DE2037155A1 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2037155A1 DE2037155A1 DE19702037155 DE2037155A DE2037155A1 DE 2037155 A1 DE2037155 A1 DE 2037155A1 DE 19702037155 DE19702037155 DE 19702037155 DE 2037155 A DE2037155 A DE 2037155A DE 2037155 A1 DE2037155 A1 DE 2037155A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- oestradiol
- general formula
- preparation according
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CBQYNPHHHJTCJS-UHFFFAOYSA-N Alline Chemical group C1=CC=C2C3(O)CCN(C)C3NC2=C1 CBQYNPHHHJTCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N (8s,9r,13r,14r,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H]3CC[C@@](C)([C@@H](CC4)O)[C@H]4[C@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLRZRQKAHXDIT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN.C1COCCO1 RFLRZRQKAHXDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000282596 Hylobatidae Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
PATENTANWÄLTE /UJ / I Op
8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O
Unser Zeichen Datum £ ?, Ju|| $70
Anwaltsakte 19 830
Be/Sch
Be/Sch
American Home Products Corporation New York i7 / USA
"Konzeptionsverhütende Zubereitungen und Verfahren
zu ihrer Herstellung"
Diese Erfindung betrifft Konzeptionsverhütende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Im besonderen
betrifft sie Zubereitungen, die 1-Enantiomorphe bestimmter
15-Alkylgona-1,3,5(1O)-triene enthalten, wobei diese
*l Zubereitungen zur Verhütung der Konzeption oder Schwangerschaft
bei ovulierenden Warmblutvertebraten geeignet sind,
001887/2066
Es ist allgemein bekannt und hat sich in der Praxis durchgesetzt,
Oestrogene/Progestogene im Gemisch oder aufeinanderfolgend ovulierenden Vertebraten zur Verhütung der
Ovulation zu verabfolgen. Gewünscht wird in nahezu allen Fällen, nach der täglichen Verabfolgung von Dosierungseinheiten
allgemein bekannter Progestogene wie Nor-Ethindron oder Nor-Ethynodrel und ebensolcher Oestrogene wie Mestranol
oder Äthynyloestradiol, die Bildung oder Freigabe von Gonadotropinen
durch bzw. von der Hypophyse inhibieren und die Ovulation zu suspendieren und damit die Konzeption zu verhüten.
Auf diese Weise wird bei lebend geb'ärenden Spezies ein luteales Endometrium eingeleitet und beibehalten, solange
die Zubereitung zur Inhibierung der Ovulation eingenommen wird, d.h. es wird die Konzeption verhütet und es
können normale zyklische Veränderungen eingeleitet werden.
Etwas weniger bekannt sind Mittel, die Konseption dadurch
zu verhüten, daß man ein Progestogen allein und zwar täglich und oftmals in sehr geringen Mengen (den so bezeichneten
"Mikrodosen") verabfolgt. Der genaue Wirkungsmechnismus
derartiger Materialien ist noch nicht vollständig ge~ klärt, aber die Konzeptionsverhütung wurd© bei Dosishöhea
erreicht, die die Hypophysenfunktion -nicht su ändern schei~
nen und daher die Ovulation nicht inhifei®p®Qe Is wird
neuerdings angenommen, daß Mittel dieser Art dadurch wirksam
sind, daß sie die Verflüssigung des s@rvikalen Schleims
-3-
0 0 9887/2065
■ - ο -
verhindern, der ungefähr zur Zeit der Ovulation bei den Primaten auftritt. Das Ausbleiben der Schleimänderung in
der "normalen" Weise fuhrt zur Verhinderung der Spermienwanderung
in den Uterus (von lebend gebärenden Spezies) und damit zur Schwangerschafts- bzw. Träcntigkeitsverhütung.
In diesen Fällen können die bpermien nicht durch
den endo-zervilcalen Kanal wandern. Um dieses zuletzt angegebene
Verfahren zur Konzeptionsverhütung zu verwenden, war es bisner wesentlich, die Progestogene täglich einzunehmen
und raierdings bekannt gewordene Berichte von Forschern,
die auf diesem Gebiet arbeiten, deuten an, daß die zervikale Wirkungsdauer bestimmter Progestogene sogar ~
weniger als 24- Stunden anhält» Als Folge der !Notwendigkeit
der täglichen Dosis (Pillen-)-Einnahme war bisher die Fehler- bzw. Versagerquote beim Patienten ho-ch, um auf diese
,veise die Konzeptionsverhütung zu erreichen und es war
eoeutio die Versagerquote des Verfahrens relativ hoch (im
Verbleien zu dem herkömmlichen zuerst erwähnten oralen Λ
ivonzeptionsverhütenden Mittel), vermutlicn als Folge der
Kurzen Wirkungsdauer. Die normale Spermienwanderung durchdas üenitalsystem von Säugern zu der Befruchtungsstelle
hängt zum i'eil von den Eigenschaften der zervikalen Schleime
ab, die durch die Wirkung von Oestrogenen auf die zervikalen Drüsen gebildet werden. Anti-oestrogene modifizieren,
die Eigenschaften des Schleims und verhindern das Wandern der öpermatozoÄen. Bis heute wurdainur progestationale
009887/2065
BAD
Anti-oestrogene in dieser Weise verwendet.
Alle bisher verwendeten Oestrogene waren Steroide natürlicher
Konfiguration und alle Progestogene Steroide natürlicher Konfiguration oder in manchen Fällen Racemate, in
denen das Enantiomer der natürlichen Konfiguration der Wirkstoff ist. Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß Zubereitungen,
die 1-Enantiomorphen bestimmter 13-Alkylgona—
1,3,5(^O)-triene enthalten, zur Konzeptions- oder bchwangerschaftsverhütung
bei ovulierenden Warrablutvertebraten geeignet sind. Es schafft demgemäß die vorliegende Erfindung
eine Konzeptionsverhütende Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
(I)
1 P ■ -
worin R (niederes) Alkyl, H Hydroxy oder (niederes) Alkanoyloxy
und i-r Wasserstoff, (niederes) Alkyl, (niederes) Alkenyl oder (niederes) Alkynyl ist oder die Reste R und '
R , wenn sie miteinander verbunden sind, =0 sind, R Wasserstoff oder (niederes) Alkyl, iP Wasserstoff oder Hydroxy
ist und das Zeichen ($) die α- oder ß-Konfiguration anzeigt,
wobei die Verbindung im wesentlichen frei ist von dem entsprechenden d-Enantiomorphen,
-5-009887/2065 bad original
: - 5 - .■■■.■■■'.■.■.■■
und einen pharmakologisch annehmbaren !'rager, enthält.
Die wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind
1-Enantiomorphe. , die im wesentlichen frei sind von den
entsprechenden d-Enantiomorphen. De© d-Enantiomorph der
natürlichen Keihe ist das Spiegelbild der Verbindung, die
durch die Formel (I) dargestellt ist.
Ks gibt zwei Möglichkeiten, die Wirkstoffe zu bezeichnen»
•Nach der Terminologie von Horeau-Reichstein, die man bei
Fieser & Fieser, Steroide, (1959) Seite 536 findet, können
die wirksamen Verbindungen als 1-3-Alkoxy- oder -Hydroxy-13-alkylgona-1,3,5(1O')-triene
und ihre 16-Hydroxy-Analogen
bezeichnet werden. Ein etwas neueres und wissenschaftlich bevorzugteres Nomenklatursystem wurde als Regel von der
"International Union of Pure and Applied Chemistry in Steroids", 13(3) 277-310 (1969) festgelegt. Diese Regel
will die Bezeichnung der Sterοidverbindungen in Aufsätzen
festlegen, die zur Veröffentlichung vorgesehen sind. Nach diesem System erhält das Enantiomer einer gegebenen Steroidverbindung
der natürlichen Reihe die gleiche Bezeichnung, wobei die Vorbezeichnung "ent-" vorausgeht. Nach diesem
System für die Nomenklatur ist es daher leicht, daß 1-Oestradiol die Bezeichnung ent-Oestradiol-17-ß erhält und
daß Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) als ent-^-Alkoxy-
oder -Hydroxy-13-alkylgona-1,3,5(1O)-ib2?iöiie oder als
die 16-Hydroxy-Analogen hiervon bezeichnet werden. Die
'■..■■· ....-.-■ " -6-
009887/2085
Zubereitungen der vorliegenden Erfindung müssen natürlich
ausreichend Wirkstoff enthalten, um der Zubereitung Konzeption s-verhütende Wirksamkeit zu verleihen»
Obgleich die Gründe für die Wirksamkeit als Konzeptionsverhütende
Mittel zur Zeit noch nicht völlig geklärt sind, scheint es, daß die 1-Enantiomorphen (ent-Formen) der allgemeinen
Formel (I) kraft ihrer anti-oestrogenen Wirkungen tätig sind. Wegen ihrer anti-oestrogenen Wirksamkeit können
die Verbindungen beispielsweise die Wanderung der üpermien
durch den endo-zervikalen Kanal von Säugern verhindern»
Wahlweise oder zusätzlich ist bekannt, daß die normale Inplantation des befruchteten Eis oder des Zygots von einer
kurzen Welle oestrogener Hormone abhängig zu sein scheint,
um das Verfahren einzuleiten,, Oestrogene Antagonisten, wie
die 1-Enantiomeren der allgemeinen Formel (I) scheinen die
Inplantation zu inhibieren, wodurch sie unerwartet ein höchst wirksames Mittel zur Konzeptionsverhütung werden»
Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen die Verabfolgung von Empfängnis—verhütenden Mitteln auf
einer wesentliche . vereinfachten Basis in einer höchst
wirksamen Weise unter einem Minimum von Kellenwirkungen,
wie sie bei Verfahren naeh d©m Stand der Technik beobachtet wurden» Weil daher die Wirkstoffe gegenüber d©n klassischen
Oestrogenen nicht wirksam und/odor außerordentlich
schwaoh sinds bild©n gi@ w@d©p di® durch di@ klassischen
BAD ORIGINAL
Oestrogene verursachte Uterushyperplasie, noch treten Blutungen
auf, die die Verwendung der Progestogene einschrän ken.
Vorzugsweise enthält jede Dosierungseinheit der Zubereitung
ungefähr 0,05 bis ungefähr 20 mg Wirkstoff und einen Hauptanteil Träger.
Die bevorzugten Wirkstoffe sind 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17ß)
und 1-10-Homo-oestradiol (l-13ß-Äthylgona-1,3
trien-3,17^-d-iol), d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
Cl), worin R1 Methyl oder Äthyl, H2 Hydroxy und R^, R^ und
ΐτ Wasserstoff sind.
Wenn in dieser Beschreibung die Bezeichnung "ovulierende Warmblutvertebraten" verwendet wird, so bezieht sie sich
auf weibliche Menschen, Tiere und Vögel wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Affen, Gibbons, LangU2?en$
Hühnern und dergleichen und wertvollen Haustieren und Vögeln wie Hunden, Katzen, Kaninchen, bchafe, Rinder, Pferde,
iiuhner, i'ruthühner und dergleichen, in einem Alter, bei
dem die Ovulation möglich und normal ist. Die Bezeichnung "Konzeptions-verhütende Zubereitung" betrifft eine Zubereitung,
die die Scawangerschaft bzw. Trächtigkeit verhütet.
Die Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit kann beispielsweise durch einen Mechanismus verhütet werden, wobei
der Vertebrat kein befruchtetes Ei bildet, weil der not-
-8-
009887/2065
BAD ORIGINAL
- 8 - ■ ■ -
wendige Kontakt mit dem Sperma inhibiert wurde. In· diesem
Falle wird die Konzeption im wesentlichen durch Verabfol- ' gung eines Mittels verhütet, das die Beschaffenheit des
Genitalsystems derart modifiziert, daß ein ungeeignetes Milieu für äedes Sperma, das vorhanden sein kann, gebildet
wird. Wahlweise oder zusätzlich kann die Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit durch einen Mechanismus verhütet werden,
wobei die Implantation des Zygots in dem Yertebrat verhindert wird.
Die Bezeichnung "pharmakologisch verträglicher träger"
beinhaltet flüssige und feste Substanzen, die üblich und herkömmlich zur !Formulierung von Dosierungseinheiten für
pharmakologische Zwecke verwendet werden. Sie beinhaltet ebenso in ihrem weitesten Sinne Futtermittel. Vorzugsweise
ist der Träger ein fester Träger, der zur oralen Verabfolgung geeignet ist.
Die Bezeichnung "(niederes) Alkyl" beinhaltet Ci- bis C-iq-Alkylgruppen,
wobei zu diesen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, t-Butyl-, n-Pent,yl-,
n-Hexyl-, Oyclopentyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decylgruppen
und dergleichen gehören. Derivate hiervon, wie "Cniederes)
Alkenyl" und "(niederes) Alkynyl." beinhalten analoge Gruppen, die eine Doppel- bzw. Dreifachbindung enthalten. Zu
"(niederen" Alkanoyloxygruppen" gehören solche Gruppen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit von 2 bis 10 Kohlenstoff-
-9-
0098.8 7/206 5
■■■"'— Q — ■
atomen, wie Acetoxy, Butanoyloxy, Heptanoyloxy, Deoanoyl-
oxy und dergleichen. ,
Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können in der
Weise hergestellt werden, daß man den Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) mit dem pharmakologisoh verträglichen
Träger zusammenbringt.
Um Dosierungseinheiten zur Verabfolgung zu formulieren,
kann der Wirkstoff in Dosierungsformen, wie Tabletten, Kap- ä
.sein und dergleichen gebracht werden. Dies erfolgt dadurch,
daß man den Wirkstoff mit herkömmlichen Trägern, wie Magnesium
car bonat, Magnesiurastearat, Talkum, Zucker, Laktose,
Peptin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragakant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyloellulose, nieder schmelzendes
Wachs, Kakaobutter und dergleichen zusamraengibt. Verdünnungs-bzw.
Streckmittel, Geschmacks-bildende Stoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel,
Tabletten-auflösende Mittel und dergleichen können verwendet
werden. Der Wirkstoff kann mit einem Einkapselungsmaterial
mit oder ohne andere Träger formuliert werden« In allen Fällen muß der Anteil des Wirkstoffs in den Zubereitungen
wenigstens ausreichend sein, um bei Verabfolgung eine Konzeptions-verhütende Wirksamkeit zu verleihen. Beispielsweise
kann dieser Bereich aufwärts von ungefähr 0,001 Gew.% Wirkstoff in der Zubereitung liegen. Wie oben
erwähnt, wird eine Wirkstoffmenge für Jede Dosierungsein-
-10-
009887/2065
- ίο - ■.■·-.
heit (zum Beispiel Tablette oder Kapsel) von ungefähr
0,05 bis 20 mg Wirkstoff bevorzugt (obgleich, wenn gewünscht, von ungefähr 0,001 bis ungefähr 100 mg verwendet
werden können).
Die nach dieser Erfindung vorgesehenen "Wirkstoffe" sind
1-Enantiomorphen natürlicher und synthetischer Steroid-Oestrogene,
besonders von 3-(niederem)-Alkoxy- oder -Hydroxy-13-alkylgona-1,3,,5(10)-trienen der vorausgehend
angegebenen allgemeinen Formel (I), die· nach Verfahren' hergestellt werden können, die dem Fachmann zur Verfügung
stehen. Beispielsweise können die Verbindungen durch Trennung der Racemate der Verbindungen der Erfindung und ihrer
d-Enantiomeren oder durch Trennung von racemischen Zwischenprodukten
hergestellt werden, aus denen die Wirkstoffverbindungen
nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Die racemischen Ausgangsmaterialien können nach in
der Literatur beschriebenen Gesamtsteroidsynthesen hergestellt werden» Die Wirkstoffe können ebenso in der Weise
hergestellt werden, daß man mit einer Säure oder Base die
entsprechenden iß-Hydroxygon-^-en-J-on-Steroide der Verbindungen
der 1—Reihe (II) behandelt, wobei viele dieser
Verbindungen in der U«,S„-Paten,tschrift 3 231 589 beschrieben
sind. Die Verbindungen (II) können durch mikrobiologische Oxidation nach dem in dar U.S.-Patentschrift 3 231
beschriebenen Verfahren aus Gon-4— en-^-On-Ausgangsmateria-
-11-
lien (wie sie beispielsweise in den Belgischen Patentschriften
623 844 und 608 370 beschrieben sind) hergestellt
werden. Die öteroide der allgemeinen Formel (I)
können in der Weise hergestellt werden, daß man ein Ausgangsmaterial
wie die Verbindung (II) in ein Lösungsmittel
einbringt und mit einer ausgewählten Säure oder Base behandelt. Die Behandlung mit Säure oder Base bewirkt auf
diese V/eise die Dehydratisierung unter gleichzeitiger Aromatisierung des A-HingST Bei der Behandlung der Verbindung g
(II) mit Saure nach diesem Verfahren kann die Verbindung
in ein Lösungsmittel, wie Aceton, eingebracht und mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, kurze Zeit, wie von ungefähr
1 bis ungefähr 3 Minuten, behandelt werden. Die Lösung wird
dann in Kiswasser gegossen und mit einem Lösungsmittel, wie
beispielsweise Chloroform, extrahiert. Der Extrakt kann
dann zur l'rockne verdampft werden. Das Produkt kann dann, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Verfahren umicristallisiert
werden. Wenn man eine aase zur Bewirkung der Deli^dratisierung-Aromatisierung
verwendet, kann die ausge- * wählte Veroindung II in einem Lösungsmittel wie Methanol
gelost werden, wenn gewünscht, kann das Methanol erhitzt
werden, um die zur Lösung des Steroids erforderliche Lösungsmittelmenge zu senken. Eine verdünnte Lösung der Base
wird dann dem Steroid zugegeben, um die Dehydratisierung-Arornatisierung
zu bewirken. Die Zugabe von Säure kann die Ausfällung des Produkts bewirken, das nach Wunsch um-
-12-
009887/2065
BAD
kristallisiert werden kann. Wenn das Produkt der allgemeinen
Formel (I) nach den oben angegebenen Verfahren nicht das gewünschte ist, kann dieses durch herkömmliche
Nachverfahren erhalten werden. Beispielsweise kann eine
2 3
Verbindung,- worin R Hydroxy und R Wasserstoff ist, zu '
2 5 einer Verbindung oxidiert werden, worin R und R , wenn
sie miteinander verbunden sind, =0 sind und diese Verbindung kann mit einem Organometallreagens unter Bildung
einer Verbindung, worin W Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl
und R Hydroxy ist, umgesetzt werden. Detaillierte Arbeitsweisen zur Herstellung von Beispielen der Wirkstoffe,
die nach dieser Erfindung vorgesehen sind, werden später noch beschrieben.
Wie oben angegeben, besitzen die vorliegenden Wirkstoffe ihnen innewohnende bemerkenswerte anti-oestrogene Wirksamkeit
unter vollständigem Fehlen progestationaler Wirkungen und sie sind im Verhältnis zu klassischen Oestrogenen
unwirksam und/oder außerordentlich schwach, die schaffen keine Blutungsschwierigkeiten, die die Verwendung
der Progestogene einschränken und sie verursachen nicht Uterushyperplasie. .
Die anti-oestrogene Wirksamkeit von einem der vorliegenden
"Wirkstoffe wurde mit Hilfe einer pharmakologischen Untersuchung wie folgt demonstriert: Man folgt.der Verabfolgung
-13-
009887/206S
BAD ORIGINAL
von natürlichen d-Oestradiol (Oestradiol-17ß) bei unentwickelten
Mäusen durch Untersuchungen des Uteruswuchses und der Vaginalöffnung. Diese Verfahren werden durch gleichzeitige
Verabfolgung von 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17-ß)
aufgehoben:
N Mittleres Anzahl mit
d-Oestradiol | 1-Oestradiol | 16 | Uterusge wicht |
offener Vagina |
16 | C — S,E.) | |||
Ölkontrolle | 16 | 14,6 + 1,29 | 0 | |
• 0,1 | . O | 16 | 30,4 ±2,39 | 10 |
0,1 | 1 | 16 | 30*0 + 2,14 | 12 |
0,1 | 10 | 25,4 + 1,62 | 3 | |
0,1 | 100 | 18,4 + 0,99 | 4 | |
Durch eine weitere pharinakologische Untersuchung wurde die
anti-oestrogene Wirksamkeit von einem der vorliegenden Wirkstoffe wie folgt demonstriert: d-Oestradiol (Oestradiol-17ß)
kann ebenso die Verhornung des Vaginalepithels von kastrierten ausgewachsenen Mäusen verursachen, ein Ablauf,
der ebenso durch 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17-ß) aufgehoben wird:
-14-
009887/2066
Q | Anzahl | 2037155 | |
1 ■ | $ positive Abstriche |
||
Gesaratdosis Cug) | 10 | 24 | |
d-Oestradiol 1-Oestradiol | 100 j | 10 | 71 |
1 | 300 | 10 | 80 |
1 | 1000 | 9 | 70 |
1 | 3000 | 13 | 88 |
1 | 24 | 46 | |
1 | 8 | 25 | |
1 | 25 | ||
1 |
Die Unwirksamkeit^ von 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17-ß)
als&lassisches Oestrogen wird durch die folgenden Angaben
erläutert:
Gesamtdosis d-Oestradiol 1-Oestradiol
Anzahl Uterusgewicht Anzahl Uterusgewicht
5 17,8 mg
™ η Λ h τ,Ά c, 2 19 5
2 15,5
2 19,0
4 ■ 15,5
2 · 15,5
3 1597 2 16S5 2 2680
. -15-009887/2066
Kontrolle | 4 | 18,2 mg |
0,01 | 2 | 29,0 |
0,03 | 5 | 33,2 |
0,1 | 4 | 38,5 |
0,3 | 3 | 41S7 |
1,0 | ||
10,0 | ||
30,0 | ||
100,0 | ||
300,0. | ||
1000,0 |
■ — 1 5 —
+ Anzahl = Gruppen von 7 bis 8 Hatten, die mit den angegebenen
Uterusgewichtsmittel zusammengestellt wurden» · Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß lOOOvUg 1-Oestradiol
weniger uterotroph wirken als 0,01/Ug Oestradiol.
Die Konzeptions-verhütende Wirksamkeit wird weiterhin
pharinakologisch wie folgt erläutert: 19 weiblichen Hatten wurden Yaginalabstriche einen Tag vor der Injektion entnommen und sie wurden am folgenden Tage 'in zwei Gruppen ^
eingeteilt:
Gruppe I (β Ratten) erhielt Öl subcutan Gruppe II (11 Hatten) erhielt l-15ß-Athylgona-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol,
1 mg suxutan.
hau injizierte die Ratten und entnahm ihnen täglich Vaginalabstriche. Eine von ihnen (sowohl von der Kontrolle als
aucü von dem Versuch) zeigte die klassischen 4- oder 5 Tage-
^yKlen. An dem siebten Injektionstag wurden männliche Tiere
in den käfig hinzugegeben. Die Injektionen und Abstriche %
wurden unterbrochen, wenn das weibliche Tier gedeckt wurde (Vornandensein von bperuiien im Abstrich am Tag eins). Die
weiblichen Tiere wurden am 14. Tag einer Autopsie unterworfen. Alle weiblichen Tiere hatten sich bis zum dritten
Tag nach der Zugabe der männlichen Tiere gepaart. Die nacLif olgende Zusammenstellung ,zeigt die Anzahl der weib-.
liehen Tiere, die 'in beiden Gruppen am ersten, zweiten und
■ -16-
009887/2065
BAD ORIGINAL
dritten Tag, nachdem die männlichen Tiere zugegeben wurden,' gedeckt wurden. ■
ag | Öl allein |
3 | 2 | Ul und Test verbindung |
1 | 3 | 9 | ||
2 | , 1 | |||
3 | 1 |
Alle 8 Kontrolltiere waren trächtig mit einem Durchschnitt
von 11 normalen Jungen. Keine der elf Hatten, die mit der Verbindung behandelt wurden, war trächtig»
Es ist daner die unter Versuch stehende Verbindung wirksam zur Konzeptionsverhütung.
Eine weitere pharmakologische Untersuchung, um die wertvolle
Brauchbarkeit der Wirkstoffe zu erläutern, ergibt sich durch den so bezeichneten "Ciaudogen assay". Ausgewachsene
weibliche Charles River-Ratten wurden an den Wochentagen mit männlichen Tieren in Gemeinschaften von
acht V/eibchen und vier Männchen in Käfigen eingesperrt. Nach jeder Kohabitationsnacht wurden Abstriche entnommen
und das Vorhandensein von tipermien in den Abstrichen wird dazu verwendet, einen Index für das Decken und den Beginn
der i'rächtigkeit festzulegen. Die subcutane Behandlung mit der in ü'rage kommenden Verbindung in einem wäßrigen
Träger wurde an dem Tag begonnen, an dem bpermien in dem
-17-
00 9 8 87/2065
bad
Abstrich vorhanden waren (Tag 1 der Schwangerschaft) und
bis zum 7· Tag fortgesetzt. Die weiblichen Hatten wurden
am 14. Tage getötet und hinsichtlich der 'normalen" Fötusentwicklung
untersucht. Ratten, die wenigstens einen "normalen" Sötus enthielten, wurden als trächtig angesehen.
Bei diesem Versuch waren bei Verwendung einer ülkontrolle 5 der 5 Versuchstiere trächtig. Bei Verwendung eines Wirkstoffs dieser Erfindung, 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17-ß)
mit einer Dosis von 1 mg/Tier/Tag waren O der 5 Tiere
trächtig und bei Verwendung eines anderen Wirkstoffs die- *
ser Erfindung, l-13ß-Äthylgona-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
(ent-13ß-Äthylgona-1,3,5(-10)~trien-3,17ß-diol) mit einer
Dosis von 1 mg/Tier/Tag bzw. 10 mg/Tier/Tag waren G von 5
Tieren trächtig. .
Die folgenden Verfahren erläutern die Herstellung der in
der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoffe.
1-Oestradiol (l-15ß-Methylgona-1,5,5(10)-trien-3,17ß-diol)
Eine Lösung von 965 mg l-13ß-Methyl-1ß,17ß-dihydroxy-4-gonen-3-on
(hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren, das in der U.S.-Patentschrift 3 231 5&9 beschrieben ist)
in 400 ml 0,1 N Natriumhydroxidlösung und 300 ml Methanol
wird auf 5000O erhitzt und filtriert. Der .Rückstand wird
in Methanol gelöst, filtriert und das Filtrat mit dem
-18-
009887/2065
B ORIGINAL
ersten iPiltrat vereinigt. Nach 30 Minuten wird 10/i) balzsäure
zugegeben, um den pH auf 6,2 einzustellen, wodurch die Ausfällung des Produkts bewirkt wird, das filtriert
wird. Es wird aus wäßrigem Methanolätheraceton, Äther und Benzol umkristallisiert; bchmelzpunkt 177 bis 1780C.
Das Verfahren des Herstellungsverfahrens A wird wiederholt,
wobei man das entsprechende 13ß-Äthyi-1ß-ol verwendet und
das Produkt, b'chm-elzpunkt 189,5 bis 19O0G5 erhält.
Herstellungsverfahren.0
l-13ß-Äth.yl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
Eine Lösung von 1,266 g l-13ß-Ithylgona-1,3s5(1O)-trien-3,17ß-diol
in 4-0 ml siedendem Äthanol wird viermal mit 7,2 ml 60^iger Natriumhydroxidlösung und 10 ml Dimethylsulfat
behandelt.. Nach der Endzugabe wird die Lösung gekühlt und 100 ml Wasser werden zugegeben a Das Gemisch wird
in Eis 30 Minuten gekühlt und filtriert» Die Feststoffe,
1^64 g, werden als der Methyläther durch eine Dünnschichtchromatographie
identifiziert,. Chromatographie über bilikagel
(Eluieren mit 2% Äthylaoetat in Benzol) und Umkristallisieren
aus Methanol liefert l-13ß-Äthyl-3~methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol,
Schmelzpunkt 1o795 bis 1Q995°C
(Kofier): /~a_7D -50*8° (1# in Chloroform)? λ max 222 rau
00^887/2065
BAD
C£ d.46O), 282 mu (£ 2.100), 288 rau ( 1.965); /) r™ 3,067u,
to,20/U, 6,35/U, 6,66 >u.
iierstellunp;sverfahren D
3t-1,3,5nO)-trien-i7-on
Line Lösung von 3,94- g l-13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
in 300 ml Aceton (oystem unter Stickstoff),
mit einem Gehalt von 2,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat wird mit 5 Wl Ohromsäurelösung (hergestellt aus 2,67 g
Chromtrioxid, 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure und verdünnt
auf 10 ml mit Wasser), die tropfenweise während 15 Minuten zugegeben wird, behandelt. Wach 15 Minuten .Rühren
werdeu 20 rrl 2-Propanol mit einem u atrium bicarb onatüberschuü
zubegeben und nach zusätzlichem 5 Minuten, langem Kühreii wird das Gemisch filtriert. Die Feststoffe werden
mit Methylenchlorid gewaschen, die Waschlaugen unter Vakuum zu einer Schlämme verdampft und 150 ml Äther zugegeben.
jJi.e Lösung wird dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über
wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum ^ verdampft» Der Rückstand wird in 150 ml siedendem Methanol
gelöst, filtriert und über Nacht gekühlt- Die sich ergebenden Kristalle werden filtriert, Ausbeute 2,7035 g an
l-13ß-Athyl-3-metnoxygona-1,3,5(10)-trien-17-on.
l-17(X-Äthynyl-13ß-äthyl-3-methoxygona-1 j3,5(10)-trien- -
-20-
009887/206S
BAD
17ß-ol
Man bringt unter einer Äcetylenatmosphäre 1,95 g Lithiumacetylid
in 15 ml Dioxan-Äthylendiamin . Das Meßgefäß
wird mit 2 ml destilliertem Dimeth,ylacetamid ausgewaschen
und die Waschlaugen dem Reaktionskolben zugegeben. Zu diesem Geraisch werden 2,8623 g l-IJß-^thyl-^-methoxygona-1
,:),5(10)-trien-17-on, hergestellt nach dem Herstellungsverfahren
D, gelöst in 22 ml destilliertem üimethjlacetamid,
zugegeben. Das Keaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur
5 Stunden gerührt, dann in 65 ml gestoßenes Eis
gegossen. Das Gemisch wird viermal mit 40 ml Benzol extrahiert, die .tsenzolextrakte werden zweimal mit 7>5 ml 10><;iger
Schwefelsäure, viermal mit 10 ml Wasser und zuletzt mit
5 ml Salzwasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft,
wodurch man ein 01 erhält, das in 25 ml Methanol
gelöst wird, das wiederum auf ca. I5. ml verdampft wird.
Zu diesem Zeitpunkt werden 3 ml wasser zugegeben, hach
metireren Stunden Kuhlen wird das Produkt filtriert, wodurch
man 2,5380 g des gewünschten 1-17α-Λΐαjn^1-13ß-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ols
erhält.
Herstellungsverfahren
F
l-13ß-Athylgona-1,3,5(10)-trien-3i16a,17ß-triol
1-13ii~.ii.th;yl-1ß, 16a, 17ß-trihydroxy-4~gonen-3-on, (hergestellt
-21-
009887/2065
— 2i —
nach dem allgemeinen Verfahren der U.S.-Patentschrift
3 231 589)» wird nach dem Herstellungsverfahren A unter
Bildung der bezeichneten Verbindung aromatisiert.
l-13ß-Ätfaylgona-1,3,5(1O)-trien-3,16ß,1?ß-triol
l-13ß-ii.thyl-1ß,16ß,1?ß-trihydroxy-4-gonen-3-on (hergestellt
nach dem allgemeinen Verfahren, das in der U0S.-Patentschrift 3 231 589 beschrieben ist) wird nach dem Herstellungsverfahren
A aromatisiert und es wird die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Zubereitungen
dieser Erfindung.
Beispiel 1 ■
Eine Tablette zur Konzeptions- oder bchwangerschaftsverhütung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
!-Oestradiol (ent-Oestradiol-17ß)
Carboxymethylcellulose (4OU cps) Laktosepulver
fermentierte Kornstärke Magnesiumstearatpulver
Oalciumsilikatpulver
5 | mg | -22 |
'15 | mg | |
25 | mg | |
25 | mg | |
M- | mg | |
q. | S. | |
200 | mg | |
009887/2065
BAD ORIGINAL
Die Tablette -wird in der Weise hergestellt, daß man das
Steroid in Benzol löst, die Lösung"mit Stärke mischt, das
Gemisch in einem Luftstrom trocknet, die anderen Ingredientien zugibt, erneut mischt und die Zubereitung in Kliimpchen
preßt. Die Klümpchen werden erneut granuliert und in Tabletten gepreßt, wobei jede 5 mg 1-Enantiomorph entnält.
'Tabletten der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1,
ausgenommen daß ein gleiches Gewicht des 1-Enantiomorpns
von 13ß-Athylgona.-1,3,5(10)-ΐΓίβη-3,Ί7β-άΐο1 anstelle des
1-Oestradiols verwendet wird, werden hergestellt. Die Tablette
wird durch Lösen des Steroids in Benzol, Mischen der Lösung mit dem Lactosepulver und Trocknen des Gemische
in einem Luftstrom, dann Zugabe der Carboxymethylcellulose und der Hälfte der Stärke hergestellt«, Mit dem so erhaltenen Pulver wird die aus dem Rest der Stärke hergestellte
Stärkepaste gemischt, das Gemisch wird feucht granuliert, die Granulate getrocknet, das Stearat zugegeben und.die
Zubereitung in Tabletten gepreßt»
Eine Kapsel zur oralen Verabfolgung zur Konzeptions- oder Schwangerschaftsverhütung enthält, 'in Einkapselungsgelatine,
die folgenden Bestandteiles
-23-
009887/2065
BAD ORIGiNAL
!-Oestradiol (ent-Oestradiol-17ß) 5 mg.
fein verteiltes Siliciumdioxid-
üleitraittel ' 5 ^g
Magnesiutnstearatpulver 5 rag
pulverisierte Kornstärke 113 mg
Lactosepulver q.s.
24-5 mg
■peispiel 4
!«'ormulierungen zur Konzept ions- oder üchwangerschaftsverhutung
werden in Tablettenform aus den folgenden Ingrdientien
hergestellt:
1-Oestradiol (ent- -
Oestradiol-17ß) 0,05 1,0 5,0 10,0 20,0
πι ikrokr ist alline
Cellulose, Ν.Ϊ. - 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Ü.ü.P. 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22
Lactose, U.fcJ.P. · M
q.s. ad 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
■üeispiel 5
Tabletten zur Konzeptions- oder dehwangerSchaftsverhütung
werden formuliert und^gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei
mau anstelle von 1-Oestradiol eine entsprechende Menge der
nacni'olgenden Verbindungen verwendet:
-24-
009887/2065
. BAD ORiQiNAL
ent-1$ß-Athyl-5-methoxygona-1,5,5(1O)-trien-17ß-ol,
ent-13ß-iithyl-$-tnethoxygona-1,3,5(1O)-trien-17~on und
ent-17oc-Athynyl-13ß-äthyl-3-niethoxygona-1, $, 5 (10 ) -tr±®B-
l'abletten zur Konzeptions- oder Üchwan ger se hai' tsver hütungwerden
formuliert und gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei man anstelle von 1-Oestradiol eine entsprechende Menge
der folgenden 1-Enantiomorphen der allgemeinen i'orra-el (I)
1 2' -5 4 ■ 5
verwendet, worin die iieste H , κ , K , R und Ir die folgenden
Bedeutungen haben:
si ή
r! r! s!
CH5 OCOCH, H - CH, H
5(CH2)gCH2 OH H H .' H
CH5 OH CH, H H
CH3 OH CH=CH2 H H
CH3 OH H CH2(CH2)8CH3 H
CH2CH3 OH H H α-ΟΗ
CH2CH3 OH H CH3 ß-OH
0 0 9887/2065
- BAD ORIGiNAL
Claims (1)
- - 25 Patentansprüche:1. &onzeptions-verhütende Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen I'Orrnel' (I)CO1 ρworin R (niederes) Alkyl, R Hydroxy oder (niederes) Alkanoyloxy und tir Wasserstoff, (niederes) Alkyl, (niederes) Alkenyl oder (niederes) Alkynyl ist oder die Reste2 -5
R und R , wenn sie miteinander verbunden sind, =0 sind,. S Wasserstoff oder (niederes) Alkyl, ir Wasserstoff oder Hydroxy ist und das Zeichen (5) die α-oder ß-Konfiguration anzeigt, wobei die Verbindung im wesentlichen frei von dem entsprechenden d-Enantiomorphen ist, und einen pharmakologisch verträglichen Träger enthält.2, Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein fester Träger ist, der zur oralen Verabfolgung geeignet ist.5·. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit von 0,001-26-009887/2065bis 100 mg Verbindung der allgemeinen Formel (I) und eine Hauptmenge Träger enthält.4. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierungseinheit von 0,05 bis 20 mg Verbindung der allgemeinen Formel (I) und eine Hauptmenge Träger enthält.5. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) B? Wasserstoff ist-,6. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) R Äthyl ist.7. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche -dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) R Ithyl, R Hydroxy und die Reste R , R und R^ Wasserstoff sind.8. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) R1 Methyl, R2 Hydroxy ist und die Reste R^, R^ und B? Wasserstoff sind.009887/20659. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß sie in .Form einer zur oralen Verabfolgung geeigneten l'ablette oder Kapsel vorliegt.009887/2065
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84557269A | 1969-07-28 | 1969-07-28 | |
US84556769A | 1969-07-28 | 1969-07-28 | |
US129870A | 1970-01-07 | 1970-01-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2037155A1 true DE2037155A1 (de) | 1971-02-11 |
Family
ID=27356890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702037155 Pending DE2037155A1 (de) | 1969-07-28 | 1970-07-27 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE754059A (de) |
CA (1) | CA942670A (de) |
DE (1) | DE2037155A1 (de) |
FR (1) | FR2068456B1 (de) |
GB (1) | GB1298587A (de) |
NL (1) | NL7011129A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0675134A1 (de) * | 1994-04-01 | 1995-10-04 | Roussel Uclaf | Neue 20-amino-substituiierte Steroide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Zwischenprodukte davon und pharmazeutische Präparate davon |
WO2000063228A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | Ent-steroids as selectively active estrogens |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6350739B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-02-26 | University Of Florida Resarch Foundation, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
US6844456B2 (en) | 2000-11-03 | 2005-01-18 | Washington University | Modified, hydroxy-substituted aromatic structures having cytoprotective activity |
-
1970
- 1970-07-10 CA CA087,930A patent/CA942670A/en not_active Expired
- 1970-07-27 DE DE19702037155 patent/DE2037155A1/de active Pending
- 1970-07-27 FR FR7027587A patent/FR2068456B1/fr not_active Expired
- 1970-07-28 NL NL7011129A patent/NL7011129A/xx unknown
- 1970-07-28 BE BE754059D patent/BE754059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-07-28 GB GB3641370A patent/GB1298587A/en not_active Expired
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0675134A1 (de) * | 1994-04-01 | 1995-10-04 | Roussel Uclaf | Neue 20-amino-substituiierte Steroide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Zwischenprodukte davon und pharmazeutische Präparate davon |
FR2718138A1 (fr) * | 1994-04-01 | 1995-10-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux stéroïdes comportant en position 20 une chaîne aminosubstituée, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US6437157B1 (en) | 1994-04-01 | 2002-08-20 | Hoechst Marion Roussel | 20-substituted steroids |
KR100355170B1 (ko) * | 1994-04-01 | 2003-01-24 | 로우셀-우크라프 | 20위치에아미노치환사슬이있는신규한스테로이드,그의제조방법및중간체,의약의로서의용도,및그를함유하는조성물 |
WO2000063228A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | Ent-steroids as selectively active estrogens |
JP2002542255A (ja) * | 1999-04-15 | 2002-12-10 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 選択活性のあるエストロゲンとしてのエント−ステロイド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2068456A1 (de) | 1971-08-27 |
CA942670A (en) | 1974-02-26 |
FR2068456B1 (de) | 1974-03-22 |
GB1298587A (en) | 1972-12-06 |
BE754059A (fr) | 1970-12-31 |
NL7011129A (de) | 1971-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69316747T2 (de) | Verhuetungsverfahren mittels kompetitive progestronantagonisten und aehnliche neue verbindungen | |
EP0775156A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten | |
DE69901250T2 (de) | 7.alpha.-methyl 19-nortestosteron undecanoat mit androgenischer aktivität | |
DE69910068T2 (de) | 17beta-acyl-17alpha-propynyl-11beta-arylsteroide und ihre derivate mit agonistischen oder antagonistischen hormonalen aktivitäten | |
DE2037155A1 (de) | ||
DE10104327A1 (de) | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0031591B1 (de) | 2,2-Dimethyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE1904325C3 (de) | 9alpha-unsubstituierte 1 lbeta-Chlor-19-norsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2348197C3 (de) | Norethisteron-O-alkyloxime, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
US3127314A (en) | Method of reducing hyperlipemia by | |
DE60026608T2 (de) | 3-methylen steroid derivate zur behandlung von autoimmunerkrankungen | |
DE1902641C3 (de) | 3-Cyclopentyloxysteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1668124B2 (de) | 9 alpha-unsubstituierte 11 beta- chlor-19-norsteroide, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE1793608C (de) | 17alpha-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl-13beta-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17betaol-3-one. Ausscheidung aus: 1468604 | |
DE2215499B1 (de) | Diaether des oestradiols | |
DE1593465C (de) | 3-(2Chloräthoxy> 17alpha-äthinyl-17 beta-hydroxy-Delta hoch 1,3,5(10)-östratrien und Verfahren zu dessen Herstellung | |
EP0707593B1 (de) | Oral estrogen wirksame ester des 14 alpha,15 alpha-methylen-estradiols | |
DE1793608B1 (de) | 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13ss-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17ss-ol-3-one | |
DE1668124C3 (de) | 9 alpha-Unsubstitulerte 11 beta-ChIoM 9-norsteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1620102C3 (de) | 3-Oxime der Androsten- und Gonenreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1493032C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2 alpha. 3 alpha-Epithiosteroiden | |
DE1468919C (de) | 3,11 Dioxo steroid 4,9 diene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1618752C3 (de) | Oral verabreichbares Mittel mit konzeptionsverhütender Wirksamkeit | |
DE1808425C (de) | 3 Oxo 17beta hydroxy 17 alpha (but 2 myl> 13 beta C tief 1 bis C tief 3 alkyl gona 4,9,11 tnene | |
US3446823A (en) | 17alpha-ethynyl-delta**1,3,5(10)-estratriene and process for the preparation thereof |