tetrahedron Letters" 2161 (1964) und "J. Am. Chem. Soc", Band 81, Seite 427 (1959) bekannten Verfahren. Darüber hinaus ist aus der US-PS 2 852 537 ein Verfahren zur Herstellung von 2a-Alkyl-17aäthinylsteroiden mit einem Ring A der Art (1) und einem Ring D der Art (B) bekannt.

Bei der Herstellung der 2cc-Alkylsteroid-17-äther der Formel I kann der 17ß-Hydroxyrest vor oder nach Addition des 2a-Alkylrestes veräthert werden.

Die 2,2-Dialkylsteroide der Formel I, insbesondere die 2,2-Dimethy!verbindungen, erhält man ausgehend von 2-Methyl-2'-formyl-5a-androstan-3-on (vgl. US-PS 3 118 915, Beispiel V), nach folgender Reaktionsfolge: Schutz des 3-Ketons, bei-

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spielsweise durch Ketalbildung, Reduktion des 2'-Formylrestes und Wiederherstellung des 3-Ketons.

Den 2-Spirocyclopropylsubstituenten (2) erhält man ausgehend von dem gewünschten Androstan-3-on-17-äther durch Umsetzen mit einem Oxalatester in Gegenwart einer starken Base. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt, ein Glyoxalat, wird dann zur Bildung des 2-Methylen-3-ketoandrostan-17-äthers mit einer Base, z.B. Lithiumhydrid, und Formaldehyd umgesetzt. Danach wird der 2-Methylen-5a-androstan-3-on-i7-äther mit Diazomethan umgesetzt, wobei als Zwischenprodukt ein Pyrazolin erhalten wird. Dieses liefert beim Erwärmen den gewünschten 2-Spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on-17-äther der Formel II (vgl. FR-PS 1 384 279 und "Chem. Ber.«, 1470 (1965)).

Sowohl aus "Tetrahedron Letters" 629 (1975) als auch "Chem. Ber.", Band 93, Seite 1710 (1960) ist bekannt, wie man 1a,2a-Methylen-5a-androstan-3-one (3) herstellen kann. Der 17ß-Hydroxyrest läßt sich vor oder nach Addition des 1a,2a-Methylenrestes zur Bildung der la^a-Methylen-Sa-androstan-3-on-17äther der Formel III veräthern.

Die 2-Alkyl-5a-androst-1-en-3-one (4) erhält man aus den entsprechenden 2a-Alkyl-5a-androstan-3-onen (1) nach dem aus "J. Am. Chem. Soc", Band 82, Seite 5494 (1960) bekannten Verfahren. Der 17ß-Hydroxyrest kann vor oder nach Einführung der C₁-Doppelbindung veräthert werden.

Die 5a-Androstan-2-one der Formel V gemäß der Erfindung erhält man nach dem Fachmann bekannten Verfahren (vgl. Fieser und Fieser "Steroids", Reinhold Publishing Corp., New York, 1959, Seite 304, L. Ruzieka und Mitarbeiter in "HeIv. Chem. Acta.", Band 27, Seite 524 (1944) und US-PS

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3 415 816. Der 17ß-Hydroxyrest läßt sich entweder vor oder nach Bildung des 2-Ketorestes veräthern. Die 3-alkylierten 5a-Androstan-2-one der Formel V erhält man ähnlich den 2aalkylierten 5a-Androstan-3-onen der Formel I. Die 3-alkylierten 5a-Androstan-2-one der Formel V erhält man, indem man zunächst die 5a-Androstan-2-one mit R₂ gleich einem Wasserstoffatom herstellt. Das FL^-Wasserstoffatom wird dann durch den gewünschten Alkylsubstituenten ersetzt, indem man in vorteilhafter Weise von der sauren Natur des Protons in α-Stellung zum 2-Oxorest Gebrauch macht. Die Alkylierung von Ketonen am α-Kohlenstoffatom ist dem Fachmann bekannt.

Verfahren zur Herstellung von 2a-Chlor- und 2a-Brom-5a-androstan-Verbindungen (6) sind dem Fachmann bekannt (vgl. "J. Am. Chem. Soc", Band 81, Seite 5262 (1959) für die 2a-Fluorverbindung, "J. Chem. Soc." 3847 (1957) für die 2a-Chlor- und 2a-Bromverbindungen und insbesondere die US-PS 3 055 916 bezüglich eines Verfahrens zur Herstellung von 2a-Brom-17ß-hydroxy-5a-androsta-3-on). Der 17ß-Hydroxylrest sollte vor Einführung des Chlor- oder Bromatoms am C₂-AtOm veräthert werden. Ein Verfahren zumEinführen eines Chloratoms in ein 3-Ketosteroid zur Bildung eines 2a-Chlor-3-ketosteroids ist in "J. Am. Chem. Soc", Band 75, Seite 3500 (1953) beschrieben.

Aus "J. Chem. Soc.^M 1138 (1946) ist ein Verfahren zur Herstellung von 3a- und 3ß-Chlorsteroiden (7) aus 3-Hydroxysteroiden bekannt. Wenn das Ausgangsmaterial einen freien 17ß-Hydroxylrest aufweist, muß dieser in dem Fachmann bekannter Weise geschützt werden. Wenn man andererseits von einem 3-Hydroxy-17ß-alkoxy-5a-androstan ausgeht, erhält man nach der Chlorierung das gewünschte Produkt 3-Chlor-17ß-alkoxy-5a-androstan der Formel VII. Die 2a-Alkyl-3-

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chlorsteroide (7) mit R_2a ungleich einem Wasserstoffatom erhält man ausgehend von dem entsprechenden 2oc-Alkyl-5a-androstan-3-on der Formel I durch Reduktion desselben zu dem entsprechenden 2a-Alkyl-3-hydroxy-5cc-androstan durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in dem Fachmann bekannter Weise. Das 2a-Alkyl-3-hydroxy-5a-androstan wird dann in ein 2a-Alkyl-3-chlor-5a-androstan (7) überführt.

Die 17ß-Alkoxy[2,3-d]oxazole der Formel VIII erhält man in höchst vorteilhafter Weise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5ot-androstan-3-on oder -androst-4-en-3-on, indem zunächst in 17ß-Stellung der gewünschte Äther gebildet und danach in üblicher bekannter Weise das [2,3-d]Oxazol gebildet wird (vgl. "Chem. Pharm. Bull.", Band 16, Seite 1487 (1968)).

Verfahren zur Herstellung von Steroido[3,2-cjpyrazolen (9, 10) sind bekannt. Aus der US-PS 3 704 295 ist ein Verfahren zur Herstellung von 1'-, 2'- oder 5'-alkylsubstituierten 17ß-Hydroxyandrost-4-en[3»2-c]pyrazolen bekannt. Aus der US-PS 3 030 358 ist ein Verfahren zur Reduktion der Androst-4-en[3»2-c]pyrazole zu den entsprechenden 5oc-Androstan-[3»2-c]pyrazolen bekannt. In "Chem. Pharm. Bull.¹¹, Band 17, Seite 2319 (1969) wird über ein Verfahren zur Herstellung von 5'-aromatischen 5<x-Androstan[3,2-c]pyrazolen berichtet. Aus der US-PS 3 539 556 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2'-aromatischen 17a-Äthinylandrost-4-en[3»2-c]pyrazolen bekannt. Folglich sind also Verfahren zur Herstellung von am Pyrazolring substituierten Steroido[3,2-c]pyrazolen sowohl der Androst-4-en- als auch 5a-Androstanreihe sowie von 17a-substituierten [3,2-cJPyrazolen bekannt. Vorzugsweise sollte vor Addition des [3,2-c]Pyrazolringsystems der 17ß-Hydroxyrest in den gewünschten Äther überführt werden.

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Die 17ß-Alkoxy[3,2-d]thiazole der Formel XI erhält man vorzugsweise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5«x-androstan-3-on oder Androst-4-en-3-on, indem zunächst in 17ß-Stellung der gewünschte Äther gebildet und dann in üblicher bekannter Weise das [3,2-d]Thiazol synthetisiert wird (vgl. »Chem. and Ind.» 1625 (196O)). Die 2'-alkyl i er ten 5<x-Androstano[3,2-d]thiazole (11) erhält man nach in "Chem. and Ind." 1625 (1960) und Beispiel 39 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, daß das Thioacetamid durch ein geeignet substituiertes Thioacetamid ersetzt wird. Wenn beispielsweise 2'-Benzyl-5a-androstano[3»2-d]thiazol hergestellt werden soll, wird das Thioacetamid durch Phenylthioacetamid ersetzt. Die Thioamidreaktionsteilnehmer sind entweder verfügbar oder lassen sich aus den entsprechenden Amiden in üblicher bekannter Weise ohne Schwierigkeiten herstellen.

Die 17ß-Alkoxy-2-(1-hydroxyalkyliden)-5a-androstan-3-one der Formel XII erhält man vorzugsweise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5oc-androstan-3-on, indem man zunächst in 17ß-Stellung den gewünschten Äther bildet und danach in üblicher bekannter Weise in C^-Stellung den 1-Hydroxyalkylidenrest addiert (vgl. US-PS 3 135 743). Ein aus "J. Am. Chem. Soc", Band 81, Seite 427 (1959) bekanntes Verfahren liefert 2-Hydroxymethylenandrostane. Dieses Verfahren kann auch mit anderen Orthoestern, Anhydriden oder Estern als Äthylformiat durchgeführt werden. Bei der Herstellung der 2-(1-Hydroxyalkyliden)-steroide der Formel XII muß vor Addition des Substituenten in C₂-Stellung der 17ß-HydroxyIrest in den entsprechenden Äther überführt werden, da der Substituent für die C₂-Stellung ebenfalls einen Hydroxylrest enthält, der, wenn die Verätherungsreaktion nach Addition des Substituenten in C2~Stellung durchgeführt würde, ebenfalls in einen Äther übergeht.

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Die 17ß-Alkoxy[2,3-d!imidazole der Formel XIII erhält man vorzugsweise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on, indem man zunächst in 17ß-Stellung den gewünschten Äther bildet und danach in üblicher bekannter Weise das [2,3-d!lmidazol synthetisiert (vgl. "Chem. Pharm. Bull.", Band 16, Seite 1487 (1968)).

Die 17ß-Alkoxy[3,2-d!pyrimidine der Formel XIV erhält man vorzugsweise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on oder Androst-4-en-3-on, indem man zunächst in 17ß-Stellung den gewünschten Äther bildet und danach in üblicher bekannter Weise das [3,2-d!Pyrimidin synthetisiert (vgl. US-PS 3 026 317 und 3 132 137). Aus der US-PS 3 026 317 sind 2'-substituierte, aus der US-PS 3 132 137 2·-, 5'-mono- und 2«,5^f-disubstituierte [3,2-d!Pyrimidine bekannt.

Die 2a,3oc-Epoxide (15) erhält man aus dem entsprechenden 5ci-Androst-2-en nach dem aus der US-PS 3 682 898, insbesondere Beispiel 3» bekannten Verfahren. Vorzugsweise wird vor Bildung des 2<x,3a-Epoxids der gewünschte 17-Äther hergestellt.

Zur Herstellung der 2<x,3<x-Thioepoxlde (15) sowie ihrer 17-Methyl-, -Äthyl- und -Tetrahydropyranyl-Äther sind Verfahren bekannt (vgl. US-PS 3 301 850, insbesondere Beispiele 18, 19 und 8). Die 2a,3a-Epithio-17-äther der Formel XV gemäß der Erfindung erhält man in analoger Weise. Aus der US-PS 3 682 898 ist auch ein Verfahren zur Herstellung von 2a,3cc-Thioepoxiden (15), insbesondere von 7a-Methyl-2a,3athioepoxiden, bekannt.

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Die erfindungsgemäßen empfängnisverhütenden Steroide (I bis XV) für Männer können entweder alleine oder in Kombination miteinander in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung und bei den Verfahren gemäß der Erfindung zum Einsatz gelangen.

Die erfindungsgemäßen empfängnisverhütenden Steroide (I bis XV) für Männer sowie die diese enthaltenden Arzneimittel und die mit diesen arbeitenden Verfahren gemäß der Erfindung dienen zur reversiblen Empfängsnisverhütung für postpubertäre männliche Säugetiere, wie Rüden, Kater, Bullen, Hengste, Schafböcke, Eber, Ratten- und Mäuseböcke, und schließlich Männer.

Bei den Menschen gibt es zahlreiche Fälle, in denen die Frau die verschiedensten chemischen empfängnisverhütenden Mittel nicht nehmen kann oder die verschiedensten physikalischen empfängnisverhütenden Mittel, z.B. Intrauterinpesare oder Diaphragmen, nicht anzuwenden wünscht oder anwenden kann. Darüber hinaus wollen sich zahlreiche Frauen nicht auf verschreibungsfreie chemische empfängnisverhütende Mittel, wie Schäume, Gels und Cremes, verlassen. Folglich gibt es zahlreiche Fälle, in denen es in hohem Maße erwünscht ist, ein zuverlässiges reversibles empfängnisverhütendes Mittel für Männer bereitzustellen. Dies gilt insbesondere im Hinblick darauf, daß da seinzige reversible empfängnisverhütende Mittel für Männer ein mechanisches Verhütungsmittel mit den erheblichen Nachteil einer geringen Wirksamkeit ist. Darüber hinaus muß bei Anwendung mechanischer Verhütungsmittel der Verkehr unterbrochen werden, um das Mittel in eine geeignete Lage zu bringen.

Warmblüter-Nutzvieh wird in zwei Gruppen, nämlich domestizierte Tiere, z.B. Hunde, Kater und dergleichen, und wirt-

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schaftlich interessante Tiere, z.B. Bullen, Hengste, Eber und Schafböcke, eingeteilt. Die domestizierten männlichen Tiere werden in der Regel zusammen mit den weiblichen Tieren gehalten. Die wirtschaftlich interessanten männlichen Tiere sind in der Regel von den weiblichen Tieren getrennt, da entweder gewünscht wird, daß spezielle männliche Tiere die weiblichen Tiere nicht decken, so daß eine künstliche Besamung durchgeführt werden kann, oder es selbst im Falle, daß die jeweiligen männlichen Tiere zur Deckung der weiblichen Tiere gut geeignet wären, für den gegebenen Zeitpunkt nicht gewünscht wird. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I bis XV), Arzneimittel und Methoden ermöglicht es, daß sowohl domestizierte als auch wirtschaftlich interessante männliche und weibliche Tiere ohne Sterilisation des einen Geschlechts und ohne unerwünschtes Trächtigwerden zusammenleben können und trotzdem die Flexibilität einer Deckung des Weibchens mit dem gewünschten Männchen oder durch künstliche Besamung erhalten bleibt.

Bei Nagetieren, insbesondere Ratten und Mäusen, ist es in hohem Maße erwünscht, deren Anzahl mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und nach den erfindungsgemäßen Methoden einzudämmen oder zu steuern. Diese Nager können durch Inhibieren ihrer Fruchtbarkeit mit den erfindungsgemäßen Verbindungen I bis XV, Arzneimitteln und Methoden gesteuert und/oder eingedämmt werden. Hierdurch werden zwar die bereits lebenden Nager nicht ausgerottet, es ist lediglich eine Verminderung der zukünftigen Population dieser sonst geworfenen unerwünschten Nager möglich.

Testosteron und einige Testosteronderivate wurden bereits als empfängnisverhütende Mittel für Männer verwendet, diese

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Mittel besitzen jedoch die deutlichen Nachteile typischer androgener Nebenwirkungen, d.h. sie rufen eine Prostatavergrößerung und eine Samenbläschenvergrößerung hervor, haben einen übermäßigen und unerwünschten Haarwuchs zur Folge und bedingen Verhaltensstörungen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen I bis XV, Arzneimittel und Methoden läßt sich in höchst überraschender und unerwarteter Weise eine Empfängnisverhütung bei Männern ohne die typischen unerwünschten androgenen Nebenwirkungen herbeiführen, wenn den betreffenden Männern eine wirksame Dosis verabreicht wird.

Die erfindungsgemäßen empfängnisverhütenden Steroide I bis XV für Männer werden derart verabreicht, daß ein Mann bzw. ein männliches Säugetier pro kg und Tag etwa 0,01 bis etwa 15 mg Wirkstoff erhält. Bei einem 70 kg schweren Mann beträgt die Dosis etwa 0,7 bis etwa 1,050 mg pro Tag.

Da die erfindungsgemäßen empfängnisverhütenden Steroide der Formeln I bis XV für Männer täglich im Blutstrom wirksam sein müssen, können sie täglich in Form von Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten, in Ködern oder veterinärmedizinischen Vormischungen, die einem Tierfutter zugesetzt werden, verabreicht werden.

Die genaue Dosis des für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroids (I bis XV) hängt von der speziellen Verbindung, dem Gewicht, Alter, dem physikalischen Zustand und dem jeweils zu behandelnden Individuum ab.

Die empfängnisverhütenden Mittel I bis XV für Männer werden in Arzneimitteln der folgenden Arten: Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten (Elixiere, Sirupe, Suspensionen und

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Emulsionen), Behandlungsmittel, Köder, veterinärmedizinische Vormischungen und Tierfutter, verabreicht.

Dem Fachmann sind zur Zubereitung von durch Menschen einzunehmenden Arzneimitteln die verschiedensten Tabletten und Kapseln bekannt.

Typische orale Tabletten sind beispielsweise Preßtabletten einschließlich kaubarer Tabletten und von Pastillen, Tablettenpulver, enterisch beschichtete, mit Zucker beschichtete oder filmbeschichtete Tabletten und Mehrfachpreßlinge. Verwendbare Kapseln sind entweder hart oder aus weicher elastischer Gelatine.

In Preßtabletten verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, die Fließfähigkeit verbessernde Mittel und Netzmittel. In Tablettenpulvern, die entweder ausgeformt oder gepreßt sind, werden Verdünnungsmittel und Bindemittel verwendet. Enterisch beschichtete Tabletten widerstehen infolge ihres enterischen Überzugs der Einwirkung von Magensäure und gehen erst in dem alkalischen Intestinaltrakt in Lösung bzw. zerfallen dort. Mit Zucker beschichtete Tabletten sind Preßtabletten mit in der Regel vier unterschiedlichen Schichten aus pharmazeutisch akzeptablen Substanzen. Filmbeschichtete Tabletten sind Preßtabletten, die mit einer wasserlöslichen hochpolymeren Cellulose beschichtet sind. Mehrfachpreßtabletten sind Preßtabletten, die mehr als einem Preßzyklus unter Verwendung der vorher genannten pharmazeutisch akzeptablen Substanzen unterworfen wurden. In sämtlichen Verabreichungsformen werden auch Farbstoffe verwendet. Geschmacksstoffe und Süßungsmittel

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gelangen in Preßtabletten, Tablettenpulvern, mit Zucker beschichteten Tabletten, Mehrfachpreßtabletten und Kautabletten zum Einsatz. Geschmacksstoffe und Süßungsmittel werden besonders gerne bei der Herstellung von Kautabletten und Pastillen verwendet.

Beispiele für Bindemittel sind 25- bis 50%ige Glucoselösungen, 10- bis 20#iger Akazienschleim, 10- bis 20%ige Gelatinelösungen, Rohrzucker und Stärkepaste. Gleitmittel sind beispielsweise Talkum, Stärke, Magnesium- oder Calciumstearat, Lycopodium und Stearinsäure. Verdünnungsmittel sind beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Stärke, Kaolin, Salz, Mannit und Dicalciumphosphat. Den Zerfall fördernde Mittel sind beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar-agar und Carboxymethylcellulose. Farbstoffe sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD- und C-Farbstoffe und deren Mischungen sowie wasserunlösliche FD- und C-Farbstoffe, die auf Aluminiumoxidhydrat suspendiert sind. Geeignete Süßungsmittel sind beispielsweise Rohrzucker, Lactose, Mannit und künstliche Süßstoffe, z.B. Natriumcyclamat und Benzoesäuresulfimin, sowie eine Reihe von sprühgetrockneten Geschmacksstoffen. Verwendbare Geschmacksstoffe sind aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte natürliche Geschmacksstoffe und künstliche Mischungen von Verbindungen, die ein angenehmes Geschmacksgefühl vermitteln. Fließfähigkeit vermittelnde Mittel sind beispielsweise Siliciumdioxid und Talkum. Verwendbare Netzmittel sind beispielsweise Propylenglycolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diäthylenglycolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauraläther. Erfindungsgemäß können enterische Überzüge beispielsweise aus Fettsäuren, Fetten, Wachsen, Schellack, ammoniiertem Schellack und Celluloseacetatphthalaten hergestellt werden.

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Pharmazeutisch akzeptable Substanzen für die erste Schicht, eine Unterschicht, von mit Zucker beschichteten Tabletten sind beispielsweise Dextrin und Gelatine. Die zweite Schicht, eine opake Zone, enthält beispielsweise Stärke, Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und Magnesiumcarbonat. Die dritte Schicht, eine durchscheinende Zone, enthält beispielsweise Rohrzucker. Die vierte Schicht, eine Glasierung, enthält beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs oder eine Mischung aus diesen Wachsen. Filmüberzüge enthalten beispielsweise Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyäthylenglycol 4000 und Celluloseacetatphthalat.

Hartgelatinekapseln einer Größe von 5 bis 000 erhält man vornehmlich aus Gelatine in durchsichtiger oder farbiger Form. Diese Kapseln können entweder mit einem Pulver oder mit beschichteten Pellets (verzögerte Freigabe) gefüllt sein.

Die in pulvergefüllten Kapseln verwendeten Verdünnungsmittel entsprechen den bereits genannten Verdünnungsmitteln für Tabletten. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Verwendung zum Beschichten für Pellets sind beispielsweise Stearinsäure, Palmitinsäure, Glycerylmyristat, Cetylalkohol, Fette, Wachse, Polymerisate, die gegenüber geringen pH-Wertänderungen des gastrointestinalen Trakts empfindlich sind, Polyvinylalkohol, Äthylcellulose und Mischungen aus Bienenwachs, Carnaubawachs oder Bayberrywachs mit Glycerylmonostearat.

Weichgelatinekapseln enthalten so viel Glycerin, daß sie dauerhaft biegsam sind. Pharmazeutisch akzeptable flüssige Verdünnungsmittel für Weichgelatinekapseln sind solche, die die Kapseln weder anlösen noch beeinträchtigen und

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nicht-toxisch sind, z.B. Maisöl, Baumwollsaatöl und Polysorbat 80.

Die einzelnen oral zu verabreichenden festen Arzneimittelzubereitungen, nämlich Tabletten und Kapseln, werden einzeln, d.h. in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, oder in Form mehrerer Dosiereinheiten, beispielsweise in Flaschen zu 50, 100, 500, 1000 oder 5000, abgepackt. Die Menge an dem für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Mittel pro Dosiereinheit oder Einheitsdosis (Tablette oder Kapsel) wird derart eingestellt, daß durch Einnahme einer Tablette oder Kapsel oder eines Bruchteils oder eines Mehrfachen davon eine wirksame Menge zugeführt wird. Vorzugsweise sollte jede Tablette oder Kapsel 1 bis 250 mg des für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV enthalten. Die genaue Dosis hängt von der jeweiligen Verbindung, dem Alter, Gewicht, dem physikalischen Zustand und dem jeweiligen Individuum oder Tier ab. Die Tabletten und Kapseln müssen in einer ausreichenden Zahl und Häufigkeit genommen werden, um die gewünschte pharmazeutische Wirkung zu erzielen.

Tabletten und Kapseln mit verzögerter Freigabe liefern bei der Verdauung eine wirksame Menge. Diese Zufuhr einer wirksamen Menge des für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV wird über längere Zeit hinweg, beispielsweise 12 bis 24 h lang, fortgesetzt, so daß in dieser Zeit ein wirksamer Steroidspiegel erhalten bleibt.

Aus der US-PS 3 150 042 sind Tabletten zur Verfütterung an Hunde, Katzen und Kaninchen bekannt.

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Behandlungsmittel für Rüden und Kater entsprechen in etwa Tabletten. Hierbei handelt es sich um einzelne Dosiereinheiten oder Einheitsdosen, die eine wirksame Menge (1 bis 200 mg) des für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids (I bis XV) für das jeweils zu versorgende Tier enthalten. Sie müssen in bekannter Weise etwas Geschmacksstoff enthalten, um für das spezielle Tier attraktiv zu sein. Es gibt zahlreiche Behandlungsmittel für Hunde und Katzen auf dem Markt. Wenn dem Behandlungsmittel ein für Männchen geeignetes empfängnisverhütendes Steroid I bis XV einverleibt wird, handelt es sich um ein erfindungsgemäßes Arzneimittel.

Zahlreiche Mäuse- und Rattenvertilgungsmittel gelangen in Form von Ködern zum Einsatz (vgl. US-PS 3 659 022). Köder oder Lockspeisen entsprechen Behandlungsmitteln darin, daß sie Ratten- oder Mäuseböcken attraktiv erscheinen müssen und eine wirksame Menge (1 bis 100 mg) des für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV enthalten. Da Ratten und Mäuse kleiner sind als Hunde und Katzen, enthalten Köder oder Lockspeisen eine geringere Menge an dem für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Mittel I bis XV. Es sind bereits zahlreiche im Handel erhältliche Köder oder Lockspeisen in Gebrauch. Das für Männchen geeignete empfängnisverhütende Steroid I bis XV kann in den handelsüblichen Ködern oder Lockspeisen entweder zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil oder an dessen Stelle verwendet werden. Die Herstellung von Ködern oder Lockspeisen ist beispielsweise aus der US-PS 3 655 889 bekannt.

Flüssige Verabreichungsformen mit pro ml 1 bis 200 mg Wirkstoff können in verschiedenster Weise eingenommen werden. So können beispielsweise Männer täglich einen Teelöffel voll mit einer wirksamen Menge des für Männer geeigneten emp-

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fängnisverhütenden Steroids I bis XV einnehmen. Bei Hunden oder Katzen kann die Flüssigkeit mit ihrem täglichen Futter gemischt werden. Die Flüssigkeit kann in üblicher bekannter Weise als Elixier, Sirup, Suspension oder Emulsion vorliegen. Vorzugsweise handelt es sich bei der Flüssigkeit um einen Sirup, und zwar insbesondere dann, wenn sie Tierfutter zugesetzt werden soll.

Zur oralen Verabreichung eignen sich auch Veterinär- bzw. tiermedizinische Vormischungen für wirtschaftlich interessante und domestizierte Tiere. Die Verwendung einer Vormischung dieser Art hat sich zum Zusatz der für Männchen geeigneten erfindungsgemäßen empfängnisverhütenden Steroide I bis XV zu dem täglichen Tierfutter als besonders vorteilhaft erwiesen (vgl. US-PS 3 150 042, 3 261 687, 3 245 797 und 3 482 023).

Die Futterträger für domestizierte und wirtschaftlich interessante Tiere enthalten in abgewogenen Mengen die essentiellen Nahrungsmittelbestandteile Protein, Fett, Kohlenhydrat, Mineralstoffe und dergleichen. Vormischungen zum Zusatz zu Tierfutter enthalten unverdauliche volumenerhöhende Mittel oder Verdünnungsmittel, die selbst Nahrungsmittelbestandteile darstellen, und die für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroide gemäß der Erfindung in einer Konzentration, die sich zum Zusatz zu dem jeweiligen Tierfutter in auf das Gewicht des jeweils zu versorgenden Tiers abgestellten Mengen eignet.

Tierische Futtermittel sollten etwa 0,0005 bis etwa 0,3 Gew.-96 eines erfindungsgemäßen für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV enthalten.

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Die tiermedizinischen Vormischungen enthalten etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-# eines für Männchen geeigneten erfindungsgemäßen Steroids I bis XV. Die tiermedizinischen Vormischungen werden den täglichen Futterrationen in solchen Mengen einverleibt, daß das jeweilige für Männchen geeignete erfindungsgemäße empfängnisverhütende Steroid I bis XV in einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis etwa 15 mg/kg aufgenommen wird.

Eine als Zusatz zu normalem Hundefutter geeignete trockene Vormischung erhält man beispielsweise aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen:

Teil I

	Lecithin	kg
für Männchen geeignetes empfängnisver	Weizenkeimöl
hütendes Steroid I bis XV	Brauereihefe	1
Leberprotein	64
Volleberpulver	60
Fischmehl	200
Terra alba	24
Dicalciumphosphat	100
Eisen(I)-gluconatpulver	6 1/2
Teil II
32
11 1/2
200

Die Bestandteile des Mischungsteils I werden gründlich miteinander gemischt. Bezüglich des Mischungsbestandteils II wird zunächst das Weizenkeimöl mit dem angewärmten Lecithin

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-X-

gemischt, worauf die erhaltene Mischung langsam zu der Brauereihefe zugegeben wird. Schließlich wird, um das Endprodukt herzustellen, der Mischungsbestandteil II gründlich mit dem Mischungsbestandteil I gemischt. Jeweils 3,5 g (etwa 1 Teelöffel voll) des Endprodukts enthalten 5 mg des aktiven Bestandteils. Die als Zusatz zu der Jeweiligen Tierfutterration geeignete Menge dieser Vormischung errechnet sich aus dem Gewicht des jeweiligen Tiers, der erforderlichen Dosis an aktivem Bestandteil und der Menge an pro Tag aufgenommenem Futter. In "Kirk's Index of Treatment in Small-Animal Practice", Verlag The Williams and Wilkins Company (1951) heißt es bezüglich der Futtererfordernisse von Hunden in der Tabelle auf Seite 713:

Erforderliche Futtergaben bei erwachsenen Hunden

Körpergewicht (kg) Gramm Futter pro Tier auf

frischer Basis (70%iger Feuchtigkeitsgehalt) pro Tag

1 118

2 195

3 262

4 323

5 380

6 433

7 487

8 537

9 583 10 630 20 1040 30 1410 40 1740 50 2043

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Eine weitere Tabelle findet sich aaO auf Seite 712.

In dieser Tabelle werden die etwaigen Futtermengen pro Tag zur Erhaltung eines gutgenährten Zustande bei erwachsenen Tieren angegeben:

Bernhardiner, englische Doggen, dänische

Doggen 1,13 bis 2,05 kg Collies, Retrievers, deutsche Schäferhunde und dergleichen 0,680 bis 1,14 kg Windhunde 0,82 bis 1,14 kg Airedale-Terrier, Chow-chows, Bulldoggen und dergleichen 0,36 bis 0,68 kg Foxterrier, Welshterrier, Scotchterrier

und dergleichen 0,23 bis 0,34 kg

Möpse, Spitze, Pekinesen und dergleichen 0,11 bis 0,23 kg

Katzen 0,11 bis 0,23 kg

Aus den angegebenen Tabellen lassen sich die Mengen an dem Futter täglich zuzusetzender Vormischung errechnen. Wenn man sich beispielsweise der ersteren Tabelle bedient, wird den 1740 g Futtermittel pro Tag für ein 40 kg schweres Tier eine tägliche Dosis von 0,5 mg an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht in Form von 4 Teelöffel voll Nahrungsmittelzusatz zugesetzt.

Ein weiteres Beispiel für eine tiermedizinische Vormischung ist:

Für Männchen geeignetes empfängnisverhütendes Steroid I bis XV 300 g Sodabohnenmehl 9700 g Chloroform gemäß US-Pharmakopoe 1500 ml

10000 g

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Bei der Herstellung dieser Vormischung wird zunächst eine Chloroformlösung des für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV zubereitet und nach und nach und gleichmäßig in das Sojabohnenmehl eingearbeitet. Nach geeignetem Vermischen wird das Ganze zur Entfernung sämtlicher Chloroformspuren im Vakuum getrocknet.

Jedes g Vormischung enthält 30 mg an aktivem Bestandteil. Die Vormischung wird der Standardfutterration einverleibt.

Eine in gleicher Weise akzeptable Vormischung erhält man bei Weglassen des Chloroforms und Verwendung von Mineralöl zur leichteren Zubereitung einer gleichmäßigen Vormischung, die sich dann gut zum späteren Einarbeiten in die Tierfutterration eignet.

Fertiggemischte Nahrungsmittel erhält man wie folgt:

Handelsübliches Hundefutter 45,36 kg

für Männchen geeignetes empfängnisverhütendes Steroid I bis XV 400 mg

Bei der Zubereitung eines solchen fertiggemischten Tierfutters wird das für Männchen geeignete empfängnisverhütende Steroid I bis XV in einen Teil des Futters durch sorgfältiges Mischen mit diesem eingearbeitet, worauf die erhaltene Mischung gleichmäßig durch Vermählen in das restliche Futter eingebracht wird. Jeweils 453 g des fertigen Futters enthalten 4 mg des Steroids I bis XV, so daß einem 10 kg schweren Hund, der täglich 577 g Futter frißt, insgesamt pro Tag 5 mg an aktivem Bestandteil zugeführt werden.

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Die Zubereitung erfindungsgemäßer Tierfutterarten und veterinärmedizinischerVormischungen für andere Tiere dürfte dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereiten.

Die pharmazeutisch und therapeutisch aktiven Verbindungen I bis XV werden oral in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder Mehrfacher hiervon verabreicht. Unter "Einheitsdosen" oder "Dosiereinheiten" sind für Mensch und Tier ·_ geeignete physikalisch unterteilte Einheiten zu verstehen, die einzeln in bekannter Art abgepackt sind. Jede Einheitsdosis oder Dosiereinheit enthält eine gegebene Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, die ausreicht, den gewünschten therapeutischen Effekt herbeizuführen. Daneben enthält sie noch die erforderlichen pharmazeutischen Träger, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel. Beispiele für Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind einzeln abgepackte Tabletten oder Kapseln (oral-fest) oder einzeln abgepackte Teelöffel- oder Eßlöffelvoll (oral-flüssig). Einheitsdosen oder Dosiereinheiten können in Bruchteilen oder Mehrfachen verabreicht werden. Eine mehrfache Dosis entspricht mehreren identischen Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, die in einem einzelnen Behälter verpackt ist und in Form unterteilter Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zu verabreichen ist. Beispiele für Formen einer Mehrfachdosis sind mit Tabletten oder Kapseln (oral-fest) oder verschiedenen Mengen an oral zu verabreichenden flüssigen Zubereitungen gefüllte Flaschen. Folglich ist eine Form einer Mehrfachdosis das Mehrfache von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, die in der Packung nicht voneinander getrennt sind. Die Vorschriften für die Einheitsdosis oder Dosiereinheit und deren Mehrfaches werden diktiert und sind direkt abhängig von (a) den jeweiligen Eigenschaften der therapeutisch aktiven

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Verbindung und dem angestrebten therapeutischen Effekt und (b) den Grenzen bei der Bereitstellung einer therapeutisch aktiven Verbindung zur männlichen Empfängnisverhütung.

Unabhängig von der Art der verwendeten pharmazeutischen Zubereitung oder veterinärmedizinischen Vormischung ist eine eine gewisse Zeit dauernde Vorbehandlung mit dem für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroid I bis XV erforderlich. Damit die für Männer oder Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroide I bis XV gemäß der Erfindung ihre empfängnisverhütende Wirkung entfalten können, sollte der Mann bzw. das Männchen je nach der Länge des spermatogenen Zyklus mindestens 30 bis 90 Tage kontinuierlich vorbehandelt werden. Nach dieser Vorbehandlungsperiode kann das Männchen sicher mit einem Weibchen derselben Art zum Zeitpunkt des Eisprungs oder Östrus gepaart werden, ohne daß eine Empfängnis stattfindet. Zur Sicherstellung einer dauernden empfängnisverhütenden Wirkung nach der Vorbehandlung muß bei dem Männchen fortlaufend ein relativ gleichmäßiger Blutspiegel an dem für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroid I bis XV aufrechterhalten werden. Folglich muß das Männchen weiterhin eine tägliche Dosis in Form einer Tablette, Kapsel oder veterinärmedizinischer Vormischung erhalten.

Nach dem Absetzen der täglichen Verabreichung des für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV dauert die empfängnisverhütende Wirkung lediglich nur noch 21 Tage an. Nach und nach über etwa 90 Tage kehrt die Fähigkeit des Männchens zur Schwängerung des weiblichen Partners wieder auf den Normalwert zurück.

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"Pharmazeutisch akzeptabel" sind Eigenschaften und/oder Substanzen, die für einen Menschen oder ein Tier au» pharmakologisch/toxikologischen Gesichtspunkten akzeptabel und für den Arzneimittelchemiker aus physikalisch/chemischen Gesichtspunkten bezüglich Herstellung, Rezeptur» Stabilität, Aufnahmevermögen des Patienten und biologische Verfügbarkeit tolerierbar sind.

Wenn in den Beispielen Lösungsmittelpaare verwendet werden, bezieht sich deren Verhältnis auf das Volumenverhältnis.

Im folgenden werden noch einige Definitionen gegeben. Im einzelnen bedeuten:

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

Rp ein Wasserstoffatorn, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) oder ein Benzylrest;

R₂₆ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, wobei gilt, daß im Falle, daß R_2ß für einen Methylrest steht, R₂ ebenfalls einen Methylrest darstellt;

R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel (CH)

R_2b einen Rest entsprechend ^a* "^SH"» -^SCH·* oder einen Aminorest;

R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest;

R. einen Rest entsprechend R₂ oder einen Phenylrest; R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

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ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

^R17a ^{ein Vass}erstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einenAlkynylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatom(en)

. _ _ <«)■ oder eine Gruppe der Formeln -(CH_a)i

-(CH₂)_n-CH(CH₂)_m, -CHg-Alkenyl, mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder der Formel -CH₂-CSCH wobei R<]7_a und R-wn miteinander unter Bildung eines cyclischen Äthers mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ver bunden sein können;

A einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

D einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Nitroreat oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

M einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

Z ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh lenstoffatom (en) oder einen Rest der Formel

-(CH₂)ρ—^f/ , so daß bei Verbindungen der

Formel XIV die Reste Z gleich oder verschieden sein können;

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m » 4 bis 6;

η =0 bis 4;

ρ =0 bis 4;

q = 1 oder 2, wobei im Falle, daß q = 2, die Reste M gleich oder verschieden sein können;

y =1 oder 2, wobei im Falle, daß y » 2, die Reste D gleich oder verschieden sein können;

r =1 oder 2, wobei im Falle, daß r » 2, die Reste A gleich oder verschieden sein können;

Ii =0 bis 4;

^j daß sich die Jeweils daranhängende Gruppe entweder in α- oder ß-Konfiguration befindet;

daß die Bindung aus einer Einfach- oder Doppelbindung bestehen kann.

[2,3-d]Oxazol (8, VIII) bezieht sich auf

[3_f2-c]Pyrazol (9» IX) bezieht sich auf

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[3,2-c]Pyrazol (10, X) bezieht sich auf

L'3,2-d]Thiazol (11, XI) bezieht eich auf

[3,2-d]Pyrimidin (14, XIV) bezieht sich auf

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Zunächst wird die Herstellung von 2-Äthyliden-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on beschrieben.

Ein Gemisch aus 8 g von gemäß Beispiel 14 der US-PS 3 301 hergestelltem 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on, 2,1 g Kaliumhydroxid und 5 ml Acetaldehyd in 500 ml absoluten Äthanols wird 16 h lang unter Stickstoffatmosphäre gerührt, worauf das Kaliumhydroxid durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und das Gemisch auf etwa 100 ml eingeengt wird. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsprodukt mit Diäthyläther extrahiert. Nach Entfernen des Diäthyläthers wird das Steroid zunächst auf Silicagel und dann Aluminiumoxid chroma tographiert. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei beide Isomere des Produkts erhalten werden.

IR-Spektrum (blank) 1720 und 1690 cm"¹; Massenspektrometrie (m/e) 330;

KernresonanzSpektrum (CDCl₃) 0.79, 0.78, O.83, 1.72, 3.22,

3.35 und 6.75 S ; und

UV-Spektrum (in Äthanol) λ = 246 nm (ε » 4300).

Beispiel 1

17ß-Benzyloxy-5a-androstan-3-on (I):

Ein Gemisch aus 1,0 g 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal, 10 ml BenzylChlorid, 5 ml 50%iger Natriumhydroxidlösung und 100 mg Tetrabutylammoniumbisulfat werden 24 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25°C verrührt, worauf 100 mg weiteres Tetrabutylammoniumbisulfat zugesetzt und das Gemisch weitere 16 h lang gerührt wird. Den 17-Äther

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erhält man durch Extraktion. Hierauf wird das Rohprodukt mit Wasser versetzt. Das Wasser wird dann unter vermindertem Druck entfernt, um gleichzeitig einige ölige Nebenprodukte mit abzudestillieren. Der Destillationsrückstand wird mit einem Gemisch aus isomeren Hexanen verrieben, wobei kristallines Benzyläther-3-ketal erhalten wird. Das Ketal wird in 20 ml Aceton und 0,2 ml (1,On) Perchlorsäure gelöst und 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Zur Entfernung von einigem Aceton dient ein Stickstoffstrom. Zur Ausfällung des Reaktionsprodukts wird Wasser zugesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus isomeren Hexanen wird 17ß-Benzyloxy-5oc-androstan-3-on eines Fp von 126° bis 128⁰C erhalten.

Massenspektroskopie (m/e) 380, 290, 271 und 91; IR-Spektrum (Masse) 161O und 1495 cm"¹; Kernresonanzspektrum (CDCl₃) 0.84, 1.01, 3.43, 4.53 und 7.31 b.

Beispiel 2

17ß-Hexadecanoxy-5<x-androstan-3-on (I):

Ein Gemisch aus 1,0 g 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal, 20 ml 1-Chlorhexadecan, 10 ml 50#iger Natriumhydroxidlösung und 200 mg Tetrabutylammoniumbisulfat werden 3 Tage lang bei einer Temperatur von 20° bis 25⁰C miteinander verrührt. Den 17-Äther erhält man durch Extraktion. Das 3-Ketal wird durch einstündiges Erhitzen mit Perchlorsäure auf Rückflußtemperatur hydrolysiert. Das Rohprodukt wird zweimal auf einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei mit einem Gradienten eines Gemische isomerer Hexane (5 1)

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und einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Äthylacetat im Verhältnis 80 : 20 (5 1) eluiert wird. Die durch Dünnschichtchromatographie als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Hexadecanoxy-5aandrostan-3-on erhalten wird. Dieses wird aus Aceton umkristallisiert. Es erweicht bei 70⁰C und beginnt bei 77⁰C zu fließen.

IR-Spektrum (Masse) 1720 und 720 cm"¹; Hassenspektroskopie (m/e) 486 und 272; Kernresonanzspektrum (CDCl-,) 0.76, 1.01, 1.25 und 3.34 6.

Beispiel 3

17ß-n-Heptanoxy-5a-androstan-3-on (I):

Entsprechend den Beispielen 1 und 2 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 1-Chlorheptan als Alkylhalogenid 17ß-n-Heptanoxy-5a-androstan-3-on.

Massenspektroskopie (m/e) 388, 373, 277 und 257; IR-Spektrum (Masse) 1720, 1145, 1115 und 1100 cm"¹.

Beispiel 4
17ß-(2-Propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I):

Entsprechend den Beispielen 1 und 2 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 3-Chlorpropen als Alkylhalogenid 17ß-(2-Propenyloxy)-5oc-androstan-3-on eines Fp von 122° bis 124⁰C.

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Massenspektroskopie (m/e) 330, 315, 273 und 257; IR-Spektrum (Masse) 1715 und I65O cm"¹; Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.79, 0.94, 3.34, 3.98, 5.2 und 5.85 t>.

Beispiel 5
17a-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I):

Stufe A 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal:

Entsprechend Beispiel 12, Stufe A, erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on anstelle von 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on 17<x-Äthinyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal. Dieses wird aus Tetrahydrofuran und einem Gemisch aus isomeren Hexanen umkristallisiert. Es besitzt einen Fp von 269° bis 274⁰C.

Kernresonanzspektrum (CDCl,) O.83, 2.55 und 3.92 &.

Stufe B 17a-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)^cc-androstan^- on-3-äthylenketal:

10 ml einer 50#igen Natriumhydroxidlösung und 0,4 g Tetrabutylammoniumbisulfat werden zu 1,0 g des in Stufe A erhaltenen Ketals in 40 ml 3-Chlorpropen zugegeben, worauf das Gemisch 2 h lang gerührt wird. Danach werden Diäthyläther und Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, neutral-gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 17a-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal erhalten wird.

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ϊΐ 29Α0132

Stufe C

Die Ketalgruppe wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in Aceton hydrolysiert. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei über den Gradienten zwischen einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5 : 95; 5 1) und einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (30 : 70; 5 1) eluiert wird. Die durch Dünnschlchtchromatographie als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17a-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on erhalten wird. Dieses wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert und besitzt dann einen Fp von 119° bis 125⁰C.

Massenspektroskopie (m/e) 354 und 349; Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.88, 1.01, 2.57, 4.00, 4.12, 4.15, 4.33 und 6.3 h .

Beispiel 6
17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I):

Stufe A 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal:

Vgl. Beispiel 5, Stufe A.

Stufe B 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal:

1,79 g einer Aufschlämmung des in Stufe A erhaltenen Ketals und 50 ml Toluol werden unter Erwärmen in einem Rotations-

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verdampfer zur Entfernung von Spuren Wasserszur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird erneut mit 50 ml Toluol aufgeschlämmt und mit 0,4 ml Thallium(I)-äthoxid versetzt. Nach Erwärmen des Gemischs auf eine Temperatur von etwa 40°C wird das Toluol mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Nach erneuter Zugabe von 50 ml Toluol wird das Gemisch wiederum auf 40⁰C erwärmt und das Toluol in der beschriebenen Weise entfernt. Nun werden 50 ml Acetonitril, 20 ml Toluol und 5 ml Methyl^odid zugesetzt, worauf das Gemisch unter Rühren etwa 5 h lang am schwachen Rückfließen gehalten wird. Dann wird das Gemisch durch ein Bett aus einem handelsüblichen Filterhilfsmittel filtriert. Das FiI-trat wird in Diäthyläther aufgenommen und zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen erneut filtriert. Hierauf wird der Diäthyläther entfernt. Das steroidische Material wird über Silicagel säulenchromatographiert, wobei über einen Gradienten des Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5 : 95; 5 1) und eines Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (30 : 70; 5 1) eluiert wird. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCl₃) 0.81, 2.58, 3.37 und 3-91 £. Stufe C 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I):

Das in Stufe B erhaltene Ketal wird in 15 ml Aceton gelöst, worauf 2 ml (4n) Salzsäure zugesetzt werden. Nach einigen h wird Wasser zugesetzt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet

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und aus Aceton/Wasser umkristallisiert, wobei 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5<x-androstan-3-on eines Fp von 198° bis 201⁰C erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.86, 1.01, 2.57 und 3.38 6; Massenspektroskopie (m/e) 328, 299, 281 und 231.

Beispiel 7

17a-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I): Stufe A 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on:

Ein Gemisch aus 5 g 17<x-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on und 3% Palladium auf Calciumcarbonat in 300 ml 95%igen Äthanols wird 1,5 h lang unter Wasserstoffdruck geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert. Das FiItrat wird eingeengt, worauf der Rückstand auf einer 300-g-Silicagelsäule chromatographiert wird. Eluiert wird über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5 : 95; 5 1) und einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (30 :70; 5 l). Auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und eingeengt. Das steroidische Material wird zweimal aus Diäthylather und dann aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-5oc-androstan-3-on eines Fp von 148° bis 150⁰C erhalten wird.

IR-Spektrum (Masse) 1715;

Kernresonanzspektrum (CDCl^) 0.89, 0.95 und1.02 &; Kreisdichroismus (Dioxan) λ= 295 nm (θ = +3500).

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- jiS - '■'■·■■

Stufe B 17a-Äthyl-i7ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

Entsprechend Beispiel 3 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on (Stufe A) ^a-Äthyl-^ß-methoxy-Scc-androstan^-on. Gegebenenfalls kann das erhaltene Produkt chromatographisch gereinigt werden.

Beispiel 8
17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on (I):

Stufe A 17ß-Hydroxy-17a-methyl-Sa-androstan-S-on^-äthylenketal:

20 ml Äthylenglycol und 5 mg p-Toluolsulfonsäure werden zu 3,0 g 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, worauf das Gemisch auf einem Dampfbad so lange erwärmt wird, bis der Hauptteil des Methylenchlorids abgedampft ist. Der Rest des Methylenchlorids wird mittels eines Rotationsverdampfers abgedampft. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und mit einer geringen Menge Natriumbicarbonatlösung und Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren der Feststoffe werden diese gewaschen und getrocknet, wobei 17ß-Hydroxy-17α-methyl-5α-androstan-3-on-3-äthylenketal erhalten wird.

Kemresonanzspektrum (CDCl,) 0.83, 0.84, 1.20 und 3.92 6.

Stufe B 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-endrostan-3-on-3-äthylenketal:

Ein Gemisch aus 2,0 g des gemäß Stufe A erhaltenen 17ß-Hydroxy-

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^a-methyl-Sa-androstan^-on^-äthylenketals, 2,4 g Silberoxid, 2,4 ml Methyljodid, 3,4 ml Diisopropyläthylamin und 20 ml Dimethylformamid wird 2 Tage lang bei einer Temperatur von 5⁰C gerührt. Nach Zugabe von Diethylether wird das Gemisch zur Entfernung des anorganischen Niederschlags filtriert. Der Niederschlag wird mit Diäthyläther gewaschen, worauf die Filtrate vereinigt und nach und nach mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen werden. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser wird nochmals denselben Maßnahmen unterworfen und dann aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird auf Silicagel säulenchromatographiert. Eluiert wird über den Gradienten zwischen einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5 : 95) und einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (25 : 75). Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei das Ketal erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCl₃) 0.82, 0.84, 1.18, 3.22 und 3.92 Stufe C 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on (I):

Das in Stufe B erhaltene Ketal wird in 15 ml Aceton und 2 ml (2n) Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf das Reaktionsgemisch kurz erwärmt wird. Nach 2 h zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse, daß das Ketal verschwunden ist. Nun wird das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser gefällt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, wobei 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on eines Fp von 130° bis 131⁰C erhalten wird.

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Massenspektroskopie (m/e) 318, 303» ²86, 271 und 244; Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.87, 1.02, 1.19 und 3.23 6.

Beispiel 9
17<x-Methyl-i7ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I):

Ein Gemisch aus 1,0 g des gemäß Beispiel 8 hergestellten 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a~androstan-3-on-3-^Äthylenketals, 0,4 g Tetrabutylammoniumbisulfat, 5 ml einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 30 ml 3-Chlorpropen werden 2 Tage lang bei einer Temperatur von 20° bis 25°C miteinander verrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, gründlich mit Wasser gewaschen und zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wird in der geschilderten Weise nochmals mit derselben Menge Reagentien behandelt und dann aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird über Silicagel säulenchromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein teilweise öliges Produkt erhalten wird. Dieses wird kurz in 15 ml 2 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Aceton erwärmt, um die Ketalgruppe zu entfernen. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird mit Diäthyläther extrahiert, worauf der Ätherextrakt gewaschen, eingeengt und über Silicagel säulenchromatographiert wird. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert, wobei 17a-Methyl-17ß-(2-propenyloxy)-5oc-androstan-3-on eines Fp von 115° bis 117°C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 344, 339, 286, 271 und 244; Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.90, 1.02, 1.21, 3.90, 7.54, 7.81 und 8.3 £.

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Beispiel 10
4^l,5^t-Dihydrospiro[5a-androstan-17,2'(3^lH)-furan]-3-on (I):

10 g in kleine Stücke zerschnittener Lithiumdraht werden unter Stickstoff in ein Gemisch aus 4,5 g 5cx-Androstan-3,17-dion-3-äthylenketal (das gemäß Jones und Mitarbeiter in "J. Chem. Soc", Perkins I 1356-9 (1975) hergestellt worden war) in 120 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Gemisch unter ausreichendem Kühlen zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von 5° bis 15⁰C rasch gerührt wird. Innerhalb von 30 min werden nun 8 ml 1-Chlor-3-dimethylaminopropan zutropfen gelassen. Die Temperatur wird weitere 30 min auf bis 12⁰C gehalten, worauf 2 weitere 10-ml-Portionen der Chloraminbase unter Stickstoff in Intervallen von 25 min zugegeben werden. Nach 2,5 h wird das nicht-umgesetzte Lithium abfiltriert, worauf das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser verdünnt wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf das organische Verdünnungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Hierauf wird das Reaktionsprodukt durch Verreiben mit einem Gemisch aus Hexanen und Diäthyläther und Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton gereinigt. Das Rohprodukt wird mit 7 ml Methyljodid und 42 ml Methanol gemischt, um das quaternäre Jodid zu bilden. Dieses Salz wird in 50 ml Methanol gelöst, worauf ein Äquivalent Natriumhydroxid und 50 ml Wasser zugesetzt werden. Hierauf wird das Gemisch auf eine Temperatur von 100⁰C erwärmt. Nach Zugabe von 100 ml Äthylenglycol wird das Gemisch so lange destilliert, bis die Temperatur 185⁰C erreicht. Nach 6-stündigem Belassen bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt,

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um das Reaktionsprodukt auszufällen. Dieses wird durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt. Durch Dünnschichtchromatographie als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 4^f , S'-Dihydrospirol^aandrostan-i?^'(3'H)-furan]-3-on erhalten wird. Dieses kann erforderlichenfalls zur Kristallisation gebracht werden. Das 3-Ketal entfernt man durch Auflösen des Produkts in 20 ml Aceton und 2 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure. Nach einem wenige min dauernden Erwärmen wird das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser gefällt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei 4^l,5^t-Dihydrospiro[5a-androstan-17,2^I(3'H)-furan]-3-on erhalten wird.

Beispiel 11

17ß-Benzyloxy-2a-methyl~5a-androstan-3-on (I):

Ein Gemisch aus 0,5 g 17ß-Hydroxy-2a-methyl~5a-androstan-3-on (hergestellt gemäß "J. Am. Chem. Soc", 81, 427 (1959)), 4 ml Methylenchlorid, 4 ml Äthylenglycol und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure wird auf einem Dampfbad am Sieden gehalten Nach dem Verdampfen des Hauptteils des Methylenchlorids aus dem Gemisch wird dieses unter vermindertem Druck und Erwärmen auf einem Dampfbad weiter eingeengt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser verdünnt. Das 3-Ketal wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Entsprechend Beispiel 1, jedoch ausgehend mit 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5cc-androstan-3-on-3-äthylenketal anstelle des

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17ß-Hydroxy-5-a-androstan-3-on-3-äthylenketals erhält man 17ß-Benzyloxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on eines Fp von 116° bis 120⁰C.

IR-Spektrum (Masse) 1715, 1605, 1585 und 1495 cm"¹; Massenspektroskopie (m/e) 394, 304, 285 und 91; Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.84, 1.06, 1.99, 3.40, 4.53 und 7.30 o.

Beispiel 12

17a-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (I):

Stufe A 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal:

Ein Gemisch aus 3,83 g 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (hergestellt gemäß "J. Am. Chem. Soc", 81, 427 (1959)), 7 ml Chloroform, 0,17 g p-Toluolsulfonsäure und 29 ml Äthylenglycol wird 10 min lang auf einem Dampfbad erhitzt, worauf das Gemisch in einen Rotationsverdampfer überführt und darin einige min weiter erwärmt wird. Hierauf wird das Gemisch mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei das 3-Ketal erhalten wird.

Das rohe 3-Ketal wird in 43 ml Methylenchlorid und 3,6 g Natriumacetat gelöst, worauf in einem Eisbad abgekühlt wird. Nach Zugabe von 9,3 g Pyridiniumchlorchromat wird das Reaktionsgemisch 1 h lang reagieren gelassen, dann mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Verdampfungsrückstand

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wird aus einem Gemisch aus Aceton und isomeren Hexanen umkristallisiert, wobei 2a-Methyl-5oc-androstan-3,17-dion-3-äthylenketal erhalten wird.

Das Keton wird in 37 ml Tetrahydrofuran, das durch Perkolieren durch Aluminiumoxid gereinigt worden war, und 8,85 ml einer 20#igen Lösung von Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran gelöst, worauf durch die Lösung 15 min lang Acetylen perlen gelassen wird. Das Fortschreiten der Umsetzung wird auf dünnschichtchromatographischem Wege verfolgt. Es werden Aluminiumoxidplatten verwendet, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 30 : 70 entwickelt werden. Nach Zugabe einer Kochsalzlösung trennt sich die Tetrahydrofuranphase ab. Diese wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und isomeren Hexanen umkristallisiert, wobei 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal eines Fp von 253° bis 257⁰C erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCl^) O.83, 2.55 und 3.92 &.

Stufe B 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (I):

Entsprechend Beispiel 6, Stufe C erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von der 2<x-Methylverbindung der Stufe A 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on eines Fp von 166° bis 17O°C.

Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.86, 1.00, 1.07, 2.57 und 3.38 Δ; Massenspektroskopie (m/e) 342, 327, 313, 295 und 245.

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Beispiel 13

2a-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I): Stufe A 2ß-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

110 mg 5% Palladium auf Holzkohle werden in eine Lösung von 1,5 g des, wie eingangs beschrieben, hergestellten 2-Äthyliden-17ß-methoxy-5a-androstan-3-ons eingetragen und unter Wasserstoff geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das FiItrat zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird chromatographiert, wobei 2ß-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on erhalten wird.

Stufe B 2a-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I):

Das in Stufe A erhaltene 2ß-Äthyl-17ß-methoxy-5<x-androstan-3-on wird in 13 ml 95#igen Äthanols gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 14 Tropfen einer 50%igen Natriumhydroxidlösung versetzt wird. Nach 4,5-stiindigem %hren bei einer Temperatur von 20° bis 25°C wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2oc-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on erhalten wird. Diese wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und besitzt dann einen Fp von 105° bis 107⁰C

Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.77, 1.05, 3.20 und 3.33 o.

Beispiel 14

17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5a-androstan-3-on (I):

030017/0710 ORIGINAL INSPECTED

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50 g 17ß-Ifydroxy-5a-androstan-3-on in 500 ml Dimethylformamid werden in einem Eisbad auf eine Temperatur von 5⁰C gekühlt und mit 58 g Silberoxid und 85 ml N,N-Diisopropyläthylamin versetzt. In das gerührte Gemisch werden langsam 142 g Methyljodid eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa 5°C gehalten wird. Unter Rühren wird dann das Gemisch sich auf 20° bis 25°C erwärmen gelassen. Nach 17 h werden 2 1 Diäthyläther zugesetzt, worauf das Gemisch zur Entfernung der anorganischen Feststoffe durch ein Bett eines Filterhilfsmittels filtriert wird. Das erhaltene Filtrat wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird über Silicagel säulenchromatographiert. Die durch dünnschichtchromatographische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5<x-androstan-3-on eines Fp von 116° bis 120⁰C erhalten wird.

IR-Spektrum (Masse) 1700 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (CDCl₃) 0.77, 1.01, 1.08, 1.18, 3.24 und 3.37 6 .

Beispiel 15
17ß-Methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on-oxim (I):

Ein Gemisch aus 0,5 g von gemäß "Acta. Endocrinology", Band 36, Seite 83 (196I) hergestelltem 17ß-Methoxy-2a-methyl-5oc-androstan-3-on, 0,218 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,258 g Natriumacetat in 20 ml Äthanol wird 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit Wasser versetzt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewa-

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sehen, getrocknet und aus Methylenchlorid/Aceton umkristallisiert, wobei 17ß-Methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-onoxim eines Ep von 203° bis 211⁰C erhalten wird.

IR-Spektrum (Masse 3360 und 1650 cm"¹; Massenspektroskopie (m/e) 333;

Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.75, 0.93, 1.06, 3.15 und 3.33 6.

Beispiel 16

17ß-Methoxy-7ß-methylandrost-4-en$-on (I) und 17ß-Methoxy-2oc,7ß-dimethylandrost-4-en-3-on (I):

Ein Gemisch aus 5 g von gemäß Beispiel 7 der US-PS 3 341 hergestelltem 7ß-Methyltestosteron, 50 ml Dimethylformamid, 6,4 ml Methyljodid, 9 ml Diisopropyläthylamin und 6 g Silberoxid wird unter Kühlen in einem Eisbad so lange kontinuierlich gerührt, bis das Eis schmilzt. Dann wird das Gemisch über Nacht weitergerührt, mit Diethylether verdünnt und schließlich filtriert. Das FiItrat wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird auf 250 g Silicagel säulenchromatographiert, wobei über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus isomeren Hexanen (5 1) und einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Äthylacetat (75 : 25; 5 1) eluiert wird. Eine erste Reihe homogener, bei der Dünnschichtchromatographie einen Flecken bildender Fraktionen wird gesammelt und zu einem Feststoff eingeengt. Dieser liefert beim Umkristallisieren 17ß-Methoxy-2a,7ß-<iimethylandrost-4-en-3-on (I) eines Fp von 123° bis 126°C.

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UV-Spektrum (in Äthanol) λ= 244 nm (ε = 15150); IR-Spektrum (Masse) 1670, 1660, 1625 und 1115 cm"¹; Massenspektroskopie (m/e) 330, 315, 289, 274 und 161.

Eine zweite Reihe öliger Fraktionen wird gesammelt, eingeengt und erneut chromatographüert, wobei 17ß-Methoxy-7ßmethylandrost-4-en-3-on (I) erhalten wird.

UV-Spektrum (in Äthanol) λ= 242 nm (ε = 16550); IR-Spektrum (Masse) 1680, 1620 und 1120 cm"¹; Massenspektroskopie (m/e) 316, 301, 274 und 242.

Beispiel 17

17a-Äthinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on (I):

0,8 ml Thallium(I)-äthoxid wird in 3,44 g Äthisteron (17a-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on) in 50 ml Benzol eingetragen. Nach dem Vermischen wird das Benzol mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, worauf 50 ml Acetonitril, 40 ml Benzol und 1,7 ml Methyljodid zugegeben werden. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 2 ml Methyljodid wird das Reaktionsgemisch erneut 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das ausgefallene Thallium(I)-jodid wird abfiltriert, worauf das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt wird. Dieser wird mit einem siedenden Gemisch isomerer Hexene aufgenommen und durch ein Filterhilfsmittel filtriert. Nach dem Einengen wird das Filtrat über Silicagel säulenchromatographiert, wobei mit steigenden Mengen Äthylacetat in einem Gemisch aus isomeren Hexanen eluiert wird. Die auf dünnschichtehromatographischem Wege als geeignet

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erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus isomeren Hexanen 17a-Äthinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on eines Fp von 127° bis 131⁰C erhalten wird.

UV-Spektrum (in Äthanol) λ= 240 mn (ε = 16500); Massenspektroskopie (m/e) 326 und 311; IR-Spektrum (Masse) 3240, 2100, 1670 und 1620 cm"¹.

Beispiel 18

17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (I):

50 g Testosteron in 500 ml Dimethylformamid werden in einem Eisbad auf eine Temperatur von 5°C gekühlt und mit 58 g Silberoxid und 85 ml N,N-Diisopropyläthylamin versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch mit 142 g (62 ml) Methyljodid in langsamem Strom versetzt. Zunächst bleibt die Temperatur bei etwa 5°C, worauf mit dem Rühren ohne weitere Eiszugabe zu dem Eisbad fortgesetzt wird. Dabei erwärmt sich das Gemisch auf 20° bis 25°C Nach 18 h werden 2 1 Diäthyläther zugesetzt, worauf das Gemisch durch ein Bettfilterhilfsmittel filtriert wird. Das Filtrat wird nach und nach mit Wasser, verdünnter Salzsäure und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird über 1 kg Silicagel säulenchromatographiert, wobei über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus isomeren Hexanen (5 1) und einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Äthylacetat (80 : 20; 5 1) eluiert wird. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on eines Fp von 130° bis 145°C erhalten wird.

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2940Ί32

UV-Spektrum (in Äthanol) λ= 240 nm (ε = 15000); IR-Spektrum (Masse) 1670 cm"¹;

Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.8, 1.1, 1.21, 3.26, 3.32 und 5.71 ο;

Massenspektroskopie (m/e) 316.

Beispiel 19

17ß-Methoxy-2cc-methylandrost-4-en-3-on (I):

Stufe A 17ß-Hydroxy-2a-methylandrost-4-en-3-on;

4,95 g 17ß-Hydroxyandrost-4-en-3-on werden unter Rühren und unter Stickstoff in 110 ml Diäthyläther gelöst, worauf 1,18 g Natriummethoxid zugegeben werden. Nach Zugabe von 3t46 ml Diäthyloxalat in 26 ml Diäthyläther über 15 min hinweg wird das Reaktionsgemisch 5 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25⁰C gerührt. Der hierbei angefallene feste Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther und Petroläther gewaschen. Danach wird der feste Filterrückstand unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 20° bis 25⁰C getrocknet.

2,0 g des erhaltenen Feststoffs werden in 20 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf einen pH-Wert von 3 angesäuert wird. Der hierbei angefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Danach wird der erhaltene Feststoff zusammen mit 11,0 g Kaliumcarbonat, 11 ml Methyljodid und 90 ml Aceton über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und zur Entfernung

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der Feststoffe filtriert. Die Feststoffe werden einmal mit Aceton gewaschen, worauf die Filtrate vereinigt und zu einem gummiartigen Rückstand eingeengt werden.

Der erhaltene gummiartige Rückstand wird in 45 ml Methanol gelöst, worauf 3,7 ml Natriummethoxid zugegeben, das Gemisch 2 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25°C stehen gelassen und schließlich auf eine Temperatur von 4⁰C gekühlt wird. Danach wird das Gemisch mit kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther/Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Das organische Gemisch wird danach dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschflüssigkeiten werden mit Diäthyläther rückgewaschen. Nun werden die organischenFraktionen gesammelt, durch Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei ein gummiartiger Rückstand anfällt. Dieser wird auf 400 g Silicagel säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (25 : 75)· Die durch dünnschichtchromatographische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden vereinigt, gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Hydroxy-2a-methylandrost-4-en-3-on, das aus einem Gemisch aus Aceton und isomeren Hexanen zur Kristallisation gebracht wird, erhalten wird.

Stufe B 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (I):

Entsprechend Beispiel 16 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (Stufe A) 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on.

Beispiel 20
17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on (II):

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29A0132

16,5 ml einer 259oigen Lösung von Natriümmethoxid in Methanol werden unter Rühren und unter Stickstoff in eine Lösung von 4,0 g 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on in 40 ml tert.-Butanol und 15 ml Diäthyloxalat eingetragen. Nach 1,5 h werden Diäthyläther und Wasser zugegeben, worauf das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit In-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Der das Glyoxalat enthaltende Natriumhydroxidextrakt wird angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Danach wird der Diäthylätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Glyoxalat erhalten wird.

Das erhaltene Glyoxalat wird in 80 ml Diäthyläther gelöst. Nachdem die erhaltene Lösung in einem Eisbad gekühlt worden ist, wird 0,8 g einer 50%igen Aufschlämmung von Lithiumhydrid in Mineralöl zugegeben.

Ferner wird Paraformaldehyd pyrolysiert, wobei die gebildeten Formaldehyddämpfe etwa 20 min lang in das Diäthyläthergemisch eingeleitet werden. Nach etwa 1 h wird eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zutropfen gelassen. Schließlich wird die Diäthylätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch ein kurzes Silicagelbett filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2-methylen-5a-androstan-3-on erhalten wird. Dieses wird in 200 ml Diäthyläther mit einer ätherischen Lösung von aus 5 g N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin hergestelltem Diazomethan gelöst. Das Diazomethangemisch wird 16 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25⁰C stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt.

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Das erhaltene Konzentrat wird in einem Metallbad nach Wood unter vermindertem Druck so lange auf eine Temperatur von 14O°C erhitzt, bis die Blasenbildung aufhört. Danach wird es abgekühlt. Nun wird das Gemisch über zwei vorgepackte handelsübliche Silicagelsäulen (Größe B) chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan (15 : 85) eluiert wird. Die durch dünnschichtchromatographische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ^ß-Methoxy^-spirocyclopropyl-Sa-androstan-3-on eines Fp von 117° bis 122⁰C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 330, 315, 298, 283, 257; IR-Spektrum (Masse) 3080, 1690, 1150 und 1105 cm"¹; Kernresonanzspektrum (CDCl₃) 0.76, 1.01, 3.20 und 3.33.

Beispiel 21

17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5oc-androstan-3-on (II): Stufe A 17ß-Hydroxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on:

Entsprechend Beispiel 20 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-5<x-androstan-3-on 17ß-Hydroxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on eines Fp von 115° bis 124⁰C.

Massenspektroskopie (m/e) 316, 257, 201 und I89; IR-Spektrum (Masse) 3300 und 1690 cm"¹; Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.5 bis 0.7, 0.80, 1.01 und 3.63 £.

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Stufe B 17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on (II):

Entsprechend Beispiel 17 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von ^ß-Hydroxy^-spirocyclopropyl-Sa-androstan-3-on (Stufe A) ^ß-Methoxy^-spirocyclopropyl-Sa-androstan-3-on.

Beispiel 22

17ß-Methoxy-1 α, 2a-methylen-5a-androstan-3-on (III):

40 ml ätherisches, aus 3 g N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin hergestelltes Diazomethan wird in ein Gemisch aus 1,0 g 17ß-Methoxy-5a-androst-1-en-3-on (IV, Beispiel 23) und 10 mg Palladiumdiacetat in 20 ml Diäthylather eingetragen. Nach einigen wenigen h werden die organischen Verdünnungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand durch 100 g Silicagel säulenchromatographiert wird. Eluiert wird über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5 : 95; 5 1) und einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (20 : 80; 5 1). Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-1a,2a-methylen-5a-androstan-3-on eines Fp von 114° bis 118°C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 316, 301, 269 und 243; Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.77, 0.97, 3.23 und 3,34 o" ; C-13-Magnetresonanzspektroskopie (in CDCl,) 9.66 t>.

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Beispiel 23
17ß-Methoxy-5a-androst-1-en-3-on (IV):

Ein Gemisch aus 3,0 g von gemäß Beispiel 15 der US-PS 3 301 850 hergestelltem 2a-Brom-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 1,5 g Lithiumcarbonat und 0,5 g Lithiumchlorid in 30 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, worauf der Filterrückstand mit Dimethylformamid gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden miteinander vereinigt und mit 10 ml Wasser verdünnt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird gesammelt, gewaschen, getrocknet und über 200 g Silicagel säulenchromatographiert. ELuiert wird über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus isomeren Hexanen (5 1) und einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Äthylacetat (70 : 30; 5 1). Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser liefert nach dem Umkristallisieren aus Hexan 17ß-Methoxy-5oc-androst-1-en-3-on eines Fp von 115° bis 117°C.

UV-Spektrum (in Äthanol) λ= 229 nm (ε = 10350); Massenspektroskopie (m/e) 302, 287 und 260; Kernresonanzspektrum (CDCI3) 0.79, 1.01, 3.20, 3.34, 5.84 und 7.13 6.

Beispiel 24

17ß-Methoxy-2-methylandrost-1-en-3-on (IV):

Entsprechend Beispiel 8, Stufen A, B und C erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von gemäß "J. Am. Chem.

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Soc", Band 82, Seite 5494 (1960) hergestelltem 17ß-Hydroxy-2-methylandrost-1-en-3-on anstelle von 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on 17ß-Methoxy-2-methylandrost-1-en-3-on.

Beispiel 25

17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on (V):

Stufe A 17ß-Hydroxy-5a-androstan-2-on-2-äthylenketal:

Entsprechend Beispiel 8, Stufe A erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von gemäß der US-PS 3 415 816 hergestelltem 17ß-Hydroxy-5oc-androstan-2-on 17ß-Hydroxy-5oc-androstan-2-on-2-äthylenketal.

Stufe B 17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on (V):

Entsprechend Beispiel 8, Stufen B und C erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von gemäß Stufe A hergestelltem 17ß-Hydroxy-5a-androstan-2-on-2-äthylenketal anstelle des 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthylenketals 17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on.

Beispiel 26

2cc-Chlor-17ß-methoxy-5<x-androstan-3-on (VI):

12 ml (0,84 Mol) Chlor in Essigsäure werden tropfenweise unter Rühren in 3,0 g 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on in 10 ml Essigsäure eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch gekühlt. Der hierbei gebildete Nieder-

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schlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 2cc-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on eines Fp von 202° bis 210°C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 338, 306, 302, 291 und 265; Kernresonanzspektrum (CDCl^) 0.77, 1.10, 3.20, 3.30 und 4.06 fe.

Beispiel 27

3a-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan und 3ß-Hydroxy-17ß-methoxy-5cc-andros tan:

0,37 g Natriumborhydrid wird in ein Gemisch aus 3 g 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on und 35 ml 95%igen Isopropanols eingetragen. Das Gemisch wird 1 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25°C gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf einer vorgepackten Silicagelsäule (Größe C) säulenehromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (10 : 90). 6 ml fassende Fraktionen werden gesa^mmelt. Die durch dünnschichtchromatographische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 3a-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan eines Fp von 164° bis 167° C,

IR-Spektrum (Masse) 3290, 3220, 1120, 1110,1005 cm"¹; Kernresonanzspektrum (CDC1,) 0.72, 0.76, 0.9 bis 2.0, 3.21, 3.3 und 4,01 &.

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und 3ß-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan eines Fp von 150° bis 152°C

Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.75 bis 2.0, 3.25, 3.37 und 3.6 fc;

erhalten werden.

Beispiel 28

3a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan (VII):

Eine Lösung von 8,22 g Triphenylphosphin in 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen (daß die Temperatur unter 30°C bleibt) in 4,18 g N-Chlorsuccinimid eintropfen gelassen. Zu dem N-Chlorsuccinimidgemisch wird dann langsam eine Lösung von 4,8 g von gemäß Beispiel 27 hergestelltem 3ß-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 h wird Methanol zugegeben, worauf das Gemisch filtriert wird. Hierbei erhält man 3a-Chlor-17ß-methoxy-5aandrostan, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton einen Fp von 151° bis 154⁰C aufweist.

Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.74, 0.78, 3.20, 3.33 und 4.47 i>;

Massenspektroskopie (m/e) 324, 309, 277 und 251.

Beispiel 29

3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan (VII):

Entsprechend Beispiel 28 wird ohne kritische Änderungen

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0,47 g von gemäß Beispiel 27 erhaltenem 3a-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan mit N-Chlorsuccinimid 2 h lang reagieren gelassen. Danach wird das Gemisch mit einem Gemisch aus isomeren Hexanen extrahiert, eingeengt und über Silicagel chroma tographiert. ELuiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan (5 ί 95), wobei nach dem Umkristallisieren aus Methanol 3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCl₅) 0.74, 0.84, 3.16, 3.33 und

3.75 *>;

Massenspektroskopie (m/e) 324, 309, 292, 277 und 251.

Beispiel 30

17ß-Methoxy-2 · -methyl-Sa-androstano [2,3-dJoxazol (VIII):

Stufe A 17ß-Methoxy-2-acetoxymethylen-5a-androstan-3-on:

Ein Gemisch aus 0,5 g von gemäß Beispiel 3 der US-PS 3 980 hergestelltem 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5cc-androstan-3-on in 3,0 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Pyridin wird 24 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25°C stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt abscheidet. Dieses wird gesammelt, in Benzol gelöst, und durch Säulenchromatographie auf einer Florisilsäule gereinigt. Die durch dünnschichtchromatographische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein Rückstand anfällt. Dieser wird aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei 17ß-Methoxy-2-acetoxymethylen-5a-androstan-3-on erhalten wird.

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Stufe B 17ß-Methoxy-2-hydroxyimino-5<x-androstan-3-on:

0,23 g Essigsäure wird zu einem Gemisch aus 0,25 g des gemäß Stufe A hergestellten Acetats in 5 ml Methanol und 0,20 g Natriumnitrit eintropfen gelassen, worauf das Gemisch 2 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25⁰C gerührt wird. Nach dem Eingießen des Reaktionsgemischs in 50 ml Wasser wird der hierbei ausgefallene Niederschlag abgetrennt und aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei die rohe 2-Hydroxyiminoverbindung erhalten wird.

Stufe C 17ß-Methoxy-2<x-acetamidoandrostan-3-on:

7,7 g Zinkstaub werden in geringen Portionen bei Raumtemperatur in eine Suspension von 3,85 g der 2-Hydroxyiminoverbindung aus Stufe B in einem 1:1-Gemisch aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid mit 0,35 g wasserfreiem Natriumacetat und 35 mg Quecksilber(II)-chlorid eingetragen, worauf das Gemisch 30 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und durch Filtrieren von dem unlöslichen Niederschlag befreit wird. Der Filterrückstand wird mit 20 ml Essigsäure gewaschen, worauf das Filtrat und die Waschflüssigkeit miteinander vereinigt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 100 ml Benzol extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser wird auf 100 g Aluminiumoxid säulenchromatographiert und nach und nach mit Benzol, einem Benzol/Äther-Gemisch (9 : 1), Äther, einem Äther/Äthylacetat-Gemisch (1 : 1) und Äthylacetat eluiert. Die auf dünnschicht ehr oma to graphischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei die 2cc-Acetamidoverblndung erhalten wird.

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Stufe D 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[2,3-d]oxazol (VIII):

Ein Gemisch aus 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid wird in eine gerührte Suspension von 1,48 g der 2a-Acetamidoverbindung aus Stufe C in 20 ml Essigsäureanhydrid eingetragen. Nachdem das Gemisch über Nacht bei einer Temperatur von 20° bis 25⁰C stehen gelassen worden war, wird es 3 h lang auf eine Temperatur von 80⁰C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt, in Benzol gelöst und auf 30 g Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Die Säule wird mit Benzol und einem Gemisch aus Benzol und Äther (9:1) eluiert. Als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2'-methyl-5cx-androstano [2,3-d joxazol erhalten wird.

Beispiel 31
17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (IX):

Ein Gemisch aus 140 g von gemäß Beispiel 3 der US-PS 3 980 erhaltenem 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5a-androstan-3-on und 0,2 ml Hydrazinhydrat in 10 ml absolutem Äthanol wird 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch mittels eines Stickstoffstroms auf etwa 2 ml eingeengt. Nach Zugabe von Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton/ Wasser umkristallisiert, wobei 17ß-Methoxy-5a-androstano-L3»2-c]pyrazol eines Fp von 227° bis 230°C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 328, 313, 201 und 96;

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- yf - '""'·' ·■■·■■■

Kernresonanzspektrum (CDCl,) 0.74, 0.77, 3.22, 3.35, 5.26 und 7.25 ί;

UV-Spektrum (in Äthanol) "λ = 224 nm (ε = 4950).

Beispiel 32

17ß-Methoxy-1'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (IX) und 17ß-Methoxy-2'-methyl-5α-androstano[3,2-c Jpyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 31 erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle des Hydrazinhydrats 17ß-Methoxy-1'-methyl-5α-androstano[3,2-c Jpyrazol und 17ß-Methoxy-2'-methyl^oc-androstano[3,2-c jpyrazol.

Beispiel 33

17ß-Methoxy-2'-phenyl-5a-androstano[3,2-cjpyrazol (X) und 17ß-Methoxy-1'-phenyl-5α-androstano[3,2-cjpyrazol (IX):

Ein Gemisch aus 2,0 g von gemäß Beispiel 3 der US-PS 3 980 hergestelltem 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5oc-androstan-3-on und 0,72 g (0,65 ml) Phenylhydrazin in 10 ml absoluten Äthanols wird 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, worauf der Verdampfungsrückstand mit Wasser verdünnt wird. Die suspendierten Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Danach wird der Filterrückstand auf 230 g Silicagel säulenchromatographiert. ELuiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (5 : 95). Eine erste Reihe homogener Fraktionen wird gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Feststoff erhal-

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ten wird. Dieser wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das 2^t-Fhenylpyrazol (X) eines Fp von 213 bis 221⁰C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 404;

UV-Spektrum (in Äthanol) λ = 268 nm (e = 20500); IR-Spektrum (Masse) 1600, 1575, 1505, 1495, 1380, 1215, 1105,

1045, 995 und 760 cm"¹.

Eine zweite Reihe homogener Fraktionen wird ebenfalls gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Äthylacetat die 1'-Phenylpyrazolverbindung (IX) eines Fp von 194° bis 197°C.

Massenspektroskopie (m/e) 404;
UV-Spektrum (in Äthanol) λ= 252 nm (ε = 11450); IR-Spektrum (Masse) 1600, 1505, 1395, 1380, 1105, 975, 845, 765 und 695 cm .

Beispiel 34

17ß-Methoxy-5'-methyl-Sa-androstano[3,2-c]pyrazol (X):

Stufe A 2-Acetyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

Entsprechend Beispiel 12 der US-PS 3 135 743 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on (I) anstelle des 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-ons 2-Acetyl-17ß-methoxy-5<x-androstan-3-on.

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Stufe B 17ß-Methoxy-5'-methyl-Sa-androstano[3»2-cjpyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 31 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von gemäß Stufe A erhaltenem 2-Acetyl-17ßmethoxy-5a-androstan-3-on anstelle des 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5cc-androstan-3-ons 17ß-Methoxy-5' -methyl-5aandrostano[3,2-c jpyrazol.

Beispiel 35

17ß-Methoxy-2·,5'-dimethyl-Scc-androstano[3,2-c]pyrazol (X):

Stufe A 2-Acetyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

Vgl. Beispiel 34, Stufe A.

Stufe B 17ß-Methoxy-2',5'-dimethyl-Sa-androstano[3»2-c J-pyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 34, Stufe B, erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle des Hydrazinhydrats 17ß-Methoxy-2¹,5'-dimethyl-5aandrostano[3,2-c jpyrazol.

Beispiel 36

17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phenyl-Sa-androstano[3,2-c jpyrazol (X):

Stufe A 2-Acetyl-17ß-methoxy-5<x-androstan-3-on: Vgl. Beispiel 34, Stufe A.

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Stufe B 17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phenyl-5 cc-androstano-[3,2-cJpyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 34, Stufe B, erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung vonPhenylhydrazin anstelle von Hydrazinhydrat 17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phenyl-Sa-androstano[3>2-c]pyrazol.

Beispiel 37

17ß-Methoxy-5'-phenyl-Soc-androstano[3,2-c Jpyrazol (X):

Stufe A 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

Entsprechend Beispiel 12 der US-PS 3 135 743 erhält man ausgehend von 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on und Benzoesäure und Benzoesäureanhydrid anstelle der Essigsäure und des Essigsäureanhydrids 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5oc-androstan-3-on.

Stufe B 17ß-Methoxy-5'-phenyl-5α-androstano[3,2-c Jpyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 31 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on 17ß-Methoxy-5·-phenyl-5α-androstano[3,2-c Jpyrazol.

Beispiel 3'6

17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-5α-androstano[3,2-c Jpyra zol (X):

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Stufe A 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on: Vgl. Beispiel 37, Stufe A.

Stufe B 17ß-Methoxy-2'-methy1-5'-phenyl-Sa-androstano-L'3,2-cJpyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 33 erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle von Phenylhydrazin 17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-Sa-androstano-L'3 , 2-c Jpyrazol .

Beispiel 39

17ß-Methoxy-2'-methyl-5α-androstano[3,2-d]thiazol (XI):

Ein Gemisch aus 2,0 g von gemäß Beispiel 15 der US-PS 3 301 850 hergestelltem 2cc-Brom-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on und 0,43 g Thioacetamid in 10 ml absolutem Äthanol wird 5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann abkühlen gelassen und 18 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25°C gerührt. Danach wird das Gemisch in Wasser gegossen. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, durch Natriumsulfat filtriert und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird auf 240 g Silicagel säulenchromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (10 : 90) eluiert wird. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Isopropylather i7ß-Methoxy-2'-methyl-5α-andro-

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stano[3»2-d]thiazol einesFp von 154° bis 156⁰C.

Massenspektroskopie (m/e) 359;

UV-Spektrum (in Äthanol) λ= 212 nm (ε = 2300); Kernresonanzspektrum (CDCX₅) 0.7 bis 3.2, 2.58 und 3.33 &; IR-Spektrum (Masse) 1565, 1110, 1100 und 1190 cm"¹.

Beispiel 40

2-(1-Hydroxy-1-äthyliden)-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (XII) und 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5oc-androstan-3-on (XII):

Vgl. Beispiel 34, Stufe A, und Beispiel 36, Stufe A.

Beispiel 41

17ß-Methoxy-2 '-methyl-Sa-androstanoL^^-dJimidazol (XIII):

Ein Gemisch aus 0,975 g von gemäß Stufe C, Beispiel 30 hergestelltem i7ß-Methoxy-2a-acetamido-5cc-androstan-3-on und 1,92 g Ammoniumacetat in 15 ml Essigsäure wird 6 h lang auf Rückflußtemperatür erhitzt. Danach wird das organische Verdünnungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand anfällt. Dieser wird mit kleinen Eisstücken und einer 5%igen Ammoniumhydroxidlösung versetzt. Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wird abgetrennt, in Benzol gelöst und auf 25 g Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem 4:1- und 1:1-Gemisch aus Benzol und Äther, Äther und Äthylacetat. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Aceton 17ß-Methoxy-2 *-methyl-5a-androstano[3,2-dJimidazol.

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Beispiel 42
17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-d]pyrimidin (XIV):

Entsprechend Beispiel 2 der US-PS 3 132 137 erhält man ausgehend von i7ß-Methoxy-5(x-androstan-3-on anstelle von 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on 17ß-Methoxy-5ct-androstano [3»2-d]-pyrimidin.

Beispiel 43

17ß-Benzyloxy-2oc_f 3<x-epithio-5a-androstan (XV):

Stufe A 17ß-Benzyloxy-17a-methyl-5a-androst-2-en:

Entsprechend Stufe B von Beispiel 8 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5<x-androst-2-en und Benzyljodid anstelle von 17ß-Hydroxy-17oc-methyl-5cc-androstan-3-on und Methyljodid 17ß-Benzyloxy-17a-methyl-5a-androst-2-en.

Stufe B 17ß-Benzyloxy-2ß,3ß~epoxy-17a-methyl-5a-androstan:

Entsprechend insbesondere den Beispielen 1 und 2 der US-PS 3 682 898 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Benzyloxy-17a-methyl-5a-androst-2-en 17ß-Benzyloxy-2ß,3ß-epoxy-17a-methyl-5a-androstan.

Stufe C 17ß-Benzyloxy-2a,3a-epittiio-17a-methyl-5a-androstan;

Entsprechend den Beispielen 4 und 7 der US-PS 3 682 898 oder den Beispielen 1 und 2 der US-PS 3 301 850 erhält man ohne

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kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Benzyloxy-2ß,3ßepoxy-17oc-methyl-5oc-andros tan 17ß-Benzyloxy-2a,3cc-epithio-5α-andrοstan.

Beispiel 44

2a,3a-Epoxy-17ß-methoxy-5a-androstan (χν): Stufe A 2a,3a-Epoxy-17ß-hydroxy-5a-androstan:

Eine Lösung von 600 mg Natriumborhydrid in 10 ml eisgekühltem Methanol wird in eine Lösung von 1,34 g von gemäß Beispiel 1 der US-PS 3 169 136 hergestelltem 2cx,3a-Epoxy-5aandrostan-17-on in 60 ml Methanol eingetragen, worauf das Gemisch 30 min lang bei einer Temperatur von O⁰C gerührt wird. Dann wird das Gemisch mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert. Auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 2cc,3a-Epoxy-17ß-hydroxy-5a-androstan erhalten wird.

Stufe B 2a,3oc-Epoxy-17ß-methoxy-5a-androstan:

Entsprechend Beispiel 16 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 2a,3a-Epoxy-17ß-hydroxy-5a-androstan 2a,3a-Epoxy-i7ß-methoxy-5oc-androstan.

Beispiel 45

Einem 70 kg schweren, 25 Jahren alten Mann, dessen E^akulat pro ml etwa 100 Millionen offensichtlich normaler Spermien

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¹¹³ 29A0132

enthält, wurde etwa 100 Tage lang zweimal täglich eine Tablette mit 10 mg 17ß-Benzyloxy-5a-androstan-3-on (I) verabreicht. Danach zeigte es sich, daß er beim nächsten Geschlechtsverkehr eine fruchtbare Frau, die bereits ein Kind geboren hat, zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während der Periode nicht schwängerte. Das Steroid wurde von dem Mann weiterhin zweimal täglich eingenommen, wobei er unfruchtbar blieb.

Beispiel 46

Einem 80 kg schweren, 22 Jahre alten Mann, dessen Ejakulat pro ml etwa 90 Millionen offensichtlich normaler Spermien enthält, wurde 60 Tage lang viermal pro Tag mit einer 200-mg-Kapsel von 17ß-Hexadecanoxy-5oc-androstan-3-on (I) verabreicht. Danach zeigte es sich, daß er beim nächsten Geschlechtsverkehr eine fruchtbare Frau, die bereits ein Kind geboren hat, zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während der Periode nicht schwängerte. Das Steroid wurde von dem Mann weiterhin viermal täglich eingenommen, wobei er unfruchtbar blieb.

Beispiel 47

An einen 70 kg schweren, 30 Jahre alten Mann, dessen Ejakulat pro ml etwa 95 Millionen offensichtlich normaler Spermien enthält, wird ein halber Teelöffel voll pro Tag eines Elixiers mit 100 mg/ml 17ß-n-Heptanoxy-5oc-androstan-3-on verabreicht. Nach 60 Tagen zeigte es sich, daß er beim nächsten Geschlechtsverkehr eine fruchtbare Frau, die bereits ein Kind geboren hat, zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während der Periode nicht schwängerte.

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Bei kontinuierlicher Verabreichung derselben Menge Elixier blieb der Mann unfruchtbar.

Beispiel 48

An einen 60 kg schweren, 26 Jahre alten Mann, der nachgewie« senermaßen der Vater von zwei Kindern ist, wurde täglich eine 50-mg-Tablette von 17ß-(2-Propenyloxy)-5oc-androstan-3-on (I) verabreicht. Nach 60 Tagen zeigte es sich, daß er beim nächsten Geschlechtsverkehr die Mutter seiner beiden Kinder zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während ihrer Periode nicht schwängerte. Bei kontinuierlicher täglicher Verabreichung des Steroids blieb der Mann unfruchtbar,

Beispiel 49

Einem 60 kg schweren, 20 Jahre alten Mann wird täglich ein Teelöffel voll einer Suspension von 100 mg/ml 17cc-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (I) verabreicht. Nach 60 Tagen zeigte es sich, daß er beim nächsten Geschlechtsverkehr eine fruchtbare Frau, die bereits ein Kind geboren hat, zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während ihrer Periode nicht schwängerte. Bei kontinuierlicher täglicher Einnahme des Steroids blieb der Mann unfruchtbar.

Beispiel 50

Ein 6 kg schwerer Kater, der bereits Nachkommenschaft gezeugt hatte, erhielt täglich 20 mg 17<x-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I). Nach 60 Tagen zeigte

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es sich, daß der Kater beim nächsten Decken eine ovulierende Kätzin, die bereits Junge geworfen hatte, zum Zeitpunkt ihres östrus nicht schwängerte. Bei kontinuierlicher täglicher Verabreichung der Steroidgabe an den Kater blieb dieser unfruchtbar. 80 Tage nach Beendigung der Verabreichung der Steroidgabe schwängerte der Kater beim Decken dieselbe ovulierende Kätzin zum Zeitpunkt ihres Östrus.

Beispiel 51

Ein 10 kg schwerer Hund, der bereits Nachkommenschaft gezeugt hat, erhielt mit seiner täglichen Futterration entsprechend folgendem Schema 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a~androstan-3-on (I). Eine Vormischung aus dem tierärztlichen Bereich mit 2 % des aktiven Bestandteils wird dem täglichen Tierfutter in einer solchen Menge zugesetzt, daß eine zum Zwecke der Empfängnisverhütung ausreichende Menge an dem aktiven Material zur Verfügung steht. In dem speziellen Fall werden bei Verwendung einer 2%igen Vormischung aus dem veterinärmedizinischen Bereich durch 5 g Vormischung 100 mg des empfängnisverhütenden Mittels entsprechend 10 mg/ kg/Tag bereitgestellt. Nach 60-tägiger Verfütterung dieser Art Tierfutter zeigte es sich, daß der Hund bei der folgenden Deckung eine ovulierende Hündin, die bereits Junge geworfen hatte, zum Zeitpunkt ihres Östrus nicht schwängerte.

Neben dem aktiven Bestandteil enthielt die Vormischung aus dem veterinärmedizinischen Bereich Leberprotein, Vollleberpulver, Fischmehl, Terra-alba-Dicalciumphosphat, Eisen(II)-glucanatpulver, Weizenkeimöl und Brauereihefe in einer solchen Menge, daß die Vormischung aus dem tiermedizinischen Bereich 2% des aktiven Bestandteils enthielt.

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Entsprechend den Beispielen 45 bis 51 erzielt man - ohne kritische Änderungen durchzuführen - bei Ersatz der in den genannten Beispielen verwendeten aktiven Wirkstoffe durch die im folgenden genannten Steroide dieselbe reversible empfängnisverhütende Wirkung.

Beispiel

52 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on (I)

53 17a-Methyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I)

54 4¹,5^l-Dihydrospiro[5oc-androstan-17,2^I-(3H)furan]-3-on (I)

55 i7ß-Benzyloxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (I)

56 2a-Äthyl-i7ß-methoxy-5<x-androstan-3-on (I)

57 17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5a-androstan-3-on (I)

58 17ß-Methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-onoxim (I)

59 17ß-Methoxy-7ß-methylandrost-4-en-3-on (I)

60 17ß-Methoxy-2a,7ß-dimethylandrost-4-en-3-on (I)

61 17cc-Äthinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on (I)

62 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (I)

63 17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5oc-androstan-3-on (II)

64 17ß-Methoxy-1a,2a-methylen-5a-androstan~ 3-on (III)

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65 17ß-Methoxy-5a-androst-1-en-3-on (IV)

66 17ß-Methoxy-2-methylandrost-1-en-3-on (IV)

67 17ß-Meiftoxy-5a-androstan-2-on (V)

68 2oc-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (VI)

69 3a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan (VII)

70 3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan (VII)

71 17ß-Methoxy-2'-methyl-Sa-androstano-L'2,3-d]oxazol (VIII)

72 17ß-Methoxy-5ct-androstano [3 * 2-c jpyrazol

(ix)

73 17ß-Methoxy-1'-methyl-5a-androstano-L'3,2-cJpyrazol (IX)

74 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano-[3,2-cJpyrazol (X)

75 17ß-Methoxy-2·-phenyl-5α-androstano-L'3,2-c]pyrazol (X)

76 17ß-Methoxy-1¹-phenyl-5oc-androstano-[3,2-c]pyrazol (IX)

77 17ß-Methoxy-5'-methyl-Sa-androstano-L'3,2-c]pyrazol (X)

78 17ß-Methoxy-2',5'-dimethyl-Sa-androstano-L'3,2-c]pyrazol (X)

79 17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phenyl-Sa-androstano[3»2-c]pyrazol (X)

80 17ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano-[3,2-cJpyrazol (X)

81 17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-5α-andro ■ stano[3»2-c]pyrazol (X)

82 17ß-Methoxy-2^!-methyl-Sa [3,2-d]thiazol (XI)

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83 2-(i-Hydroxy-1-äthyliden)-17ß-methoxy-5oc-androstan-3-on (XII)

84 17ß-Methoxy-2'-methyl-5α-androstano-[3,2-d]imidazol (XIII)

85 17ß-Methoxy-5oc-androstano [3,2-d jpyrimidin (XIV)

86 lyß-Benzyloxy^a^a-epithio-IYa-methyl-5a-androstan (XV)

87 2a,3a-Epoxy-17ß-methoxy-5a-androstan (XV).

030017/0710

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1./Steroide der Formeln:

   v7

   0Ri7|

   II

   III

   030017/0710

   ti

   IV

   030017/0710

   I/i -

   29A0132

   0Ri7ß

   VII

   VIII

   R₁₄-N

   IX

   030017/0710

   R-7

   XI

   R a a
   I
   HO-C

   XII

   030017/0710

   29A0132

   XIII

   XIV

   XV

   R₇

   17/0710

   -Vi-

   worin bedeuten:

   A einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

   D einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyfc- oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

   M einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom;

   R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

   R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) oder einen Benzylrest;

   R₂g ein Wasserstoffatorn oder einen Methylrest, wobei gilt, daß im Falle, daß R₂Q einen Methylrest darstellt, R₂ ebenfalls für einen Methylrest steht;

   R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel -(CH_a)_y—r_

   R₂, ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) oder einen Benzylrest, einen Rest der Formeln -SH oder -SCH, oder einen Aminorest;

   FU einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest;

   Ra ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff a torn (en), einen Benzylrest oder einen Phenylrest;

   Rc. ein Wasserstoff a torn oder einen Methylrest;

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   Ry ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

   R₁~ ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkynylrest mit 2 bis

   4 Kohlenstoffatomen;

   einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formeln -(CH₂)η

   -(CH₂)_n-CH(CH₂)_m oder -CHg-Alkenyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder -CH₂-CbCH oder

   und R₁ rjQ zusammen einen cyclischen Äther mit 4 oder

   5 Kohlenstoffatomen;

   Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

   Z ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en) oder einen Rest der Formel

   ■(A)_r

   ' wobei bei den Steroiden der

   Formel XIV die Reste Z gleich oder verschieden sein können;

   m ~ 4 bis 6;
   η =0 bis 4;
   ρ =0 bis 4;

   q = 1 oder 2, wobei gilt, daß im Falle, daß q = 2, die Reste M gleich oder verschieden sein können;

   r =1 oder 2, wobei gilt, daß im Falle, daß r = 2, die Reste A gleich oder verschieden sein können;

   030017/0710

   y =1 oder 2, wobei gilt, daß im Falle, daß y = 2, die

   Reste D gleich oder verschieden sein können; u =0 bis 4;

   ns daß der jeweilige Rest sich in α- oder ß-Konfiguration befinden kann; und

   eine Einfach- oder Doppelbindung, wobei gilt, daß sich im Falle einer Einfachbindung das Wasserstoffatom am Cc in α-Konfiguration befindet;

   sowie die mit NEU-OR., erhaltenen Oxime und O-substituierten Oxime der Verbindungen I bis IV und VI,

   wobei gilt, daß

   (a) bei den Steroiden der Formel I R₁₇O nicht für einen Methylrest steht, wenn die Reste R₂₀* ^R2ß* ^R6» ^7 und R₁Yj₁ sämtliche Wasserstoff atome darstellen, und R₁y_ß nicht für einen Methylrest steht, wenn der Rest Rp_ einen Methylrest darstellt und die Reste Rp_ß, Rg, Kj und R_17cc sämtliche Wasserstoff atome bedeuten und einer Einfachbindung entspricht;

   (b) bei den Verbindungen der Formel VI R₁70 nicht für

   einen Methylrest steht, wenn die Reste Rg, Ry und. für Wasserstoffatome stehen und X ein Bromatom dar stellt ;

   (c) bei den Verbindungen der Formel IX R_17ß nicht für einen Methylrest steht, wenn R_17a einen Methylrest bedeutet, die Reste Rg, R₇ und R^ sämtliche Wasserstoffatome bedeuten und —>«- einer Einfachbindung entspricht; und

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   29A0132

   (d) bei den Verbindungen der Formel XV R₁₇ kein Wasserstoff atom bedeutet, wenn Q für ein Schwefelatom steht.

   2. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen.

   3. Steroide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, worin für eine Einfachbindung steht.

   4. Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, worin Rg- ein Wasserstoffatom bedeutet.

   5. ITß-Benzyloxy-Sa-androstan^-on.

   6. 1 7ß-Hexadecanoxy-5oc-androstan-3-on.

   7. 17ß-n-Heptanoxy-5a-androstan-3-on.

   8. i7ß-(2-Propenyloxy)-5a-androstan-3-on.

   9. 17a-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on.

   10. Ä

   12. 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on.

   13. 17oc*-Methyl-17ß- (2-propenyloxy )-5oc-androstan-3-on.

   14. 4»,5'-Dihydrospiro-[5a-androstan-17,2'(3'H)furan]-3-on.

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   15. Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, worin R₂ einen Methyl- oder Äthylrest darstellt.

   16. 1 7ß-Benzyloxy-2<x-methyl-5oc-androstan-3-on.

   17. 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on.

   18. 2a-Ätiiyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on.

   19. 17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5a-andro stan-3-on.

   20. ^ß-Methoxy^a-methyl-Sa-androstan^-onoxim.

   21. Steroide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, worin für eine Doppelbindung steht.

   22. 17ß-Methoxy-7ß-methylandrost-4-en-3-on.

   23. 17ß-Methoxy-2a,7ß-dimethylandrost-4-en-3-on.

   24. 17a-Äthinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on.

   25. ^ß-Methoxy^a-methylandrost-^-en^-on.

   26. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel II entsprechen.

   27. Steroide nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel II entsprechen, worin R₁yg einen Methyloder Äthylrest bedeutet.

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   28. Steroide nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel II entsprechen, worin R₁y ein Wasserstoff a torn bedeutet.

   29· Steroide nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel II entsprechen, worin Rg und Ry Wasserstoffatome darstellen.

   30. ITß-Methoxy^-spirocyclopropyl-Scc-androstan^-on.

   31. Steroide nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel II entsprechen, worin R_17a einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   32. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel III entsprechen.

   33. Steroide nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel III entsprechen, worin R₁ ~q einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   34. Steroide nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel III entsprechen, worin ^y₀, ein Wasserstoff atom bedeutet.

   35. Steroide nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel III entsprechen, worin Rg und Ry Wasserstoff a tome darstellen.

   36. 17ß-Methoxy-1α,2a-me1^ylen-5a-androstan-3-on.

   37. Steroide nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel III entsprechen, worin R₁y_a einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

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   - ai -

   38. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IV entsprechen.

   39. Steroide nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IV entsprechen, worin R₁70 einen Methyloder Äthylrest bedeutet.

   40. Steroide nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IV entsprechen, worin R₁^ ein Wasserstoff atom bedeutet.

   41. Steroide nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IV entsprechen, worin Rg und Ry Wasserstoff atome darstellen.

   42. 17ß-Methoxy-5a-androst-1-en-3-on.

   43. 17ß-Methoxy-2-methyl-5a-androst-1-en-3-on.

   44. Steroide nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IV entsprechen, worin R₁- einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   43. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel V entsprechen.

   46. Steroide nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel V entsprechen, worin R₁^o einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   47. Steroide nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel V entsprechen, worin R^y₀₁ ein Wasserstoff a torn bedeutet.

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   48. Steroide nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel V entsprechen, worin Rg und FU Wasserstoffatome darstellen.

   49. 17ß-Methoxy-5cc-androstan-2-on.

   50. Steroide nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel V entsprechen, worin R_17a einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   51. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VI entsprechen.

   52. Steroide nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VI entsprechen, worin R₁yo einen Methyloder ithylrest darstellt.

   53. Steroide nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VI entsprechen,worin R₁~ ein Wasserstoff atom bedeutet.

   54. Steroide nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VI entsprechen, worin R^ und Ry Wasserstoffatome darstellen.

   55. 2oc-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on.

   56. Steroide nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VI entsprechen, worin R₁^₀₁ einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   57· Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VII entsprechen.

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   58. Steroide nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VII entsprechen, worin R.y_ß einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   59. Steroide nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VII entsprechen, worin R₁y_a ein Wasserstoff atom bedeutet.

   60. Steroide nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VII entsprechen, worin Rg und Ry Wasserstoff atome darstellen.

   61. 3(X-ChIOr-17ß-methoxy-5a-androstan.

   62. 3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan.

   63. Steroide nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VII entsprechen, worin ^j_a einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   64. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VIII entsprechen.

   65. Steroide nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VIII entsprechen, worin R₁ ~q einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   66. Steroide nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VIII entsprechen, worin R₁ y_a ein Wasserstoff atom bedeutet.

   67. Steroide nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VIII entsprechen, worin Rg und Ry Wasserstoff a tome darstellen.

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   68. 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[2,3-djoxazol.

   69. Steroide nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel VIII entsprechen, worin R^y_1x einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   70. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IX entsprechen.

   71. Steroide nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IX entsprechen, worin R₁ yß einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   72. Steroide nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IX entsprechen, worin R_17a ein Wasserstoff atom bedeutet.

   73. Steroide nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IX entsprechen, worin Rg und Ry Wasserstoff a tome darstellen.

   74. 17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-cJpyrazol.

   75. 17ß-Methoxy-1'-methyl-Sa-androstano[3,2-c Jpyrazol.

   76. I7ß-Methoxy-1'-phenyl-5a-androstano[3,2-cJpyrazol.

   77. Steroide nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel IX entsprechen, worin R-Jy₀₁ einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   78. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel X entsprechen.

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   79. Steroide nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel X entsprechen, worin R₁~_ß einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   80. Steroide nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel X entsprechen, worin R_17a ein Wasserstoff a torn bedeutet.

   81. Steroide nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel X entsprechen, worin Rg und R« Wasserstoff atome darstellen.

   82. Steroide nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel X entsprechen, worin eine Einfachbindung bedeutet.

   83. 17ß-Methoxy-2·-methyl-Sa-androstano[3,2-c]pyrazol.

   84. 17ß-Methoxy-2'-phenyl-5α-androstano[3,2-c Jpyrazol.

   85. i7ß-Methoxy-5^l-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol.

   86. 17ß-Methoxy-2·,5'-dimethyl-5a-androstano[3,2-cjpyrazol.

   87. i7ß-Methoxy-5'-methyl-2^f-phenyl-Sa-androstano[3,2-c]-pyrazol.

   88. i7ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-cJpyrazol.

   89. i7ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-Sa-androstano[3,2-c]-pyrazol.

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   90. Steroide nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel X entsprechen, worin ^γ_α einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   91. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XI entsprechen.

   92. Steroide nach Anspruch 91, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XI entsprechen, worin R₁y_ß einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   93. Steroide nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XI entsprechen, worin &^γ_α ein Wasserstoff atom bedeutet.

   94. Steroide nach Anspruch 93, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XI entsprechen, worin Rg und Ry Wasserstoff a tome darstellen.

   95. ITß-Methoxy^'-methyl-Sa-androstanoCS^-djthiazol.

   96. Steroide nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XI entsprechen, worin R₁- einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   97. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XII entsprechen.

   98. Steroide nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XII entsprechen, worin R₁y_ß einen Methyl oder Äthylrest darstellt.

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   99. Steroide nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XII entsprechen, worin eine Einfachbindung bedeutet.

   100. Steroide nach Anspruch 99, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XII entsprechen, worin R_17a ein Wasserstoff a torn bedeutet.

   101. Steroide nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XII entsprechen, worin Rg und R₇ Wasserstoff a tome darstellen.

   102. 2-(1-Hydroxy-1-äthyliden)-17ß-methoxy-5<x-androstan-3-on.

   103. Steroide nach Anspruch 99, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XII entsprechen, worin R₁₇- einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   104. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIII entsprechen.

   105. Steroide nach Anspruch 104, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIII entsprechen, worin R_17ß einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   106. Steroide nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIII entsprechen, worin R-i_7a ein Wasserstoff a torn bedeutet.

   107. Steroide nach Anspruch 106, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIII entsprechen, worin Rg und R₇ Wasserstoff atome darstellen.

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   108. 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-d]imidazol.

   109. Steroide nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIII entsprechen, worin R₁„ einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   110. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
   sie der Formel XIV entsprechen.

   111. Steroide nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIV entsprechen, worin R^g einen Methyloder Äthylrest darstellt.

   112. Steroide nach Anspruch 111, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIV entsprechen, worin eine Einfachbindung bedeutet.

   113. Steroide nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIV entsprechen, worin R₁^₀ ein Wasserstoff atom bedeutet.

   114. Steroide nach Anspruch 113, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIV entsprechen, worin Rg und R^ Wasserstoff a tome darstellen.

   115. 17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-d]pyrimidin.

   116. Steroide nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XIV entsprechen, worin R^« einen Methyl-, Äthyl- oder Äthinylrest bedeutet.

   117. Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
   sie der Formel XV entsprechen.

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   118. Steroide nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XV entsprechen, worin Q ein Schwefelatom bedeutet.

   119. 17ß-Benzylo^-2a,3a-epithio-17a-me-tiiyl-5a-androstan.

   120. Steroide nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel XV entsprechen, worin Q ein Sauerstoffatom bedeutet.

   121. 2a,3a-Epoxy-i7ß-methoxy-5ct-androstan.

   122. 2-Äthylidin-17ß-methoxy-5α-androstan-3-on.

   123. 17a-Ä'thinyl-17ß-me thoxy-Soc-androstan-^-on^-äthylenketal.

   124. 3a-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan. 125· 3ß-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan.

   126. Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit mindestens einer eine Empfängnis wirksam verhindernden Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie gegebenenfalls Hilfsstoffen.

   127. Arzneimittel nach Anspruch 126, dadurch gekennzeichnet, daß es in Tabletten- oder Kapselform mit 1 bis 250 mg Wirkstoff, in flüssiger Form, d.h. als Elixier, Sirup, Suspension oder Emulsion, mit 1 bis 200 mg/ml Wirkstoff, als trockene Vormischung für die Veterinärmedizin mit 0,05 bis 596 Wirkstoff, als Behandlungsmittel mit 1 bis 200 mg Wirkstoff, als Köder mit 1 bis 100 mg

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   Wirkstoff oder als tierisches Nahrungs- oder Futtermittel mit 0,0005 bis 0,3% Wirkstoff vorliegt.

   128. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I enthält.

   129. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Benzyloxy-5<x-androstan-3-on enthält.

   130. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Hexadecanoxy-5aandrostan-3-on enthält.

   131. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-n-Heptanoxy-5ocandrostan-3-on enthält.

   132. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-(2-Propenyloxy)-5a-androstan-3-on enthält.

   133. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17a-Ä'thinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on enthält.

   13A. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5oc-androstan-3-on enthält.

   135. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17oc-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on enthält.

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   136. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Methoxy-17oc-methyl· 5a-androstan-3-on enthält.

   137. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17a«Methyl-17ß-(2-propenyloxy)-5<x-androstan-3-on enthält.

   138. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 4 ·, 5'-Dihydrospiro-[5a-androstan-17,2·(3H)-furan]-3-on enthält.

   139. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Benzyloxy-2amethyl-5<x-androstan-3-on enthält.

   140. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17<x-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on enthält.

   141. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 2<x-Äthyl-i7ß-methoxy-5a-androstan-3-on enthält.

   142. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5a-androstan-3-on enthält.

   143. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Methoxy-2<x-methyl-5a-androstan-3-onoxim enthält.

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   144. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Methoxy-7ß-methyl· androst-4-en-3-on enthält.

   145. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Methoxy-2a,7ßdimethylandrost-4-en-3-on enthält.

   146. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17<x-Äthinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on enthält.

   147. Arzneimittel nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel I 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on enthält.

   148. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel II enthält.

   149. Arzneimittel nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel II 17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on enthält.

   150. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel III enthält.

   151. Arzneimittel nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel III 17ß-Methoxy-1oc,2ocmethylen-5a-androstan-3-oh enthält.

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   152. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel IV enthält.

   153. Arzneimittel nach Anspruch 152, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel IV 17ß-Methoxy-5cc-androst-1-en-3-on enthält.

   154. Arzneimittel nach Anspruch 152, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel IV 17ß-Methoxy-2-methyl-5a-androst-1-en-3-on enthält.

   155. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel V enthält.

   156. Arzneimittel nach Anspruch 155, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel V 17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on enthält.

   157. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel VI enthält.

   158. Arzneimittel nach Anspruch 157, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel VI 2<x-Chlor-i7ß-methoxy-5a-androstan-3-on enthält.

   159. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel VII enthält.

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   16Ο. Arzneimittel nach Anspruch 159, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel VII 3a-Chlor-17ß-methoxy-5<x-androstan enthält.

   161. Arzneimittel nach Anspruch 159, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel VII 3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan enthält.

   162. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel VIII enthält.

   163. Arzneimittel nach Anspruch 162, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel VIII 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[2,3-d]oxazol enthält.

   164. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel IX enthält.

   165. Arzneimittel nach Anspruch 164, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel IX 17ß-Methoxy-5a-androstano|_3»2-c]pyrazol enthält.

   166. Arzneimittel nach Anspruch 164, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel IX 17ß-Methoxy-1'-methyl -5<x-andrοstano[3,2-cJpyrazol enthält.

   167. Arzneimittel nach Anspruch 164, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel IX 17ß-Methoxy-1'-phenyl -5α-androstano[3,2-cJpyrazol enthält.

   168. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel X enthält.

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   ι -

   169. Arzneimittel nach Anspruch 168, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel X 17ß-Methoxy-2'-methyl· 5a-androstano[3»2-c]pyrazol enthält.

   170. Arzneimittel nach Anspruch 163, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel X 17ß-Methoxy-2'-phenyl-5a-androstano[3f2-c]pyrazol enthält.

   171. Arzneimittel nach Anspruch 168, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel X 17ß-Methoxy-5'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol enthält.

   172. Arzneimittel nach Anspruch 168, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel X 17ß-Methoxy-2«,5'-dimethyl-5a-androstano[3>2-cJpyrazol enthält.

   173. Arzneimittel nach Anspruch 168, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel X 17ß-Methoxy-5¹-methyl-2'-phenyl-Sa-androstano[3»2-c]pyrazol enthält.

   174. Arzneimittel nach Anspruch 168, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel X 17ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol enthält.

   175. Arzneimittel nach Anspruch 168, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel X 17ß-Methoxy-2^f-methyl-5^f -phenyl-5 cc-androstano [3>2-c Jpyrazol enthält.

   176. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel XI enthält.

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   177. Arzneimittel nach Anspruch 176, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel XI 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3»2-d]thiazol enthält.

   178. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel XII enthält.

   179. Arzneimittel nach Anspruch 178, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel XII 2-(1-Hydroxy-1-äthyliden)-17ß-methoxy-5<x-androstan-3-on enthält.

   180. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel XIII enthält.

   181. Arzneimittel nach Anspruch 180, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel XIII 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano|_3f2-d]imidazol enthält.

   182. Arzneimittel nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel XIV enthält.

   183. Arzneimittel nach Anspruch 182, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff der Formel XIV 17ß-Methoxy-5aandrostano[3»2-d]pyrimidin enthält.

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